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肠道微生物与宿主遗传背景互作关系的研究进展
作者：谭振， 翟丽维， 陈少康， 刘会杰， 王楚端， TAN Zhen， ZHAI Li-wei， CHEN Shao-kang， LIU Hui-jie， WANG Chu-duan
作者单位：谭振,翟丽维,王楚端,TAN Zhen,ZHAI Li-wei,WANG Chu-duan(中国农业大学动物科技学院,北京,100193)， 陈少康,CHEN Shao-kang(北京市畜牧总站,北京,100101)， 刘会杰,LIU Hui-jie(西藏自治区农牧科学
院畜牧兽医研究所,拉萨,850000)
刊名：
中国畜牧杂志
英文刊名：Chinese Journal of Animal Science
年，卷(期)：2016,52(5)
引用本文格式：谭振.翟丽维.陈少康.刘会杰.王楚端.TAN Zhen.ZHAI Li-wei.CHEN Shao-kang.LIU Hui-jie.WANG Chu-duan肠道微生物与宿主遗传背景互作关系的研究进展[期刊论文]-中国畜牧杂志 2016(5)
肠道微生物与人类健康 转自中科院救星益生菌小组编辑 文章来源：武汉病毒研究所发布时间：2015-12-09 健康是人类永恒的话题。每个人都希望自己有一个健康的身体，但不可否认的现实却是各种各样的疾病一直困扰着大家，特别是由于饮食习惯的逐步变化及环境污染的影响，近年来各种慢性病更是呈井喷趋势。虽然人们常说吃五谷杂粮哪有不生病的，但问题是为什么我们吃的东西比以前营养丰富了，国人的健康水平却并没有明显改善，一些疾病特别是心脑血管疾病和恶性肿瘤已成为威胁人类健康的头 号杀手，医院往往是人满为患。大家不禁要问：健康的标准是什么？如何才能够拥有健康的身体？疾病特别是慢性疾病产生的真正原因 又是什么？真正健康的身体离我们究竟有多远？ 微生物与健康的关系一直是人们关注的话题，但长期以来我们对肠道微生物与健康关系的了解却非常有限。一百多年前，诺贝尔医学奖获得者、被尊称为“乳酸菌之父”的梅契尼科夫就认为：肠道健康的人身体才健康，肠道菌群产生的毒素是人体衰老和疾病产生的主要原因。他提出的人体自身中毒学说认为人体垃圾因为某些原因过量沉积在体内，导致慢性中毒，从而引发多种疾病。但由于缺少直接的证据，肠道微生物与人类健康之间的关系一直没有得到很好的解释。 近年来，随着高通量测序和宏基因组学等新的研究方法的不断开发和应用，肠道微生物对人类健康的影响重新引起重视，成为当前生命科学和医学的研究热点，一些国家相继实施了人体微生物组计划并
取得了突破性进展。现有数据表明，肠道是人体最大的微生态系统，栖息着总数约10的14次方、1000-2000 余种、重量约为1-2 公斤 的微生物。这些肠道微生物编码基因的总数超过330 万，约为人类 编码基因总数的100倍，因此肠道微生物又被认为是人体的第二基因组。肠道微生物基因组与人体基因组一起，通过与环境因素的相互作用，通过不同方式影响我们的健康。 肠道微生物从功能上可以分为共生、益生和病原微生物三大类，其中主要是细菌，也包括真菌、病毒和噬菌体，它们在人体肠道中保持着一种动态的平衡。如此庞大的肠道微生物群体通过与宿主的长 期协同进化，已经成为一个与人体密不可分的后天获得的重要“器官”。肠道微生物这一“器官”发挥的功能多种多样，包括物质代谢、生物屏障、免疫调控及宿主防御等，肠道微生物不仅帮助人体从食物中吸收营养，还能够合成氨基酸、有机酸、维生素、抗生素等供我们利用，并可以将产生的毒素加以代谢，减少对人体的毒害。不同的饮食习惯和生活方式对人体肠道微生物种类有很大的影响，例如高脂肪的饮食可以导致有益的双歧杆菌减少甚至消失。因此，肠道微生物和人体存在着互利共生的关系，对于维持人的健康发挥着重要的作用。 除物质合成与代谢功能外，肠道复杂的微生物生态系统与机体免疫系统之间的关系也极为密切。肠道微生物不仅可以作为天然屏障维持肠上皮的完整性，防止病原微生物入侵，还通过调节肠道粘膜分泌抗体作用于肠道免疫系统，并进一步影响天然免疫和获得性免疫，因此肠道微生物又被认为是人体最大的“免疫器官”。肠道微生物维持
人体肠道微生物群落与疾病 .82.公共卫生与临床医学201062J】JJPublicHealthandClinicalMedicineV olume6,Number2,May2010 人体肠道微生物群落与疾病 翁幸鐾,糜祖煌 术专家论坛术 通讯作者:糜祖煌(1962一),男(汉族),江苏省无锡市人;1982年毕业于镇江医学院(现改为江苏 大学),研究员,任无锡市克隆遗传技术研究所所长;任公共卫生与临床医学》常务编委,编辑委 员会副主任委员,中国优生与遗传杂志编委,中华检验医学杂志编审专家,现代实用医学杂志编委, 世界感染杂志常务编委,中国人兽共患病学报编委,中国抗生素杂志编委,中华流行病学杂志审稿专 家,中华医学会微免学会支原体学组成员,亚洲支原体组织(AOM)理事;先后在中华检验医学杂 志》,Ⅸ中华医院感染学杂志,中华流行病学杂志》,中国抗生素杂志》,世界感染杂志》 和国外专业期刊发表论着,述评,专家论坛栏目文章共200余篇;主持完成国家自然科学基金项目2
个,省市基金项目多个;参编专着3部.主要研究方向:从事微生物分子鉴定,耐药基因和毒力基因 及菌株亲缘性分析等. 摘要:人体肠道定植的微生物群落绝大多数是无害甚至是有益的,它们就像器官一样行使实质性功能. 一 旦肠道微生物群落异常,就会产生一系列疾病.本文阐述了人体肠道微生物群落的形成和影响因素, 以及微生物群落异常与疾病的关系,并探讨了治疗方案和研究前景 关键词:肠道;微生物群落;异常;疾病;治疗 中图分类号:Q939.121文献标识码:A HumanIntestinalMicrobiotaandDiseasesWENGXing-beM1Zu—huang2(| Departmentof MedicalLaboratory,NingboNO.Hospital,Ningbo,31501~China,2Departme ntofBioinformatics,Wuxi CloneGen—TechInstitu把.Wuxi,214026.Chma1 Abstract:Themajorityofhumanintestinalmicrobiotaareharmlessorevenbene ficialbyperforming functionsessentialforoursurviva1.Shiftsinthemicrobialspeciesthatresideino urintestineshavebeen associatedwi也alonglistofpathogenesis.Thereviewprovidedanoverviewontheformationof
光遗传学的研究进展 1111047 李双 摘要：光遗传学就是应用光来控制细胞的活性，已经被证明是神经科学中一种潜力无穷的研究工具。近来光遗传学的应用扩展到了信号转导的研究，也开始有医学临床的应用的报道，进一步发展光遗传学无疑将推动合成神经学、生理学及细胞生物学等多领域的研究。本文介绍光遗传学的发展历程，以及光遗传学在疾病治疗的多方面应用。 关键词：光遗传学疾病治疗神经病学 光遗传学（optogenet-ics）是一种通过使用光学技术和遗传技术来实现控制细胞行为的方法，它克服了传统的只用光学手段控制细胞或有机体活动的许多缺点，为神经科学提供了一种变革性的研究手段。通过光遗传学工具，能够激活清醒哺乳动物的单一神经元，并直接演示神经元激活表现出的行为结果，使得研究人员能够获得关于脊髓回路的一些重要信息。光遗传学研究使用的新技术可以推广到所有类型的神经细胞，比如大脑的嗅觉、视觉、触觉、听觉细胞等，开辟了一个新的让人激动的研究领域。 1.光遗传学的迅速崛起 在光遗传学领域中，格罗·米森伯克（Gero Miesenbck）实验室率先开展这方面的研究。2005 年，卡尔·迪瑟罗思（Karl Deisseroth）、爱德华·博伊登（Edward Boyden）和他们的同事们证明了来自于绿藻的视蛋白可以使神经元产生对光的应答。光遗传学开始引起人们的广泛注意。在其后的几年中，人们实现了活小鼠脑中光可控蛋白质的表达——甚至在活动中的、神志清醒的其他动物中也实现了这种表达——成为了神经科学中的一种重要的实验方法。在研究中，兴奋性的光学开关，比如蓝光激活了的通道视紫红质，已经与抑制性的光敏蛋白质（黄光激活的盐细菌视紫红质氯离子泵）联系起来了，从而开启了这
人体微生物与健康 编者按：人体内外存在着大量微生物，它们帮助人类消化吸收营养、合成维生素、参与代谢调节、调控免疫机能、甚至影响着我们的情绪和认知行为。每个人都携带着具有其个体特征的微生物群体，对个体微生物的研究将在医学领域提供许多新的治疗和诊断途径。 陈紫微编译 微生物在我们生活的环境中无处不在，但长久以来，它们总是作为致病源而引起人们的注意。实际上，我们的体表和肠道中也生活着大量微生物，它们并不会使我们生病，反而对我们的健康起着重要作用，然而，这些小生物与人类关系的密切程度却鲜为人知。 大量居住在人体的微生物都是人类的好朋友 人体微生物的种类有数千种，其数量是我们自身细胞总数的1到10倍。我们常说人体寄生着大量微生物，而更确切的说法是，它们与我们共生。早在人类在地球上行走之前，动物与微生物就建立起各种互利共生关系——动物体为微生物提供保护及营养丰富的生存环境，作为回报，微生物则发挥其基因优势，帮助动物分解营养物质、合成维生素等。在漫长的进化过程中，向微生物“借基因”是动物获得新技能的一条捷径。
有科学家把人体的微生物群落看做是一个新近发现而尚待探索的“器官”，因为它们参与着我们赖以生存的各项生理过程。比如，居住在大肠中的一些微生物能合成人类自身无法合成的B族维生素。维生素B1、B2、B7是细胞能量代谢所需的辅因子，维生素B6在氨基酸合成中扮演重要角色，维生素B9参与核酸的合成……这些生化反应对于微生物和人类来说都至关重要，所以，B族维生素是微生物和人类共同所需的。然而，还有一些微生物基因却是全心全意地为人类服务，比如，肠道微生物合成的维生素K可以帮助人类凝血，对微生物自身却用处不大，这也可以看做是一个微生物和人类共同进化的证明。 小肠中的微生物可以分解人类无法消化的营养物质，使其易于被人体吸收。肠道微生物们是分解淀粉、纤维素、蔗糖等碳水化合物的好手，据估计，人体吸收的卡路里中约有10%是在微生物的协助下完成的，如果没有它们，这些营养物质就只能穿肠而过。肠道微生物还会分泌信号分子到人体血液中，参与大范围的代谢调控。从肠道微生物释放的信号分子不仅参与调节肝脏和肌肉细胞对能量的储存和利用，还能影响人体对胰岛素的反应性，甚至参与调控我们的食欲和体重。一个具体的例子是我们大肠的细菌在分解食物中的纤维素时，会产生蚁酸，蚁酸通过血液系统到达肾脏，调节盐代谢，从而影响我们的血压。
遗传学发展历史及研究进展 湛江师范学院09生本一班徐意媚2009574111 摘要：遗传学是一门探索生命起源和进化历程的学科，起源于人类的育种实践，于1910年进入现代遗传学阶段，并依次经历个体遗传学时期、细胞遗传学时期、数量遗传学和群体遗传学时期、细胞水平向分子水平过渡时期、分子遗传学时期。目前遗传学在医学、农牧业等领域取得重大突破，如表遗传学在肿瘤的治疗方面。21世纪将是遗传学迅猛发展的世纪，在经济、微生物、工业、制造业等许多领域都将有重大的突破。 关键词：遗传学发展历史研究现状发展前景 1 现代遗传学发展前 1.1遗传学起源于育种实践 人类在新石器时代就已经驯养动物和栽培植物，渐渐地人们学会了改良动植物品种的方法。写于公元60年左右的《论农作物》和533～544年间中国学者贾思勰在所著的《齐民要术》中均记载了嫁接技术，后者还特别记载了果树的嫁接，树苗的繁殖，家禽、家畜的阉割等技术。[1] 1.2 18世纪下半叶和19世纪上半叶期间 许多人都无法阐明亲代与子代性状之间的遗传规律，直到18世纪下半叶之后，拉马克和达尔文对生物界遗传和变异进行了系统的研究。拉马克通过长颈鹿的颈、家鸡的翅膀等认为环境条件的改变是生物变异的根本原因，并提出用进废退学说和获得性状遗传学说。达尔文达尔文以博物学家的身份进行了五年的考察工作，广泛研究遗传变异与生物进化关系，终于在1859年发表著作《物种起源》，书中提出自然选择和人工选择的进化学说，认为生物是由简单到复杂、低级再到高级逐渐进化的。除此之外，达尔文承认获得性状遗传的一些论点，并提出了“泛生论”假说，但至今未获得科学的证实。 1.3 新达尔文主义 以魏斯曼(Weismann A.，1834-1914) 为代表的等人支持达尔文选择理论否定获得性遗传，魏斯曼等人提出种质连续论，认为种质是世代连续不绝的。他们还通过对老鼠22代的割尾巴试验，否定后天获得性遗传，明确地区分种质和体质，认为种质可以影响体质，而体质不能影响种质，在理论上为遗传学的发展开辟了道路。[2] 2.现代遗传学的发展阶段
胃肠道微生物与人类健康 摘要胃肠道中的各种微生物存在着动态平衡，一旦打破这种平衡就可能会引起多种疾病。因此，胃肠道微生物与人类的健康生活息息相关。以下就胃肠道微生物的组成、影响因素以及饮食、胃肠道微生物与急性溃疡性结肠炎、急性坏死性胰腺炎、急性腹泻、慢性回肠末端炎、肠易激综合征、糖尿病、儿童孤僻症等急慢性疾病之间的联系进行详细地分析和阐述，从而引起人们对胃肠道微生物平衡的重视，也为预防和治疗这些疾病提供一个新的视角。关键词胃肠道微生物平衡：急性疾病：慢性疾病：预防和治疗 在正常情况下，肠道菌群、主与外部环境建立起一个动态平衡，而肠道菌群的种类和数量亦是相对稳定的，但它们易受饮食和生活环境等多种因素的影响而变动，引起肠道菌群失调，从而引发疾病或加重病情(1)。近20年的大量研究表明，人体内低度的、全身性的慢性炎症是肥胖、糖尿病、冠状动脉性心脏病、衰老和老年疾病以及很多癌症的重要诱发因素。最近有学者发现，饮食不当造成的肠道菌群结构失调可能是这些慢性炎症的根源（2）。由肠道菌群失调引发的疾病包括多种肠炎、肥胖、肠癌甚至肝癌。有数据显示，因肠道菌群失调而导致临床患病的概率约为2%-3%（1）。因此，饮食结构与人体肠道菌群之间存在一定的关系，并影响着人类的健康。以下我们拟队饮食结构或饮食中营养成分发生变化对人类肠道菌群的影响极其导致的人体健康变化进行探讨。 1 胃肠道微生物的组成 人体的消化道是一个通过食物与外部坏境频繁接触的器官，自口腔至直肠都有大量的微生物存在。从口腔接近中性的环境到胃的酸性环境（pH2.5-3.5）对多数微生物有破坏作用，此时每克消化道内容物中微生物的数量为10000，而且主要以革兰阳性的链球菌、乳杆菌和酵母菌为主。进入十二直肠后，由于消化液的增加（如胆汁、胰液)以及停留时间短，十二指肠的环境非常不利于各种微生物的生存，此时微生物的组成不稳定，仅以极低的限数存在（3）。进入空肠和回肠后，微生物的数量开始增加，而且种类也在不断增加。在小肠末端，除了乳酸菌，尤其是双歧杆菌的数量级增长外，其他一些革兰阳性兼性氧菌如大肠菌科的细菌以及专性厌氧菌群，如拟杆菌和梭杆菌也开始出现，甚至在回盲部之前严格厌氧微生物已开始出现，此后（即在盲肠之后）严格厌氧的微生物在数量上超出兼性厌氧的微生物100-1000倍，此时细菌的数量可达到10^12cfe/g（3）。研究表明，未成年人的肠道菌有7个门的细菌组成（4）。这种构成是肠道微生物群与其宿主（人）共同并且双向进化的结果。其中，宿主因自然选择压力要求肠道微生物群趋于稳定。这些压力包括宿主在生理方面的存活压力、外界生存条件形成的肠道环境压力等(5)。因此，人体成年后肠道中菌群的门类正常情况下都是相对稳定的，只是优势菌“种”存在个体差异。 2 食物中破坏胃肠道菌群平衡的因素 一些致病性微生物的摄入可能引起肠道菌群失衡，并致人体患病。目前，发现能引起食源性胃肠道疾病的致病菌有10种左右。另外，病毒也能引起肠道菌失衡。 残留在动植物产品中的兽药、抗生素、苯酚、对甲酚、吲哚等化学物质，也会对人体肠道的平衡长生影响，还会对肠道定植菌的屏障功能产生影响，从而引发肠道菌群失衡。Jeong等（5）研究表明，环丙沙星对大肠杆菌、芽孢杆菌均有一定的抑制效果。而梭杆菌和乳酸菌对黄霉素最为敏感，真菌和梭杆菌对奥奎多司最为敏感（奥奎多司为光谱抗菌药，对革兰阳性菌和格兰阴性菌中众多细菌
水生动物肠道微生物研究进展 作者：张美玲杜震宇 来源：《华东师范大学学报（自然科学版）》2016年第01期 摘要：动物体消化道栖息着一个数量庞大、种类繁多的微生物群落，肠道微生物与宿主生理代谢的相互关系已成为国际生物学界研究的热点之一.然而与高等动物相比，水生动物这方面的研究尚处于起步阶段.本文从水生动物肠道共生微生物形成的影响因素、水生动物肠道微生物的组成特点、肠道微生物对宿主的影响以及肠道微生物生态学研究策略方面综述了近年来国内外研究取得的进展，阐述了消化道微生物分子生态学研究在水生动物营养代谢、免疫及发育调控中的意义和发展前景. 关键词：肠道微生物；水生动物；益生菌；免疫调节；营养代谢 中图分类号：Q938.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1000-5641.2016.01.001 0引言 动物体消化道内栖息着一个数量庞大的微生物群落，约含1000～5000种微生物，并由此在宿主肠道内形成了一个复杂的微生态系统（micro-ecosystem）.目前已知，消化道菌群与宿主及消化道环境（如食物、体温、pH值等）三者之间构成了相互作用与依赖的“三角”关系，共同参与营养物质的消化、吸收及能量代谢的过程，在高等动物中，已有很多研究阐明肠道微生物参与宿主营养代谢或免疫调节.新近的研究工作发现，人体肠道内的拟杆菌具有独特的碳水化合物结合结构域，可以有效地提高细菌对于膳食纤维的结合能力，增强其降解多糖的效率，帮助宿主利用膳食中的多糖类物质，人体肠道内的柔嫩梭菌（Fae-calibacterium prausnitzii）通过分泌特定的代谢物阻断NF-κB的激活及IL-8的产生，从而抑制肠道炎症疾病的发生，随着对肠道微生物功能解析工作的逐步深入，现在学界已逐渐认识到，在动物生理学尤其营养代谢研究中，必须充分考虑肠道细菌的作用。当前，高等动物肠道微生物与宿主生理代谢的相互关系与调控机制已成为国际生物学和医学的研究热点之一.然而水生动物肠道微生物与宿主生理的关联与调控研究尚处于起步阶段。相比于陆生脊椎动物，水生动物处于更为复杂的生态环境之中，其肠道微生物结构和陆生动物相比具有更大的多样性和复杂性，这也给水生动物肠道微生物研究带来了挑战。尽管如此，国内外仍有一些学者对水生动物肠道微生物进行了初步研究，并取得了较好的进展。 1水生动物肠道微生物结构形成的影响因素 与其它动物相类似，目前的研究表明水生动物的遗传背景、饲养环境、饲料组分均可以显著影响其肠道微生物的结构组成.关于宿主的遗传背景对肠道微生物的影响目前在国内外均有报道，研究发现处于不同生长环境中的斑马鱼肠道存在一个核心菌群，而生活在同一淡水环境
伤寒与细菌性痢疾 1 【单选题】（B）是细菌性痢疾的主要传播渠道。 A、唾液 B、食物 C、水源 D、体液 2 【单选题】通过（B）传播有可能会感染伤寒沙门氏菌。 A、空气 B、水源 C、唾液 D、接触 3 【单选题】伤寒可能首先出现的症状是引起（A）出血和穿孔。 A、肠道 B、胃 C、肾 D、肺 4 【判断题】采用抗生素治疗后，伤寒病死率可以降低到1%以下。（对）
【判断题】任意一种细菌与志贺氏菌结合都可以感染伤寒。（错） 1.2 霍乱与破伤风 1 【单选题】下列选项中，哪些不是霍乱可能引起的结果？（D） A、酸中毒 B、腹泻 C、反射性呕吐 D、血压上升 2 【单选题】下列不是关于破伤风杆菌说法的是（A）。 A、经飞沫传播感染 B、棒槌状 C、广泛分布与环境、土壤 D、厌氧细菌 3 【单选题】霍乱从1817年到1923年在世界范围内流行了（A）次。 A、6次 B、5次
C、4次 D、3次 4 【判断题】几乎不引起局部炎症症状，煮沸即可使之失活是破伤风感染。（错）5 【判断题】分泌外毒素，造成末端神经系统急性中毒的症状是破伤风感染。（错） 1.3 梅毒与幽门螺杆菌 1 【单选题】梅毒在不治疗的情况下，死亡率约达（D）。 A、50% B、30% C、40% D、20% 2 【单选题】由幽门螺杆菌引起的病症，（C）是十二指肠溃疡。 A、95% B、85% C、90% D、80%
3 【单选题】梅毒根据现有资料推测，（B）是其原发地。 A、亚洲 B、美洲 C、欧洲 D、大洋洲 4 【判断题】 梅毒病毒可能通过胎盘直接传染给胎儿。（对） 5 【判断题】存在于胃的上半部分幽门附近的病菌是幽门螺杆菌。（错） 1.4 黑死病 1 【单选题】通过（A）传播最容易得结核病。 A、空气 B、食物 C、水源 D、唾液 2
2020肠道微生物与免疫的研究进展 人体正常的肠道微生物数量达1012~1014,其平均质量约为1.5 kg[1-2],约6~10个类群(3 000种)微生物组成[2-3]。婴儿在出生之后不久就有微生物在肠道定植,直到肠道微生物达到一个稳定的共生群[4]。肠道微生物对于宿主是有益的,在过去10年的研究中,已经发现肠道微生物在人体发育、肠道屏障、免疫调节、物质代谢、营养吸收、毒素排出，以及疾病的发生、发展等方面发挥着巨大的作用。肠道菌群的紊乱可能导致肥胖、肝硬化、糖尿病、心血管疾病，以及孤独症等各种疾病的发生。肠道微生物的主要功能是帮助宿主代谢,使能量和营养物质更好地被利用,为肠道上皮细胞提供营养,增强宿主免疫功能,帮助寄主抵抗病原菌[5]。最近，大量的研究表明,肠道微生物的代谢功能是非常重要的,并且效率远远超过肝的代谢功能。例如肠道微生物不仅可以影响视网膜的脂肪酸组成和眼睛晶状体、骨骼的密度、肠道血管的形成[6];而且可以提供必需的营养物质(生物素、维生素K、丁酸等)和消化食用纤维素[7]。肠道微生物同脊柱动物已经一起进化了几千年,因此，免疫系统正常功能(抵抗细菌病原体)的实施需要依靠肠道微生物。同时,肠道微生物是刺激“黏膜免疫系统”(mucosal immune system)和“全身免疫系统”(systemic immune system)成熟的重要因子[8-9]。许多实验研究发现肠道微生物的组成及代谢产物对免疫和炎性反应有很重要的影响。如果肠内部免疫系统
崩溃就会引起慢性肠炎疾病,例如克罗恩病和溃疡性结肠炎[10],然而,由于共生肠道微生物的多样性和很难断定哪种细菌是共生菌还是条件致病菌,所以对于肠道微生物定植反应的免疫调控是复杂的。近几年,肠道菌群与免疫的研究受到越来越多人们的关注。因此,本文就肠道微生物与免疫系统的关系做一综述。 1 肠道微生物群相关的疾病 近年来,大量肠道微生物与肠道生理功能关系的研究表明,肠道微生物在宿主健康与疾病方面有重要的作用[11],通过对炎性反应动物模型的研究已经确定肠道微生物与肥胖、糖尿病、过敏和哮喘等疾病的发展和变化有重要关系[12]。目前,已经有许多实验发现肠道微生物与肥胖和糖尿病有关,其中一个最新的研究表明，在遗传或者饮食诱导的肥胖小鼠肠道内Akkermansia muciniphila(一种存在于黏液层的黏液素降解菌,在健康情况下,它占肠道微生物菌群总数量的3%~5%)菌急剧减少,在饮食诱导的肥胖小鼠肠道内A. muciniphila的丰度比对照组小鼠低100倍,在饮食诱导的肥胖小鼠口服A. muciniphila后发现小鼠的体质量降低和身体指数得到改良;进一步研究发现,A. muciniphila可以降低胰岛素耐受性,控制脂肪储存、脂肪代谢、甘油酯和葡萄糖的稳态[13]。另一个研究通过比较Ⅱ型糖尿(T2D)和正常70岁欧洲妇女的肠道微生物组成,发现在有糖尿病的群体中,4个乳酸
肠道微生物与人类健康 很多人认为，显微镜下才能看到的微生物和人们的生活关系不大，即便有关也不是我们需要了解的。但事实上，微生物和人类健康有着密不可分的关系。在我们身体的表面和内部，尤其是在肠道里，不为人知地“居住”着许多微生物。在人体内，渺小的微生物最有“发言权”。 我们体内有2公斤重的细菌，但是其中只有大约20%可以被培养和研究。绝大多数的“人体房客”至今还不为人所知，它们对人体的健康也还不被理解。 1、基本概念及综述 1.1 肠道微生物的定义：是一类生长在动物肠道中的微生物，它们构成了一个独特、多变的生态系统。这是在已发现的生态系统中细胞密度最高的系统之一。该系统中积聚着大量的微生物，同时细菌与宿主细胞之间紧密地接触在一起。 人类肠道微生物：即生长在人体内的肠道微生物。 1.2 肠道微生物的类别：分为两种，第一种称为正常菌群，第二种称为过路菌群，又称为外籍菌群。 正常菌群：数量是巨大的，约为1014左右，在长期的进化过程中，通过个体的适应和自然选择，正常菌群中不同种类之间，正常菌群与宿主之间，正常菌群、宿主与环境之间，始终处于动态平衡状态中，形成一个互相依存，相互制约的系统，因此，人体在正常情况下，正常菌群对宿主表现不致病。 过路菌群：是由非致病性或潜在致病性细菌所组成，来自周围环境或宿主其它生境，在宿主身体存留数小时，数天或数周，如果正常菌群发生紊乱，过路菌群可在短时间内大量繁殖，引起疾病。 1.3 肠道微生物的分布：在人类胃肠道内的细菌可构成一个巨大而复杂的生态系统，一个人结肠内就有400个以上的菌种。从口腔进入胃的细菌绝大多数被胃酸杀灭，剩下的主要是革兰氏阳性需氧菌。小肠微生物的构成介于胃和结肠的微生物结构之间。近端小肠的菌丛与胃内相近，但常能分离出大肠杆菌和厌氧菌。远段回肠，厌氧菌的数量开始超过需氧菌，其中大肠杆菌恒定存在，厌氧菌如类杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属，都有相当数量。在回盲瓣的远侧，细菌浓度急剧上升，结肠细菌浓度高达1011～1012 CFU/mL（CFU即colony forming unit，菌落形成单位），细菌总量几乎占粪便干重的1/3。其中厌氧菌达需氧菌的103～
2014年第49卷第11期生物学通报5 1光遗传学技术 光遗传学技术是一种利用光学原理与基因工程相结合，使特定细胞类群表达或缺失某项功能的新兴实验技术。基于该项技术目的性强、精确度高等特点，近年来，在复杂的生物学机制尤其是脑科学、神经科学等领域的研究中得到了广泛应用，被《Nature Methods》定义为2010年的年度新兴实验方法［1］，光遗传学技术被誉为21世纪神经生物学最有影响力的技术方法。 1.1光遗传学技术的发展过程光遗传学技术起源于神经生物学，1979年Francis Crick等认为神经生物学领域中面临的最大挑战是：如何在脑神经研究中精确控制一类被研究的神经元而不影响其他周边神经元的功能。传统研究一般采用的方法是电极刺激或药物处理，然而电极刺激的针对性不强，药物处理作用时间周期太长、作用靶细胞多样等局限性因素，并不能很好地解决此类问题。在20世纪70年代人们对光激活细胞表达机制还不是很清楚，Crick提出可否用光控制细胞中的特定事件。40年前，微生物学家发现一些微生物可产生光门控蛋白，能直接调控质膜离子通道，1971年Stoeckenius和Oesterhelt研究发现细菌视紫红质作为一种离子通道能被光迅速激活，1977年Matsuno-Yagi和Mukohata发现了盐细菌视紫红质，Hegemann等发现了光敏感通道。 传统认为外来膜蛋白对神经细胞具有毒害作用，所以感光蛋白的研究并没有引起神经生物学领域学者的重视。随着基因工程的发展和绿色荧光蛋白在生命科学领域的广泛应用，通过引进外来吸光复合物对相应蛋白进行研究示踪，人们才把视线重新转移到视蛋白的研究上。2005年发现了一种微生物视蛋白，该视蛋白在没有添加任何化学或光敏感复合体的情况下就可以极为敏感地响应光刺激。2010年研究证明通道视紫红质、细菌视紫红质和盐细菌视紫红质蛋白在不同光作用下对神经细胞可以迅速、安全地起到“开关”作用。后期发现哺乳动物体内含有光控蛋白辅因子—— —全反式视黄醛，随着GPRS信号通路的研究发现，光遗传学的应用在活体哺乳动物体内具有更广阔的前景［2］。 1.2光遗传学技术作用机理生物体中存在一类膜蛋白可以感受不同波长光的刺激并对该光学刺激产生一系列效应的响应机制，该类蛋白被称为视蛋白（opsin）。视蛋白属于一类视紫红质通道蛋白，可分为2种类型：typeI为一类微生物视蛋白，typeII为一类动物视蛋白。两者均需要视觉色素视黄醛作为辅基。视蛋白的种类和结构不同，导致蛋白对光的吸收峰有所不同。2种类型视蛋白虽然都可编码7次跨膜的蛋白，但序列同源性系数极低，相似性系数跨度达到25%~80%［3］。typeI 在原核生物、藻类和真菌中表达，是个庞大的亚家族，功能主要是感光和作为离子通道，作用原理为typeI编码的视紫红质通道蛋白与全反式视黄醛共价结合，当一定波长的光照时，全反式视黄醛异构化为13-顺式视黄醛，引起通道蛋白构象变化，打开离子通道，完成细胞生理功能；typeII在高等真核生物中表达，功能主要是视觉通路、昼夜节律和色觉分辨通路，作用原理为typeII基因编码GPCRS（G蛋白偶联受体），在黑暗环境中与11-顺式视黄醛结合，当视蛋白GPRS吸收光后，共价结 光遗传学技术在神经生物学领域的发展及应用 邴杰（北京师范大学生命科学学院北京100875） 摘要光遗传学技术是基因工程学与光学相结合的一项新兴技术。简要介绍了光遗传学技术的概念、发展过程及作用机理，概述了光遗传学技术中通道视蛋白的类型和该技术在神经生物学领域的应用。 关键词光遗传学技术视蛋白光学技术神经生物学 中国图书分类号：Q31文献标识码：A
细胞融合技术的发展及其应用 摘要 细胞融合技术作为细胞工程的一项核心技术在农业、医药、环保等领域得到迅速发展和应用，且其应用领域不断扩大。本文简述了细胞融合技术技术中的常用方法：仙台病毒(HVJ)诱导法、聚乙二醇(PEG)化学诱导法、电融合诱导法、激光诱导法及此技术的最新研究进展：空间细胞融合技术、离子束细胞融合技术、非对称细胞融合技术等。该技术不仅为核质关系、基因定位、基因调控、遗传互补、细胞免疫、疾病发生、膜蛋白动力学等理论领域的研究提供了有力的手段，而且被广泛应用于免疫学、遗传学、发育生物学，在实际应用中特别是在单克隆抗体、抗肿瘤疫苗及动植物远缘杂交育种和微生物茵种选育，绘制基因图谱等方面具有十分重要的意义。随着细胞融合技术的不断改进和完善，动物、植物及微生物细胞融合技术无论在基础理论研究还是在实际应用产生的影响将日益显著。 关键词：细胞融合；方法；应用；进展 细胞融合技术是近年来迅速发展起来的一项新生物工程技术。所谓细胞融合指在外力(诱导剂或促融剂)作用下，两个或两个以上的异源(种、属间)细胞或原生质体相互接触，从而发生膜融合、胞质融合和核融合，并形成杂种细胞的现象称为细胞融合(cell fusion)或细胞杂交(cell hybridization)[1]。利用现代科学技术，把来自于不同种生物的单个细胞融合成一个细胞，这个新细胞(杂合细胞)得到了来自两个细胞的遗传物质(包括细胞核的染色体组合和核外基因)，将具有新的遗传学或生物学特性。目前，通过原生质体融合进行体细胞杂交已成为细胞工程研究的重要内容之一[2]。 细胞融合技术不仅为核质相互关系、基因调控、遗传互补、肿瘤发生、基因定位、衰老控制等领域的研究提供了有力的手段，而且在遗传学、动植物远缘杂交育种、发生生物学、免疫医学以及医药、食品、农业等方面都有广泛的应用价值。特别是在单克隆抗体的制备、哺乳动物的克隆以及抗癌疫苗的研发等技术中，细胞融合技术已成为关键技术。随着研究的不断深入，细胞融合技术的应用领域越来越广，产生的影响也日益显著。本文就其目前的研究进展及其应用进行综述。
肠道菌群领域研究进展（完整版） 已有大量研究证实，肠道菌群与肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、心脑血管疾病、慢性肾病、神经系统疾病等相关，肠道菌群科学家们2019年在肠道微生物组研究领域取得了研究成果； 【1】Nat Biotechnol：突破！科学家在人类肠道微生物组中鉴别出100多种新型肠道菌群！ 近日，一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中，来自英国桑格研究院等机构的科学家们通过对肠道微生物组研究，从健康人群的肠道中分离出了100多个全新的细菌类型，这是迄今为止研究人员对人类肠道菌群进行的最全面的收集研究，相关研究结果获奖帮助研究人员调查肠道微生物组在人类机体健康及疾病发生过程中所扮演的关键角色。 本文研究结果能帮助研究人员快速准确地检测人类肠道中存在的细菌类型，同时还能帮助开发出治疗多种人类疾病的新型疗法，比如胃肠道疾病、感染和免疫疾病等。人类机体中细菌大约占到了2%的体重，肠道微生物组就是一个主要的细菌聚集位点，同时其对人类健康非常重要。肠道微生物组的失衡会诱发诸如炎性肠病等多种疾病的发生，然而由于很多肠道菌群难以在实验室环境下生存，因此研究人员就无法对其进行更加直观地研究。
【2】Science：肠道微生物组可能是药物出现毒副作用的罪魁祸首 药物本是用于治疗很多患者，但是一些患者遭受这些药物的毒副作用。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员给出了一种令人吃惊的解释---肠道微生物组（gut microbiome）。他们描述了肠道中的细菌如何能够将三种药物转化为有害的化合物，相关研究结果发表在Science期刊上。 研究者表示，如果我们能够了解肠道微生物组对药物代谢的贡献，那么我们能够决定给患者提供哪些药物，或者甚至改变肠道微生物组，这样患者具有更好的反应。在这项新的研究中，研究人员研究了一种抗病毒药物，它的分解产物可引起严重的毒副反应，并确定了肠道细菌如何将这种药物转化为有害的化合物。他们随后将这种药物给予携带着经基因改造后缺乏这种药物转化能力的细菌的小鼠，并测量了这种毒性化合物的水平。利用这些数据，他们开发出一种数学模型，并成功地预测了肠道细菌在对第二种抗病毒药物和氯哌嗪（一种抵抗癫痫和焦虑的药物）进行代谢中的作用。 【3】Nat Med：肠道微生物组的改变或与结直肠癌发生密切相关肠道中“居住”着很多不同的微生物群落，即肠道微生物组，其与人类健康和疾病息息相关，近来有研究表明，评估粪便样本中的遗传改变或能准确反映肠道微生物组的状况，或有望帮助诊断人类多种疾病。近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自
染色体原位杂交技术在植物研究中的应用 摘要：染色体原位杂交(chromosome in situ hybridization,CISH)是一种新兴的日趋完善的技术。本文从以下几个方面对其在植物研究中的应用进行了综述：（1）外源染色质及远缘杂种的鉴定；（2）多倍体起源、非整倍体的鉴定；（3）植物基因工程及基因表达研究；（4）物种进化及亲缘关系的探讨；（5）植物基因物理图谱的构建等。 关键词：染色体原位杂交；植物；细胞遗传学 Abstract: In situ hybridization (chromosome in situ hybridization, CISH) is an emerging maturing technology. Its application in plant research are reviewed as follows: (1) exogenous chromatin and Identification of distant hybrids; (2) polyploid origin, identification of aneuploidy; (3) plant genetic engineering and gene expression studies; (4) the evolution of species and of kinship; (5)physical map construction of plant genes. Keywords: in situ hybridization; plants; cytogenetic 引言 原位杂交技术最早是由Gall和Parue[1]利用标记的rDNA探针与非洲爪蟾细胞核杂交建立起来的。该技术是从Southern和Northern杂交技术衍生而来的，其中染色体原位杂交在原位杂交技术中应用最为广泛。染色体原位杂交技术是根据核酸分子碱基互补配对原则，利用标记的DNA或寡核苷酸等探针同染色体上的DNA进行杂交，从而对染色体的待测核酸进行定位、定性或相对定量分析。 早期的染色体原位杂交技术，由于使用的探针为放射性标记，虽然该方法对于组织及染色体样本制备的要求不太高，且具有较高的灵敏度，但它不安全、不稳定、背景不理想，周期长，因而该技术发展较慢；然而20世纪80年代以后，非放射性探针的使用及PCR技术的发明，使得染色体原位杂交技术在动物及人类遗传学和分子生物学研究中迅速得到了广泛的应用，但在植物研究中一直很难有突破性的进展[2,3]。原因主要是由于植物细胞较低的有丝分裂指数和细胞壁的存在。随着植物染色体制备技术的改进，染色体显带技术、荧光标记技术、检测技术及电镜技术的发展和完善，染色体原位杂交技术在植物学研究上展示了更加广阔的应用前景。 1染色体原位杂交技术在植物研究中的应用
肠道微生物体外模型研究进展 随着分子微生态学，特别是高通量测序技术的发展，人类对肠道微生物的作用有了新的突破性认识。我们现在了解到人体和动物消化道系统中生长着大量的细菌，肠道中细菌的总数量甚至高出人体细胞总数的十倍。肠道微生物的菌群多样性受到多种因素的影响。其中环境和宿主的遗传背景在决定肠道菌群结构和组成方面各自起到50% 的作用。而且由于外部环境在肠道菌群结构形成过程中的巨大影响，个体之间肠道菌群结构和组成极为不同。目前的研究证明只有极少数的细菌存在于大多数人的肠道中。而个人之间菌群结构的不同反过来又直接影响到宿主的免疫系统发育和营养物质的吸收，甚至和自身免疫性疾病的产生相关。肠道微生物现在认为是人体的一个新“器官”。而肠道微生物生态的研究近十年来也受到了广泛的重视。但是肠道微生物研究存在的重要的瓶颈在于样品的采集。对正常人来说，除了收集粪便之外，小肠、升结肠、横结肠等部位的取样几乎不现实。另一方面，由于肠道细菌受到外部环境和宿主肠道环境的双重影响，如何区分外部环境和肠道内环境对肠道菌群的作用变得十分重要。所以，建立合理而易操作的体外模型对推动肠道微生态学、人体和动物营养学的发展非常有意义。本文就国内外目前经常使用的用于肠道微生态研究的体外肠道模型做一简单介绍。 体外肠道模型的发展 1 静止发酵或罐批量培养模型此模型为最原始、最简单的体外发酵模型。该发酵在小瓶子中或者pH 控制的批量发酵罐中进行。具体做法为在批量发酵罐中接入动物肠内容物或人粪便菌群的悬浮液，培养基中含有不同的待测碳水化合物或蛋白质，整个发酵过程在充满氮气或二氧化碳的下进行。该模型简单、易操作，可以同时对多种底物进行比较，所以用于对碳水化合物的初步筛选。缺点是只能用于短期的发酵研究，因为培养物内pH 和营养物水平变化很快群的改变导致该模型对肠道环境的模拟效果不理想。而且，由于死亡的细菌不能及时从发酵系统中清理出去，如果采用分子生态学的检测手段，如荧光定量PCR 或FISH 等方法无法区别死亡细菌还是活细菌，所以该模型不适用于使用16S rRNA 的分子生态学实验手段来测定菌群的变化，使用范围有比较大的局限性。但常规微生态学手段，如采用选择性培养基培养活细菌的方法还是能够测定菌群变化的。由于24 h 之后培养基中养分已被大量消耗，而发酵终产物不断累积，长时间培养结果离肠道实际内环境偏差很大。GIBSON 和FULLER 报道用此模型进行研究在48 h 内结果还是比较稳定可靠. 2 连续发酵培养系统食糜在人体和大部分单胃动物消化系统中按照口到肛门的单方向流动，所以肠道细菌在单胃动物肠道中的发酵可以看做是一种恒温连续发酵的过程。发酵工艺中连续发酵的特点和肠道发酵特点比较接近，所以通过恒化连续发酵工艺从理论上可以模拟肠道细菌发酵的自然过程。COATES 等首先设计了连续发酵培养系统，在这个系统中可以连续的加入新鲜培养基同时移除使用过的废液。随着设计工艺和制造技术的不断发展，研究人员已经可以在体外控制这个连续培养系统的pH、温度、氧化还原能和营养状态等，来控制发酵罐中细菌的数量与菌群结。最原始的连续培养是单相连续发酵模型。但由于大肠环境的复杂性及不同肠道位置的解剖结构和环境存在差异，单相连续发酵模型的局限性越来越明显，继而GIBSON 和MACFARLAN 等根据人体结肠的生理特点建立了三相连续发酵模型，同时通过比较该群的结构特点和突然死亡的人体肠道菌群的生理生化指标之间的相关性，对该模型的可靠性进行了验证。研究结果表明三相连续发酵模型能较好的模拟各个肠道解剖位置，即升结肠、横结肠和降结肠环境中肠道菌群的实际结构。现在常用的三相连续发酵系统由三个发酵瓶V1、V2 和V 3 串联而组成，它们各自的容积分别为0．22、0．32 和0．32 升，分别代表升结肠、横结肠和降结肠的生理位置。根据人体肠道不同解剖位置的实际生理特点，三个罐的pH 分别控制在5．5、6．2 和6．8，整体温度控制在37 ℃。每个发酵瓶都用磁力搅拌器以一定速度进行搅拌以混匀培养基，同时充入无氧氮气，以维持发酵瓶的厌氧环境。如图 1 所示，培养基从培养瓶依次流入V1，再从V1 流入V2，V2 流入V3，最后从V3 流入废液罐中。其营养物质的流向和人体结肠中营养物质的流同。连续培养模型目前广泛应用在肠道细菌的生理、生化研究 1．3 人类肠道微生态模拟器由于三相连续发酵模型仅仅模拟了人体结肠部位的肠道微生物小肠的微生物。1993 年MOLLY 等设计了一个五相反应器，命名为人类肠道微生态模拟器。该模拟系统被认为能够全方位，更好的的模拟人体肠道内的微环境。如图 2 所示，该系统温度仍然保持在37 ℃。其中Vessel l 模拟的是胃环境，反应体积是0．2 L，保留时间为 2 h，pH 控制在2．0 ～2．5。1．3 人类肠道微生态模拟器由于三相连续发酵模型仅仅模拟了人体结肠部位的肠道微生物生态过程，没有涉及胃和 Vessel 2 系统模拟小肠部位，反应体积为0．3 L，保留时间为6 h，pH 控制在5．0 ～6．0。Vessel 3、Vessel 4、Vessel 5 三相反应系统模拟升结肠、横结肠、降结肠部位，反应体积分别是．7、1．3、
光遗传学技术与光起搏：心电生理研究中的新手段 [摘要] 光遗传学是2006年提出的一个将光控技术和遗传学技术相结合的新概念，以遗传学技术将光敏感蛋白表达于可兴奋的靶细胞或靶器官上，利用相应波长的光照激活光敏感蛋白以实现对细胞、组织、器官及动物生理功能的精准调控。该技术于2010年被引入心电生理研究，有离体及在体实验证实利用光遗传学技术实现光起搏心脏的可能性。研究表明光照刺激可引起心肌细胞电兴奋、恢复心肌细胞电传导、实现心脏再同步化，甚至可以模拟缓慢性、快速性心律失常。随着光敏感蛋白种类与功能的发掘、其转入心肌细胞方式和锚定心脏靶点多样化的研究，及安全便捷的光照条件和设备的研发，光遗传学技术与光起搏将成为临床心电生理研究及心律失常治疗等的重要新手段。 [关键词] 光遗传学光起搏 光遗传学（optogenetics）这一概念由Deisseroth等于2006年首次提出[1]，是指一种将光控技术和遗传学技术相结合用以进行细胞生物学研究的新技术，即将光敏感的离子通道蛋白表达于可兴奋的靶细胞或靶器官上，利用相应波长的光照激活光敏感通道以实现对细胞、组织、器官及动物生理功能的精细调控。光遗传学技术原理的最初应用源于2002年Zemelman等将光敏感蛋白导入靶细胞进行神经活动的研究[2]，此后光遗传学技术在大脑神经环路、神经功能调控的研究中得到了迅速发展，并于2011年被《Nature Methods》杂志评为2010年度技术[3]。2010年Arrenberg[4]和Bruegmann[5]先后将光遗传学技术引入斑马鱼及转基因小鼠的心脏节律控制研究，使光遗传学技术成为了心电生理研究的一个新手段[6-10]。本文拟就光遗传学技术及其在心脏电生理研究中的现状与前景介绍如下。 一、光遗传学技术的原理与实施 光遗传学技术转化应用的原理是以特定波长的外源光照射（刺激）激活或抑制表达在哺乳动物细胞或体内的光敏感蛋白，因光敏蛋白活性的改变进而调控靶细胞生物学行为，因此光敏感蛋白是该技术中一个至关重要的元件。光敏感蛋白是一类发现于单细胞微生物如绿藻、单胞菌的视蛋白（Opsin），目前最常用的是来源于绿藻（Chlamydomonas reinhardtii）的光敏感蛋白视紫红质通道蛋白2（channelrhodopsin-2，ChR2）[11,12]。ChR2是一种光敏感电压依赖性的非选择性阳离子通道蛋白，含737个氨基酸，有7个跨膜区域，其中第1、2、3、7跨膜区为导电孔。ChR2可被波长350～550nm的光活化，中心激活波长为470nm。ChR2对阳离子的选择强度依次为H+、Na+、K+、Ca2+，其介导的电流呈内向整流特性，反转电位为0mV，其大小与光源在单位面积的辐照度（irradiance）正相关。因ChR2通道快速激活和失活的动力学特性，在经470nm蓝光照射时可迅速引发离子流触发可兴奋细胞去极化，进而产生相应电生理效应。其他一些来源于藻类的光敏感蛋白亦被用于不同的光遗传学研究中，包括CyChR1、CraChR2、MChR1、DChR、VChR1。VChR1也是一种阳离子通道，可被波长为589nm的黄光激活[13]，如将VChR1与ChR2同时表达于组织器官上的不同靶细胞，则可用两组不同波长的光照同时调控两类靶细胞。除驱动靶细胞兴奋的光敏感蛋白外，具抑制功能的光敏感蛋白亦必不可少，常用的抑制性光敏感蛋白有Halorhodopsin （HaloR、NpHR）和Archaerhodopsin-T（ArchT）[14,15]。NpHR为氯离子转运视紫红质蛋白，来源于嗜盐碱单孢菌，可被黄光激活，泵入氯离子使细胞膜超极化从而抑制其兴奋性。ArchT则对红光敏感，为一种抑制性的超极化质子泵。随着各种特性不同、激活波长不同的光敏感蛋白的逐步发现与丰富，利用光照精准调控细胞的光遗传学技术亦得到了迅速发展，使其在多种细胞如中枢神经元、外周神经元、视网膜细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、多能干细胞等，多种疾病如成瘾、抑郁、焦虑、自闭等精神疾病、帕金森症、视网膜疾病等的研究