第47章抗恶性肿瘤药
恶性肿瘤常称癌症，是一组严重威胁人类健康的常见病、多发病。化学治疗、外科手术、放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大手段。化学治疗强调全身性治疗而有别于适合局部性治疗的外科手术和放射治疗。
药物治疗的进展:细胞增殖动力学、免疫药理学、分子药理学等的促进作用.
第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础
一、抗恶性肿瘤药的分类
（一）根据药物化学结构和来源
1、烷化剂氮介类、乙烯亚氨类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。
2、抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。
3、抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线
菌素类等。
4、抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物
碱类、鬼臼毒素衍生物等。
5、激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。
6、杂类铂类配合物和酶等。
（二）根据抗肿瘤作用的生化机制
1、干扰核酸生物合成的药物
2、直接影响DNA结构和功能的药物
3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物
4、干扰蛋白合成与功能的药物
5、影响激素平衡的药物
6、其他
（三）根据药物作用的周期或相对特异性
1、细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物
等。
2、细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。
二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制
从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。
肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growth fraction,GF）。
细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间. 图中百分比表示肿瘤细胞在各期大致停留时间的百分比。
1.增殖细胞群: 处于增殖周期中的细胞,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。
G1期细胞: DNA合成前期,为细胞分裂终止到开始合成DNA
的准备阶段;
图: 细胞增殖周期
S期细胞: DNA合成期,主要合成DNA,也合成RNA和蛋白质; G2期细胞: DNA合成后期,DNA合成完毕,细胞把双倍的DNA分配给子细胞,为有丝分裂作准备;
M期细胞: 有丝分裂期,又分为前、中、后、末四期.
2.非增殖细胞群: 包括静止期(G0)细胞、无增殖能力的功能细胞和死亡细胞.
对增殖周期各期细胞均有杀灭作用的药物---周期非特异性药物，如烷化剂。
仅对某一期增殖细胞有杀灭作用的药物---周期特异性药物，如长春碱等作用于M期。
（二）抗肿瘤作用的生化机制
1.干扰核酸生物合成药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成，属于抗代谢药。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为：①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等；②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶等；③嘌呤核苷酸互变抑制剂如如巯嘌呤等；④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等；⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。
2.直接影响DNA结构与功能药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA和修复功能。①DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺、和噻替派等烷化剂；②破坏DNA的铂类配合物如顺铂等；③破坏DNA的抗生素如丝裂霉素和博来霉素；④拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类和鬼臼霉素衍生物。
3.干扰转录过程和阻止RNA合成如多柔比星等蒽环类抗生素和放线菌素D;
4.干扰蛋白质合成与功能①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类等；②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱；③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。
5.影响激素平衡如肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。
二、耐药性机制
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象即耐药性。是肿瘤化疗失败的主要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。
天然耐药性：对药物一开始就不敏感的现象，如处非增殖的G0
期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
获得性耐药性：有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。
最突出、最常见的耐药性是多药耐药性（multidrug resistance,MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance）。多向耐药性是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。某些肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕米、环孢素对减缓耐药性可能有一定作用。
机制复杂。突变可导致耐药菌株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药菌株出现的机会愈大。耐药性的生化机制可有多方面，例如肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少、活性下降、灭活增加、外排增加），药物作用的受体或靶酶的改变，利用更多的替代代谢途径和肿瘤细胞的DNA修复增加等等。
多药耐药性的共同特点：①一般是亲脂性药物，分子量在300——900之间；②药物进入细胞是通过被动扩散；③药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用；④耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白（P-glucoprotein, P-gp）的跨膜蛋白。P-gp依耐ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又称药物外排泵（drug efflux pump）。研究表明，多数耐药性的形成除与多药耐药性基因mdrl过度表达P-gp有关外，多药抗性相关蛋白、谷胱甘肽和谷胱甘肽S-转移酶，PKC和拓扑异构酶II等亦起重要作用。
第二节常用的抗肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成的药物
又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤、嘧啶等的化学结构所合成的类似物，可以特异性干扰核酸代谢，阻止细胞的分裂和繁殖。此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。
1. 二氢叶酸还原酶抑制药
甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)
【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，能干扰DNA和蛋白质的合成。
【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。绒毛膜上皮癌、成骨肉瘤等有良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。
【不良反应】较多。消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；骨髓抑制；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期用药可致畸胎、死胎。
2．胸苷酸合成酶抑制药
氟尿嘧啶
【药动学】口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分布高；主要在肝代谢灭活；由呼气和尿排出。
【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成；5-氟尿嘧在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物掺入RNA中，干扰蛋白合成。
【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等也有效。
【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。
颈嘌呤
【药理作用】在体内酶催化变成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞最为显著，对G1期细胞有延缓作用。
【临床应用】急性淋巴性白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有一定疗效。
【不良反应】多见骨髓抑制和消化道黏膜损害；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。
4．核苷酸还原酶抑制药
羟基脲
【药理作用】抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。【临床应用】对慢性粒细胞白血病有效，对黑色素瘤有暂时缓解作用。【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎。5．DNA多聚酶抑制药
阿糖胞苷
【药理作用】体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。
【临床应用】成人急性粒细胞或单核细胞白血病。
【不良反应】骨髓抑制、胃肠反应，静脉注射可致静脉炎，对肝功有一定影响。
二、直接影响DNA结构与功能的药物
（一）烷化剂
是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，重者可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。
氮介
【药动学】局部刺激性强，必须静脉给药.
【临床应用】与丙卡巴肼或泼尼松合用于何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是纵隔压迫症状明显的的恶性淋巴瘤病人。
【不良反应】胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、黄疸、月经失调、耳鸣、听力丧失、男性不育及药疹等。
环磷酰胺
【药理作用】体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥,与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。
环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤、睾丸肿瘤等也有效。
【不良反应】骨髓抑制、呕吐、恶心、脱发等。大剂量时可引起出血性膀胱炎。
噻替派
抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤及膀胱癌等。主要不良反应为骨髓抑制，胃肠道反应少见，局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸（腹）腔内给药。
白消胺(马利兰)
【药动学】口服吸收良好,可静注给药.
【临床应用】慢性粒细胞性白血病首选,一个疗程缓解率可达85 -90%。也可用于增生性疾病如真性红细胞增多症。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。
【不良反应】骨髓抑制、胃肠道反应、白内障、闭经、睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。
(二)破坏DNA的铂类配合物
顺铂
进入人体后，先将所含氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。
顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。
主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量或持久用药可引起严重而持久的肾毒性。
卡铂
为第二代铂类配合物，作用机制与顺铂相似，但抗恶性肿瘤作用较强，毒性较低。主要用于小细胞肺癌、头颈部磷癌、卵巢癌和睾丸肿瘤等。主要不良反应是骨髓抑制。
（三）破坏DNA的抗生素
丝裂霉素
【药理作用】能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。
【临床应用】抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
【不良反应】明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应。注射局部刺激性较大。
博来霉素
【药理作用】使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，对G2期细胞作用较强。
【临床应用】主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。也可用于淋巴瘤的联合治疗。
【不良反应】可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化或间质性肺炎，与剂量有关。
（四）拓扑异构酶抑制剂
喜树碱类
【药理作用】作用于DNA拓扑异构酶I，干扰DNA结构与功能。属周期非特异性药物。
【临床应用】对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对大肠癌、膀胱癌、肝癌亦有一定疗效。【不良反应】较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。
三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物
放线菌素
【药理作用】嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤疗效较好。
【不良反应】消化道反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等。
多柔比星
能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。
主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒
细胞白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。
最严重的不良反应为心毒性，还有骨髓抑制、消化道反应和皮肤色素沉着、脱发等。
柔红霉素
作用和机制与多柔比星相似，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病，但缓解期短。
主要毒性反应为骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性。
四、抑制蛋白质合成与功能的药物
1．微管蛋白抑制药
长春碱类
有长春碱及长春新碱,为夹竹桃科长春花植物所含的生物碱。长春地辛和长春瑞宾均为长春碱的半合成衍生物。
【药理作用】与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。作作用于M期。
【临床应用】主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。
【不良反应】可引起骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。
紫杉醇类
【药理作用】促进微管聚合、抑制微管解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。
【临床应用】对卵巢癌、乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。
【不良反应】骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。
2．干扰核蛋白体功能的药物
三尖杉生物碱类
【药理作用】三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无抑制作用。
【临床应用】对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病及慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤也有效。
【不良反应】骨髓抑制、消化道反应、脱发。偶有心毒性。
3．影响氨基酸转运的药物
L-门冬酰胺酶主要用于急性淋巴细胞白血病。
五、调节体内激素平衡的药物
雌激素类
常用药是己烯雌酚，可通过抑制下丘脑及脑垂体，减少脑垂体促间质细胞刺激激素的分泌，从而使来源于睾丸间质细胞与肾上腺皮质的雄激素分泌减少，也可直接对抗雄激素促进前列腺癌生长的作用，故对前列腺癌有效；还可治疗绝经期乳腺癌。
雄激素类
抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，使卵巢分泌的雌激素减少，并可对抗雌激素作用。对晚期乳腺癌，尤其是骨转移者疗效佳。
甲羟孕酮酯
作用类似天然黄体酮，主要用于肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌，并增强病人的食欲，改善一般情况。
他莫昔酚
雌激素受体的部分激动剂，具有雌激素样作用，也有抗雌激素的作用，从而抑制雌激素依赖性肿瘤细胞的生长。用于乳腺癌，雌激素受体阳性病人效果较好。
肾上腺皮质激素
抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，效快而不持久，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，还可降低血液系统并发症（自身免疫性贫血和血小板减少症）。常与其他抗恶性肿瘤药合用，治疗霍奇金及非霍奇金淋巴瘤。对其他恶性肿瘤无效，而且可能因抑制机体免疫功能而促进恶性肿瘤的扩展。仅在恶性肿瘤引起的发热不退、毒血症状明显时，少量短期应用以减少症状。常用的有泼尼松、泼尼松龙等。
氨鲁米特
特异性地抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，从而阻止激素转化为雌激素；刺激肝脏混合功能氧化酶系，促进雌激素的体内代谢，加速再血中的清除。
用于绝经期后晚期乳腺癌。
六、其他
第三节抗肿瘤药物的联合应用和毒性反应
一、联合应用抗肿瘤药物的原则
（一）从细胞增殖动力学考虑
1．招募作用设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多的G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。
2．同步化作用先用细胞周期特异性药物（如羟基脲），将肿瘤细胞阻止于某时相（如G1期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于下一时相的药物。
（二）从药物作用机制考虑
联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药，可提高疗效。（三）从药物毒性考虑
1．减少毒性重叠
2．降低药物毒性
（四）从药物的抗癌谱考虑
胃肠道癌宜用氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等；噻替派、鳞癌亦用博来霉素、甲氨蝶呤等；骨肉瘤可用多柔比星及大剂量甲氨蝶呤加救援剂甲酰四氢叶酸钙为好；脑的原发或转移瘤首选亚硝脲类。亦可用羟基脲等。
二、抗恶性肿瘤药的毒性反应
近期毒性
远期毒性
第四十七章抗恶性肿瘤药 一、选择题 A型题 1.为了减轻甲氨蝶呤的毒性反应所用的救援剂是： A.叶酸 B.硫酸亚铁 C.维生素C D.维生素B E.甲酰四氢叶酸钙 2.甲氨蝶呤抗肿瘤的主要作用机制是： A.抑制二氢叶酸还原酶 B.抑制肿瘤细胞的蛋白质合成 C.阻碍肿瘤细胞的嘌呤合成代谢 D.干扰肿瘤细胞RNA转录 E.阻止转录细胞DNA复制 3.环磷酰胺在体内转化为烷化作用强的代谢物是： A.4-羟环磷酰胺 B.磷酰胺氮芥 C.丙烯醛 D.卡介苗 E.氮芥 4.白消安的最佳适应证是： A.急性淋巴细胞性白血病 B.慢性淋巴细胞性白血病 C.多发性骨髓炎 D.急性粒细胞性白血病 E.慢性粒细胞性白血病 5.主要作用于S期的抗肿瘤药物是： A.抗代谢药 B.烷化剂 C.抗癌抗生素 D.长春碱类 E.激素类 6.5-氟尿嘧啶最适用于： A.宫颈癌 B.卵巢癌 C.消化道癌和乳腺癌 D.绒毛膜上皮癌 E.膀胱癌
7.与博来霉素和长春新碱联合化疗可以根治睾丸癌的药物是： A.5-氟尿嘧啶 B.甲氨蝶呤 C.马利兰 D.顺铂 E.柔红霉素 8.易影响核酸生物合成的抗恶性肿瘤药是： A.放线菌素D B.长春新碱 C.烷化剂 D.肾上腺皮质激素类 E.氟尿嘧啶 9.以下何药能引起特有的化学性膀胱炎的药物是： A.白消安 B.环磷酰胺 C.放线菌素 D.卡铂 E.噻替哌 10.5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用是： A.转化为5-氟尿嘧啶核苷掺人RNA中干扰蛋白质合成 B.阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸 C.阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 D.阻止叶酸转变为四氢叶酸 E.阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸 11.易导致膀胱炎的烷化剂是： A.氮芥 B.环磷酰胺 C.噻替哌 D.白消安 E亚硝脲类 12.对肿瘤细胞选择性较高的烷化剂是： A.环磷酰胺 B.噻替哌 C.白消安 D.卡莫司汀 E博来霉素 13.环磷酰胺对下列哪种肿瘤疗效显著? A.肺癌 B.乳腺癌 C.多发性骨髓瘤 D.恶性淋巴瘤 E 神经母细胞瘤 14.晚期乳腺癌伴骨转移，首选下列那种药物治疗? A.泼尼松 B.雌激素 C.氟美松 D.睾丸酮 E他莫西芬 15.对肿瘤细胞选择性较高的烷化剂是：
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 ?抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 ?抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 ?抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 ?核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 ?DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。
2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。 第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长
第47章抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤常称癌症，就是一组严重威胁人类健康得常见病、多发病。化学治疗、外科手术、放射治疗就是治疗恶性肿瘤得三大手段。化学治疗强调全身性治疗而有别于适合局部性治疗得外科手术与放射治疗。 药物治疗得进展:细胞增殖动力学、免疫药理学、分子药理学等得促进作用、 第一节抗恶性肿瘤药得药理学基础 一、抗恶性肿瘤药得分类 （一）根据药物化学结构与来源 1、烷化剂氮介类、乙烯亚氨类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。 2、抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3、抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线 菌素类等。 4、抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物 碱类、鬼臼毒素衍生物等。 5、激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。 6、杂类铂类配合物与酶等。 （二）根据抗肿瘤作用得生化机制 1、干扰核酸生物合成得药物
2、直接影响DNA结构与功能得药物 3、干扰转录过程与阻止RNA合成得药物 4、干扰蛋白合成与功能得药物 5、影响激素平衡得药物 6、其她 （三）根据药物作用得周期或相对特异性 1、细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 等。 2、细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。 二、抗恶性肿瘤药得药理作用机制 从细胞生物学角度瞧，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡得药物均可发挥抗肿瘤作用。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群与静止细胞群（G0期）。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growth fraction,GF）。 细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束得时间、图中百分比表示肿瘤细胞在各期大致停留时间得百分比。 1.增殖细胞群: 处于增殖周期中得细胞,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。 G1期细胞: DNA合成前期,为细胞分裂终止到开始合成DNA 得准备阶段;
第47章抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤常称癌症，是一组严重威胁人类健康的常见病、多发病。化学治疗、外科手术、放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大手段。化学治疗强调全身性治疗而有别于适合局部性治疗的外科手术和放射治疗。 药物治疗的进展:细胞增殖动力学、免疫药理学、分子药理学等的促进作用. 第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、抗恶性肿瘤药的分类 （一）根据药物化学结构和来源 1、烷化剂氮介类、乙烯亚氨类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。 2、抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3、抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线 菌素类等。 4、抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物 碱类、鬼臼毒素衍生物等。 5、激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。 6、杂类铂类配合物和酶等。 （二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物 2、直接影响DNA结构和功能的药物
3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4、干扰蛋白合成与功能的药物 5、影响激素平衡的药物 6、其他 （三）根据药物作用的周期或相对特异性 1、细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 等。 2、细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。 二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growth fraction,GF）。 细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间. 图中百分比表示肿瘤细胞在各期大致停留时间的百分比。 1.增殖细胞群: 处于增殖周期中的细胞,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。 G1期细胞: DNA合成前期,为细胞分裂终止到开始合成DNA
6 种铂类化疗药对比 一代：顺铂（DDP） 顺铂是多种实体瘤的一线用药，可作为放疗增敏剂；疗效可观，抗癌谱广（肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌及泌尿系肿瘤等）。 部分不良反应： 1.消化道反应：常见，如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，急性反应一般用药1～2小时后发生，可持续1周以上；用药时应给予强效止吐药。 2.肾毒性：也是剂量限制毒性，重复用药可加剧肾毒性；表现为用药后 1～2 周出现肾小管损伤、血尿、血尿素氮或肌酐升高等；每日＞90 mg/m2 需警惕，除了水化暂无与其他预防手段；DDP肾小管的损伤在一般剂量下多为可逆性的；但剂量过大或用药过频，可导致药物在体内的蓄积，使肾小管损伤为不可逆的，产生肾功能衰竭，甚至死亡。 3.神经毒性：与用药总量有关，表现为头晕、耳鸣、耳聋、不可逆的高频听力丧失，少数人表现为球后神经炎、感觉异常、味觉丧失。与氨基糖甙类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩等合用，可产生致命性肾衰，并致耳聋。 4.骨髓抑制：较轻，主要表现为白细胞减少，血小板减少相对较轻；剂量≤100mg/m2 ，发生率10-20%，剂量≥120 mg/m2 则40％，亦与联合化疗中其它抗癌药出现重叠反应，白细胞＜ 3.5x109/L、血小板＜75x109/L 需谨慎。部分注意事项： 1.既往肾病史、中耳炎史者慎用； 2.若“WBC低于3500/mm3或PLT低于8万/mm3、用药后持续性严重呕吐、 早期肾毒性表现”时应停用； 3.密切监测血常规及肝肾功能； 4.避光。 二代：卡铂（CBP） 第二代铂类抗肿瘤药；广谱（细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等，也可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌等）。 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）×体重× 1.23]/ 血清肌酐 女性肌酐清除率 = 男性肌酐清除率× 0.85 卡铂剂量（mg）= 所设定的 AUC（mg/mL/min）×[肌酐清除率（mL/min）+25] 部分不良反应： 1.在体内存留时间比顺铂短，因而消化道毒性低于顺铂、肾毒性轻微且不常见、耳毒性和神经毒性罕见。 2.骨髓抑制比顺铂强，有剂量限制性；血小板减少严重，最低点出现在 2～ 3 周，恢复在治疗后第4周。 3.治疗前不需水化，但同时应用氨基糖甙类会增加肾毒性和耳毒性。 4.卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度，治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍。 部分注意事项： 1.与顺铂有不完全交叉耐药，既往顺铂无效者，改用卡铂仍有可能取得疗效。
抗肿瘤药物的分类和临床应用 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏体t 1/2 障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。 静脉注射，联合用药一次500mg/m2，每周静脉注射1次，连用2次，3～4周为一疗程。口服50—100mg，每日2～3次，一疗程总量10—15g。 不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎．膀胱炎等。超高剂量时可引起心肌损伤及肾毒性.。肝功能异常时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等影响CTX代，CTX代物对尿路有刺激，应用CTX时应多饮水。 顺铂 DDP高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫膜癌等都有效。血浆半衰期长，不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等，大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿瘤药物联合使用，有协同作用。 卡铂作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药。主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。 奥沙利铂第三代铂类抗肿瘤药，有广谱的体外细胞毒性和体抗肿瘤作用，临床与5-Fu和甲酰四氢叶酸联合一线应用治疗转移性结直肠癌。对某些铂类耐药患者仍有作用。最显著的不良反应是外周感觉神经异常，表现为末端感觉障碍，
铂类抗肿瘤药的简介 摘要：本文综述了铂类抗肿瘤药的分类、发展和各类铂类抗肿瘤药的简介、药理作用、临床应用及不良反应。 关键词：铂类、抗肿瘤药、分类、简介 癌症，是威胁人类健康的第二大杀手，全球每年有上百万人死于癌症。因此，加强抗肿瘤药物研究，降低癌症死亡率，是医药工作者亟待解决的难题。目前临床上治疗癌症主要以化疗为主，而铂类药物作为临床上不可或缺的一线化疗药物，在研究与临床应用中取得迅猛发展。铂类药物的抗癌活性是由美国学者于1965年发现的，之后第一代铂类药物顺铂、锡铂、顺氯氨铂，第二代铂类药物奈达铂、依铂、卡铂、卡波铂、碳铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂、诺贝铂、赛特铂等相继用于临床治疗（1）。 自从第一代铂类药物顺铂用于临床，铂类药物沿着两个较宽方向发展，一是改善顺铂的毒副作用；二是克服其在瘤体内的耐药性。自70年代开始，人们从数千种铂化合物中仅筛选出10余种进行了临床试验。至1986 年卡铂上市, 成为第二代铂类药物，目前顺铂与卡铂在世界范围内被接受。随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性（2）。这种新型的铂类药物被称为第三代抗癌药，其代表药物有洛铂、奥沙利铂等。
1995年，世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅，排在第2位。另据统计，在我国医院抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~ 80%（3）。通过这些数据表明，铂类药物在化疗治疗中占有举足轻重的地位。下面本文就对一些临床上常用的各类铂类抗肿瘤药物做一下简单的介绍。 1.第一代铂类抗癌药 1.1．顺铂 顺铂的化学名为顺式二氨基二氯络铂，又名顺氯氨铂，英文缩写为DDP。1967年，美国密执安州立大学教授Rosenberg等人发现，其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。1969年，顺铂开始应用于临床（4）。 在血液中氯离子浓度相对高(100mM )的环境中,顺铂以完整分子形态和血浆蛋白相结合。在胞内氯离子浓度相对较低(4~20mM)的环境中发生水化，其中的双氯配体全部或其中一个解离，这样顺铂才能和靶标DNA相结合。它作用于鸟嘌呤的N7位，部分通过共价键与腺嘌呤结合，当结合上第2个DNA键时形成一个闭合的环状复合物，扭转了DNA 分子构象，从而阻止复制和转录，最终致细胞凋亡。
2014年8月 贵 金 属 Aug. 2014第35卷第3期 Precious Metals V ol. 35, No. 3 收稿日期：2014-02-21 基金项目：云南省科技厅重点新产品开发计划“抗肿瘤化学I 类新药甲啶铂注射液的临床前预研究”(2013BC010)。 第一作者：陈 宏，男，硕士研究生，研究方向：新型铂族金属抗肿瘤药物的研发和分析。E-mail ：c.h0924@https://www.doczj.com/doc/8d2540849.html, *通讯作者：普绍平，男，博士，教授，研究方向：新型铂族金属抗肿瘤药物的研发。E-mail ：pushaoping@https://www.doczj.com/doc/8d2540849.html, 铂类抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应研究 陈 宏1, 2，栾春芳2，丛艳伟2，张 琪2，普绍平2 * (1. 昆明贵金属研究所 稀贵金属综合利用新技术国家重点实验室，昆明 650106； 2. 昆明贵研药业有限公司 云南省铂族金属抗肿瘤药物工程技术研究中心，昆明 650106) 摘 要：采用高效液相色谱研究了抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应，以及甲啶铂在0.9% NaCl 溶液中的稳定性。结果表明，甲啶铂的水合反应遵循一级反应动力学规律，20℃时反应速率常数为k =0.03086 h -1，半衰期22.5 h ，反应活化能E =80.6 kJ/mol ；在0.9% NaCl 溶液中，甲啶铂的水合反应被抑制，反应达到平衡后，甲啶铂的降解不超过4%。 关键词：药物化学；抗肿瘤药物；甲啶铂；水合反应；一级反应 中图分类号：R979.1，O627.8 文献标识码：A 文章编号：1004-0676(2014)03-0010-04 The Study of Aquation of Picoplatin , a Platinum-based Anti-tumor Drug CHEN Hong 1, 2, LUAN Chunfang 2, CONG Yanwei 2, ZHANG Qi 2, PU Shaoping 2 * (1. State Key Laboratory Advanced Technologies of Comprehensive Utilization of Platinum Metals, Kunming Institute of Precious Metals, Kunming 650106, China; 2. Yunnan Engineering and Technology Center of Platinum-based Anti-tumor Drug, Kunming Guiyan Pharmaceutical Co. Ltd., Kunming 650106, China) Abstract: HPLC analytical method was used to investigate the aquation of picoplatin, and the stability of picoplatin in 0.9% NaCl solution. The results show that the aquation of picoplatin followed the law of the first-order reaction, the rate constant was 0.03086 h -1, the half life period was 22.5 h, the activation energy was 80.6 kJ/mol. Picoplatin is stable in 0.9% NaCl solution, the degradation did not exceed 4% when the reaction achieved balance. Key words: medicinal chemistry; platinum-based anti-tumor drug; picoplatin ; aquation; the first-order reaction 甲啶铂(Picoplatin ，ZD0473)是一个处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段的新型铂类抗肿瘤药物[1]，配体中2-甲基吡啶的引入使其具有空间位阻效应，产生一些不同于顺铂的特性，如毒副作用主要表现为血液学毒性，与顺铂交叉耐药小等[2-3]。甲啶铂主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和结肠直肠癌的治疗。 甲啶铂在水溶液中非常不稳定，易发生水合反 应而很快降解，研究甲啶铂水合反应以及其在生理 盐水中的稳定性可以为甲啶铂制剂的研制和临床用 药提供参考[4-6]。 本实验从动力学的角度研究了甲啶铂的水合反应，提出了反应机理，并观察了甲啶铂在生理盐水中的稳定性，有助于了解甲啶铂溶液的特性，为制剂开发提供指导。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 Waters 1525高效液相色谱仪(美国Waters)，电热恒温水浴箱(北京永光明医疗仪器有限公司)，电子天平(AB135-S ，梅特勒-托利多)。甲啶铂(质量分数>99%)由昆明贵研药业有限公司提供，其它试剂均为分析纯，实验用水为纯化水。
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。
铂类抗癌药物的机理与应用研究 【摘要】：金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。本文综述了铂类抗癌药的分类、发展和各类抗癌药的简介、药理作用、临床应用。 【关键词】：铂配合物、铂类抗癌药物、抗癌机理、分类、应用 一、前言 癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病。人类因癌症而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。癌症的特点是细胞或变异的细胞异常增殖，并能侵入周围的组织，其潜在的危险性很大。所以人类一直在研究能有效治疗癌症的药物。因此金属类的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属类抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属类的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。～二、铂类抗癌药物的抗癌作用原理 铂类抗癌药物的抗癌作用原理与传统的抗癌药不同，通过大量的研究和试验，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。与其他抗癌药一样，铂类抗癌药影响DNA合成的作用是非特异性的。但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗癌作用。 三、铂配合物的抗癌机理 （1）顺式构型的铂配合物抗癌机理 顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。我国著名的生物无机化学家曾提出金属一细胞相互作用的多靶模型，为后来更多的实验事实所支持。郭子建研究了代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与DNA的特异性空间识别作用；发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物．并对其作用机理进行了大量的研究。 （2）反式构型的铂配合物抗癌机理 众所周知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。从目前研究的结
抗肿瘤药分类 1 烷化剂抗肿瘤药 环磷酰胺Cyclophosphamide 塞替派Thiotepa 司莫司汀Semustine 盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride 白消安（马利兰）Busulfan 苯丁酸氮芥Chlorambucil 氮甲Formylmerphalan 卡莫司汀Carmustine 六甲蜜胺Altretamine 洛莫司汀Lomustine 苯丙氨酸氮芥DL-Phenylalanine Mustard 硝卡芥Nitrocaphane 异环磷酰胺Ifosfamide 二溴甘露醇Mitobronitol 2 抗代谢类抗肿瘤药 阿糖胞苷Cytarabine 氟尿嘧啶Fluorouracil 甲氨蝶呤Methotrexate 羟基脲Hydroxycarbamide 替加氟Tegafur 甲异靛Meisoindigotin 巯嘌呤Mercaptopurine 3抗生素类抗肿瘤药 放线菌素D(更生霉素) Dactinomycin 丝裂霉素Mitomycin 盐酸阿霉素Doxorubicin Hydrochloride 盐酸平阳霉素Bleomycin A5 Hydrochloride 盐酸表柔比星Epirubicin Hydrochloride 盐酸吡柔比星Pirarubicin Hydrochloride 盐酸柔红霉素Daunorubicin Hydrochloride 4天然来源抗肿瘤药 高三尖杉酯碱Homoharringtonine 硫酸长春新碱(醛基长春碱) Vincristine Sulfate 羟喜树碱Hydroxycamptothecin 依托泊苷Etoposide 硫酸长春地辛Vindesine Sulfate 硫酸长春碱Vinblastine Sulfate 重酒石酸长春瑞宾Vinorelbine Bitartrate 紫杉醇Paclitaxel 长春质碱转移因子长春瑞宾碱多烯紫杉醇莪术油 人参多糖秋水仙碱9-氨基喜树碱7-乙基喜树碱榄香烯 5激素类抗肿瘤药 氨鲁米特Aminoglutethimide 他莫昔芬Tamoxifen 氟他胺Flutamide 戈那瑞林Gonadorelin 醋酸亮丙瑞林Leuprorelin Acetate 来曲唑Lelrozol 6其他 卡铂Carboplatin 盐酸丙卡巴肼(甲基巴肼) Procarbazine Hydrochloride 安吖啶Amsacrine 枸橼酸达卡巴嗪Dacarbazine Citrate 门冬酰胺酶(L-门冬酰胺酶) Asparaginase 顺铂Cisplatin 盐酸米托蒽醌Mitoxantrone Hydrochloride 烷化剂抗肿瘤药的部分药物简介 (1) 环磷酰胺是一种直接作用于肿瘤细胞的药物，对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。进入人体后肝脏或肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，释放出氮芥基而杀伤肿瘤细胞抑制其生长的作用。异环磷酰胺在体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。 (2) 硝卡介Nitrocaphane化学名称为：2-[双(β-氯乙基)胺甲基]-5-硝基苯丙氨酸，为细胞周期非特异性
抗肿瘤药物的作用机制与分类 概论 恶性肿瘤的特点：分化程度低且无限增殖，具有侵袭性，结构及功能均不成熟，呈幼稚状。 恶性肿瘤的治疗：手术治疗、化学（药物）、放射治疗和生物治疗等综合措施。药物治疗恶性肿瘤的策略： ?诱导肿瘤细胞分化进而变成正常成熟细胞； ?诱导肿瘤细胞凋亡或失去侵袭性不再危害机体； ?破坏肿瘤细胞生长环境； ?抑制肿瘤细胞生长增殖以控制其发展（临床应用最广泛）。 图片来源：光大证券研究所 当下肿瘤细胞在生长增殖过程中与正常细胞结构或功能的本质性区别尚待发现，故而，大多数抗肿瘤药物具有低的治疗指数并对正常细胞产生细胞毒作用，且往往缺乏对肿瘤细胞的针对性，具有非选择性细胞毒性作用。
抗肿瘤药物的作用机制 一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 肿瘤细胞的增殖周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。该过程分为四期（时相）： 1.G1期（DNA合成前期） 2.S期（DNA合成期） 3.G2期（DNA合成后期或有丝分裂准备期）
4.M期（有丝分裂期） 在G1/S期、S/G2期、G2/M期的交界时段存在着细胞周期时相控制点，精密地控制着细胞周期的运行。 二、抗肿瘤药物对细胞周期影响的特异性分类 1、细胞周期非特异性抗肿瘤药物（CCNSA） 药物作用：破坏DNA结构、影响其复制或转录功能的药物；抑制或杀灭增殖周期各时相的细胞，以及G0期细胞，产生细胞周期非特异性的抗肿瘤作用。 药物特点： ●杀灭肿瘤细胞的作用强，呈剂量依耐性。 ●在机体能够耐受药物毒性的限度，剂量越大，杀灭肿瘤细胞的效果越好。药物代表：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。 2、细胞周期特异性抗肿瘤药物（CCSA） 药物作用：影响DNA合成（抑制S期）或抑制有丝分裂（抑制M期） 药物特点： ●杀伤肿瘤细胞的作用较弱，达到一定作用后，再增加剂量其作用也不增加； ●药物作用呈时间依耐性，需要一定的时间才能发挥效果。 药物代表：碱类药物、抗代药物、紫杉醇类、鬼臼毒素类。
抗恶性肿瘤药物及答案 一、A1 1、有关环磷酰胺的性质描述，不正确的是 A、本品水溶液不稳定 B、本品属于前药 C、本品在体外无抗肿瘤活性 D、本品可在体外抑制肿瘤细胞 E、本品结构中存在磷酰基 2、治疗膀胱癌的首选药物是 A、环磷酰胺 B、去甲氮芥 C、塞替派 D、美法仑 E、卡莫司汀 3、环磷酰胺毒性较小的原因是 A、在正常组织中，经酶代谢生成无毒代谢物 B、烷化作用强，剂量小 C、体内代谢快 D、抗瘤谱广 E、注射给药 4、抗肿瘤药卡莫司汀属于哪种结构类型 A、氮芥类 B、乙撑亚胺类 C、甲磺酸酯类 D、多元醇类 E、亚硝基脲类 5、按化学结构环磷酰胺属于哪种类型 A、氮芥类 B、乙撑亚胺类 C、磺酸酯类 D、多元醇类 E、亚硝基脲类 6、符合烷化剂性质的是 A、属于抗真菌药 B、对正常细胞没有毒害作用 C、也称细胞毒类物质 D、包括叶酸拮抗物
7、下列说法正确的是 A、抗代谢药最早用于临床抗肿瘤 B、芳香氮芥比脂肪氮芥毒性大 C、氮芥属于烷化剂类抗肿瘤药 D、顺铂的水溶液稳定 E、喜树碱是半合成的抗肿瘤药 8、以下不属于天然抗肿瘤药的是 A、博来霉素 B、丝裂霉素 C、多柔比星 D、紫杉醇 E、环磷酰胺 9、属于5-氟尿嘧啶前药的是 A、环磷酰胺 B、卡莫司汀 C、卡莫氟 D、阿糖胞苷 E、巯嘌呤 10、属于抗代谢物类抗肿瘤药物是 A、卡莫司汀 B、阿糖胞苷 C、白消安 D、盐酸氮芥 E、长春新碱 11、属于抗代谢类的抗肿瘤药物为 A、环磷酰胺 B、氟尿嘧啶 C、硫酸长春新碱 D、放线菌素D E、顺铂 12、以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药 A、美法仑 B、白消安 C、塞替派 D、异环磷酰胺 E、巯嘌呤 13、属于嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物是 A、米托葱醌
抗肿瘤药的分类及发展： 第一部分抗肿瘤药分类 1 烷化剂抗肿瘤药 环磷酰胺Cyclophosphamide 塞替派Thiotepa 司莫司汀Semustine 盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride 白消安（马利兰）Busulfan 苯丁酸氮芥Chlorambucil 氮甲Formylmerphalan 卡莫司汀Carmustine 六甲蜜胺Altretamine 洛莫司汀Lomustine 苯丙氨酸氮芥DL-Phenylalanine Mustard 硝卡芥Nitrocaphane 异环磷酰胺Ifosfamide 二溴甘露醇Mitobroni t ol 2 抗代谢类抗肿瘤药 阿糖胞苷Cytarabine 氟尿嘧啶Fluorouracil 甲氨蝶呤Methotrexate 羟基脲Hydroxycarbamide 替加氟Tegafur 甲异靛Meisoindigotin 巯嘌呤Mercaptopurine 3抗生素类抗肿瘤药 放线菌素D(更生霉素) Dactinomycin 丝裂霉素Mitomycin
盐酸阿霉素Doxorubicin Hydrochloride 盐酸平阳霉素Bleomycin A5 Hydrochloride 盐酸表柔比星Epirubicin Hydrochloride 盐酸吡柔比星Pirarubic in Hydrochloride 盐酸柔红霉素Daunorubicin Hydrochloride 4天然来源抗肿瘤药 高三尖杉酯碱Homoharringtonine 硫酸长春新碱(醛基长春碱) Vincristine Sulfate 羟喜树碱Hydroxycamptothecin 依托泊苷Etoposide 硫酸长春地辛Vindesine Sulfate 硫酸长春碱Vinblastine Sulfate 重酒石酸长春瑞宾Vinorelbine Bitartrate 紫杉醇Paclitaxel 长春质碱转移因子长春瑞宾碱多烯紫杉醇莪术油人参多糖秋水仙碱 9-氨基喜树碱7-乙基喜树碱榄香烯5激素类抗肿瘤药 氨鲁米特Aminoglutethimide 他莫昔芬Tamoxifen 氟他胺Flutamide 戈那瑞林Gonadorelin 醋酸亮丙瑞林Leuprorelin Acetate 来曲唑Lelrozol 6其他 卡铂Carboplatin 盐酸丙卡巴肼(甲基巴肼) Procarbazine Hydrochloride 安吖啶Amsacrine 枸橼酸达卡巴嗪Dacarbazine Citrate 门冬酰胺酶(L-门冬酰胺酶) Asparaginase