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深圳市卫生计生委关于举办遗传病分子诊断新进展培训班的 通知 【法规类别】机关工作综合规定 【发文字号】深卫计妇幼[2016]56号 【发布部门】深圳市卫生和人口计划生育委员会 【发布日期】2016.10.14 【实施日期】2016.10.14 【时效性】现行有效 【效力级别】XP10 深圳市卫生计生委关于举办遗传病分子诊断新进展培训班的通知 （深卫计妇幼〔2016〕56号） 市、各区及各街道计划生育技术服务机构： 为使我市妇幼保健及计划生育技术服务机构人员了解遗传病分子诊断技术的最新发展成果，更好的为育龄群众提供宣传教育和遗传咨询，提高我市出生缺陷疾病防治水平。由深圳市人口和计划生育科学研究所与深圳市医学会计划生育专业委员会联合举办“遗传病分子诊断新进展培训班”，将邀请省内著名专家，就遗传病分子诊断的前沿技术和成果进行培训（具体课程安排见附件1）。现将有关具体事项通知如下： 一、培训内容及主讲人 （一）高通量测序在内分泌疾病诊断中的应用。
主讲人：中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科杨川教授。 （二）遗传性骨病的分子诊断和遗传咨询。 主讲人：中山大学中山医学院医学遗传学教研室郭奕斌副教授。 （三）NGS时代出生缺陷基因筛查的机遇与挑战。 主讲人：深圳市人口和计划生育科学研究所遗传实验室段山副研究员。 （四）产前筛查和产前诊断。 主讲人：中山大学附属第一医院产科张颖教授。 （五）第二代基因测序技术在遗传性非综合征性耳聋分子诊断中的应用。 主讲人：深圳市人口和计划生育科学研究所遗传实验室段永恒博士。 二、培训对象 深圳市医学会计划生育专业委员会委员；各妇幼保健及计划生育技术服务机构人员；负责孕前优生健康检查和地贫筛查风险评估工作的业务骨干。 三、培训时间、地点 （一）培训时间：2016年10月28日全天。28日上午8：30-9：00报到，9点整开始上课。 （二）培训地点：深圳国汇大酒店深圳厅（深圳福田区深南中路人民大厦），会议提供自助工作午餐和停车，请参训人员准时到场。 四、其它事项 （一）培训费用：本次培训免费。 （二）本次培训有继续教育学分1.5分，请自带学分卡。 （三）请各单位于10月21日前将参加培训人员名单（见附件2）以电子邮件形式报到市人口计划生育科研所科研室（邮箱：19828641@https://www.doczj.com/doc/871375740.html,）。 市卫生计生委
医学遗传学名词解释(遗传病的诊断) 1、携带者(carrier)是指表现型正常，但携带有致病遗传物质的个体。其体指：①携带有隐性致病基因，本人表现正常的个体；②携带有显性致病基因，但没有外显的正常个体；③携带有致病基因，迟发个体；④染色体平衡易位或倒位的个体。 2、系谱分析(pedigree analysis)家系分析是一诊断遗传疾病的重要步骤，根据系谱图，对家系进行回顾性分析，以便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式。 3、产前诊断（prenatal diagnosis)产前诊断称为宫内诊断，是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出准确的诊断。 4、绒毛取样法（chorionic sampling）绒毛取样法又称为绒毛吸取术，是通过特制的取样器，经孕妇阴道、宫颈进入子宫，达到胎盘处后吸取一定数量的胎儿绒毛组织。 5、基因诊断(gene diagnosis)应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出的或辅助临床诊断的技术，称为基因诊断，又称为分子诊断。 6、聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)它是模拟体内条件卜应用DNA酶反应特异性扩增某一DNA片段的技术。 7、遗传标志(genetic marker)所谓遗传标志是群体中存在多态性而遗传上遵循孟德尔规律的，同时不受环境影响而改变的特征物，如染色体上的某些结构、HLA类型以及特征性的DNA序列等。 8、核酸杂交(nuclear hybridization)是从核酸分子混合液中检测特定大小的核酸分子的传统方法。其原理是核酸变性和复性理论。即双链的核酸分子在某些理化因素作用下双链解开，而在条件恢复后又可依碱基配对规律形成双链结构。 9、基因芯片技术(gene chip technique)基因芯片技术是大规模、高通量分子检测技术。将许多特定的寡核苷酸片段或基因片段作为探针，有规律地排列固定于支持物上，形成矩阵点。样品DNA/RNA按碱基配对原理进行杂交，再通过荧光检测系统等对芯片进行扫描，并配以计算机系统对每一探针的荧光信号做出比较和检测，得出所要的信息。 10、PCR- RFLP将聚合酶链反应与RFLP方法结合的一种检测技术。由于DNA序 列的差异，造成了内切酶位点的变化，或是新的酶切位点的产生；或是原酶切位点的 消失等，通过酶切后电泳图谱的判断，达到确定检测结果。 11、基因探针(Probe)是一段带有标记的，与待测基因有关的核酸序列。 12、荧光原位杂交技术(fluorescent in situ hybridization，FISH)是以细胞遗传学为基础建立起来的分子细胞遗传学新技术。该方法使用荧光素标记探针，以检测探针和分裂中期的染色体或分裂间期的染色质的杂交。 13、症状前诊断(pre-symptomatic diagnosis)是针对一些常染色体显性(AD)遗传病的杂合子个体的一种诊断方法。 14、新生儿筛查(neonatal screening )也是一种症状前的诊断。是对己出生的新生儿进行某些遗传病的诊断，是出生后顶防和治疗某些遗传病的有效方法。 15、植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PSD）是指用分子或细胞遗传学技术对体外受精的胚胎进行遗传学诊断，确定正常后再将胚胎植入子宫。
第十五章遗传病的预防 遗传咨询的主要步骤包括准确诊断、确定遗传方式、对再发风险的估计、提出对策和措施、随访和扩大咨询。目的是确定遗传病患者和携带者，并对其后代患病的危险率进行预测，以便商谈应采取的预防措施，减少遗传病患儿的出生，降低遗传病的发病率，提高人群遗传素质和人口质量。遗传咨询是预防遗传病的重要措施。 （一）选择题（A 型选择题） 1．对一些危害严重、致残的遗传病，目前尚无有效疗法，也不能进行产前诊断，再次生育时的再发风险很高，宜采取的对策。 A．遗传咨询 B．出生后诊断 C．人工授精 D．不再生育 E．药物控制 2．曾生育过一个或几个遗传病患儿，再生育该病患儿的概率，称为。 A．再发风险 B．患病率 C．患者 D．遗传病 E．遗传风险 3．杂合子的显性基因或纯合体中的隐性基因所产生的可检出遗传病百分率称为。 A．百分比 B．外显率 C．不完全外显 D．半显性遗传 E．完全显性遗传 4. 不属于遗传咨询范围的种类是。 A．婚前咨询 B．行政咨询 C．有心理障碍的咨询 D．产前咨询 E．一般咨询 5．遗传咨询医师必须掌握诊断各种遗传病的基本技术，包括。 A．临床诊断 B．酶学诊断 C．细胞遗传学诊断 D．基因诊断 E．以上都是 6．遗传咨询的主要步骤为 A．准确诊断 B．确定遗传方式 C．对再发风险的估计 D．提出对策和措施 E．以上都是 7．我国目前列入新生儿筛查的疾病有。 A．PKU B．SARS C．甲状腺炎
D．非细菌感染 E．DMD 8．遗传咨询中的概率计算不包括。 A．中概率 B．条件概率 C．前概率 D．联合概率 E．后概率 9．不适合进行人工授精的情况是。 A．一对夫妇婚后出生了严重的常染色体遗传病患儿 B．再次生育时再发风险高，但有产前诊断方法 C．丈夫为染色体易位的携带者 D．已生出了遗传病患儿 E．丈夫患严重的常染色体遗传病 10．在遗传咨询中应用Bayes定理的要求是。 A．熟练地运用孟德尔定律、掌握各种单基因遗传病的遗传规律 B．熟悉各种遗传方式在不同组合下亲代与子代的关系 C．并应具有分析推理能力，善于思考各种情况下的因果关系 D．运用概率论于医学遗传学的领域，对每一实例做出判断 E．以上都是 11．Bayes定理在遗传咨询中的应用的目的是。 A．了解双亲之一或双方的基因型 B．估计出生子女的风险率 C．使遗传咨询结果更为准确 D．计算亲缘关系 E．统计遗传规律 12. 冒险再次生育的选择条件是先证者所患遗传病不太严重且只有。 A．低度再发风险 B．中度再发风险 C．高度再发风险 D．无再发风险 E．肯定再发风险 13. 采取不再生育对策的条件是一些危害严重、致残的遗传病，目前尚无有效疗法， 也不能进行产前诊断，再次生育时。 A．无再发风险 B．再发风险很高 C．低度再发风险 D．中度再发风险 E．高度再发风险 14．染色体病和多基因病的再发风险的估计一般遵循下列原则是以其为经
辅导9 遗传病的诊断、防治与优生 在你的工作当中，是否遇到过有可能是遗传病的患者呢？你是根据什么来判断他是或不是遗传病的患者呢？这就要用到遗传病诊断的知识。 一、遗传病的诊断 遗传病的诊断分为产前诊断、症状前诊断和现症病人诊断三种情况。前两种诊断可以较早地发现遗传病患者或携带者。 （一）临床诊断 遗传病的诊断程序和普通疾病一样，首先在临床门诊听取病人的主诉、询问病史、查体，然后进行必要的实验室检查，最终确诊。其中包括遗传病所特有的项目，如在病史中注重家族史、需要绘制出系谱图以进行系谱分析、要在实验室进行特殊的遗传学检查等。 （二）系谱分析 根据家族史、婚姻史和生育史就可以得到一个完整的系谱，可以进一步进行系谱分析。 系谱分析是指通过调查先证者家庭成员的患病情况，画出系谱，经过回顾性分析以确定疾病遗传方式的一种方法。进行系谱分析有助于区分该病是单基因病，还是多基因病；若是单基因病，要判断属于常显、常隐、X显、X隐四种遗传方式中的哪一种。 系谱分析要注意：（1）系谱的完整性和准确性，一个完整的系谱应有三代以上家庭成员的患病情况、婚姻情况及生育情况（包括有无流产史、死产史及早产史），还应注意患者或代述人是否有顾虑而提供虚假资料，如重婚、非婚子女等，造成系谱不真实；（2）遇到“隔代遗传”，要认真判断其是由于隐性遗传所致，还是由于外显不全所致；（3）当患者在家系中为一散发病例时，不可主观断定为常染色体隐性遗传病，要考虑新基因突变的情况。 （三）实验室检查 实验室检查主要是进行细胞遗传学检查、生化检查和基因诊断。 细胞遗传学检查主要适用于染色体异常综合征的诊断。主要的方法包括染色体检查和性染色质检查两部分。染色体检查又称为核型分析，其标本可取自胎儿的脐带血、羊水脱落细胞、绒毛细胞、外周血等组织。 有下列情况之一应建议作染色体检查： （1）有明显智力发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形如唇裂、腭裂或生殖系统畸形者。 （2）习惯性流产。要求夫妇双方同时进行染色体检查。 （3）原发闭经和女性不育症。
基因诊断在单基因遗传病中的应用 【摘要】基因诊断是利用分子遗传学技术在DNA或RNA水平上对某一基因进行突变分析，从而对特定疾病进行诊断。基因诊断因其直接诊断性、高特异性、灵敏性、早期诊断性弥补了表型诊断的不足而被广泛应用。本文主要从基因诊断方法如核酸分子杂交、聚合酶链反应及相关技术、DNA序列测定、DNA芯片、连锁分析等在单基因遗传病中的应用进行综述。 【关键词】基因诊断；单基因遗传病；分子诊断；血友病 1基因诊断 基因诊断(gene diagnosis)又称DNA诊断或分子诊断，通过从体内提取样本用基因检测方法直接检测基因结构及其表达水平的改变，检测病原体基因型，进而判断是否有基因异常或携带病原微生物，或利用分子生物学技术从DNA水平检测人类遗传性疾病的基因缺陷。应用基因诊断技术可以针对已确诊或拟诊遗传性疾病的患者及其家系成员，根据遗传学的基本原理，通过分子生物学的实验手段检查被检个体相关基因的异常，确定隐形携带者状态及在症状出现前的疾病易感性等，从而达到临床确诊的目的。因此，基因诊断迅速在临床诊断领域特别在遗传病研究领域得到了较为广泛的应用。目前的基因诊断方法主要有核酸分子杂交、聚合酶链反应及相关技术、DNA序列测定、DNA芯片、连锁分析等。 2单基因遗传病 单基因遗传病是指由单个基因异常导致且以孟德尔方式遗传的疾病，是我国常见出生缺陷的重要原因之一，较为常见且研究较多的有血友病、苯丙酮尿症(PKU)、肝豆状核变性、地中海贫血等等。除部分单基因遗传病可通过手术加以矫正外，绝大部分遗传病是致死、致残、致畸性疾病，且目前均无法治疗，进行遗传性疾病的产前诊断，是避免致死、致残、致畸性疾病胎儿出生的重要手段。 3基因诊断的应用 3.1在B型血友病中的应用 血友病B(hemophilia B)是因凝血因子Ⅸ(FlX)基因缺陷引起的x-连锁隐性遗传出血性疾病，在男性中的发病率约为1／30000，散发率可达患者总数的30％-50％[1]由于目前还不能根治，对于携带者和高危胎儿进行基因诊断非常必要。血友病B基因缺陷类型十分繁多，基因缺陷包括缺失、插入和点突变，其中80％左右为单个碱基突变[2]。目前已发现的突变位点中，除了导致氨基酸序列改变的突变外，还发现不少的CpG区、剪切位点的突变[3]。常用于血友病B连锁分析的方法有限制性片段多态性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)
小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗 遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。遗传代谢病就是有代谢功能缺陷的一类遗传病，多为单基因遗传病，包括代谢大分子类疾病：包括溶酶体贮积症（三十几种病）、线粒体病等等，代谢小分子类疾病：氨基酸、有机酸、脂肪酸等。遗传代谢病一部分病因由基因遗传导致，还有一部分是后天基因突变造成，发病期不仅仅是新生儿，覆盖全年龄阶段。1病因遗传代谢病致病原因定位在13q14.3，其发病机制迄今未名，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成血浆铜蓝蛋白，铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。人铜蓝蛋白基因位于3q23—25，其基因突变与本病相关，目前发现6种移码突变导致编码蛋白功能障碍铜蓝蛋白无法与铜结合。铜是人体所必需的微量元素之一，人体新陈代谢所需的许多重要的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、酪氨基酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等，都需铜离子的参与合成。但机体内铜含量过多、高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能铜与蛋白质、核酸过多结合，或使各种膜的脂质氧化，或是产生了过多的氧自由基，破坏细胞的线粒体、溶酶体等。2临床表现神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等，多数遗传代谢病伴有神经系统异常，在新生儿期发病者可表现为急性脑病，造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。1.尿液异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法（DNPH）测试，判断有无有机酸尿的可能。2.低血糖新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发，也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者由于两种因素的共同作用。当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显；或伴有明显的重症酮中毒和其他代谢紊乱；或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可能性，应考虑以下情况：（1）内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏（垂体发育不全）、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞增多症；（2）遗传性碳水化合物代谢缺陷如I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；（3）遗传性氨基酸代谢缺陷如枫糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹、发绀、肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状；起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。 3.高氨血症除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。3检查1.遗传代谢病的种类种类繁多，涉及到各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及的生化物质，可分为以下几类：（1）大分子类①溶酶体贮积症主要包括：戈谢病、法布里病（Fabry病）、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、GM1神经节苷脂贮积症、GM2黑蒙性痴呆（T ay-Sachs病）、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原贮积症II 型（pompe）、岩藻糖苷贮积症、甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷增多症、天冬氨酰氨基葡糖尿症、MPSⅠ、MPSⅡ、MPSⅢA、MPSⅢB、MPSⅢC、MPSⅢD、MPSⅣA、MPSⅣB、MPSⅥ、MPSⅦ、MPSIX、MLⅡ及Ⅲ、NCL婴儿型、NCL晚期婴儿型、Farber病、唾液酸贮积症、Wolman病等等。②线粒体病主要包括：母系遗传Leigh综合征，线粒体肌病，多系统疾病：心肌病、进行性眼外肌麻痹、Leer遗传性视神经病、线粒体肌病、肌病、糖
基因诊断在遗传病监测中的应用 目前发现人类遗传性疾病有3 000多种，如果仅依靠以往的染色体分析技术或对基因产物与代谢物的测定，我们只能对其中为数极少的一部分疾病在发病前或产前进行诊断。因为许多基因的表达有时相性和组织特异性（如有些基因在胎儿早期并不表达、苯丙氨酸羟化酶只在肝组织中表达）。用常规的方法采集的胎儿标本或其他人体材料，常常不能测出这些基因的产物或代谢产物。 然而，作为构成机体基本单位的细胞，无论其来自何种器官或组织，它们的基因组成却是完全一致的；虽然在某些特异化的组织细胞中某些基因并不表达，但那些基因的突变却存在于一切细胞之中。如果采用基因分析的方法进行监测，在个体发育的任何阶段，以任何一种有核细胞为检材，基因的缺陷都能被监测出来。 这就是近十几年来飞速发展的重组DNA技术给遗传病的早期（症状前和出生前）诊断带来的福音。重组DNA 技术不仅极大地丰富了我们对人类遗传病分子病理学的知识，而且同时也提供了从DNA水平对遗传病进行基因诊断的手段。自从1978年发现第一个限制酶切位点多态性并应用于遗传病（镰形细胞贫血）的基因诊断以后，能够进行基因诊断的病种不断增加，方法和途径越来越多。 一、基因突变的类型 造成基因突变的原因很多，有自发的也有外界理化因素的影响。从DNA序列改变的角度来看，不外乎单核苷酸的取代和DNA片段的插入或缺失两大类型。所产生的后果取决于突变发生的位置和性质，只要影响了基因表达过程中的任何一个环节，都会导致遗传性疾病。归纳起来如表1所示 表1 基因突变及效应一览表 DNA序列的改变突变发生的部位mRNA水平的表现基因产物的改变举例 1.大片段缺失或插入 整个基因缺如缺如α地中海盆血 基因片段异常功能缺陷DMD、BMD 2.少数核苷酸的缺失或插入 外显子与内含子接界拼接异常缺如 3的整数倍外显子缩短或延长异常（氨基酸缺失或插入）Hb Leiden 非3的整数倍外显子缩短或延长异常（移码突变）β地中海盆血 3.单核苷酸取代 启动子减少减少β地中海盆血 剪接信号剪接异常缺如β地中海盆血 PolyA信号不稳定减少β地中海盆血 密码子中性突变正常 密码子错义突变氨基酸取代异常血红蛋白 密码子或内含子剪接异常缺如或移码突变β地中海盆血 密码子无义突变肽链提前终止β地中海盆血 终止密码肽链延长，量减少Hb Canstant spring 起始密码β地中海盆血缺如β地中海盆血 二、遗传病基因诊断的途径 在了解了基因突变的各种类型之后，对应用何种方法来诊断它们便很容易理解了。例如某种遗传病是由于基因缺失造成的，可通过监测受检者是否缺失该基因来直接判断其基因型。如果某遗传病是核苷酸取代造成的点突变，便可以通过监测该突变的方法（ASO探针或酶切位点监测）来进行诊断。如果致病突变或病
遗传代谢病 天津市中心妇产科医院新生儿科郑军 一、定义遗传病代谢病（inherited metabolic disorders IMD)又称先天性代谢缺陷病(inborn error of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理床症状的一类疾病。 大多数为常染色体隐性遗传。在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕IEM可能。某些IEM如尿素循环病-鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏为X连锁疾病。 先天代谢病(IEM)患儿一般出生时表现正常。新生儿期发病者一般在出生后数小时或数天出现症状。因新生儿应急反应和代偿能力有限，先天代谢病常与感染、严重心肺功能不良等疾病的临床表现类似。当出现有这些非特异表现时高度怀疑先天代谢病很重要，因大多数疾病如果不及时诊治会很快导致死亡。即使某些代疾病目前尚无法治疗，但明确诊断对以后妊娠的产前诊断会有关键作用。 二、发生率虽然每一种先天代谢病都比较罕见，但因其种类繁多，故其总发生率可高达1/2000。约有100种先天代谢病在新生儿期会出现临床表现。 三、临床特点 1、孕期孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)及其它脂肪酸氧化疾病胎儿的孕妇可在孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP综合征）。但大多数IEM孕期正常。 2、发病时间、方式根据新生儿期出现时间及方式划分二组。中毒型典型病程是出生时表现健康、无症状，随后临床进行性恶化。首发症状一般是喂养困难、呕吐、继而神经症状恶化，有嗜睡、呼吸暂停、惊厥、昏迷。典型疾病为有机酸中毒、尿素循环病（UCD）。能量缺乏型，最常见表现为势不可挡的神经系统表现，呼吸暂停、惊厥、昏迷，没有无症状期。此组疾病有线粒体、微体病，非酮性高甘氨酸血症(NKH)，钼辅助因子缺乏，原发乳酸酸中毒。 3、临床表现有以下一种/多种表现： 1）.神经系统异常脑病，惊厥，肌张力异常。脑病、惊厥常见于有机酸中毒、UCD、枫糖尿病(MSUD)、脂肪酸氧化缺陷、先天乳酸酸中毒。惊厥可见于维生素B6依赖惊厥、对叶酸有反应的惊厥、NKH、亚硫酸氧化酶缺乏、微体病、呼吸链病。 2）.酸碱平衡异常代谢性酸中毒+阴离子间隙(AG)升高是许多IEM重要的实验室特征。可疑IEM、代谢性酸中毒患儿的检查流程图见Fig1。可引起代谢性酸中毒及AG升高的疾病有：有机酸中毒，脂肪酸氧化缺陷，原发乳酸酸中毒（糖原异生、葡萄糖生成、丙酮酸代谢、三羧酸循环、呼吸链缺陷）。测定乳酸/丙酮酸比值有助于区别各种原发乳酸酸中毒(Fig1)。高氨综合征伴有呼吸性碱中毒。 3）.低血糖低血糖在新生儿较常见。持续严重低血糖而无其它原因时应考虑IDM可能。低血糖伴代谢性酸中毒提示有机酸中毒/糖原异生异常，如糖原贮积病Ⅰ、果糖1,6-二磷酸酶缺乏。非酮性低血糖是脂肪酸氧化缺陷的标志。持续低血糖检查流程图见Fig.2.
分子诊断的临床应用 基因分析，即基因诊断 ( Gene Diagnosis )：是利用DNA 分析技术直接从基因水平 ( DNA or RNA ) 检测遗传病的基因缺陷。 这种方法和传统的诊断方法主要差别在于直接从基因型推断表型，可以越过基因产物，直接检测基因的结构而作出诊断，改变了传统的表型诊断方式，所以又称为逆向诊断 ( Reverse Diagnosis )。 基因诊断的优点： 材料容易获得，不受细胞类型的限制； 不受基因表达的时空限制。 不受年龄的限制； 可以于发病前做出诊断； 方便有效，迅速准确，携带者也可以有效检出。 基因诊断的难点：对大多数疾病尚未找到合适的基因诊断方法，另外由于遗传异质性、基因突变的多样性，一种基因诊断方法对同一疾病往往有很大差异。 基因诊断的对象：一般是指单基因病和某些有主基因改变的多基因病。 至1997年，发现人类单基因病遗传病已达8587种，现已达到15988种 进行基因诊断必须具备的条件： (1)致病基因的染色体定位已明确 (2)致病基因的结构、顺序与突变性质巳清楚 (3)致病基因与DNA多态存在连锁关系 根据所具备的条件选择适合的基因诊断技术 基因诊断方法 目前常用的基因诊断方法: (1)聚合酶链反应DNA扩增法 (2)限制性酶谱Southern印迹杂交直接分析法 (3)限制性片段长度多态性(RFLP)连锁分析法 (4)寡核苷酸探针(oligonucleotide probe)检测法 (5)DNA测序 (6)基因芯片 一、基因检测在感染性疾病中的应用 （一）肝炎病毒基因的检测 1、临床价值主要体现在： 病情评估 血清中病毒含量的多少与肝脏病理损害程度相关，病毒载量越高，肝组织炎症反应程度越重。 疗效预测 治疗前病毒核酸载量越高，疗效越差；载量越低，机体清除病毒的可能性越大。预后判断 病毒核酸载量持续处于高浓度者预后不良。 垂直传播途径感染者，预后较差。 反映肝细胞损害的其它指标正常，但病毒核酸 水平经常波动者更易发展为肝硬化。 2、乙肝HBV-DNA定量检测的临床诊断意义
分子诊断学 生化教研组王松华 遗传性疾病 ?遗传性疾病由于人体的遗传物质发生改变所引起的疾病。能够导致遗传性疾病发生的基因称为致病基因。根据致病基因的遗传方式可将遗传性疾病分为两大类； ?①单基因病 ?②多基因病 ?单基因病是指一种遗传病的发生只受一对等位基因的控制。他们的遗传方式遵循孟德尔分离定律。单基因病通常呈现特征性家系传递格局，个别发生病例罕见，发生率不超过2%。 ?根据控制疾病的染色体和基因性质的不同，可将人类单基因遗传病分为： 常染色体遗传 X连锁遗传（显性和隐性） 线粒体遗传 ?用分子生物学技术检测致病基因的遗传缺陷是诊断这类疾病最根本的手段 遗传性疾病中常见的分子异常 ?遗传性疾病的产生是由于一个（或数个）基因发生异常导致这些基因所载有的遗传信息受到改变，而发病是通过遗传物质的表达产物?a?a蛋白质（或酶）的表现异常所致。 ?基因突变主要包括点突变、片段性突变和动态性突变。 片段性突变(fragememtal mutation) 核苷酸的丢失和增多 ?缺失：基因中硷基（遗传物质）的丢失 ?插入：外来基因片段插入某一基因序列中 ?倍增：基因内部某一段序列发生重复 ?基因重排：基因组中原来不在一起的基因由于某些原因组合排列在一
起 ?遗传性疾病分子诊断有两种策略可供选择： 1、直接诊断策略 直接分析致病基因分子结构及表达是否异常的直接诊断途径； 2、间接诊断策略 利用多态性遗传标志与致病基因进行连锁分析的间接诊断途径。 第一节 血红蛋白病 血红蛋白病的定义 一组遗传性或基因突变导致生成Hb的 珠蛋白肽链的结构或合成速率改变， 从而引起功能异常所致的溶血性贫血。 ?血红蛋白病可以分为二类： ①由于珠蛋白一级结构的变化所导致的异常血红蛋白病； ②由于珠蛋白多肽链的合成速率不平衡所导致的地中海贫血。 ?临床可表现溶血性贫血、高铁血红蛋白血症或因血红蛋白氧
遗传病的主要特点和预防措施 现在世界上发现的遗传病多达4000多种。我国现有数千万人患有各种先天性疾病、智力低下遗传病，其中不少类型病情严重。遗传病都给患者带来许多痛苦，给家庭和社会带来沉重负担，。 遗传病是因遗传基因或遗传物质的改变导致的疾病。遗传物质只能在有血缘关系的成员中传递，并且受累个体可能在受精卵时期即已获得了致病基因，保持到终身。患这种疾病的患者，如果婚后生育子女，可能将致病基因传给后代。由于致病的基因可以是显性的，也可以是隐性的，所以疾病的遗传方式是有所不同的。白化症可以是代代相传或隔几代才发病；多发性、家族性直肠息肉症等是男、女都可以发病的；血友病、红绿色盲等是“传男不传女”的伴性遗传; 后代如果是男性则发病，而其后代如果是女性则不发病，女性为遗传基因携带者。因此遗传病通常有以下几个特点: 首先，家族聚集性。即家族中有多个成员患病，或者一对夫妇反复生育患同样病的病孩。其次，垂直传递性。遗传病只在血缘亲属中自上代往下代传递，无血缘的家族成员不受影响。血缘亲属中也不能横向传递，如哥哥不能传给弟弟。 然后，先天性。由于发病的原因是染色体异常或基因的突变，造成胚胎时期或胎儿发育早期即已形成这种疾病，所以婴儿在出生时早已患病。当然，也有的遗传病在出生后并未发病，到了青年甚至中年才发病。但其病源是先天性的。这些基因大多可能在胚胎期已经发挥了致畸的作用。遗传病患者大多在母体内即已患病，很多遗传病患者在出生前或出生之时就有明显症状或畸型。 再者，终身性。终身性意味着两点：其一，对大多数遗传病还缺乏有效的临床治疗措施，一旦病情发生，很难彻底纠正或根治；其二，主要是指无法改正患者的致病基因。患者通过饮食控制、内外科技术及当今发展起来的基因治疗技术，在某种程序上可以改善甚至完全纠正临床症状，但是其致病基因仍保持终身，并通过生殖传给子女。这类疾病大多数终生难以治愈，如先天愚型、白化症等。而且遗传病多数预后不良，或早夭早亡，或终生残疾，生活难以自理，成为家庭的累赘。只有少数遗传疾病，若能早期诊断及治疗，可缓解症状或避免发病，如苯丙酮尿病的病人，若能在出生后3个月内确诊，6岁前坚持低苯丙氨酸饮食，就能避免智力发育迟缓的现象发生。 遗传疾病固然可怕。但如果早做预防，可以相对地减少它的危害。遗传病早在胚胎期间乃至精子和卵子结合的时候就萌发了。在择偶或生育的时候，加强遗传咨询，做好产前诊断, 想到如何预防遗传病，这也是实现优生的一项重要内容。另外，对新生儿进行筛查也是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。 遗传病给人类带来了极大的不便与危害，我们应该采取一切可能措施来预防，来控制，来减轻遗传病给人类和社会带来的痛苦与压力。使人类健康的发展。
什么是遗传代谢病 遗传代谢病( Inherited Metabolic Disorders，IMD)又称遗传代谢 异常或先天代谢缺陷(Inborn Errors of Metabolism，IEM)，是指维持机 体正常代谢所必需的某些酶、载体及受体等物质生物合成发生缺陷而导 致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物 缺乏，从而引起一系列临床症状的一类遗传性疾病，多为单基因遗传病， 包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性的代谢缺陷。遗传代谢病有如下 特点： ·遗传代谢病病种繁多，医学界目前已发现近1000种； ·单病种发病率虽然较低，但总体发病率可达活产婴儿的1/500； ·我国每年约有2000万新生儿，患遗传代谢病的新生儿总数超过3万人；·遗传代谢病不是新生儿的“专利”，儿童、青少年、中老年人均可 发病。 二、遗传代谢病的危害 部分遗传代谢病发病较早，在新生儿期即可发病；有些遗传代谢病 发病较晚，在幼儿期、儿童期、青少年期甚至晚年才发病。如果不及早 发现、及时治疗，对身体将造成不可逆的损害。常见的较严重损害包括：1、神经系统损伤：80%以上的患者神经系统受到损伤，导致脑瘫、智力 低下、顽固性抽搐、神经功能异常等一系列严重损害，甚至引起昏迷 或死亡。 2、多脏器损害：70%以上的患者多脏器受到损害，如肝脏肿大、肝功能 不全、肾损伤、黄疸、青光眼、白内障、容貌怪异、毛发异常、耳聋 等。 3、终身残疾：遗传代谢病严重影响患儿的智力及体格发育，如未及早发现，及时治疗，约40%以上的患儿终身残疾，相当多的患儿在确诊和 治疗之前即已致残或死亡。 4、其他影响：遗传代谢病可引起不孕不育、抑郁症、精神病、老年痴呆等。 三、遗传代谢病的临床表现 遗传代谢病的临床特点：一般0-3个月为蓄积期，常无显著异常； 多数患者在4 - 12个月发病，一岁以后亦有发病案例。遗传代谢病患儿早 期常无症状，因而极易漏诊；发病初期症状不典型，容易误诊；当出现 典型症状时，往往已经对患儿造成了不可逆的损害。 遗传代谢病病种繁多，临床表现复杂。同一种疾病，不同患者、不 同时期发病常有不同的表现，个体差异很大。主要临床表现如下： 1、神经系统异常：是遗传代谢病最常见的临床症状，主要表现为发育异 常／倒退、智力低下、惊厥、共济失调、椎体外系运动障碍等。 2、消化系统表现：主要表现为拒食、呕吐、腹泻、持续黄疸伴生长障碍、肝大伴有低血糖和惊厥、肝衰竭等。 3、代谢紊乱：以低血糖、高氨血症和代谢性酸中毒最为常见，常表现为 嗜睡、喂养困难、发作性呕吐、呼吸异常等。 4、特殊气味：如苯丙酮尿症患者有“鼠尿味”、枫糖尿症患者有“枫糖 浆味”、异戊酸血症患者有“汗脚味”、多种羧化酶缺乏症患者有 “猫尿味”等。
分子诊断 一块诱人的大蛋糕刘奂 | 遗传学 | 2016.12.04
分子诊断 应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术，称为分子诊断。分子诊断是预测诊断的主要方法，既可以进行个体遗传病的诊断，也可以进行产前诊断。分子诊断的材料包括DNA、RNA和蛋白质。 分子诊断主要是指编码与疾病相关的各种结构蛋白、酶、抗原抗体、免疫活性分子基 因的检测。 ?需要标题？在“开始”选项卡上的样式库中，单击所需标题样式即可。 ?请注意样式库中的其他样式，例如报价单、编号列表，或者类似本列表的项目符号列表。 ?为在选择要复制或编辑的文本时达到最佳效果，请勿在所选字符左右包含空格。 标本采集 合理的标本采集对保证标本的完整性和核酸的定性/定量检测的准确性是至关重要的。标本应严格按照适当的生物安全指南进行采集，不合适的标本处理会导致核酸降解， 产生错误的患者检测结果。 1.标本识别 标本采集时应明确患者身份及其标本，充分尊重患者隐私。同时应为医疗人员提供合理而充足的检测和治疗相关的信息。标本应牢固地贴上标签，内容至少包括：识别号、采集日期和时间、标本采集者姓名、标本来源等。 2.申请单信息 申请单至少包括以下几点信息：唯一标识号、入院登记号、患者姓名、出生日期、性别、种族、采集日期、标本类型、相关的临床和实验室信息、医生姓名、标本采集的部门、检测申请原因等。 3.标本采集
采集人体组织或体液标本时应遵守相关的安全防范措施，佩戴手套，预防标本中血源性病原体的传播，同时阻止标本被处理人员的脱落细胞污染。特定的检测方法可能需要额外的预防措施和采集说明，如HPV检测采集宫颈标本应在醋酸试验之前。 实验室采用不同的检测方法时应考虑潜在的干扰和污染来源，正确指导和培训临床医生按照特定方法或检测体系的标本采集要求进行采集。临床实验室收到标本后应尽快将标本信息输入至实验室信息系统（LIS），同时应尽快处理接收的标本。如果标本存在如溶血、冰冻血液或标记不当等情况应考虑拒收。 4.抗凝剂 血液和骨髓穿刺（BMA）标本采集应使用合适的抗凝管或含其他添加剂的试管。 试管添加剂的选择应根据分析物类型、试验、标本量而定，有研究表明肝素和亚铁血红素可能会抑制PCR反应。因此，推荐使用EDTA和ACD抗凝剂检测血浆或骨髓穿刺标本。如果被测量为细胞内RNA，采集血液或骨髓的设备应包含RNA稳定剂，或者在采集后立即加入RNA稳定溶液。 5.组织标本 如果无法获得血液或口腔黏膜细胞（如患者死亡），或者组织标本的基因型同血液或口腔黏膜细胞不同，或者组织为某些潜在感染物质核酸的唯一来源时，可采用组织标本。通常最佳的组织量为1-2g，但由于各种组织所含的DNA和RNA的量不同，采集组织的量也因组织而异。多细胞组织如骨髓、淋巴结、脾适用于基因组DNA检测，需要的组织量较少。少细胞标本如肌肉、纤维、脂肪组织不是基因组DNA的最佳来源，采集量最好大于1-2g。通常，如果没有广泛脂肪浸润，大于10mg的组织至少获得10μg的RNA或DNA。不同组织的蛋白质的量和类型各不相同，核酸分离方法也因组织而异。按照特定来源的组织，根据厂家建议分离DNA或RNA。 病理科医生通常从大块组织中采取有代表性的部分组织进行固定、染色、显微镜检测和病理诊断，或者选择有代表性的组织提取DNA或RNA进行分子学分析。一般选择病灶组织进行检测、非病灶组织作为对照。对照组织对某些分子检测是至关重要的，如杂合性缺失分析或微卫星不稳定性试验。
讲述遗传病的诊断、防治与遗传咨询 院系：人文学院中文系 专业：汉文秘04-1班 姓名：孙芳芳 学号：20040104206
讲述遗传病的诊断、防治与遗传咨询 遗传病，是指由于人的遗传物质缺陷引起器官发育、功能障碍而造成的遗传物质发生改变或者由致病基因所控制的疾病。通常具有垂直传递和终身性的特征。这种传递不仅是指疾病的传递,最根本的是指致病基因的传递，所以,遗传病的发病表现出一定的家族性。父母的生殖细胞(精子和卵细胞)里携带的致病基因通过生殖传给子女并引起发病,而且这些子女结婚后还可能把致病基因传给下一代。 现在已被认识的遗传病有3000多种，包括镰刀型细胞贫血症、囊性纤维化病、血友病、白化病等等。遗传病对人类健康有很大危害，也严重影响人口素质。根据遗传物质变异的不同，医生把遗传病分成三类：单基因病、多基因病、染色体病。 一、遗传病的诊断 遗传病的诊断（diagnosisofhereditarydisease）可分为产前诊断、症状前诊断和现症病人诊断三种类型。遗传病的确诊是开展遗传咨询和防治工作的基础。遗传病诊断方法有普遍性诊断原则，又有遗传学的特殊诊断手段。普遍性诊断原则是与诊断一般疾病相同的方法，即通过对病史、症状、体征、实验室检查和其他诊断技术所获得的资料进行归纳分析，同时排除拟诊疾病，然后确立诊断。但由于遗传病种类繁多，特殊的病因分子基础，以及不同的遗传病存在许多相似的症状和体征，故除一般诊断方法外，尚需辅以遗传学的特殊诊断手段，如染色体和性染色体检查、肤纹分析、携带者的检出等。此外，近年来发展起来的产前诊断技术对遗传病诊断、遗传咨询和防治工作都极为重要。 其中产前诊断尤为重要，产前诊断又称宫内诊断。对孕期胎儿性别及其健康状况进行检测，目的是预防遗传病患儿的出生或对某些可治的遗传病患儿进行早期确诊和治疗。产前诊断是遗传病诊断的一种方法，是生化遗传学、细胞遗传学、分子遗传学和临床医学实践相结合的产物。近年来，由于各种新技术如高分辨显带技术，基因工程技术及绒毛吸管和培养技术等的应用，为遗传病的产前诊断开创了新的前景。 目前产前诊断的主要手段如下：(1)胎镜诊断，其优点是借助于内窥镜在宫内直接观察。 (2)超声波诊断，特别是B型超声波扫描仪的使用，可对胎儿存活与否、胎龄、胎位、羊水量、胎儿是否畸形等问题作出较准确的回答。(3)羊水诊断，在妊娠的第16～21周时，通过腹壁羊膜穿刺术可获得羊水，并对其各种成分进行分析检查以判断胎儿的染色体或代谢是否异常。(4)绒毛细胞检查，对所获得的绒毛细胞，经制片染色可观察X小体和Y小体，这对检查性染色体异常与防止伴性遗传病均有价值。(5)孕妇的血、尿检查。 症状前诊断 有些常染色体显性遗传病的杂合子个体发病时往往已经生儿育女，如能在可疑杂合子个体生育之前就作出诊断，就能避免影响子代。症状前诊断包括家系调查和系谱分析和DNA 分析 现症病人诊断要看实际情况，此处不谈。 二、遗传病的防治
?摘译? 欧洲神经科学协会联盟关于神经遗传病的分子诊断指南：运动神经元病、周围神经病和肌肉病 邹海强 马敬红 赵保健 ＤＯＩ：１０畅３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１２．２４．１３５ 作者单位：５１００１０ 广州军区广州总医院神经内科（邹海强）；首都医科大学宣武医院神经内科（马敬红）；北京航空医学研究所附属医院分 一、引言 自从２００１年欧洲神经科学协会联盟（ＥｕｒｏｐｅａｎＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｉｅｓ，ＥＦＮＳ）发表关于神经系统遗传性疾病的分子诊断指南以来，这一领域的发展非常迅速。依据ＥＦＮＳ科学委员会对于指南性文件的建议，目前已需对现有的版本进行更新。 二、目标 ＥＦＮＳ关于运动神经元病、周围神经病和肌病的分子诊断指南旨在总结分子遗传学技术的可行性和局限性，并为决策何时进行分子诊断提供标准。 三、检索策略 通过在各种电子数据库中检索文献，如Ｃｏｃｈｒａｎｅ图书馆、Ｍｅｄｌｉｎｅ、ＯＭＩＭ、ＧＥＮＥＴＥＳＴ或Ｅｍｂａｓｅ数据库等，收集运动神经元病、多发性神经病和肌肉病的分子诊断流程、所需条件及操作的相关数据，然后再对论著、Ｍｅｔａ分析、综述和指南性文献进行总结。 四、达成共识的方法 共识的达成是逐步进行的。首先，工作小组成员在２００７年和２００８年ＥＦＮＳ会议上讨论指南的预备方案。第二阶段，由神经肌肉病和肌病遗传学领域的专家撰写指南的提议方案。第三阶段中，将这些提案分发给所有工作组成员进行详细讨论，直到最终达成共识。 五、结果与建议 建议基本上参照ＥＦＮＳ标准，只是顺应基因检测的特殊性质进行了一些改进。由于从定义上来讲，基因检测是诊断遗传性疾病的金标准，其诊断的准确性不可能通过其他的诊断方法来验证。因此，建议水平将有赖于已有研究的质量，这些研究调研的是一组临床确诊的患者有多大比例可通过特定的分子诊断技术确诊。由于这些研究绝大部分是回顾性研究，且是在之前已经明确临床诊断的患者中寻找特定的突变，因此建议水平最高只能达到Ｂ级。如果只有小样本的临床表型与基因型相关性研究，建议水平为Ｃ。如果只有病例报道，但专家认为仍然可以给予建议，则建议水平为“良好临床实践要点”。文章中主要涉及比较常见的基因（表１～３），更全面的已知基因参见在线的补充材料（附录１～３）。 六、运动神经元病的分子诊断 １畅肌萎缩侧索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＬＳ）：５％～１０％的ＡＬＳ有家族史。ＡＬＳ－１是最常见的类型，大约占家族性ＡＬＳ的１２％～２３％，它是由２１号染色体２１ｑ２１～２２区域的 超氧化物歧化酶１（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ１，ＳＯＤ１）突变所致（表 １）。另外，大约有１％～４％的散发性ＡＬＳ携带有ＳＯＤ１突变。到目前为止，已发现有１５８个ＳＯＤ１基因突变，其中１４２个为病理性的。其他类型的单基因遗传性ＡＬＳ比较罕见（附录１）。青少年ＡＬＳ归为ＡＬＳ－２、ＡＬＳ－４、ＡＬＳ－５和ＡＬＳ－Ｘ。ＳＯＤ１突变的遗传方式可呈完全或不完全外显的常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或具有某种程度基因型－表型相关性的新发突变形式。遗传性ＡＬＳ的男女患病率无差异，其发病年龄相对于散发性ＡＬＳ要早（平均年龄４６岁，散发性为６０岁），２０％～３０％的患者首发症状为延髓症状，其他方面很难与散发性ＡＬＳ区分。５％～１５％的ＡＬＳ患者同时存在额颞痴呆（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａ，ＦＴＤ）。ＡＬＳ－ＦＴＤ不同的基因位点，增加ＡＬＳ的易感性，这些基因位点包括参与ｔａｕ蛋白代谢的多个基因（表１，附录１）。目前对于携带ＳＯＤ１基因突变的患者没有特殊的治疗措施。针对携带ＳＯＤ１基因突变的ＡＬＳ患者进行的一些Ⅰ期临床研究正在进行，其主要是调节ＳＯＤ１基因的表达。 ２．近端脊肌萎缩症（ＳＭＡ）：近端ＳＭＡ是儿童最为常见和严重的常染色体隐性遗传病。发病率约为１／１００００～１／８０００。其病理改变主要是前角细胞的功能异常或死亡，导致肌肉萎缩无力。ＳＭＡ可分为４种类型（表２）：ＳＭＡⅠ（婴儿型，Ｗｅｒｄｎｉｇ－Ｈｏｆｆ－ｍａｎｎｔｙｐｅ）、Ⅱ（中间型）、Ⅲ（青少年型，Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ－Ｗｅｌａｎｄｅｒｔｙｐｅ）和Ⅳ（成人型）。早发型（ＳＭＡⅠ～Ⅲ）常常是由于端粒运动神经元生存基因（ＳＭＮ１）７号外显子纯合缺失引起，余下的２％～５％的ＳＭＡ患者是由于ＳＭＮ１点突变、小片段插入或缺失引起。其中大部分为复合杂合突变，即一条染色体上的常见ＳＭＮ１缺失及另一条同源染色体上的其他突变。伴呼吸窘迫的脊肌萎缩症（ＳＭＡＲＤ１）由免疫球蛋白ｍｕ结合蛋白２基因（ｉｍ－ｍｕｎｏｇ－ｌｏｂｕｌｉｎｍｕｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２ｇｅｎｅ，ＩＧＨＭＢＰ２）突变引起，它和其他形式的ＳＭＡ与远端遗传性运动神经病有很多交叉。 ３．脊髓延髓肌萎缩症（ＳＢＭＡ，肯尼迪病）：ＳＢＭＡ是Ｘ连锁隐性遗传病，患者均为男性，表现为进行性四肢和延髓肌无力、肌束震颤（尤其是下颚和口周，ＡＬＳ和Ⅳ型ＳＭＡ在此部位很少有肌束震颤）和肌肉萎缩。病变不同程度地累及下运动和感觉神经元以及内分泌系统，包括糖尿病、男性乳房女性化、生育力降低等。运动功能缺陷与ＡＬＳ类似，临床症状以运动症状为主。两者主要的区别是ＳＢＭＡ无上运动神经元损害的相关症状，病程进展缓慢，且呈Ｘ连锁遗传。ＳＢＭＡ是由雄激素受体（ａｎｄｒｏ－ｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）基因第一外显子上ＣＡＧ三核苷酸重复数增加引起（异常范围≥３５个拷贝，正常是９～３４个拷贝数）。 ４．建议：当前分子诊断的临床意义主要是遗传咨询而不是治疗。但是，将来如果有更直接针对于病因的治疗措施可行时，给患者做出正确的基因诊断就十分必要。尽管ＳＯＤ１基因突变率低，但如果患者家属要求，也应当考虑对显性遗传的ＡＬＳ患者