第七章结肠定位给药制剂
一、概述
结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物榆送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多种靶向性材料。传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长(可达8h以上)，结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肤类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。（一）结肠的生理特点及吸收机制
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的
体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。
随着科学技术的发展，特别是闪烁扫描技术的应用，人们逐步认识到结肠在药物吸收与局部治疗方面有一定优势。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，药物的吸收可以通过其在结肠中长时间（20～30 h）滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收；虽然结肠内大量消化酶均已失活，但是结肠黏膜的渗漏点 派伊尔氏斑(Peyer’s patches)可将药物聚积，并以完整的结构被丰富的淋巴组织吞噬；结肠中细菌含量在胃肠道各段中最高，它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶可以对一些高分子材料载体进行生物降解，从而使药
物达到结肠定位释药的目的
二、常用辅料
（一）时滞释药系统
药物口服后，依次经胃、小肠吸收，到达结肠需时约6 h，即所谓的时滞。如利用控制释放技术，使药物在胃、小肠不释放而到达结肠才开始释放，便可达到结肠靶向给药的目的。
以丙烯酸树脂且和乙基纤维索为包衣材料，采用锅包衣法制得口服结肠释药片，然后通过正交设计和体外释放度实验，考察处方和工艺对结肠定位释药的影响，结果表明，影响片子释药时滞的主要因素是包衣液处方中丙烯酸树脂Ⅱ与乙基纤维索的比例，比例越小，时滞效应越强。通过调整处方和工艺，可制得在酸性条件下不释药而在模拟胃液pH条件下经5-6h时滞后形成爆破释药的结
肠释药片。用于时滞释药的包衣辅料还有羟丙甲基纤维索CHPM) 等，通过对包衣厚度的控制，可以控制制剂中药物的释放时间和速度，以达到结肠定位的目的。
药物通过小肠的时间较固定，而在胃的排空时间与胃中食物的类型、药物颗粒的大小有关，变异较大。考虑到结肠较长，对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。
（二）pH依赖释药系统
人体胃肠道pH值由低到高递增，结肠pH相对较高，这是结肠靶向给药pH依赖释药系统的生理基础。日前，pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实现。作为理想的结肠
靶向包衣材料，必须具备以下条件：1)能耐受酸性胃液而不溶解; 2)在回肠末端中性或弱碱性条件下溶解或蚀解。用作包衣材料的这
类聚合物以丙烯酸树脂(Eudragit L/S)为主。丙烯酸树脂作为一种
阴离子聚合物，其结构中的羚酸集团在低pH的条件下不解离，故在胃内不溶解。进入小肠后，随着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。分子内羟基比例越大，溶解所需pH值越高。
pH依赖性释药系统的结肠靶向性受材料溶解度、衣膜厚度及
制剂在胃Ph各段停留时间的影响2材料在不同pH中的溶解特性对制剂的靶向性有较大的影响，所以该制剂具有较大的个体差异，这
也是该给药系统而临的主要问题。尽答如此，它仍是结肠定位最简
单的方法之一，具有成本低、配置方便的优点。国产的“通便通胶囊”即是用pH敏感的丙烯酸树脂类包衣的胶囊，靶向结肠治疗便秘具
有疗效好、服用方便、无副作用的优点。
（三）酶触发型释药系统
结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这
此酶所降解，而这此高分子材料作为药物载体在胃、肠由于相应的
酶的缺乏不能被降解，这就保证了能在胃肠不释放。目前，偶氮降解酶和多糖酶被广’泛应用于结肠靶向酶降解系统中，由此开发了一系列偶氮聚合物和多糖类聚合物。
①偶氮聚合物。Kopeckova等研究发现，N-(2- 羟丙基)甲基
丙烯酞胺(HPMA)共聚物是一种优良的结肠靶向载体，其分子中既
有偶氮基团，又存在氨基多糖结构。偶氮基团使得聚合物到结肠后能被偶氮降解酶降解，保证药物释放;氨基多糖结构使得聚合物有
更好的生物粘附性，提高制剂的靶向性。但是，偶氮类小分子化合物是一种强致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性伯得研究;其次，
偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般在6h以上，所以药物能否
全部释放值得研究。
②多糖类聚合物。多糖类物质的性质与它是否含有糖醛酸组分及其数量有密切关系。不含糖醛酸的多糖类，没有羟基等带电基团，
极少带电荷，不能与离子或带电基团产生化学反应，性质很稳定，甚至加醋酸铅亦不能使之沉淀析出。但含有较多糖醛酸组分的多糖类，因含羚基而有酸性，能离解出H+而本身带负电，能与阳离子结合，性质较话泼。例如，果胶酸可形成钙盐沉淀，或形成软胶状物质而析离出来。带负电的多糖类物质还能够与蛋白质的正电基相结合，形成复合胶体，减弱蛋白质变形凝结的作用。
用于结肠靶向给药的多糖有壳聚糖、果胶、瓜耳显胶、葡聚糖、自链淀粉、硫酸软骨索。这类多糖的优越性在于:1)在消化道上部(胃肠)通常不被吸收，而能被结肠细菌专一性降解;2)作为人然化
合物，不仪价廉易得，而且其安全性已经被长期使用证实，并多已被作为药用辅料收载入各国药典。果胶(pectin)是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质。结肠微生物能产生特异性果胶降解酶，降解果
胶。以果胶作为片剂包衣层、应用压缩包衣技术制备结肠靶向制剂，体外模拟人剂对结肠酶敏感，能把药物输送到结肠释放。但由于其亲水性使其易在上消化道溶解，故将果胶与钙结合，生成不溶于水的果胶钙盐，使其避免在胃及小肠被消化液破坏，而是到达结肠后才被结肠内特有的果胶酶特异性降解，从而达到很好的结肠定位。
③壳聚糖(chitosan):也称可溶性甲壳索、甲壳胺，是甲壳索脱乙酰基的产物，是一种自链人然高分子聚合物，为白色、无毒、无味、无定形半透明固体，耐热、耐晒、耐腐蚀，溶于酸，不溶于水和碱，也不溶于一般有机溶剂，1850C即分解，被广泛用于纺织、印染、皮革、涂料、卷烟、塑料、化妆品、食品、饲料、医药、保健、彩色胶卷、生物下程、农业植保、污水处理等领域。它能被黏膜上高浓度的溶菌酶和结肠微生物产生的酶所特异性降解，并且具有优良的生物黏附性和生物相溶性，其分子中的糖苷键能为结肠酶特异性降解。但是，壳聚糖同样而临在上消化道有较大溶解度的问题。壳聚糖易溶于酸而对碱性环境有较强的抵抗力，其只溶于酸的特性使其在包衣过程中很难保证操作的女全性，药物制备后制剂中酸的残留量也很难控制。Berthold等闹用戊一醛进行交联制成交联壳聚糖，提高壳聚糖在上消化道的耐受性，从而达到结肠靶向的目的。但用醛交联具有较大的毒性。Lorenzc-Lamosa等用壳聚糖制成微球后，用肠溶聚合物包衣制成结肠靶向制剂，是一种结合酶降解和pH敏感包衣的手段，具有良好的结肠靶向性。
④自链淀粉(amylose):直链淀粉由葡萄糖分子以。α-1-4苷键连
成一条直链并呈螺旋状蜷曲。
⑤瓜耳豆胶:是另一种可被结肠菌群降解的多糖。但因其亲水性
和膨胀性过大，致使药物在小肠即开始释放。为提高其疏水性，采用瓜耳豆胶与丙烯酸树脂的混合物对片剂进行包衣。体外试验证明，
该衣层不仅疏水性增强，且仍能为结肠细菌所降解。与其他结肠靶向释药系统相比，酶触发型释药系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因索的影响，只能被结肠段特有的菌酶所降解，从而具有特异性好、定位准确可靠等优点。但是，它们的亲水性使这此人然的化合物易被上消化道消化液溶解，不能顺利到达结肠，所以受到一定的限制。多糖类物质的分子量都很大，溶入水中都是胶体物质，因为含有大量亲水性的-OH基而有很强的亲水性，是典型的亲水胶体，能明显地增大溶液的黏度，降低过滤速度。故现在一般把它们与其他化合物交联，以提高其疏水性，使药物能顺利到达结肠。
（四）压力依赖型释药系统
人体胃肠道蠕动产生压力，但在胃和小肠中，因为有大量的消
化液存在，缓冲了物体受到的压力。在结肠中，水分被大量吸收，肠蠕动对物体产生自接压力，容易使物体破裂。这就是Muraoka等开发压力依赖型结肠靶向释药系统的基础。他们制备了一种胶囊，内
装PEG与主药的混合物，胶囊壳为内包一定厚度乙基纤维索的明
胶胶囊。当制剂进入体内后，PE G在体内溶化，胶囊壳破裂形成EC 膜，整个制剂就像一个气球在胃肠道中转运。到达结肠后，由于所受到的压力增大，EC膜破裂，制剂开始释放药物。这种释药系统通过
控制EC膜厚度达到结肠靶向，但受食物和胶囊大小的影响，因而选择一定厚度的EC膜是该给药系统的技术关键。
三、中药口结肠靶向给药制剂及其辅料应用
目前中药口服结肠靶向制剂的研究还处于起步阶段。现已上市的品种仅有前几年报道的通便通胶囊，使用丙烯酸树脂包衣制备成pH依赖的释药系统2另有报道，将中药复方制备微丸后使用酶依赖的果胶钙或pH依赖的丙烯酸树脂包衣，制得结肠定位释药制剂。中药复杂的成分及其自身的特点，决定了中药口服靶向制剂的研究采取某些在西药研究中应用广泛的技术及辅料有一定难度，如用于制备前体药物的葡聚糖、偶氮化合物等，而是更多地采用了包衣等技术。
不论是从制备方法还是从辅料的使用上来说，中药口服结肠靶向制剂的研究都相对单调。应用较多的pH依赖的丙烯酸树脂虽然成木低、配置方便，但由于胃肠道pH值个体差异大，故不能达到精确的结肠定位。而西药应用非常普遍且有着良好结肠定位效果的果胶钙，在中药中的应用却非常少，这种情况应该与果胶钙的制备难度有关。
另外，壳聚糖只溶于酸的溶解性使其成为极具潜力的结肠靶向辅料。如果将包被壳聚糖的微丸或片剂外再包一层肠溶衣，或直接将壳聚糖包衣微丸装入肠溶胶囊，则可以达到理想的结肠靶向效果。但正因为壳聚糖只溶于酸而不溶于水、碱或有机溶剂的性质，使其在制备过程中出现制备人员安全性、设备腐蚀性及制剂中酸残留量过大等问题，应用受到一定限制。
四.处方设计
（一） OCDDS的设计原理
利用胃肠道的pH差异、转运时间差异、菌落梯度及结肠复杂特异的内环境，结合现代药物制剂与传递技术，设计OCDDS，将药物在回盲肠或结肠处定位释放，使药物达到局部或全身治疗的目的，提高其生物利用度。
（1）利用胃肠道时滞效应设计OCDDS
所谓时滞（lag time）是指药物口服后依次经胃、小肠到达结肠所需的时间，包括胃排空时间和小肠转运时间。Ishbashi等通过γ 闪烁技术研究一种特殊胶囊在胃肠道的转运情况，发现药物在小肠中的转运时间较固定，平均为（224±45）min；而胃排空时间在空腹和进餐后分别为（41±20）min、（276±147）min，其个体差异大，且受食物类型、药物微粒大小影响较为显著。因此，这种潜在的变异性会使释药系统的转运时间及药物的定位释放难以预测与控制。
（2 ）利用胃肠道pH差异设计OCDDS
由于回肠末端与结肠部位的pH值比胃肠道其他部位要高，选择pH敏感材料作为载体，并控制其用量，可将药物转运至结肠部位定位释放。目前，国内外市场上已经出现了许多依此原理设计的制剂，研究较为成功的产品有5-氨基水杨酸结肠定位片、柳氮磺吡啶肠溶片、布地奈德结肠定位微丸。但是结肠内pH值在一定生理和病理条件会发生变异，而且pH值的变异及食物种类等因素可能影响药物载体的溶解与药物的释放。因此，单纯利用此系统存在一定的弊端，可
能会出现药物未达到结肠就开始释放或药物到达结肠时根本不释放的情况。
（3 ）利用结肠微生物自我调节机制设计OCDDS
在饮食或病理情况下，结肠中的微生物会发生相当大的改变。但是，这些微生物（独特菌酶、特有细胞株）具有自我调节机制，能够迅速地恢复到最初的状态。因此，利用结肠独特菌酶或特有细胞株设计的自调式OCDDS相对其他机制的OCDDS，具有特异性强、生物相容性好、定位准确可靠等优点。
（4 ）利用结肠独特的菌系设计OCDDS
由于小肠与结肠间存在着显著地菌落梯度，且结肠内含有大量独特酶系（如偶氮降解酶、糖苷酶等），许多高分子材料能被这些独特的酶所降解。通过前体药物、骨架片制备法或是包衣的方法，将药物制备成以这些高分子材料为载体的释药系统，可以使药物在缺少结肠独特酶系的胃和小肠内顺利通过而不被降解，从而实现药物在结肠定位释药的目的。应用于该系统的载体材料主要有偶氮类、多糖类壳聚糖、葡聚糖、果胶、瓜尔豆胶、环糊精等）、偶氮与多糖联用材料。
与其他OCDDS相比，该系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因素的影响，具有特异性强、定位准确可靠等优点。同时用于该系统的载体作为一种天然产物，具有生物可降解性、无毒、安全等特点，因此酶控型OCDDS成为目前研究的热点。但是，该系统在结肠的降解速度一般较慢，在经过升结肠时，易错过药物的最好吸收部位，从而导致药物生物利用度降低。因此，开发高性能的载体材料或提高载
体材料的疏水性、降低其膨胀度，是提高药物释放速率和促进机体吸收的关键。另外，开发出简便、有效的体外溶出评价方法，也是酶控OCDDS在应用中必须解决的关键问题。
（5 ）利用结肠特有细胞株设计OCDDS
结肠的特异细胞株如结肠的肿瘤细胞产生的特异单克隆抗体能和结肠肿瘤细胞结合。Smith 等发现结肠癌细胞抗原EpCam 的抗体与在268 位经人工修饰后的人羧肽酶A1(ChCPA1 T268G) 的偶联物(anti-Ep Cam ChCPA1 T268G) 能水解甲氨蝶呤的前体药物：甲氨蝶呤、α-32-环丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤、α-32-环酪氨酸。如将前体药物与antiEpCamChCPA1T268G和结肠癌HT29 细胞一起孵化，结果显示甲氨蝶呤前体药物有非常好的杀灭HT29 细胞的活性，而对其他正常细胞无明显的细胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和结肠癌细胞结合再水解前体药物，游离药物再杀灭癌细胞。利用结肠的特异细胞株设计的自调式OCDDS 有较高的特异性，在降低抗癌药物毒性和结肠癌的治疗方面有广阔的前景。
（6 ）利用结肠末端蠕动波产生的压力设计OCDDS
由于结肠内大量的水分和电解质被机体重吸收，导致结肠内容物的黏度增大，当肠道蠕动时对物体产生较大的压力。据此原理有人研制了压力控制结肠释药胶囊（PCDC）。该胶囊是在普通明胶囊内表面包上乙基纤维素衣层，将药物用PEG溶解后注入囊体内。口服后明胶层立即溶解，内层的乙基纤维素（EC）衣层呈球状，球内含有的药物与PEG在体温下融化。由于胃肠道上部蠕动均匀、含有水分多、
EC球有足够的流动性，不受肠压影响。而到达结肠时，因肠腔内黏度增大，肠压的增大引起EC球的崩解，药物随之释放。Jeong等采用浸渍法制备了空白PCDC，空白胶囊内外层分别包有水不溶性EC 膜与肠溶性HPMCP或HPMCAS膜，以基质PEG1000溶解的荧光素为模型药制备PCDC，并对其进行beagel犬体内药动学试验。试验结果表明，通过调节内外层衣膜的厚度可以控制药物在结肠部位的定位释放。由于PCDC中的药物以液体状态存在，可实现在结肠处的突释现象，显著提高药物（特别是难溶性药物）的生物利用度。因此，PCDC 是一种具有开发研究前途的结肠定位释药系统。但是，压力依赖型释药系统的研究刚刚起步，而且肠腔压力增大的重现性和高压力状态的持续时间研究得较少。因此，压力依赖型释药系统的广泛应用，在目前状况下还存在一定的问题和难度。
（7 ）利用电磁、超声波设计的脉冲式OCDDS
利用电磁、超声波设计的脉冲式释药体系已有许多报道，但这种方法设计的OCDDS 还未见报道，可能是由于临床应用的复杂性，限制了它的发展。随着临床治疗手段的进步及用药个体化的发展，这类制剂应有很好的前景。将药物、示踪物、对电磁或超声波敏感的材料及相应的高分子材料制成微球等类型制剂，使其在胃肠道稳定。口服后通过体外监控，待其到达部位后，再在体外用电磁或超声波的诱导，使其释放药物，即作到所谓的点控释放，这种方法特别适应于结肠癌的治疗，由于结肠对药物的吸收能力较差，这样就可能从根本上控制药物对正常胃肠及全身的毒副作用，提高其生物利用度。
（8 ）综合时滞效应、pH差异、菌类梯度而设计的OCDDS
根据胃与小肠间较显著的pH差异、小肠与结肠间显著的菌落梯度以及小肠转运时间相对恒定的生理学特征，综合设计具有2种或3种释药机制的OCDDS，可以在一定程度上克服单一释药系统因受胃排空、pH差异以及个体差异等因素影响而出现的药物释放难以预测与控制的情况。近年来的研究表明，综合型OCDDS可分为pH 时控型、pH 酶控型与pH 时控 酶控型3种类型。而依据pH差异与时滞效应2种释药机制设计的OCDDS研究较多。例如，Xie等以传统中药复方愈肠宁为模型，通过筛选成膜剂、致孔剂、增塑剂等种类与用量，制备了pH 时控型愈肠宁结肠靶向片（PT YT CSD）。体外溶出试验表明，PT YT CSD中苦参碱和氧化苦参碱在模拟胃液中不溶解，在模拟小肠液中 4 h后累计溶出量小于10%，在模拟结肠液1 h后的溶出量分别为75.7%、76.8%，可实现药物的结肠定位释放。周毅生等人综合pH与时滞效应对奥硝唑结肠定位片进行多层包衣，并对其进行质量标准的研究。按药典规定进行的体外释放度实验表明，制备的释药系统在一定时间内依次经过pH为1.0、6.5、6.8的缓冲液中几乎不释放药物，而在pH为7.6（模拟结肠正常pH环境）、（9）（模拟结肠病理pH环境）缓冲液中可出现药物的突释现象。
CODESTM（colonic specific drug delivery system）是一种依据pH差异与酶降解两种释药机制而设计的结肠定位系统，一般由片芯和酶控、隔离层、肠溶性材料组成。Chourasia等［15］用酶降解材料交联壳聚糖微球作为药物载体，同时采用pH敏感型材料丙烯酸树
脂Eudragit L100 和S100包衣，体外溶出实验表明，该释药系统在低pH 环境中不释放药物，随pH值增高，丙烯酸树脂开始溶解，药物持续释放，且在结肠酶存在的环境中，药物的释放速率升高。
Fude C等以5 氨基水杨酸为模型药，采用挤出滚圆机制备丸芯，并使用空气悬浮流化床设备，分别以果胶钙为酶降解材料、EC为时滞材料、Eudragit L30D 55为pH敏感肠溶材料，由内至外依次对丸芯进行包衣。用扫描电子显微镜法（SEM）考察不同处方微丸的粉体学性质，以筛选最佳处方。体外释放度试验表明，制备的微丸在0.1 mol/L HCl缓冲液中不释放，在pH 6.8缓冲液中可以延迟3～4 h不释放，酶降解层包衣与结肠酶作用可促进药物在结肠的释放。
由于小肠和结肠的pH环境较相似，且个体差异性较大，致使pH 值依赖型释药系统体内定位不准确。时间依赖型制剂在胃中停留时间受食物类型和药物微粒大小的影响很大，而且胃排空的个体差异也很大，转运时间不确定，易导致定位不准确。而结肠酶降解依赖型释药系统在结肠的降解速度一般较慢，不适合药物的迅速释放，因其释放较慢，易错过结肠最好的吸收部位升结肠，导致药物生物利用度较低。因此，综合利用以上3种释药机制可以避免单一释药系统的弊端，在一定程度上促进药物的结肠定位释放。
综上所述，结肠复杂特异的内环境决定了OCDDS释药机制的多样性。随着各种类型释药系统的大量涌现，压力依赖型、自调式、综合利用pH差异、时滞效应、酶降解型的结肠定位系统得到了迅速的发展。这些释药系统在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表现出比
较突出的优势，可在一定程度上克服单一释药机制OCDDS的弊端。从目前的研究情况来看，压力依赖型释药的研究刚刚起步，至今仍停留在实验室研究阶段，且该系统中压力增大的重现性和高压力状态的持续时间还未确定，限制了其应用。随着大量新型无毒载体材料的开发和联合应用，自调式释药系统在一定程度上得到了发展，但由于结肠菌酶对食物、药物和环境因素比较敏感，且其系统体外评价所需的溶出介质与装置较高，操作较复杂，因而大大限制了其应用与推广。而pH依赖、时控型释药系统设计原理简单、体外评价易于控制，且综合利用两种释药机制可以明显提高系统的定位性能。
目前，用于OCDDS制备的方法很多，包括前体药物法、凝胶骨架法、硅胶共价技术、以及包衣的方法。包衣方法是一种传统的制剂学手段，与其他方法相比，所需技术与设备条件不高、操作简单、生产成本比较低、适于工业大生产。因此，通过包衣技术设计的具有pH依赖与时滞效应释药机制的OCDDS，是目前情况下最为实用的释药系统。该系统在医药工业上的开发和应用，将为结肠局部及全身疾病的治疗提供有效安全手段，为人类的健康事业作出积极贡献，也可获得较好的社会效益与经济效益。
由于压力依赖型、自调式以及综合型OCDDS在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表现出比较突出的优势，展示了良好的发展前景，相信在不久的将来，随着载体材料、系统评价等大量研究工作与临床实践的不断深入，这3种方法将成为结肠定位系统的趋势五.实例
（一）盐酸小檗碱结肠定位包衣片的制备
溃疡性结肠炎是一种以结肠粘膜弥漫性炎症和溃疡形成为病理特点的消化道疾病，症状表现为腹痛、腹泻以及粘液脓血便等，持久不愈或反复发作，病变部位主要累及直肠、乙状结肠，也可波及升结肠或全结肠，并发结肠癌的危险性较高。盐酸小檗碱为中国药典收载的常用抗菌药，在治疗肠炎方面疗效显著，副作用小。但是，传统的盐酸小檗碱片剂或胶囊口服后，在胃内崩解，药物成分大多数被胃酸降解，而普通肠溶制剂药物主要在小肠内释放，大部分药物经小肠吸收入血，并且因首过效应使药物代谢失活，都会使到达结肠段的药物浓度降低，治疗效果不理想。直肠给药个体差异较大，药物分布不均匀，仅限于直肠和乙状结肠，达不到横结肠和升结肠，且使用不便。如果采用结肠靶向给药．可使药物集中在结肠内释放，药物分布均匀，且结肠段血流量少，物质转运速度缓慢，药物在结肠滞留时间较长，有利于临床治疗。本文以盐酸小檗碱为模型药物，采用Eudragit（优特奇）水分散体包衣材料，根据pH敏感-时间控释双重机理，制备结肠定位包衣片，使药物主要在结肠段恒速释放，提高结肠病变部位的药物浓度，发挥药物最佳疗效，为中药新型结肠靶向给药系统的研究积累实验基础。
1.片芯处方与工艺
通过对多种填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的初步筛选，以单因素考察的结果，选定淀粉和蔗糖为填充剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，羧甲基纤维素钠为粘合剂，滑石粉为润滑剂，采用湿法制粒。
以崩解时限和硬度为指标，调整处方中崩解剂、粘合剂的含量和压片机的压力，制备盐酸小檗碱片芯。
1.1片芯制备方法：将盐酸小檗碱原料和辅料干燥后过100目筛，按处方量称取盐酸小檗碱原料、蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入适量5%羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂制软材，过30目筛制粒，60℃干燥1h，干颗粒外加适量滑石粉，过24目筛整粒，选用直径为8mm的浅凹冲模压片。压片时保持硬度在(25.4±3.8) N/cm2范围内，主药含量为100mg，理论片重150mg/片。
以上述试验优化的片芯处方，连续制备3批样品，每批10片，考察样品批内、批间片芯外观与崩解特性的均一性及制剂工艺的稳定性。结果表明，制得的片芯外观光洁，具有适宜的硬度，符合包衣片芯的要求，且批内、批间重现性良好，体外崩解时限为(5.9±0.3) min ,RSD为1.61% ,证明工艺稳定性良好。
1.2包衣液处方与包衣工艺研究
目前，大多数文献报道的结肠靶向给药系统（OCDDS）主要基于3种释药机制：pH敏感型、时间控释型和酶触发型。pH敏感型和时间控释型结肠靶向制剂的研究比较成熟，已分别有产品上市，但是在临床应用中发现，由于消化道内pH的多样性和胃肠道排空时间存在较大的个体差异，仅依靠pH或时间控释的单一释药机制，很难实现精确的结肠定位，影响制剂疗效。因此，本文将pH敏感和时间控释两种原理联合运用，利用多层包衣法，由内至外主要分为：隔离层、肠溶层和缓释层。以肠溶型和渗透型丙烯酸树脂为主要包衣材料，制备
pH敏感-时间控释OCDDS，从而提高结肠定位释药的可靠性。
1.2.1滚转包衣基本工艺参数：
热风干燥温度：45～50℃。适当升高干燥温度，可有效提高水分散体包衣效率，衣膜形成迅速，外观致密光洁，减少粘连现象。
喷雾速度和雾滴大小：蠕动泵供液速度以约0.3ml/min为宜，调整雾化压力为4kg/cm2和喷口状态以便获得相对尽量细小的雾滴。喷雾速度过快、雾滴过大则片芯表面湿润过度，水分散体包衣液在短时间内未能充分干燥，容易发生片芯粘连现象，甚至产品包衣不完整。
转速及物料滚动状态：转速对片芯滚动状态影响较大，试验得出适宜转速为50r/mim。由于包衣锅内壁光滑，不利于物料在其中的均匀滚动，易导致片芯滑动，影响包衣。通过采用包衣锅内置挡板（焊接4根铁条），使片芯在滚动时摩擦力增大，呈现理想的均匀滚动状态。
枪-床距离：主要影响包衣液喷雾扇面的大小，经测试确定枪-床距离为15cm左右。
包衣液有效利用率：35%～40%左右。
1.2.2包衣方法
将片芯置于倾角为45°的包衣锅内，用热空气将筛去细粉的片芯预热至35～40℃，转速为50r/mim，使片芯充分打磨10min，使边缘光滑以利于包衣，选取合格片芯称重，进行包衣。打开空气压缩机使达到雾化压力，蠕动泵恒速输送包衣液，吹风机进风（45～50℃），调整好喷枪角度、进风位置和流速，使包衣液均匀地喷散到片芯的表面,
控制包衣锅的转速并打开喷枪开始进行包衣,初始阶段喷雾速度应较小以免水分渗入片芯,当片芯表面有薄膜形成后增大喷雾速度,若发现片芯较潮,应停止喷雾,干燥数分钟后再进行喷雾包衣，以便达到最佳包衣效果。
为防止片芯粘连，首先包隔离层；再包Eudragit L-30D-55和Eudragit S100混合液，作为肠溶层；最外层包Eudragit RL30D和RS30D 混合液，作为缓释层。包衣过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵塞。包衣片以衣膜完整均匀，片面平滑有光泽，边、角均匀覆盖，不粘片为宜。包衣结束后，将包衣片置于40℃的烘箱中热处理6～8h，使包衣膜融合完整。称重，计算包衣百分增重（%），作为主要的包衣控制指标。
包衣增重（%）= 包衣后重量－包衣前重量3100%
包衣前重量
1.2.3包衣液处方的优化
经预试验，通过单因素考察结果，确定柠檬酸三乙酯（TEC）作为包衣液的增塑剂、滑石粉作为包衣液的抗粘剂，用量分别占聚合物量的20%和50% 。采用L9（34）正交设计方案优化包衣处方，进行四因素三水平实验，分别考察肠溶层Eudragit L-30D-55与Eudragit S100的比例(A)、肠溶层增重(B)、缓释层Eudragit RL30D和RS30D的比例(C)和缓释层增重(D)对包衣片释药行为的影响。将9个处方的包衣
片分别在0.1moL2L-1盐酸溶液和pH6.8、pH7.8的磷酸盐缓冲液中进行释放度试验，以释放时滞（T lag）和累积释药百分率（Dissolution rate）为考察指标，综合评价包衣片的体外耐酸性能和在磷酸盐缓冲液中的释药速率，筛选出理想的包衣液处方。因素与水平见表1-1和表1-2
Tab.1-1 Factors and levels of the orthogonal experiment design
Factors
Levles L-30D-55:S100
(A) pH-sensitive layer
(B)
RL30D:RS30D
(C)
Time-laglayer
(D)
1 1：
2 3% 1：1 2%
2 1：
3 4% 1：2 3%
3 1：5 5% 1：
4 4%
Tab. 1-2 Scheme and results of the orthogonal design
Experiment Factors Res
ults
NO. A B C D T lag (h) Dissolution
rate (%)
1 1：
2 3% 1：1 2% 4.6 42.16
2 1：2 4% 1：2 3% 5.7 15.74
3 1：2 5% 1：
4 4% 6.8 5.66
4 1：3 3% 1：2 4% 5.6 16.23
5 1：3 4% 1：4 2% 5.2 33.73
6 1：3 5% 1：1 3% 4.9 17.28
7 1：5 3% 1：4 3% 5.4 24.38
8 1：5 4% 1：1 4% 4.5 68.86
9 1：5 5% 1：2 2% 4.7 77.24
Ⅰ63.56 82.77 128.3 148.99 ∑Y j=297.14
Ⅱ67.24 118.33 105.07 57.4
Ⅲ166.34 96.04 63.77 90.75
R j34.26 11.85 21.51 30.53
由累积释药百分率计算得各水平极差值表明，影响盐酸小檗碱结肠定位包衣片在胃酸中的稳定性和释药速率的因素主次从大到小为：肠溶层Eudragit L/S的比例，缓释包衣层增重，缓释层Eudragit
结肠传输试验 一、定义：通过口服的方法向胃肠道中投入标志物，然后定时观察和计算标志物在结肠中运行、分布的情况，借以观察结肠的传输情况，则称为结肠传输试验。 二、历史回顾：1969年Hinton首先使用不透X线标志物测定结肠传输时间，利用不透X线标志物在腹平片的消失情况进行观察、计算。1978年Martelli提出了正常人大肠运动的一些参数，指出5天排出标志物小于80%为结肠传输异常。1981年Arhan提出了结肠分段通过时间的测量方法。尽管前人对胃肠通过时间的测定方法很多，但效果不理想，仍以Hinton法测定结肠传输时间、Arhan法测定结肠分段通过时间简单易行，被广泛应用。 三、检查前准备：大多数文献中提到检查前48h-72小时内不得行钡剂或碘剂胃肠道造影,也不得服用其他重金属药物。凡近期曾服用上述药物者,必须经摄片证实确已全部排空方能开始结 肠运输试验。不使用任何影响消化功能及胃肠道动力的药物、泻剂、润肠剂，不清洁灌肠，直至检查结束。检查期间要求受式者保持正常的起居和生活规律，膳食合理，情绪稳定。外地患者应缓行结肠运输试验，避免因“水土不服”影响检查结果。 在汪志杰的《结肠运输试验应用常规》一文中提到除上述检查前的准备外，还要求受检者做到以下几点：
1、饮食要求： （1）保证每日摄入主食量不少于200g，应适当摄入麦片、黑面包等富含粗纤维的食物及玉米、小米、薯类、南瓜等杂粮。（2）保证每日摄入各类蔬菜，特别是叶类蔬菜不少于500g，不过量摄入水果。 （3）保证每日摄入足够的水分（包括牛奶、豆浆、汤等），总量不少于2000ml，其中包括晨起后即饮温热淡盐水500ml。 2、运动和保健要求： （1）保证每天适当体育活动，或大步快走不少于30min，至少要微微出汗。 （2）保证每日早晚各按摩腹部1次，每次10分钟，逆时针方向。 按上述这些要求，对便秘患者进行日常生活指导，可使相当一部分便秘患者恢复正常排便，排除了那些由于不良饮食和生活习惯、不健康的精神情绪以及滥用泻剂引起的对药物的依赖性导致的便秘，可以更准确的筛查出真正存在结肠运输缓慢及出口梗阻的患者。 四、检查方法： 结肠传输试验的检查方法目前并没有一个统一的规范，各地区、各医院所应用的方法也不尽相同，但目前应用最为广泛的仍然为Hinton法，现介绍如下：
白头翁汤结肠定位释药片 1 选题依据 白头翁汤源于张仲景《伤寒论.辨厥阴病脉证并治》：“热痢下重者，白头翁汤主之。”“下利欲饮水者，一有热故也，白头翁汤主之。”其是留传千古的治痢名方，组方严谨，仅由白头翁（15g)、黄连（6g)、黄柏（12g)、秦皮（12g)四味药组成。秦皮佐白头翁升阳气，协黄连、黄柏而清火，具有清热解毒，凉血止痢的功用。主治热毒血痢。腹痛，里急后重，肛门灼热，下痢脓血，赤多白少，渴欲饮水，舌红苔黄，脉弦数[1]。 白头翁汤作为我国流传千古的治痢名方，方剂及单味药均有较强的抑菌作用，临床用于溃疡性结肠炎、急性胃肠炎、细菌性痢疾、急性尿路感染、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等。目前，白头翁汤治疗结肠炎多采用口服汤剂或灌肠给药。但口服汤剂给药存在较多问题，并且只有部分剂量能最终到达结肠部位;灌肠给药的优势是药物能直达患处，但是患者顺应性差[2]。 口服结肠定位释药系统(oral colon-specific drug delivery,OCDDS)是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃、小肠内不释放，到达回盲部位释放药物的一种新型药物控释系统。根据其制剂的原理可分为pH依赖型、时间控制型、压力控制型以及酶控制型。该释药系统近年来备受关注，它不但可用于治疗结肠炎、结肠癌等局部性肠道疾病，还可通过延迟释药方法用于生理节律性疾病的治疗，而且在蛋白、多肤类药物的口服吸收上有广阔的应用前景。结肠因其稳
定的环境和高密度的酶活性及接近中性的pH，适于药物吸收[3]。另外药物在结肠驻留时间较长，有利于长效药物给药系统发挥作用。有文献报道[4]单纯的pH依赖型或时间控制型等，释药效果并不是很理想，故本设计将pH依赖型和时间控制型进行结合，发挥双重作用，以求达到最好的释药效果。 2 处方组成 白头翁15g 黄柏12g 黄连6g 秦皮12g 辅料适量 处方分析 本方证是因热毒深陷血分，下迫大肠所致。热毒薰灼肠胃气血，化为脓血，而间下痢脓血、赤多白少；热毒阻滞气机则腹痛里急后重；渴欲饮水，舌红苔黄，脉弦数皆为热邪内盛之象。直到宜清热解毒，凉血止痢，俾热毒解，则痢止而后重自除。故方用苦寒而入血分的白头翁为君药，清热解毒，凉血止痢。黄连苦寒，泻火解毒，燥湿厚肠，为治痢要药；黄柏清下焦湿热，两药共助君药清热解毒，尤能燥湿治痢，共为臣药。秦皮苦涩而寒，清热解毒而兼以收涩止痢，为佐使药。四药合用，共奏清热解毒，凉血止痢之功[5-6]。 该方为治疗湿热痢疾的代表方。现代临床用于溃疡性结肠炎又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是病因尚不清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症，临床表现为腹泻、粘液脓血便、腹痛。其临床特点是病程长、反复发作，迁延不愈，西医治愈难度大，愈后常易复发。对白头翁汤及其加减方药效学研究结果表明[7]，该方及其加减方体外实验对多
结肠定位延迟释药系统（二） Ishibashi等43]制成的一种特殊胶囊即利用这一构思，胶囊外层依次包以酸 溶解聚合物Eudragit E，亲水性聚合物HPMC，最外层以Eudragit L包衣，此胶 囊在胃液中10小时不崩解，在pH6.8的人工肠液中2.5小时后开始崩解，1.5小时崩解完全，即恰好到达结肠，152 SITl r闪烁也显示药物到达结肠。Tozaki等[44]制备了外层包以邻苯二甲酸一羟丙甲纤维素( HPMCP)的甲壳胺胶囊，胶囊内装胰岛素或水溶性模型物5，(6)-羧甲基荧光素(CF)，大小3.(imm×1.6mm。CF 体外释放表明，在pHl.2的人工胃液中2h基本不释放，在pH6.8的人工小肠液 中4小时释放约20%，在pH7．O的人工结肠液中4小时基本1000/释放。胰岛素胶囊在Wistar大鼠体内结果表明，灌胃7小时后可观察到胰岛素的峰浓度， 生物利用度为5.73%，在口服6～24小时内可观察到低血糖现象，由于胰岛素在胃和小肠不能被吸收，这就表明胰岛素胶囊能够到达结肠并释放出胰岛 素。 Lorenzo-lamosa等[45]将壳聚糖和双氯芬酸钠(SD)通过喷雾干燥法制成微球，再通过溶剂挥发法在微球外表包以Eudragit Ll00或Eudragit Sl00的衣层，形成 大小为1. 8～2. 9mm的小丸，在酸性环境中无药物释放。当达到Eudragit溶解的pH时，壳聚糖开始溶胀，药物SD开始释放。释放速度可通过改变壳聚糖分子 大小及成盐类型加以调节，达到口服结肠定位的目的。对综合时滞效应和胃肠pH差异设计的()CDDS只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的pH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。Aiedeb等‘463合成的琥珀酸一壳聚糖及邻苯二甲酸一壳聚糖，均可抵抗胃酸的作用，在小肠的pH环境缓慢水化形成水凝胶，如调节壳聚糖的氨基取代度及可调节其水化程度，即可达到口服结肠定位释放吸收的目的。综合时滞效应及胃肠pH设计的OCDDS具有工艺相对简单，给药受胃肠道环境影响相对较小等优点。 通常综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的结肠定位释药系统包括双层结构，外层是肠溶型聚合物，包括Eudragit L，S，FS等，目的是使制剂在胃和小肠中 不释放。内层包衣控制药物在通过胃之后再延迟释放几小时。这些通过时控释放的材料包括Eudragit RI。，Eudragit RS，乙基纤维素和羟丙甲纤维素等材料。图
第七章结肠定位给药制剂 一、概述 结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物榆送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多种靶向性材料。传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长(可达8h以上)，结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肤类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。（一）结肠的生理特点及吸收机制 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的
体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。 随着科学技术的发展，特别是闪烁扫描技术的应用，人们逐步认识到结肠在药物吸收与局部治疗方面有一定优势。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，药物的吸收可以通过其在结肠中长时间（20～30 h）滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收；虽然结肠内大量消化酶均已失活，但是结肠黏膜的渗漏点 派伊尔氏斑(Peyer’s patches)可将药物聚积，并以完整的结构被丰富的淋巴组织吞噬；结肠中细菌含量在胃肠道各段中最高，它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶可以对一些高分子材料载体进行生物降解，从而使药
结肠癌的CT诊断 发表时间：2011-05-13T09:43:44.127Z 来源：《中外健康文摘》2011年第2期供稿作者：喻鲁饶[导读] 结肠癌原发灶的主要CT征象有肠壁的增厚、肿块、肠腔狭窄和局部肠壁的异常强化。喻鲁饶 (黑龙江省饶河县中医院 155700) 【中图分类号】R735.3+5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2011)2-0211-02 【关键词】结肠癌诊断 CT (一)结肠癌的CT表现 1.原发灶 结肠癌原发灶的主要CT征象有肠壁的增厚、肿块、肠腔狭窄和局部肠壁的异常强化。利用水灌肠法进行增强CT扫描，可更好地显示病变的形态特征。 早期结肠癌的CT表现常常类似于腺瘤性息肉，当CT显示有肠壁的局限性增厚并伴有强化时，对于诊断有重要意义。 Borrmann 1型癌表现为伴有肠壁增厚的肠腔内大的广基偏心性分叶状肿块。与胃癌不同的是，结肠的溃疡型癌(Bomnanon 2，3型)常常表现为环形或半环形肠壁的增厚，伴有肠腔的不规则狭窄。Borrmann4型癌在结肠癌中很少见，表现为肠壁弥漫均匀性增厚、僵硬，称为革袋状结肠，此时应注意与转移癌和克罗恩病鉴别。 2.浆膜及临近器官受侵的判定 由于结肠周围有较为丰富的脂肪组织，因此更易于对浆膜是否受侵作出判定。通常将肠壁的浆膜面在CT上的表现分为以下几种情况：①肠壁外缘光滑锐利，表明癌肿仍局限于肠壁之内。②肠壁浆膜面模糊不清，或伴有浆膜外的索条状影，表明癌肿已穿透壁外。③临近脏器间脂肪层消失，表示周围脏器受侵。采用此标准判断的准确率可达60％～80％，对于癌肿穿透肠壁判断的准确性更高。 癌肿与邻近器官间脂肪层的消失，作为判定受侵的标准时，应当注意参考上下层面脂肪层的情况。当输尿管受侵时，可发现受累部位上方的输尿管扩张。 CT还可显示结肠癌所形成的穿孔、腹腔脓肿、套叠和窦道。 3.淋巴结和远隔转移 局部淋巴结转移(肠系膜上淋巴结和肠旁淋巴结)是结肠癌的常见转移方式。 盲肠和升结肠的淋巴主要是回流入结肠上淋巴结和结肠旁淋巴结，其中盲肠的淋巴还可流人中结肠淋巴结及肠系膜根部的主要淋巴结，而且肠系膜根部的淋巴结可以播散到腹膜后，并且沿主动脉旁淋巴结或主动脉腔静脉淋巴结群上行。右结肠动脉是回结肠动脉的分支，常位于十二指肠降部及水平部的前方，因此，升结肠癌的淋巴结转移可在十二指肠降部的前面及外侧观察到。由于解剖变异，升结肠的淋巴可以伴随边缘动脉沿着升结肠流人中结肠淋巴结，在此胃结肠干在胰头前方引流入肠系膜上静脉。主淋巴结的转移可以在肠系膜动脉附近或胰头部观察到。在大多数病例中，肝曲和右半结肠癌的淋巴结转移可以出现在边缘动脉和胰头前面的胃结肠干。脾曲和左半结肠癌的淋巴结转移常出现在沿左、中结肠血管走行的肠系膜内。横结肠癌转移可达胰周淋巴结并侵犯胰腺。对于乙状结肠癌，应当注意乙状结肠系膜左右支走行的不同区域这一特点。 (二)结肠癌的分期诊断 结肠癌有许多种分期方法，这些分期方法常常造成临床应用上的混乱。Thoeni、 Moss等曾提出了结肠、直肠癌的CT分期，但由于注重的仅是病灶对肠壁内外的浸润和有无远隔转移，而对淋巴结转移未做评估，因此其在临床上所能发挥的作用是有限的。目前较为常用的是改良的Dukes分期和TNM分期。 原始的Dukes分期是1932年提出的直肠癌分期，仅分为三个阶段：A：癌肿局限于直肠；B：癌肿侵及直肠外；C：伴有淋巴结转移。在以后的应用过程中，对这一分期进行了许多修改，最流行的是Ast|er-Coller分期或称为改良的Dukes分期，虽然这个分期仍沿用Dukes的名称，但已与原来的分期有很大不同。改良的Dukes分期已成为临床上最常用的结肠、直肠癌分期方法，在决定治疗方案和判定预后方面显示出很高的价值。 另一个经常使用的分期方法是UICC—MCC提出的TNM分期，通过这一方法能对肿瘤更好地定义。TNM分期包括：T：肿瘤的原发灶；N：局部淋巴结；M：远隔转移。I～Ⅲ期大致相当于原始的Dukes分期，Ⅳ期相当于D或远隔转移。这一分期与5年生存率的关系大致为：Stage 0：>95％；StageI：75％～100％；StageⅡ：50％～70％，StageⅢ：30％～50％，StageⅣ：<10％。参考文献 [1]綦先成,张海英,高晓云.结肠CT透明法及仿真内镜的诊断价值[J];中国医学影像技术;1999年08期. [2]张安田.结肠癌临床误诊原因探讨(摘要)[J];肿瘤学杂志;1980年04期. [3]罗词文.结肠癌的发生过程[J];武汉大学学报(医学版);1980年03期.
肠道传输功能检查（bowel transit study) 肠道传输功能检查（bowel transit study) 肠道运输功能检查主要是向胃肠道中投入标志物，通过观察标志物在胃肠道中的代谢、运行和分布情况，来推测胃肠道内容物的运行速度，从而借以判断消化道的转运功能。常用的标志物主要有三种，即：①分解代谢类（如乳糖、大杨酰偶磺胺吡啶等）；②不透X线类。 ③放射性核素类（如锝99、磺131、铟111等）。分解代谢类和不透X线类标志物主要分别用于检测小肠及结肠运输功能，而核素类标志物可用于小肠及结肠运输功能检查。平时提及的肠道运输功能检查，主要指的是结肠运输功能检查。该检查中，因核素标志物检查法需特殊设备，且患者暴露于核素，应用受到一定限制。而不透X线标志物检查法，以其简单、方便、病人无痛苦、无需特殊设备、价格低廉而被广泛应用。 1、小肠运输试验 （1）机制 测定小肠运输功能的方法有多种，目前应用较多的是呼出气体氢浓度测定法。其机制为：受试者口服乳果糖后，经过小肠运输至结肠，结肠中的乳酸杆菌可分解乳果糖产生氢气，并通过血液循环自肺排出，通过测定口服乳果糖后至出现呼出气中氢浓度升高时间的长短来判断小肠运输功能。该方法简便、无创性，易为病人所接受。但影响因素较多，如胃排空异常、腹泻、肠道菌群失调及某些药物等均可影响结果的准确性，出现假阳性或假阴性。 （2）方法检查前1个月内不给高纤维饮食，检查前禁食15h。试验开始给12g乳果糖（溶于120ml水中）口服。于服乳果糖前及后3h内，每隔15min收集呼气末肺气，测量其中的氢含量。检查过程中病人取坐位，禁食、水和吸烟。用氢气色谱分析仪测定氢溶度，以兆比率（ppm，即10-6）的氢浓度的气体作为标准。当呼氢超过20ppm时，即认为受试者有氢呼出。在此20ppm的基线上连续二次呼氢超过5ppm时，即认为是禁食状态下呼氢的浓度指标。此时间即为口-盲运输时间。
参考文献 1 Bo mmanna n DB,Tamada J,Leung L,et al. Effec t of elect ro po ration o n tr ansder ma l io n-tophor etic deliv er y o f luteinizing ho rmo ne relea s-ing hor mone(L HRH)in vitro.Pharm Res, 1994,11(12):1809～1814 2 Hui SW.Lo w v o ltage elect ro po ra tion of the skin, or is it ionto pho resis?Biophys J,1998,74(2): 679～680 3 Prausnitz M R.The effec ts of electric cur re nt a p-plied to skin:a review fo r tra nsderma l dr ug de-liv ery.Adv Drug Deliv Rev,1996,18(3):395～ 425 4 Chizmadzhev Y A,Indenbo m AV,Kuzmin PI, et al.Electrical pro perties of skin at modera te v o ltag es:contributio n of appe ndageal macro p-o r es.Biophys J,1998,74(2):843～856 5 V anbev er R,Le Bo ulenge E,Prea t V.T ra nsder-ma l deliv er y of fentanyl by electr opo ratio n.I. Influence o f electrical facto r s.Pharm Res,1996, 13(4):559～565 6 V anbev er R,Lang ers G,M o ntmay eur S,et al. Tr ansderma l deliv ery of fentanyl:rapid o nse t o f ana lg esia using skin elect ropo ration.J Controlled Release,1998,50(1～3):225～235 7 Rivier e JE,M o nteiro-Riv iere N A,Rog ers R A, et al.Pulsatile tra nsderma l deliv er y o f L HRH using electr opor atio n:drug deliv ery and skin to xicolog y.J Controlle d Release,1995,36(3): 229～233 8 Pra usnitz M R,Plique tt U,Langer R,et al. Ra pid tempo ral contr ol of transde rmal drug de-live ry by elec tro po ra tio n.Pharm Res,1994,11 (12):1834～1837 9 Edw ards D A,Prausnit z M R,Lange r R,et al. Analysis of enha nced tra nsdermal tra nspo rt by skin elect ropo ration.J Controlled Release,1995, 34(3):211～221 10 Pr ausnitz M R,Edelma n ER,Gimm JA,et al. T ransde rmal deliv er y of heparin by skin electro-por atio n.Biotechnology,1995,13(11):1205～ 1209 11 V a nbev er R,Lecouturier N,Preat V.T ransder-mal deliv er y o f metopr olol by electr opo ratio n. Pharm Res,1994,11(11):1657～1662 12 Sakamo to K.M ethod using electro por atio n fo r improving bio av ailability of salmo n calcito nin. Jpn K okai Tokk yo K oho,JP09255561(1997) (1998-07-20收稿) 口服结肠定位给药系统 周 宇综述 蒋雪涛*审校 (解放军第82医院 淮阴 223001) 摘要 本文综述了口服结肠定位给药系统的制备方法和辅料,包括时间依赖性结肠释药系统;可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统;pH依赖性结肠释药系统;压力控制结肠释药系统。并对其优缺点作了评价。 关键词 结肠定位释药;时间依赖;生物降解;p H依赖;压力控制 随着生物工程技术的发展,蛋白质类和肽类药物增多。这些药物在胃和小肠部位易被消化酶和胃肠道pH等因素破坏,因而稳定性差,吸收利用度亦差。结肠没有消化酶(蛋白酶),是蛋白质和肽类药物比较好的吸收部位,同时结肠输送缓慢,缺少运动刺激性,这就造成了一个有利于稳定和增强吸收的局部环境。如果口服这类药物后,使其在结肠部位释放,就可避免被 *第二军医大学药学院 上海 200433 · 225 · 国外医学药学分册 1999年8月 第26卷第4期DOI:10.13220/https://www.doczj.com/doc/7512169247.html, k i.ji p r.1999.04.010
什么是结肠传输功能检查？ 一般指的是经口摄入特定的标志物，然后定时观察和计算标志物在结直肠的运行和分布情况以及排出的时间的一种检查方法。临床上有多种检查方法，临床上应用最为普遍的是口服不透X线的标志物腹部摄片的方法。对于功能性便秘的诊断和分类有重要意义。 1.检查方法 ①单次服用，多次拍片法 从检查前2天起停止使用一切可能影响消化道功能的药物，保持正常的生活习惯。于检查日早餐后，上午8时一次吞服20粒不透X线的标志物，一般将其装入胶囊内。分别于服用标志物后24小、48小时、72小时后拍摄三张腹平片，也可以每隔24小时拍摄一张腹平片，直至标志物排出16粒（80%）。如果前一张X片中所见标志物小于4粒（20％），即停止拍摄以后的腹平片。检查结束后，观察每张X片标志物的数目及分布情况。 ②两次服用，两次拍片法 分两次服用两种形状的标志物，分两次拍摄腹平片，一般为第一天口服一种形状的标志物，第二天同一时间再口服另一种形状的标志物，第三天和第四天同一时间分别拍摄一张腹平片。其它注意事项同单次服用法。检查结束后，观察每张X片中每种形状的标志物数目及分布情况，并计算结果。如果前一张X片中所见标志物小于4粒（20％），即停止拍摄以后的腹平片。检查结束后，观察每张X片标志物的数目及分布情况。 ③三次服用，单次拍片法 标志物为三种形状，每种形状20粒，分别装入三个胶囊中，每天同一时间口服一种形状的标志物胶囊，连服三天，第四天同一时间拍摄一张腹平片，观察每种形状的标志物数目及分布情况，并计算结果。 ④多次服用，一次拍片法 一种形状的标志物，每20粒装入一个胶囊中，每天同一时间服用一粒，连服6天，第7天同一时间拍摄X腹平片。观察片中标志物的数目及分布情况，并计算结果，全肠道通过时间=（24小时×6/20粒×6）×全结肠总标志物粒数；结肠分段通过时间＝（24小时×6/20粒×6）×该段结肠的标志物粒数。
结肠的主要功能和病变症状 常言说“小鸟虽小五脏俱全”，说起来五脏，怕是很多人并不了解，一般不是学医的或者懂解剖学的平常人们没有几个人会对自己的身体有一个全面的认识，有好多人都分不清五脏六腑指的的都是什么，就想很多肠道患病的人一样，在没有得病前只知道自己的肚子里盘踞的是肠子，哪里知道自己的肠子还真的是“花花肠子”呢。真真的是应了那句话，活到老学到老。知识的海洋没有彼岸。 当一个人呗医生告知自己得了结肠炎的时候，有很多都是一脸的茫然，结肠？啥玩意儿呀？看起来似乎是在说笑，其实事实上真的有很多人不知道的，今天就在此给大家说说结肠的主要功能和病变症状。 我们都知道自己肚子里面装的是肠道，肠包括小肠、大肠和直肠3大段。大量的消化作用和几乎全部消化产物的吸收都是在小肠内进行的，大肠主要浓缩食物残渣，形成粪便， 再通过直肠经肛门排出体外。那么，结肠在哪里？结肠的主要功能和病变症状是什么呢？别着急，我们来继续讲解： 人的大肠分为结肠和直肠两部分，结肠又可分为盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠。各部分结肠的功能有区别，但没有明显的界线，你可以理解为是渐变的。结肠上段（升结肠、横结肠）的主要功能是吸收由小肠来的食物（食糜）中的营养物质，结肠下段（横结肠、降结肠和乙状结肠）主要吸收水分和无机盐、造便成形。顺带说一下直肠，因为现代直肠炎的发病率也是很高的，直肠主要储存粪
便进一步吸收水分。 下面就讲一讲结肠的主要功能和病变症状：肠道疾病的表现与疾病发生的部位有很大的关系。共同的症状是腹痛。腹泻、呕吐。但是不同的部位、不同的疾病、疾病的不同时期这些症状有所侧重，不所不同。一般的结肠上段的病变持续腹痛，腹泻不明显，没有里急后重，如有出血与量有关，一般大便呈咖啡色。结肠下段的病变腹痛较轻，腹泻明显，有里急后重，如有出血一般呈红色。直肠病变可没有腹泻，明显的里急后重，如有出血呈鲜血且在便柱的表面。直肠癌晚期有大便形状的改变。 理解了结肠的主要功能和病变症状，患了结肠炎的话一定要尽早治疗，远离疾病危害。聂麟郊暖脐贴在治疗肠炎方面选择神阙穴和肾俞穴透皮给药，疗效显著，疗法独特，为广大肠炎患者解除了痛苦！“人之疾病，由内以外，其流行于经络脏腑者，服药乃能驱之。若其病既有定所，在皮肤筋骨之间，可按而得者，用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠里通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较服药尤为有力”。聂麟郊暖脐贴贴肚脐，治肠炎！治疗过程分为释放、穿透，吸收三个阶段。释放是指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮、皮下组织，对局部组织起作用。吸收系指药物透入皮肤后或与粘膜接触后达到消除炎症和溃疡面的作用，修复肠壁，恢复肠壁功能。
中国食品报/2009年/7月/31日/第008版 微生态健康 ●影响结肠防御屏障的组分●影响肠上皮细胞通透性●影响肠道上部的运动和饱腹感 短链脂肪酸对结肠功能有重要影响 复旦大学附属华东医院营养科徐丹凤孙建琴 短链脂肪酸(SCFAs) 是膳食纤维在结肠腔内经细菌发酵的产物，不仅是肠上皮细胞重要的能量来源，还可影响影响肠黏膜屏障和肠上皮细胞的通透性、氧化应激反应等，对结肠功能和健康具有重要的作用。但是也有一些动物和体外研究表明，较高浓度的短链脂肪酸对结肠的渗透性和敏感性有负面影响。 ■肠内短链脂肪酸的生成 短链脂肪酸由1-6个碳原子组成，乙酸、丙酸和丁酸是肠内主要的短链脂肪酸，大多由膳食纤维在结肠腔内经细菌酵解生成，也有少量来自于膳食蛋白和内源性蛋白。 肠内短链脂肪酸产生的速率和数量取决于膳食纤维的溶解度、聚合度等化学特性。不溶性膳食纤维的可发酵性低，但可增加粪便的体积，减少结肠转运时间；可溶性膳食纤维的可发酵性很高，能在结肠内生成大量的短链脂肪酸。聚合度高的膳食纤维对糖化菌的发酵作用有更高的抵抗力，导致发酵的时间延长，远端结肠逐渐膨胀。在体内外均可生成大量短链脂肪酸的可发酵膳食纤维和化学改性膳食纤维包括低聚果糖、菊粉、发芽大麦食品、水解瓜尔胶、燕麦麸、玉米淀粉、异麦芽酮糖醇、葡萄糖酸等。 除了膳食纤维，其他物质通过不同的机制也可增加结肠内短链脂肪酸的浓度。例如:低聚糖——阿卡波糖可以增加进入结肠的淀粉数量；三丁酸甘油酯经胰腺和胃脂肪酶的水解后，也可增加丁酸的浓度；丁酸片剂可在回肠末端和近端结肠释放丁酸；还有一些是产丁酸的益生菌株，如溶纤维丁酸弧菌和丁酸梭菌。 由于近端结肠中碳水化合物含量较高，因此，分解糖类细菌的发酵作用主要发生在近端结肠，短链脂肪酸的浓度也高。远端结肠中可发酵的碳水化合物非常少，以蛋白发酵为主，短链脂肪酸的浓度亦下降。远端结肠还是潜在毒性代谢产物，如氨、含硫化合物、吲哚和苯酚的形成场所。由于远端结肠是溃疡性结肠炎、结肠癌等胃肠道病症的好发位置，因此，可以假设有毒代谢产物的产生和短链脂肪酸的缺乏是结肠发病的病因之一。 ■短链脂肪酸对结肠功能的影响 1.丁酸与结肠防御屏障 除了对癌变、炎症和氧化应激起作用外，丁酸还可通过影响结肠防御屏障的组分，加强屏障的保护作用，防御肠道内抗原。 丁酸对结肠防御屏障组分的影响主要有促进上皮细胞迁移，诱导黏蛋白、三叶因子(TFFs)、活性转谷氨酰胺酶、抗菌肽和热休克蛋白(HSPs)。结肠防御屏障的一个重要组分是覆盖上皮的黏膜层，主要由黏蛋白和三叶因子组成。三叶因子有助于改善黏膜层的黏弹特性，减少炎症细胞的补充，并参与维护和修复肠道黏膜。转谷氨酰胺酶积极参与肠黏膜愈合，和溃疡性结肠炎炎症的严重程度相关。抗菌肽(如LL-37和防御素)可以保护胃肠黏膜，防御细菌的入侵和黏附，防止感染。热休克蛋白通过抑制炎症调制剂的产生，防御炎症，发挥保护作用。 此外，体外人结肠癌细胞株研究表明，丁酸通过增加细胞迁移率，在胃黏膜损伤后参与修复。而高效修复表面损伤和黏膜溃疡对于维护和重建上皮屏障十分重要。
结肠慢传输性便秘的病因和诊断 发表时间：2010-11-12 发表者：童卫东(访问人次：595) 顽固性便秘的诊治，在过去相当长的时期内被人们所轻视，但随着发病率的升高，已引起了愈来愈多的研究 者们的关注。结肠慢传输性便秘(colon slow transit constipation, CSTC)又被称为慢通过性便秘或结肠无力(colo nic inertia)，是指结肠传输功能障碍，肠内容物通过缓慢所引起的便秘。该病病因不清，症状顽固，影响因素较 多。尽管结肠次全（全）切除术对大部分病人取得了较好的效果，但怎样更精确全面地诊断CSTC，以便选择合适的手术方式从而取得更好的效果；怎样探索CSTC的发病机制从而在根本上进行防治仍然是目前这一的热点。 一、CSTC的肠动力改变 CSTC之传输减慢可发生在全结肠或结肠某一段，一般认为结肠 传输减慢以左半结肠和直肠多见。但研究发现部分CSTC病人不但存在结直肠动力异常，还同时存在食道、胃等上消化道器官的动力异常。Bassotti[1]对21例CSTC患者进行了胃、小肠测压，结果70%的病人空腹时出现突发非传播性收缩，进食后的肛向动力反应也明显短于对照组。Scott[2]报道大约1/ 3的CSTC患者存在空肠神经肌肉功能紊乱，因此部分CS TC患者结肠传输功能减慢很可能仅仅是泛发性全肠道功能 障碍的一部分[3]。这也许是部分CSTC患者全结肠切除后便 秘症状不缓解因之一。 CSTC结肠动力的异常主要表现为结肠集团运动的数量和持续时间均明显低于正常组。以往因技术手段的限 制，研究主要集中在对乙状结肠和直肠动力的检测上，有研究认为平滑肌的收缩在时间和空间上的不协调可表现 为远段大肠的异常兴奋性收缩，导致对近端肠道粪流产生抵制，造成结肠传输减慢。近年来，技术的进步使得近 端结肠动力的检测成为可能。研究发现CSTC结肠高振幅传播性收缩缺失，或者开始于远端结肠且传播距离明显 缩短，另外，对压力负荷的感觉消失，而对痛觉的感觉存在[4]。严重的便秘患者结肠巨大迁移性收缩数目明显减少，时相缩短，进食后缺少结肠肌电反应，这种餐后反射的缺乏提示结肠运动的神经体液调控障碍，因此肠神经系统（enteric nervous system, ENS）在CSTC发病中的作用已越来越引起人们的重视。 二.ENS与CSTC (一)CSTC的ENS组织学研究 因为常规病理学检查无异常发现，CSTC常被称为“慢性特发性便秘”或“特发性慢传输性便秘”。实际上通过一些特殊的染色可以发现CSTC的结肠壁内神经存在着病理改变。嗜银染色 可发现CSTC结肠肌间丛嗜银性神经元数目减少，残余细胞体积变小、皱缩、染色不均匀。有研究发现CSTC结肠壁神经细丝(neurofilament,NF)数目明显减少甚至缺失[5]，S-100蛋白免疫反应性异常增高。NF属于中间丝的一种，是构成神经细胞骨架的主要成份，可能在大分子轴突输送中起重要作用，S-100对雪旺氏细胞和星形胶质 细胞等特异地着色，提示CSTC肌间丛神经支持组织增生。由此看出，CSTC很可能与肠神经的病变有关，并非 简单的功能性疾病。 (二)CSTC的ENS递质研究
结肠透析机的临床应用 结肠透析机是利用微型蠕动泵及特殊的管路，将透析液或药液充盈全结肠，并使透析液、药液在结肠内保留必要的时间，以作充分的透析和给药，再将已析出的毒素及时地排出体外，是一种新颖的、有效的透析方法和治疗手段，适用于多种疾病，特别是对溃疡性结肠炎、慢性肾功能衰竭、重症肝炎等疗效较好。 结肠粘膜血流丰富，其粘膜上皮细胞面积广，具有生物半透膜特性。一般成年人的结肠长度近2米。结肠粘膜的环状皱折中，拥有大量指状突起的绒毛，绒毛面是一层柱状上皮细胞，而每一柱状上皮细胞又约有1700条微绒毛。以粘膜上皮细胞为透析膜，其有效透析面积非常广阔，其交换面积可达10m2，比腹膜面积大5倍。粘膜上皮细胞在物质的吸收和代谢产物的清除中起着重要作用。结肠透析给药治疗就是利用结肠粘膜生物半透膜的特性。一、治疗溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎(UC)是一种发病原因不明而与感染、免疫、遗传及精神心理因素相关的慢性反复发作性疾病。主要症状为腹泻、脓血便、腹痛和里急后重，症状反复发作，很难痊愈。西医多采用柳氮磺胺吡啶、肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂等药物进行治疗，但疗效尚不理想，存在较多副作用。 利用结肠灌注透析机中药保留灌肠是近年治疗溃疡性结肠炎的一种新方法。结肠灌注透析机通过全结肠清洗，再利用结肠粘膜对药物强大的吸附功能，用结肠灌注透析机通过结肠道对症地用中药保留灌肠。活动期溃疡性结肠炎能够很快控制症状。一是通过灌肠前结肠清洗可有效清洁肠道，有助于清除肠腔及肠黏膜上的有害微生物及产生的有毒物质等损伤黏膜的刺激因子，使药物更容易为机体吸收并在局部发挥作用，产生更好的治疗效果。二是结肠灌注机给药加大了给药深度和药物与肠道接触范围，可使药物直达病变部位，局部达到较高的药物浓度，并在肠道形成保护膜，促进水肿、炎症、溃疡消失；三是因为中药本身具有清热解毒、活血化瘀、祛腐生肌作用，可使症状迅速改善，损伤的黏膜得以修复。 二、治疗、延缓慢性肾衰的进展 ?结肠道是人体最大的毒素库，也是重要的体内毒素排出通道 ?医学研究证明：尿毒症患者肠道内每天含尿素氮70g、肌酐2.9g、尿酸2.5g、磷2.0g， 明显多于尿液中的含量 因此通过结肠途径来排除体内的毒素是一项行之有效的治疗，具有临床实用价值，是临床治疗的一条新的思路。 治疗方法：一、全结肠清洗；二、全结肠透析；三、全结肠中药保留灌肠 作用原理和优点： ?通过全结肠清洗，可清除滞留在肠道内的毒素，防止对其重吸收 ?利用肠粘膜广阔的透析面积及其生物半透膜特性和弥散和渗透原理，通过全结肠充 盈透析液，则可有效清除机体代谢废物 ?若采用中西医结合的治疗方法，再向结肠内灌入中药液，通过结肠充分的吸收，从 而有效调节机体内环境，更好的去除毒素 ?无创、安全、有效、费用低廉 适宜的患者： ?尚不需作血透或腹透的早、中期肾衰患者； ?身体、经济等条件难以承受血透或腹透的肾衰患者； ?对血透、腹透适应性较差的小儿肾衰患者； ?腹透所引起的腹膜感染与纤维化，腹透效果不好的患者； ?可清除晚期肾衰患者的中分子物质，提高血透质量，减少血透次数。
结肠慢传输性便秘 全网发布：2011-06-23 21:13 发表者：赵爱民3658人已访问 结肠慢传输性便秘是一种严重影响人们健康的常见的肛肠科疾病，在女性中高发，尤其是长期服用泻药的年轻女性多见的疾病。以肠道功能失调，结肠粪便传输功能减低，大便减少为特征。国内研究结果显示，便秘的患病率为10%左右，具体原因可能与饮食结构、饮食习惯、排便习惯以及手术后遗症等因素有关。现在大量的慢传输便秘的研究认为，此类便秘的发生主要是动力发生的环节出现异常。张东铭认为Cajal 细胞的分布和功能异常可能是肠动力紊乱导致便秘的重要因素。 结肠慢传输性便秘主要指结肠运输缓慢，盆底肌肉功能正常，表现为无便意、便次少、腹胀，可分为轻、中、重三度，轻度即症状较轻，不影响生活，经一般处理能好转，无需用药或少用药；重度指便秘症状持续，患者异常痛苦，严重影响生活，不能停药或治疗无效；中度则界于两者之间。主要诊断靠结肠运输试验并结合临床表现。重度结肠慢传输性便秘其整个结肠基本处于瘫痪状态。 不少人认为结肠慢传输性便秘无关紧要，吃点泻药就可以解决，但事实是光靠吃泻药根本不能解决问题，不仅加重便秘，而且该病已经成为诱发心肌梗塞、脑溢血等其他系统疾病的重要因素。 预防和治疗便秘最主要的是要建立合理的饮食习惯(如增加事物中的纤维含量，增加饮水量及坚持良好的排便习惯，增加活动，避免长期使用或滥用刺激性通便药，积极进行心理治疗。 秘是由多种疾病引起的一种症状，每年约有400万人频发便秘，发病率约2％。每年有约300万便秘患者靠服泻药辅助大便，出院患者的诊断中有便秘一项者达92 000人，约900人死于与便秘有关的疾病。 诊断 1．慢传输型便秘 主要是结肠运行异常缓慢，盆底肌功能正常。 2．盆底肌功能不良 结肠运行正常，盆底肌功能异常。 3．混合性便秘 结肠运行异常缓慢，盆底肌功能异常 4．肠激惹综合征 结肠运行和盆底肌功能均正常。 慢性传输型便秘多发生在中青年女性，常伴有腹胀和腹痛，其结直肠的直径多正常，因此，钡剂灌肠及纤维结肠镜都难以确诊，而做结肠传输时间明显延长，如口服标记物后，在5天内结肠中仍有标记物或标记物全部不能排出。 治疗 1．慢传输型便秘 目前对慢传输性便秘多推崇手术治疗，其方法有以下几种： (1)全结肠切除及回直肠吻合术这是治疗此类病的经典手术，文献报道最多，疗效为50％～100％，但有一定的后患，如有1／3术后病人出现顽固性腹泻，10％病人便秘再发。 (2)结肠次全切除及盲肠与直肠吻合术此法保留了盲肠和回盲瓣。术后疗效评价不一。一般认为，本手术可减少腹泻及其它并发症，但有人认为留下的盲肠常发生扩张致腹痛，因盲肠炎和反流导致回肠炎而引起腹泻。 (3)结肠次全切除术及回、乙状结肠吻合术次数平均每夫2～8次，但有并发症者占60％。