附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组
化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价 审评五部王海学彭健20051101 该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被 ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品。 1 前言 本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。 制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。 毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。 非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。 因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。 由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数 毒代动力学的主要目的是： ●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。 次要目的是： ●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。 ●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。 ●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。 要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代
食品毒理学(Food Toxicology)： 是一门研究存在或可能存在于食品中称为毒物(Toxicants)的小分子物质的种类、含量、分布范围、毒性及其毒性反应机理的科学。 食品毒理学是食品安全性的基础。 食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中所含的内源化学物质或可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品(包括食品添加剂)的安全性或安全范围，从而确保人类的健康。 瘦肉精——乙类促效剂、克伦特罗 毒物 对机体产生毒害作用或使机体出现异常反应的外援化学物。 外源化合物 食品中外源化学物根据其来源分为四大类： ①天然物；②衍生物；③污染物；④添加剂。 衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生的。污染物和添加物都属于外来的。 一、天然物 （一）植物性有害物质 植物性食品中的有害物质是植物生长过程代谢物。植物的有害代谢物大体上可以分为： ①功能团，如植物酚类； ②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂； ③产生毒素的，如生氰甙； ④致癌物，如苏铁素； ⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素（lectins）。 不少野菜还未经过系统毒理学试验和安全性评价；另外，野菜也受环境污染。 （二）动物性有害物质 人类食入的动物性食品从毒理学角度可以分为三类： ①本身无毒的； ②有的时候有毒的（条件性有毒）； ③本身有毒的，如河豚鱼。 应该特别重视第二类，即有的时候有毒，使人捉摸不定。 二、衍生毒物（derived toxicants） 衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。 三、污染物——生物学污染物和化学污染物 1）食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。 土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有的达到可引起人中毒的水平，如硝酸盐、汞、砷以及硒。 2）受污染的饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.doczj.com/doc/705007838.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
食品毒理学 概念：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的一门学科。 作用：从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品（包括食品添加剂）的安全性或安全范围，从而达到确保人类的健康目的。 外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 食品安全性或安全食品的定义？ 食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的有毒、有害物质或因素，从而导致消费者急性或慢性毒害或感染疾病，或产生危及消费者及其后代健康的隐患。 毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。 毒素：是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。 中毒：毒物进入机体后，引起相应的病理过程（组织结构和功能损害、代谢障碍）叫中毒。毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。某种物质对生物机体损害能力越大，说明其毒性（毒力）也越大。 选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。 毒作用分类（1）速发或迟发性作用（2）局部或全身作用（3）可逆或不可逆作用（4）对形态或功能的影响（5）过敏性反应（6）特异体质反应 损害作用：所致的机体生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。 非损害作用：所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。 毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种生物学变化。表现为：机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒（致癌、致突变和致畸作用）→死亡 联合毒性作用 两种或两种以上的毒物同时或先后作用于机体，二者之间可以相互加强或减弱其毒性作用，这种现象称联合毒性作用。五种情况 1.相加作用两种或两种以上的毒物作用于机体，对机体产生的总效应等于各毒物单独效应之和。 2.协同作用 3.拮抗作用 4.独立作用各自毒作用的受体、部位、靶器官不同，不互相干扰，各自表现毒性效应 5.加强作用一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时暴露时使其毒性效应增强。 靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。 效应：化学物质与机体接触后引起的生物学改变。 反应：一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。一般以%表示。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等。 效应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化;
农药登记毒理学代谢和毒物动力学试验 1 范围 GB/T 15670的本部分规定了代谢和毒物动力学试验的基本原则、方法和要求。 本部分适用于为农药登记而进行的代谢和毒物动力学试验。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB 14925 实验动物环境及设施 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 毒物动力学toxicokinetics 研究化学物质在体内量变规律的科学。它从速度论的观点出发，研究化学物质在吸收、分布、生物转化和排泄过程中随时间发生的量变规律，用数学模式系统地分析和阐明化学物质在体内的位置、数量与时间的关系，探讨这种动力学过程与毒作用强度和时间的关系。 3.2 速度rate 机体或机体某部位在单位时间内转运或消除化学物质的量或浓度的变化，用dx/dt表示。对恒速过程，可用平均速度△x/△t表示。单位是mg·h-1或μg·min-1。 3.3 速率常数rate constant 机体或机体某部位化学物质转运或消除的速度与该部位化学物质的量或浓度的比值，即（dx/dt）/X。单位是时间的倒数h-1或min-1。 3.4 零级速度过程zero order rate process 化学物质转运或消除的速度与化学物质的量或浓度的零次方成正比，即（dx/dt）=KX0。因为X0＝1，所以（dx/dt）＝K，即零级速度过程就是恒速过程，与化学物质的量或浓度无关，可用速度来衡量。 3.5 一级速度过程first order rate process
药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平 下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。 二、基本原则
毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组织/器官反应；3）受试物在体内被广泛代谢，毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。
该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。 1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是：●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。次要目的是：●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。对于某些药物，以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露更为合适。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。毒代动力学信息可来自单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理学反应。对拟定改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。 3 一般原则 3.1 引言下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，回顾性地设计毒代动力学研究以获得系列特定数据用于安全性评价时，也应执行GLP。 3.2 暴露的定量全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量／体重（或体表面积）进行的比较。 3.3 采样时间点的确定伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在每项研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求（见3.2）。时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。 3.4 达到适当暴露的给药剂量设置毒性研究的剂
食品毒理学期末考试试卷答案B
精品文档 贵阳职业技术学院2018—2019学年度第一学期《食品毒理基础》期末考试试卷B答案 一、选择题 1.D 2.C 3.C 4.A 5.C 6.A 7.A 8. D 9.C 10. C 11.B 12.C 13.B 14.C 15.B 16.A 17.A 18.B 19.D 20.D 二、名词解释 靶器官：是指外源化学物可以直接发挥毒作用的器官 协同作用：化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和。 生物转化：是指外源化学物在体内经过多种酶催化的代谢转化。是机体对外源化学物处置的重要环节，是机体维持稳定的重要机制。 蓄积作用：外源化学物进入机体后，可经代谢转化以代谢产物或者以未经代谢转化的原形母体化学物排出体外，但是当化学物反复多次给予动物染毒，而且化学物进入机体的速度或总量超过代谢转化的速度与排出机体的速度和总量时，化学物或其代谢产物就可能在机体内逐渐增加并贮存在某些部位。 基因突变：是指基因中DNA序列发生的可遗传改变，可分为三个类型:碱基置换、移码和大段损伤。 致畸作用：是指外源化学物作用于发育期的胚胎，引起胎儿出生时具有永久性的形态结构异常。 危险度：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤，发生疾病，甚至死亡的预期概率。 二、简答题 1.食品毒理学科是一门怎样的学科？研究内容包括哪些？ 食品毒理学是研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益 作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的科学。其内容包括食品毒 理学的基本概念和食品外源化学物与机体相互作用的一般规律；食品外源化学物毒理学安 全性评价程序和危险度评价的概念和内容；食品中各主要外源化学在机体的代谢过程和对 机体毒性危害及其机理。 2.什么是毒物、毒性、毒作用、半数致死量和每日容许摄入量？ 毒物是指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的外源化学物质；或 剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体正常的生理功能，引起暂时或持久性 的病理变化，甚至危及生命的物质。 毒性是指外源化学物与机体接触或进入机体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能 力。 毒作用是指毒物本身或其代谢产物在靶器官内达到一定浓度与生物大分子相互作用的结 果，是毒物对动物机体所引起不良或有害的生物学效应。 半数致死量是指给受试动物一次或24小时内多次染毒后引起实验动物死亡一半时所需要的 剂量。 每日容许摄入量是指每个人终生每天摄入某种化学物质，对人体健康没有任何可测知的不 良影响的剂量。 收集于网络，如有侵权请联系管理员删除
发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包 括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主 题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群 体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品 药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的 群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其 他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
Key words ：oxidative burst activity ；phagocytic activity The paths to becoming a toxicologic pathologist in the West Dale THUＲMAN （Global Safety Assessment ，AstraZeneca Ｒ＆D Boston ，MA ，USA ） Abstract ：This presentation will cover the most travelled path to becoming a toxicologic pathologist in North America． We will start the journey at the undergraduate level and proceed through graduate studies ， board certification and then em-ployment．Additionally ，we will also touch on non-traditional paths in the US．Some of the options available in Europe for a career in toxicologic pathology will be covered．Finally ，the speaker will explore the topic of global credentialing for toxico-logic pathologists． 毒代动力学研究在新药开发中的的意义 郑维义，陈拯民，张雪峰，张江全，姚全胜 （江苏鼎泰药物研究有限公司生物分析中心南京康科诺德医药科技有限责任公司，江苏南京211800）摘要：随着新药研究的深入，不少待选化合物（包括小分子和大分子）因为安全性问题在研发过程中被淘汰。因此只有对新化合物进行了充分的临床前安全性评价，才可能考虑药物是否可进入临床试验。而毒代动力学研究已经成为新药安全 性评价中毒理学研究的重要手段之一。毒代动力学研究通常伴随毒性试验进行， 包括测定血浆（全血或血清）中原型化合物和（或）代谢物的浓度时程变化。测定血浆（或全血或血清）AUC ， C max 和C （time ）是毒代动力学研究中评价药物暴露水平最常用的参数。通常以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC 表 示。某些情况下， 可设计测定注射部位或靶器官（组织）中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。毒代动力学研究中确定达到何种暴露程度来监测或进行特征的研究至关重要，应警惕引起非 线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较， 这优于简单以剂量/体重（或体表面积）进行的比较。国际上普遍已把毒代动力学研究作为常规毒理学研究的重要组成部分， ICH 制定了相应的试验研究技术指导原则。国外在新药非临床研究各阶段，包括急性毒性试验、长期毒性试验研究、生殖毒性试验、安全药理试验、致癌性试验，都会考虑 结合毒代动力学研究， 这有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。我国在新的药品注册管理办法中也明确提出“属注册分类1的新药，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究” 。本研究将分析在本机构进行的几个大分子和小分子待选药物在急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、安全药理试验中毒代动力学研究，用实例来阐述毒代动力学在毒理研究中的重要作用。 关键词：毒代动力学；新药开发 E-mail ：weiyi．zheng@concordpharmatech．com Information gathering and evaluation of data quality for safety assessment of chemicals-2013abstract Takeshi Morita （Division of Safety Information on Drug ，Food and Chemicals ，National Institute of Health Sciences ，Tokyo 158-8501，Japan ） Abstract ：It is important to review existing toxicity data of chemicals as well as conduct of toxicity tests．It provides toxicological information on similar class of chemicals ，and avoids unnecessary tests．A critical first step is to assemble all of the available information on the chemical．There are many information sources of data on physic-chemical properties or mammalian toxicity （e．g．，human data ，in vivo or in vitro studies ，in silico outputs ）．The sources include review docu-·805·中国药理学与毒理学杂志2013年6月第27卷第3期Chin J Pharmacol Toxicol ，Vol 27，No 3，Jun 2013
毒物急性毒性分级标准文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-
表工业毒物急性毒性分级标准 毒性分级 小鼠一次经口 LD 50(mg/kg) 小鼠吸入2小时 LC 50(ppm) 兔经皮 LD 50(mg/kg) 剧毒 高毒 中等毒 低毒 微毒 <10 11~1000 101~1000 1001~10000 >10000 <50 51~500 501~5000 5001~50000 >50000 <10 11~50 51~500 501~5000 >5000 表化合物经口急性毒性分级标准 毒性分级 小鼠一次经口 LD 50(mg/kg) 大约相当体重70kg 人的致 死剂量 6级，极毒 5级，剧毒 4级，中等毒 3级，低毒 2级，实际无毒 1级，无毒 <1 1~50 51~500 501~5000 5001~15000 >15000 稍尝，<7滴 7滴~1茶匙 1茶匙~35g 35~350g 350~1050g >1050g 表外来化合物急性毒性分级(WHO) 毒性分级 大鼠一次经 口 LD 50(mg/kg) 6只大鼠吸入 4小时，死亡 2~4只的浓度 (ppm) 兔经皮 LD 50 (mg/kg) 对人可能致死的估计量 总量 g/kg(g/60kg) 剧毒 高毒 中等毒 低毒 微毒 <1 1~ 50~ 500~ 5000~ <10 10~ 100~ 1000~ 10000~ <5 5~ 44~ 350~ 2180~ <0.05 0.05~ 0.5~ 5~ >15 0.1 3 30 250 >1000 联合国世界卫生组织推荐了一个五级标准。
动物毒物学 名词解释 ·动物毒物学：是以毒理、毒物和现代兽医学为基础而发展起来的一门新型科学，是研究各种毒物的来源、种类、性质及其对动物的毒性，对食品的安全性、人类健康及肉食品出口产生影响和引起动物中毒的原因（途径、临床症状、病理变化、诊断、治疗以及预防）的一门科学。 ·拮抗作用：一种毒物使另一种毒物的毒性减弱。 ·LD50:半数致死量，即引起全群实验动物的一半死亡的剂量。 ·毒物：在一定条件下，较小剂量的某种物质进入机体后，能引起机体的结构、功能和代谢发生改变、甚至造成死亡的物质称为毒素，采用mg/kg体重来表示。 ·LD：致死量：即引起实验动物急性中毒死亡的剂量。 ·LD100：绝对致死量，即能引起一群体全部实验动物全部死亡的最小剂量。 ·阈剂量：指能够引起群体中极少数个体开始表现出轻微毒性效应的最小剂量，又称最小有作用剂量（MEL）。·最大无作用剂量：ED0，是指毒物在一定时间内按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最大剂量。 ·“三致”作用：致癌、致畸、致突变。 ·致突变作用：突变指机体的遗传物质（主要是DNA）在一定条件下发生突然的、根本的变异。 ·生物转化：外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物及分解产物的过程称为生物转化，或代谢转化所形成的衍生物即代谢物。 ·剂量：指给予机体化学物质的数量（外剂量），接触或被吸入体内的数量或在体液或组织中的浓度（内剂量），一般多指给予机体的外源化学物质数量或与机体接触的数量，采用mg/kg体重来表示。 ·相加作用：指两种或两种以上药物作用于同一靶器官或靶细胞的相加效应。总效应等于分别给予的相同剂量单一药物效应的总和。 ·游离棉酚：残留在棉籽饼中的棉酚，其中具有活性羟基和活性醛基的即为游离棉酚，游离棉酚有毒。·胞潲症：即动物采食大量的汗硝酸盐的饲料后引起以急性肠胃炎、虚脱为特征的亚硝酸盐中毒病，常见于猪。 ·有毒植物：可通过食入，接触或其它途径进入机体造成动物机体能长期或暂时性伤害或造成死亡的植物，均可称为有毒植物。 ·霉菌：是真菌的俗称，严格的讲，只是真菌的一小部分，是在基质上能长成绒毛状，棉絮状或蛛网状菌丝体的真菌的俗称。 ·霉菌毒素：指某些霉菌在生长繁殖过程中产生的有毒的次生代谢产物，有时包括霉菌生长繁殖过程中引起的改变或有毒的基质成分。 ·农药：是用于防治危害农作物及农副产品的病虫害、杂草与其它有害生物的药物的总称。 ·农药残留：指农药使用后残存于动植物体、农副产品和环境中的农药原药、农药有害代谢物、降解转化产物和反应杂质的总称。 ·描述性流行病学：利用已有的资料或对专门调查的资料，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，把疾病或健康状态的分布情况真实地描绘、叙述出来。这种研究方法以现状调查为主，如日常的毒物新品种的登记，任何动物中毒事件的登记等。 ·动物中毒的毒理机制：指毒物吸收后在动物体内引起的代谢和功能和组织结构的变化 ·药物饲料添加剂：指为预防、治疗动物类疾病而掺入载体或稀释剂的兽药虎预混物，包括抗球虫药类，驱虫剂类、抑菌促生长类等。 ·耐药性：即抗药性，病原体对药物反应降低的一种状态。 ·金属毒物：在常量甚至微量的接触条件下，即可对人或动物产生明显的毒性作用的金属元素。
毒代动力学试验规范 制定者（签名）： 日期：年月日审核者（签名）： 日期：年月日确认者（签名）： 日期：年月日批准者（签名）： 日期：年月日
毒代动力学试验规范 1 前言 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时，可提高毒理学资料的价值，其研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系。毒代动力学是描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系，可以进一步了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。本SOP规定了毒代动力学试验的操作过程。 2 适用范围 本SOP用于本中心毒代动力学研究的试验规范，如果毒代动力学试验伴随长毒进行，则可将本试验内容与长毒整合。 3 试验方法 3.1 试验目的 通过检测受试物在动物体内的变化，描述受试物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系，进一步了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系。 3.2 受试物 受试物能充分代表临床试验受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
3.3 试验系统：试验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源和等级。3.3.1 种属：首选动物尽可能与药效学和毒理学研究一致，常用的试验动物有小鼠、 大鼠、狗、猴和兔等。 3.3.2质量控制：具有实验动物质量合格证，一般选择正常、健康和未孕的动物。啮 齿类动物符合SPF级要求。 3.3.3年龄：根据不同的研究目的选择不同年龄的动物，应根据研究期限的长短和受 试物临床应用的患者群来确定动物的年龄。一般情况下，试验周期3个月以内的，采用6~8周龄的大鼠，体重180~250 g，比格犬采用6~10月龄；试验周期3个月以上的，采用5~6周龄的大鼠，体重120~180 g，比格犬采用4~6月龄。 3.3.4性别：雌雄各半，也可根据需要采用单性别动物。 3.3.5 数量：每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。最好从同一 动物多次采样，尽量避免多只动物合并样本，以减少个体差异。每只动物多次采样时，动物数要保证在每个剂量每个时间点至少有5个数据；若采用多只动物合并采样时，应增加动物数，每个时间点应至少有5只动物的数据。在伴随毒代动力学研究中，数据可以来自毒性研究的全部动物，也可以来自部分动物。如果毒代动力学采样影响毒性研究时，应设卫星组，专门用于毒代动力学研究。 3.3.6 喂养：一般在给药前应禁食12 h以上或保持动物间摄食程度的一致，以排除食 物对药物吸收的影响。 3.4 剂量选择 至少设计低、中、高三个剂量组。低剂量通常依毒理学的原则而定，一般高于整体同种动物有效剂量；中剂量是低剂量的合适倍数或高剂量的合适分数，应使动物产生轻微或中度的毒性反应；高剂量原则上应使动物产生明显或严重的毒性反应，甚至出现个别动物死亡。当毒代动力学数据表明受试物的吸收限制了母体受试物和／或代谢物暴露时，且无其它剂量限制因素存在时，该受试物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量。进行伴随长期毒性试验时，剂量选择一般同长期毒性试验一致。
化药药物评价I C H毒代动力学指导原则毒性研究中全身暴露量的评价 SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价 审评五部王海学彭健 该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被 ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品。 1 前言 本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。 制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。 毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。 非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。 因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。 由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科