附件 胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13） 检测试剂盒（高通量测序法）注册技术 审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是针对该类试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下
制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 胎儿染色体非整倍体（Fetal Chromosome Aneuploidies）中的21三体、18三体、13三体（Trisomies 21、Trisomies 18、Trisomies13，即T21、T18、T13）是临床上最常见的染色体非整倍体疾病。其对应的分别为21-三体综合征（又称唐氏综合征，先天愚型或Down综合征）、18-三体综合征（又称Edwards综合征）和13-三体综合征（又称Patau综合征），发病率分别约为1/700、1/6000、1/10000，患儿绝大多数存在严重智力障碍及器官畸形。 产前筛查和产前诊断是为避免产生遗传缺陷患儿提供的手段。常规的产前筛查方法包括：早孕期的超声与血清学联合筛查和中孕期母体血清学筛查。筛查结果为高风险的孕妇经建议经产前诊断进行最终确认，由孕妇知情选择。胎儿染色体异常的产前诊断金标准为介入前产前诊断手术,是指通过绒毛取材术/羊膜腔穿刺术/经皮脐血管穿刺术，取相应细胞采用细胞生物学方法对胎儿染色体进行核型分析。 高通量测序方法检测胎儿染色体非整倍体的原理是：孕妇母体血浆中存在胎儿游离DNA（cell-free DNA，cfDNA），长度约为75bp—250bp，几乎全部来源于胎盘的滋养层细胞，其浓度和
附件 胎儿染色体非整倍体（ T21、 T18、 T13） 检测试剂盒（高通量测序法）注册技术审查指 导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对胎儿染色体非整倍体 （T21、T18 、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册申报资料 的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审 评提供参考。 本指导原则是针对该类试剂的一般要求，申请人应依据产品的 具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相 应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行 充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注 册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满 足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由， 并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相 关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下 制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展， —1——
本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、范围 胎儿染色体非整倍体（Fetal Chromosome Aneuploidies ）中 的21 三体、 18 三体、 13 三体（ Trisomies 21、 Trisomies 18、Trisomies13 ，即 T21 、T18、T13）是临床上最常见的染色体非整 倍体疾病。其对应的分别为 21-三体综合征（又称唐氏综合征，先天愚型 或 Down 综合征）、18-三体综合征（又称 Edwards 综合征）和 13-三体 综合征（又称 Patau 综合征），发病率分别约为 1/700、1/6000、1/10000，患儿绝大多数存在严重智力障碍及器官畸形。 产前筛查和产前诊断是为避免产生遗传缺陷患儿提供的手 段。常规的产前筛查方法包括：早孕期的超声与血清学联合筛查和中 孕期母体血清学筛查。筛查结果为高风险的孕妇经建议经产前诊断进 行最终确认，由孕妇知情选择。胎儿染色体异常的产前诊断金标准 为介入前产前诊断手术 ,是指通过绒毛取材术 /羊膜腔穿刺术 /经皮脐 血管穿刺术，取相应细胞采用细胞生物学方法对 胎儿染色体进行核型分析。 高通量测序方法检测胎儿染色体非整倍体的原理是：孕妇母体 血浆中存在胎儿游离DNA （cell-free DNA ，cfDNA ），长度约为 75bp— 250bp，几乎全部来源于胎盘的滋养层细胞，其浓度和 孕周密切相关并以一定比例（ 5%— 30%）稳定存在于母体外周血 浆中。高通量测序方法通过取母体血浆提取包含正常母体和胎 —2——
染色体异常基因检测 染色体 染色体是组成细胞核的基本物质，是基因的载体。人类体细胞有23对染色体，其中22对为男女所共有，称为常染色体；另外一对为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体；男性为XY，女性为XX。 染色体异常 体细胞或性细胞内染色体发生异常改变称为染色体异常，可分为数目异常和结构异常两大类。染色体异常可以自发地产生，称为自发突变；也可以通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生；还可以由亲代遗传所致。 染色体异常是导致出生缺陷、先天性遗传病、自然流产、不孕不育等的重要遗传因素。新生儿染色体异常的发病率为1/60。 常见的染色体微缺失/微重复综合征有300种，多会导致不同程度的发育异常和智力障碍，常伴有五官、内脏、四肢等方面的畸形，严重危害患者健康，给家庭和社会带来极大负担。 染色体异常基因检测 核子基因基于新一代高通量测序仪开发的染色体异常检测方法，可对流产组织、脐带血、绒毛、羊水、外周血等多种来源的样本进行测序分析，一次性检测23对染色体非整倍体、300种常见微缺失/微重复综合征及其他100kb以上的染色体异常，全面排查流产、胎儿异常、新生儿/儿童表型异常、不孕不育原因。 临床应用： 1、流产组织染色体异常检测：查明反复流产、异常妊娠的原因，指导再次生育。 2、胎儿染色体异常检测：排查胎儿异常的原因。 3、新生儿/儿童染色体异常检测：为发育异常、智力障碍，多发畸形等患儿排查染色体异常因素，为疾病确诊和治疗提供指导信息。 4、成人染色体异常检测：排查不孕不育、不良孕产史的遗传因素。 ????
技术优势： 1、全面覆盖：一次性检出23对染色体非整倍体和300种常见染色体微缺失/微重复综合征。 2、分辨率高：可检出100kb以上的染色体微缺失/微重复和低至5%的嵌合体。 3、准确度高：检测准确率>99% 4、自动解读：对检测到的微缺失/微重复，自动关联国际主流染色体异常数据库（Decipher、ISCA、OMIM、Clinvar）进行解读。 检测适用人群： 1、反复性流产，需要查明流产原因并确认再次生育方案的家庭。 2、超声显示结构异常或宫内发育迟缓的胎儿及父母。 3、临床表型为发育异常、智力障碍、多发畸形等患儿及父母。 4、具有染色体疾病家族史的夫妇及胎儿。 5、曾生育染色体疾病患儿的夫妇。 6、不孕不育或有不良孕产史的夫妇。 ????
河北省先天性心脏病产前超声筛查诊断 技术规范 （试行） 为加强全省先天性心脏病综合防治工作，根据《母婴保健法》（主席令第33 号）、《产前诊断技术管理办法》（卫生部令第33 号）、《卫生部关于印发＜产前诊断技术管理办法＞相关配套文件的通知》（卫基妇发〔2002〕307 号）、《河北省卫生厅关于下发＜河北省产前筛查技术管理办法（修订稿）＞的通知》（冀卫妇字〔2007〕17 号）、《河北省卫生厅关于下发＜河北省产前筛查、产前诊断技术规范（试行）＞的通知》（冀卫妇〔2009〕24 号），结合全省产科超声检查工作现状，制定本规范。 一、筛查、诊断分级 为提高我省先天性心脏病（简称先心病）产前超声筛查率，全省先心病产前超声筛查、诊断推行三级服务体系。I级即一般先心病产前超声检查，由县级以上非产前筛查、产前诊断医疗机构承担；口级即先心病产前常规筛查，由市级卫生计生行政部门许可的产前筛查机构承担；川级即先心病产前系统筛查，由省卫生计生委许可的产前诊断中心、分中心承担；W级即胎儿超声心动图专项检查，由河北省胎儿先心病超声诊断中心、河北省产前诊断中心承担。 二、人员要求 （一）1级 1.具有执业医师执业资格； 2.接受过产前超声筛查诊断系统培训、先天性心脏病产前超声检查
系统培训并取得资格证书； 3.掌握胎儿发育各阶段器官的正常超声图像，对常见的严重体表畸形、内脏和心脏畸形有一定的了解和识别能力。 （二）n 级 1.具有执业医师执业资格； 2.具有大专以上学历、中级以上专业技术职称，从事妇产科超声工作 5 年以上； 3.接受过产前超声筛查诊断系统培训、先天性心脏病产前超声检查系统培训并取得资格证书； 4.熟练掌握胎儿发育各阶段器官的正常与异常超声图像，能鉴别常见的严重体表畸形、内脏和心脏畸形。 （三）川级 1.具有执业医师执业资格； 2.具有本科以上学历、副高以上专业技术职称，从事妇产科超声工作 5 年以上； 3.接受过产前超声筛查诊断系统培训、先天性心脏病产前超声检查系统培训并取得资格证书； 4.熟练掌握胎儿发育各阶段器官的正常与异常超声图像，能鉴别常见的严重体表畸形、内脏畸形；能识别各种简单、复杂先天性心脏病的特征和表现；熟知先天性心脏病在整个孕期的特点和变化规律，了解胎儿超声心动图的局限性；能够综合应用各种超声心动图技术包括二维、M 型、脉冲多普勒、连续多普勒、彩色多普勒血流显像、三维等，对正常和异常的胎儿心血管系统作出评价；掌握胎儿发育过程中各个阶段心血管系统的解剖和生理发育进程；掌握胎儿心律失常的超声心动图特点并能作出
产前超声检查技术规范 超声产前诊断是产前诊断的重要内容之一，它包括对胎儿生长发育的评估、对高危胎儿在超声引导下的标本采集和对某些先天性缺陷的诊断。 一、基本要求 （一）超声产前诊断机构的设置 超声产前诊断应在卫生行政部门许可的国家级、各省开展产前诊断技术的医疗保健机构开展。 （二）超声产前诊断人员的要求 从事超声产前诊断的人员必须符合《从事产前诊断卫生专业技术人员的基本条件》中有关要求。 （三）设备要求 1.超声室应配备高分辨率的彩色多普勒超声诊断仪。 2.具有完整的图像记录系统和图文管理系统，供图像分析和资料管理。 二、管理 1.对胎儿有可疑发育异常者，必须进行全面的超声检查，并做必要的记录。 2.严禁非医疗目的进行胎儿性别鉴定。 3.产前诊断超声报告，应由2名经审批认证的专业技术人员签发。 三、超声产前诊断应诊断的严重畸形
根据目前超声技术水平，妊娠16周～24周应诊断的致命畸形包括无脑儿、脑膨出、开放性脊柱裂、胸腹壁缺损内脏外翻、单腔心、致命性软骨发育不全等。 四、技术程序 1.对孕妇进行产前检查的医院应在孕妇妊娠16周～24周进行常规超声检查，主要内容应包括：胎儿生长评估和胎儿体表及内脏结构发育的检查。具体操作步骤应按医院超声检查的诊疗常规进行。如疑有胎儿生长发育异常，应立即转诊到经许可开展产前诊断技术的医疗保健机构进行进一步检查诊断医|学教育网整理。 2.对《产前诊断技术管理办法》第十七条规定的高危孕妇，应进行早期妊娠超声检查，对发现的异常病例应转诊到经许可开展产前诊断技术的医疗保健机构进行进一步检查诊断。 3.开展产前诊断技术的医疗保健机构对转诊来的可疑病例以及产前筛查出的高危孕妇，应在妊娠24周前对胎儿进行全面的超声检查并做详细的记录。 4.对无结构异常的腔室容积改变，需随访后再做诊断。 5.胎儿标本采集应严格按照介入性超声操作常规进行。
江苏省医学会超声医学分会江苏省超声医学工程学会江苏省医师协会超声医师分会 江苏省产前超声检查操作规范（试行） 产前超声检查是应用超声的物理特性，对孕妇和胎儿进行影像学诊断，为妇产科临床医师提供诊断依据之一，更好地进行出生缺陷干预。近年来，产前超声检查已经普及，超声仪器不断改进，检查技术日益提高，超声队伍不断壮大。在实际工作中，胎儿畸形的检出率明显提高，为临床诊断胎儿畸形和确定中止妊娠提供了证据。但是，社会对优生优育的要求几近完美，超声检查并不能完全满足这些要求。因为围生医学明确胎儿是一个独立的生命，胎儿解剖学、生理学和病理学有其不同于成人的特点，而且个体差异普遍存在，因此，超声检查不可能发现所有畸形。为进一步提高产前超声诊断水平，提高畸形的检出率，更好地为妇产科临床提供诊断依据，有必要加强产前超声检查胎儿畸形的质量控制。江苏省医学会超声医学分会、江苏省超声医学工程学会和江苏省医师协会超声医师分会特组织我省产科超声领域的知名超声专家，研究制定《江苏省产前超声检查操作规范（试行）》。 一、机构的基本条件： 必须取得助产技术服务资质的机构，有与检查目的匹配的超声检查设备，并有经过临床技术操作规范（超声医学）培训并取得合格证的医学影像和放射治疗专业执业医师方可开展产前超声检查工作。一级医院助理执业医师可以出具超声检查报告。 二、江苏省产前超声检查分为四级： 1、一般产前超声检查（第一层次）：由具备服务能力的乡镇卫生院（社区卫生服务中心）或区级妇幼保健站及以上单位承担； 2、常规产前超声检查（第二层次）：由二级及以上医院承担； 3、系统胎儿超声检查（第三层次）：由有关三级医院和市级妇幼保健院承担； 4、针对性胎儿超声检查（第四层次）：由有关三级医院和市级妇幼保健院承担。 开单医师应该按照要求分层次开单，并将以上分级内容告知孕妇。 三、早孕期超声检查操作规范 目的
染色体疾病的产前诊 断
染色体疾病的产前诊断 时间:2013-01-31 来源:网络综合整理 染色体病是指由染色体异常引起的疾病。据估计染色体异常占出生儿的 1/150～1/120。产前诊断中最常见的染色体异常有：染色体数目异常、染色体结构异常和微结构异常染色体疾病。据文献报道我国每年出生染色体异常的新生儿约10万人，在活婴儿中染色体异常者占0.3%。因此，普及染色体疾病的产前筛查和产前诊断，对降低出生缺陷的发生有着非常重要的意义。 下面就常见的染色体疾病及染色体病的产前筛查和染色体疾病的产前诊断作简单的阐述。 一、染色体数目异常疾病 染色体数目异常是临床上最主要的染色体病，其中以13号、21号、18号，X、Y染色体异常最为常见，占染色体非整倍体畸变95%以上。这些染色体异常占全部染色体病的80%～90%。常见的可以进行产前诊断的染色体病有以下几种。 （一）21三体综合征 21三体综合征（trisomy 21 syndrome）又称先天愚型综合征和唐氏综合征（Down syndrome），是胎儿和新生儿中最常见的非整倍体染色体异常。在新生儿中的发病率为1/600，在受精卵中为1/150。主要的临床特征为：智力低下，特殊面容，眼裂上斜，鼻梁扁平，舌大、外伸和流涎。约40%患者伴有先天性心脏病。 患者核型绝大多数（92.5%）为单纯型21三体，即47，XX，（xy），＋21； 4.8%为易位型（如14/21、21/22易位）；少数为嵌合型。单纯型21三体几乎都是新突变，与父母核型无关，它是减数分裂染色体不分离所致。单纯型21
三体的发生率与母亲的生育年龄密切相关，高龄孕妇生育21三体患儿的比例明显升高。 （二）18三体综合征 18三体综合征又称为Edward综合征，是一种严重的畸形，出生后不久死亡。患儿临床表现为头面、手足有严重畸形，头长而枕部凸出，犹如冬瓜样，称冬瓜头。眼距宽，眼球小，手紧握拳，足突出，向背部翘起，呈帆船状脚，95%的病例有先天性心脏病。 细胞遗体学检查80%患者核型为47，XY（或XX），＋18；另外10%患者为嵌合体，即46，XY（或XX）/47，XY（或XX），＋18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。 （三）13三体综合征 13三体综合征又称Patau综合征。新生儿中的发病率为1∶25 000。临床表现为智力发育障碍、小头、眼球小、前脑发育缺陷，常伴有腭裂。 细胞遗传学检查80%的病例为游离型13三体，核型为47，XX（或XY），＋13。其余的为嵌合型或易位型。易位型通常以13号和14号染色体罗泊逊易位居多。 （四）性染色体异常综合征 1. klinefelter syndrome综合征：又称先天性睾丸发育不全综合征。临床表现主要是小睾丸、无精子产生，97%患者不育。患者男性第二性征发育差，身材高，四肢长，可有智商低，精神异常及精神分裂症倾向。细胞遗传学检查绝大多数患者核型为47，XXY。大约有15%患者为嵌合体，其中常见的为46，XX/47，XXY；46，XY/48XXXY。额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。 2. XYY综合征：在男婴中发生率为1∶900。患者男性表型正常，身材高大，易兴奋，常有攻击行为。睾丸发育不全，生精过程障碍。XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。
无创胎儿染色体非整倍体产前检测技术的应用 无创胎儿染色体非整倍体产前检测技术是20多年来基因组学首个真正意义上能够进入临床应用领域的创新性突破，以下是搜集的一篇探究无创胎儿染色体非整倍体产前检测技术的，供大家阅读查看。 研究发现，孕妇外周血浆中存在胎儿游离DNA(cffD-NA)，长度在75bp和250bp之间，平均为166bp。怀孕4周可检出，8周后含量上升并稳定存在(7周建立胎儿胎盘循环)，其含量在5%～30%之间，能够通过高通量方法稳定检测出来。cffDNA以核小体形式稳定存在，在分娩后2h内快速消失从而不会影响下一胎的检测。因此，可以作为非创伤性产前检测的理想材料。 xx年8月，我院与中国医学遗传中心，湖南家辉遗传专科医院，北京贝瑞和康生物技术有限公司合作开展了“无创胎儿染色体非整倍体产前检测”，xx年8月-xx年8月，对257例孕13周～26周孕妇外周血进行了胎儿游离DNA检测。 检测的257例孕妇外周血中，253例正常，4例异常。其中:1例提示21-三体阳性，羊水结果证实(无假阳性，无假阴性)。1例提示18-三体阳性，羊水结果证实(无假阳性，无假阴性)。1例提示13-三体阳性，羊水结果正常(有假阳性，无假阴性)。1例提示母体性
染色体异常，对孕妇外周血进行染色体检查，结果为46，XXX/46，XX(60%∶40%)(无假阳性，无假阴性)羊水结果提示胎儿正常。阳性率为1.56%，灵敏度99%以上。 3.1国外临床试验结果:自1997年发现母体血液中存在胎儿游离DNA之后，无创伤的直接检测胚胎染色体异常成了一个重大的研究课题。xx年 ___中文大学和美国斯坦福大学的研究人员相继发表了应用高通量测序技术从母体血浆DNA中检测胎儿21三体的论文。xx 年 ___中文大学、美国Sequenom公司和VerinataHealth公司先后开展了应用高通量测序方法检测胎儿21、18、13号染色体的临床试验。 3.1.1 ___中文大学于xx年1月发表于英国医学 ___(BritishMedicalJournal)的文章表明，通过对753例高危孕妇的血浆DNA进行检测，准确检出86例唐氏综合征胎儿，灵敏度大100%，3例假阳性，无假阴性。 3.1.2Sequenom公司的临床结果于xx年3月发表于AJOG，该机构对449例高危孕妇的血浆DNA进行了检测，准确诊断出39例T21样本，1例假阳性，无假阴性，与 ___中文大学的结果非常相似。
染色体疾病的产前诊断 时间:2013-01-31 来源: 网络综合整理 染色体病是指由染色体异常引起的疾病。据估计染色体异常占出生儿的 前诊断中最常见的染色体异常有：染色体数目异常、染色体结构异常和微结构异常染色体 疾病。据文献报道我国 每年出生染色体异常的新生儿约 1 0万人，在活婴儿中染色体异常者 占 0.3%。因此，普及染色体疾病的产前筛查和产前诊断，对降低出生缺陷的发生有着非常 重要的意义。 面就常见的染色体疾病及染色体病的产前筛查和染色体疾病的产前诊断作简单的阐述。 、染色体数目异常疾病 染色体数目异常是临床上最主要的染色体病，其中以 13号、21号、18号，X 、Y 染色体异 常最为常见，占染色体非整倍体畸变 95%以上。这些染色体异常占全部染色体病的 80%- 90%。 常见的可以进行产前诊断的染色体病有以下几种。 （二） 18 三体综合征 18三体综合征又称为 Edward 综合征，是一种严重的畸形， 出生后不久死亡。 患儿临床表现 为头面、手足有严重畸形，头长而枕部凸出，犹如冬瓜样，称冬瓜头。眼距宽，眼球小， 手紧握拳，足突出，向背部翘起，呈帆船状脚， 95%的病例有先天性心脏病。 细胞遗体学检查 80%患者核型为47, XY （或XX ）,+ XY （或XX ） /47 , XY （或XX ） , + 18;其余为各种易位， （三） 13 三体综合征 13 三体综合征又称 Patau 综合征。新生儿中的发病率为 障碍、小 头、眼球小、前脑发育缺陷，常伴有腭裂。 1/150 - 1/120 。产 （一） 21 三体综合征 21 三体综合征 （ trisomy 21 syndrome ）又称先天愚型综合征和唐氏综合征 是胎儿和新生儿中最常见的非整倍体染色体异常。 在新生儿中的发病率为 中为 1/150 。主要的临床特征为：智力低下， 和流涎。约 40%患者伴有先天性心脏病。 患者核型绝大多数（ 92.5%）为单纯型 21 （如 14/21 、21/22 易位）；少数为嵌合型。 无关，它是减数分裂染色体不分离所致。单纯型 关，高龄孕妇生育 21 三体患儿的比例明显升高。 特殊面容， 三体，即 单纯型 Downsyndrome ）， 1/600 ，在受精卵 眼裂上斜，鼻梁扁平，舌大、外伸 47，XX ，（ xy ），＋ 21；4.8%为易位型 21 三体几乎都是新突变，与父母核型 21 三体的发生率与母亲的生育年龄密切相 18；另外 10%患者为嵌合体,即 46, 主要是18号与D 组染色体的易位。 1 : 25 000。临床表现为智力发育
染色体异常是什么原因引起的 *导读：染色体异常是什么原因引起的？染色体异常也称染色体发育不全，染色体是组成细胞核的基本物质，是基因的载体，染色体病即染色体异常，故而导致基因表达异常机体发育异常。…… 染色体异常是什么原因引起的？染色体异常也称染色体发 育不全，染色体是组成细胞核的基本物质，是基因的载体，染色体病即染色体异常，故而导致基因表达异常机体发育异常。 染色体异常的病因有以下几种： 1、物理因素：人类所处的辐射环境，包括天然辐射和人工辐射。天然辐射包括宇宙辐射，地球辐射及人体内放射物质的辐射，人工辐射包括放射辐射和职业照射等。 2、化学因素：人们在日常生活中接触到各种各样的化学物质，有的是天然产物，有的是人工合成，它们会通过饮食、呼吸或皮肤接触等途径进入人体，而引起染色体畸变。 3、生物因素：当以病毒处理培养中的细胞时，往往会引起多种类型的染色体畸变，包括断裂、粉碎化和互换等。 4、遗传因素：染色体异常常可以表现为家族性倾向，这提示染色体畸变与遗传有关。 5、自身免疫性疾病：自身免疫性疾病似乎在染色体不分离中起一定作用，如甲状腺原发性自身免疫抗体增高与家族性染色
体异常之间有密切相关性。 染色体异常分分类为：数量畸变包括整倍体和非整倍体畸变，染色体数目增多、减少和出现三倍体等；结构畸变染色体缺失易位倒位、插入、重复和环状染色体等又可分为常染色体畸变以及性染色体畸变和先天性睾丸发育不全等。 染色体异常治疗困难疗效不满意，导致的先天性智能障碍的治疗，也尚无有效药物，可尝试中药治疗与康复训练。所以该病的预防很重要，染色体发育不全治疗困难疗效不满意预防显得更为重要预防措施包括推行遗传咨询、染色体检测、产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。孕妇应该定期做产前检查，如果胎儿有问题，至少能及早发现。抽羊水诊断是能检验胎儿是否患有先天染色体缺陷的其中一个方法。
基于孕妇游离DNA的胎儿染色体非整倍体检测试剂质量控制技术评价指南（高通量测序法） (征求意见稿)
1.前言 对孕妇外周血中游离DNA进行高通量测序（Next Generation Sequencing, NGS)，并分析孕妇外周血中携带的胎儿的染色体突变异常风险，特别是染色体非整倍体变异的检测，是近几年出现的无创产前筛查新技术。 本指南主要是对企业研发、质检和产品应用关于质量控制和分析的指导性文件，应在遵循相关法规的前提下使用本指南。 本指南旨在规范申请人在胎儿染色体非整倍体检测试剂盒（高通量测序法）的产品设计开发、性能评价的诊断试剂技术指标和要求，并为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考，不代替注册申报资料的准备及撰写的指南和规范。 本指南仅作为技术指导性文件使用，需根据技术的发展和实际需要进行适当的更新，本指南不具有法律强制性。 2.适用范围 本指南所述的胎儿染色体非整倍体检测试剂（Noninvasive Prenatal Test, NIPT）是 采用低深度全基因组的高通量测序法，指的是直接通过对孕妇外周血中游离DNA进行文库构建、上机测序的第二代高通量测序方法，并不完全适用于高深度的目标片段测序法，SNP突变测序法和表观遗传学甲基化的测序法等其他高通量测序法。和本指南不相适应的其他高通量测序法，可以参照本指南的性能评价、质量控制的要求，并通过企业参考品，证明和本指南的要求具有实质性的等效性。 对于第三代单分子测序或其他测序方法，在文中并未涉及，但高通量测序技术发展迅速，第三代单分子测序方法在企业内部参考品设置、性能评估等，如有适用的方面，可以参照执行并证实实质性的等效性。
刘兴会教授：胎儿染色体非整倍体无创产前筛查（2016年 ACMG声明更新） 翻译：苏明连刘兴会陈锰单位：四川大学华西第二医院产科参考文献：Gregg et al. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med. 2016 Oct;18(10):1056-65. 自2013年美国遗传学和基因组学学会（ACMG）首次发表声明以来，应用细胞游离DNA的无创产前筛查（NIPS）已经被快速整合进入产前检查体系。新的证据强烈推荐在不同年龄段的非肥胖妇女中，妊娠9-10周以后，NIPS可以取代针对Patau综合征，Edwards综合征，和Down综合征的传统筛查。进行NIPS前的咨询至关重要，但咨询需要超出Patau 综合征，Edwards综合征，和Down综合征这三个综合征的范围。鉴于目前没有其他的筛查方法，应用NIPS筛查性染色体非整倍体及有临床意义的拷贝数变异（CNVs）越来越常见。 本声明强调所有的遗传学筛查都存在残余风险。需要重点强调的是NIPS不是针对患者的筛查；在临床上不用于单基因病的筛查；不用于预测晚期妊娠并发症；也不能筛查开放性神经管缺陷，故仍然应在妊娠15-20周时检测母亲血清甲胎
蛋白以筛查开放性神经管缺陷。NIPS无法取代常规得胎儿解剖学超声筛查。 NIPS临床实践：基因检测是一个多方面的临床过程 在妊娠期进行基因检测或者筛查，是出于向患者提供信息便于他们优化妊娠结局的目的。遗传学咨询贯穿了基因检测或筛查的整个主题，咨询的核心是建立患者的偏好和期望。患者的信息偏好对在产检中使用NIPS起重要作用。ACMG推荐：检测前的咨询，应当充分告知患者能够（例如非整倍体，易位，微缺失和微重复）和不能够被识别（例如单基因疾病）的异常类型，以及检测的缺点，以便优化患者不依赖筛查方法的决策。检测实验室应当与公共健康组织，政策制定者和私人支付方合作，使得NIPS，包括检测前、检测后教育和咨询，对所有妊娠妇女可及。允许患者根据个人目的和偏好选择胎儿染色体非整倍体和/或基因变异的诊断和筛查方法。告知所有妊娠期妇女诊断性检查（CVS或者羊膜穿刺术）是检测染色体异常和有临床意义的CNVs的选择之一。 NIPS的应用 1.告知所有妊娠期妇女，筛查传统的染色体非整倍体（包括Patau综合征，Edwards综合征，和Down综合征），NIPS是最敏感的方法。不推荐NIPS用于除Patau综合征，Edwards 综合征和Down综合征之外的其他常染色体非整倍体筛查。 2.应告知患者NIPS可扩展用于筛查性染色体非整倍体的可
无创产前染色体非整倍体检测项目书 1
目录 华大基因简介 (3) 华大基因染色体相关项目（部分） (4) 基于孕妇外周血的胎儿染色体非整倍体无创基因检测 (4) （一）项目简介 (4) （二）现有技术比较 (6) （三）可行性分析及项目数据 (7) （四）样本要求 (9) （五）适用范围 (9) （六）技术路线 (10) （七）相关文章 (10) 2
华大基因简介 华大基因是国际领先的基因组学研究中心，拥有一批标志性的科研成果，致力于以先进的科学技术为民生造福，聚焦?基因与健康?领域。通过与国内外医疗机构广泛合作，积极地推动基因组领域所取得的科研成果与技术突破应用于医学健康实践；为?预防为主、服务民生?的新医疗健康体系提供强有力的技术和平台支撑。自2007以来，华大基因共在国际高水平杂志《自然》、《新英格兰医学》、《柳叶刀》、《细胞》、《科学》等期刊上发表论文200余篇。现有研发人员4000多人，拥有中国科学院院士、德国科学院院士及发展中国家科学院院士1人，深圳市高层次人才29人，其中国家级领军人才19人，地方级领军人才4人，后备级人才6人。广东省首批引进的重点科研团队国际肿瘤基因组创新研究团队成员10人。持专家证的外国专家2人。 2007年10月，依托华大基因全球领先的基因组技术力量，成立了深圳华大基因临床检验中心，先后通过了卫生部临床基因扩增检验实验室技术验收、ISO 9001:2008及ISO17025等资质认证。本中心以?基因引领未来?为理念，旨在建立标准化、规范化的独立医学检测服务平台，成为基因检测前沿技术的引领者，着重为生育健康、出生缺陷、单基因病、血液病、遗传代谢性疾病、病原微生物、肿瘤、药物基因组等相关方向提供研发及临床检测服务；致力于将拥有自主知识产权、技术领先的基因检验回馈社会，为人民的健康保驾护航。 妇幼健康状况直观地反映了国民的健康水平、生活质量和社会文明程度。出生缺陷是对妇幼生存健康最严重的威胁，是我国卫生体系的重点防控方向。基于 3
2. 性能指标 2.1 通用要求 2.1.1 处理对象 本软件针对基因测序仪上获得的基因组DNA序列数据进行计算，获得分别与之对应的参考序列比对结果，并根据阈值进行统计和筛选达到对T13、T18、T21的检出目的，确定样本检测结果为阳性（确诊或高危）或阴性，可用于13、18、21常染色体的非整倍体基因检测数据分析。 2.1.2 最大并发数 本软件属于单机版软件，在服务器端标准配置要求下可行的最大并发用户数为1个。 2.1.3 数据接口 用户接口：软件采取功能键作为用户接口。模块之间采用函数调用、参数传递、返回值方式进行信息传递。各接口传递的信息是以数据结构封装了的数据，以参数传递或返回值的形式在各模块间传输。 产品接口：基因测序仪产生的测序下机数据。 2.1.4 特定软硬件 a)特定软件： 1)操作系统x64 Windows 7或以上； 2)R（版本号3.0.0或以上）。 b)特定硬件：基因测序仪 2.1.5 临床功能 1)数据筛选模块：可以实现按是否分析和测序日期对测序数据进行筛选；
2)测序批次选择模块：对输入路径下所有测序批次进行列表，并显示测序 批次ID； 3)样本选择模块：选择特定测序批次后，用户界面会列出该批次中所包含 的所有样本列表，用户可以选择一个或多个样本进行分析； 4)比对分析模块：对所选择的样本中的测序数据与参考序列进行比对，并 输出比对结果； 5)报告生成模块：测序数据分析完成后，会输出质控指标和分析结果；2.1.6 使用限制 本软件仅适用于与基因测序仪配套使用，仅供经专业培训的操作人员使用。 2.1.7 用户访问控制 本软件的调用和访问，受基因测序仪用户控制界面的限制，用户可根据界面上的图标进行操作，实现相应功能。 2.1.8 版权保护 使用了基于软件加壳的版权保护技术。 2.1.9 用户界面 用户通过视窗调用运行本软件。 2.1.10 消息 出自软件的消息应设计成使最终用户易于理解的形式。 2.1.11 可靠性 软件进行数据分析完成后会在本地固定路径自动对分析结果进行备份。 2.1.12 维护性 包括用户所需的维护信息： 1)软件可以自动监控数据产出情况，并自动运行主程序； 2)软件可以自动生成监控日志记录程序的运行情况； 2.1.13 效率 在满足软硬件标准配置条件要求下，处理一个标准数据量（5M reads）数据时间约为800秒左右，多核处理器可同时处理核数个样本，一个文库（16个样本）大约需要3200M的存储空间。 2.1.14 运行环境
江苏省超声医学工程学会江苏省医师协会超声医师分会 江苏省产前超声检查操作规范（试行） 产前超声检查是应用超声的物理特性，对孕妇和胎儿进行影像学诊断，为妇产科临床医师提供诊断依据之一，更好地进行出生缺陷干预。近年来，产前超声检查已经普及，超声仪器不断改进，检查技术日益提高，超声队伍不断壮大。在实际工作中，胎儿畸形的检出率明显提高，为临床诊断胎儿畸形和确定中止妊娠提供了证据。但是，社会对优生优育的要求几近完美，超声检查并不能完全满足这些要求。因为围生医学明确胎儿是一个独立的生命，胎儿解剖学、生理学和病理学有其不同于成人的特点，而且个体差异普遍存在，因此，超声检查不可能发现所有畸形。为进一步提高产前超声诊断水平，提高畸形的检出率，更好地为妇产科临床提供诊断依据，有必要加强产前超声检查胎儿畸形的质量控制。江苏省医学会超声医学分会、江苏省超声医学工程学会和江苏省医师协会超声医师分会特组织我省产科超声领域的知名超声专家，研究制定《江苏省产前超声检查操作规范（试行）》。 一、机构的基本条件： 必须取得助产技术服务资质的机构，有与检查目的匹配的超声检查设备，并有经过临床技术操作规范（超声医学）培训并取得合格证的医学影像和放射治疗专业执业医师方可开展产前超声检查工作。一级医院助理执业医师可以出具超声检查报告。 二、江苏省产前超声检查分为四级： 1、一般产前超声检查（第一层次）：由具备服务能力的乡镇卫生院（社区卫生服务中心）或区级妇幼保健站及以上单位承担； 2、常规产前超声检查（第二层次）：由二级及以上医院承担；
3、系统胎儿超声检查（第三层次）：由有关三级医院和市级妇幼保健院承担； 4、针对性胎儿超声检查（第四层次）：由有关三级医院和市级妇幼保健院承担。 开单医师应该按照要求分层次开单，并将以上分级内容告知孕妇。 三、早孕期超声检查操作规范 目的 应用超声的物理特性观察子宫和附件，确定妊娠，观察胚胎结构及发育情况。为妇产科临床进行优生优育提供影像学证据。确定宫内孕、诊断多胎妊娠、评估孕周、排除妊娠有关异常（异位妊娠、葡萄胎、胚胎宫内死亡）、排除其他妇科疾患（盆腔肿块、子宫畸形）、辅助绒毛活检。 技术要求 （一）、一般产前超声检查（第一层次）。 1、适应症：尿HCG呈阳性、月经龄第6周至第12周、因疾病或计划生育需要进行检查的孕妇。 2、检查内容： （1）子宫体位置、形态、大小、内膜厚度、子宫肌壁回声、宫腔内有无节育环回声。 （2）子宫腔内有无妊娠囊；妊娠囊数目、大小、形态、位置，囊内有无卵黄囊、卵黄囊大小、胚芽和原始心血管搏动；测量胚胎头臀长度（CRL）,观察有无胎心搏动。 （3）子宫及双侧附件有无异常回声。 3、检查技术：需用高分辨力实时超声诊断仪,有条件医院配置经阴道超声检查探头；必备超声图文工作站和打印机（彩色多普勒须配彩色打印机）。至少留有下列图像：经腹部超声显示妊娠囊（GS）、经腹部超声显示妊娠囊（GS）内胚芽回声，并测量头臀长（CRL）、经腹部超声显示左右侧卵巢。
染色体疾病的产前诊断 时间:2013-01-31 来源:网络综合整理 染色体病是指由染色体异常引起的疾病。据估计染色体异常占出生儿的1/150～1/120。产前诊断中最常见的染色体异常有：染色体数目异常、染色体结构异常和微结构异常染色体疾病。据文献报道我国每年出生染色体异常的新生儿约10万人，在活婴儿中染色体异常者占0.3%。因此，普及染色体疾病的产前筛查和产前诊断，对降低出生缺陷的发生有着非常重要的意义。 下面就常见的染色体疾病及染色体病的产前筛查和染色体疾病的产前诊断作简单的阐述。 一、染色体数目异常疾病 染色体数目异常是临床上最主要的染色体病，其中以13号、21号、18号，X、Y染色体异常最为常见，占染色体非整倍体畸变95%以上。这些染色体异常占全部染色体病的80%～90%。常见的可以进行产前诊断的染色体病有以下几种。 （一）21三体综合征 21三体综合征（trisomy 21 syndrome）又称先天愚型综合征和唐氏综合征（Down syndrome），是胎儿和新生儿中最常见的非整倍体染色体异常。在新生儿中的发病率为1/600，在受精卵中为1/150。主要的临床特征为：智力低下，特殊面容，眼裂上斜，鼻梁扁平，舌大、外伸和流涎。约40%患者伴有先天性心脏病。 患者核型绝大多数（92.5%）为单纯型21三体，即47，XX，（xy），＋21；4.8%为易位型（如14/21、21/22易位）；少数为嵌合型。单纯型21三体几乎都是新突变，与父母核型无关，它是减数分裂染色体不分离所致。单纯型21三体的发生率与母亲的生育年龄密切相关，高龄孕妇生育21三体患儿的比例明显升高。 （二）18三体综合征 18三体综合征又称为Edward综合征，是一种严重的畸形，出生后不久死亡。患儿临床表现为头面、手足有严重畸形，头长而枕部凸出，犹如冬瓜样，称冬瓜头。眼距宽，眼球小，手紧握拳，足突出，向背部翘起，呈帆船状脚，95%的病例有先天性心脏病。 细胞遗体学检查80%患者核型为47，XY（或XX），＋18；另外10%患者为嵌合体，即46，XY（或XX）/47，XY（或XX），＋18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。 （三）13三体综合征 13三体综合征又称Patau综合征。新生儿中的发病率为1∶25 000。临床表现为智力发育障碍、小头、眼球小、前脑发育缺陷，常伴有腭裂。
《胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒（高通量测序 法）》行业标准编制说明 一、工作简况 1、任务来源 高通量测序技术已经广泛的应用于胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测中，不同公司在不同的测序技术平台上开发了胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒（高通量测序法）。目前尚无相关的标准对试剂盒的性能及使用进行规范。项目名称定为：“胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒（高通量测序法）”。标准起草由中国食品药品检定研究院发起，中国食品药品检定研究院、深圳华大生命科学研究院、广州市达瑞生物技术股份有限公司、北京市医疗器械检验所、博奥生物集团有限公司等单位共同参与撰写。主要起草人：曲守方等。 2、工作过程 本标准于2018年3月形成工作组草案，2018年4月11日在北京召开了工作组草案讨论会，5月30日召开标准研讨会，针对工作组草案和验证方案进行了讨论。会后在2018年月至月组织企业对标准进行了验证，并形成征求意见稿。 二、标准编制原则和确定标准主要内容 1、标准制定的意义、原则 染色体非整倍体是指相对于人的正常的46条染色体而言，细胞中的某一条或几条染色体数目增加或减少，与婴幼儿期显著的发病率和死亡率有着密切的关系。我国新生儿中染色体异常的发病率为1/60，其中21三体（唐氏综合征）、18三体（爱德华氏综合征）和13三体（帕陶氏综合征）是三种最主要常染色体非整倍体疾病，在新生儿中发病率分别为1/(600-800)、1/(3500-8000)和1/(7000-20000) 。临床上对胎儿这几种病变产前诊断方法主要是通过B超引导下的羊水穿刺，再将羊水细胞培养后进行染色体核型分析。该技术检测结果准确，但所需时间长，检测过程中还可能导致羊水量骤减而造成胎儿宫内窘迫；另外羊水细胞不易培养，不便于大规模的产前普查。高通量测序的方法是通过检测孕妇外周静脉全血样本中的胎儿游离DNA，然后对测序信号的生物信息学分析，对21、18和13号染色体所属的DNA 片段数量进行统计，将统计的结果与大量正常样本构成的参考集合相比较，从而获得样品中所含的DNA 片段数量是否存在异常，从而实现对21、18和13三体综合征快速的产前辅助诊断。高通量测序技术在胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测中具有显著优势，不同公司进行了胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒（高通量测序法）开发，但是不同的技术平台及评价指标不统一。目前尚无相关的标准对试剂盒的性能及使用进行规范，对临床使用上的风险不易把控。
附件1 胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）技术审查 指导原则（征求意见稿） 一、前言 本指导原则旨在指导注册申请人对胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对该类试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如申请人认为有必要增加本指导原则未包含的研究内容，可自行补充。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 二、适用范围
(一)临床背景 胎儿染色体非整倍体（fetal chromosome aneuploidies）中的21三体、18三体、13三体（trisomies 21、18、13，即T21、T18、T13）是临床上最常见的染色体非整倍体疾病。其对应的分别21-三体综合征（又称唐氏综合征，先天愚型或Down综合征）、18-三体综合征（又称Edwards综合征）和13-三体综合征（又称Patau综合征），发病率分别约为1/700、1/6000、1/10000，患儿绝大多数存在严重智力障碍及器官畸形，生活无法自理，不仅影响儿童的生命健康和生活质量，同时影响经济社会的健康可持续发展。 依据《中华人民共和国母婴保健法》，为了保障母亲和婴儿健康，提高出我国出生人口素质，医疗保健机构应当为育龄妇女和孕产妇提供孕产期保健服务。产前筛查和产前诊断即是为避免产生遗传缺陷患儿提供的有效手段。常规的产前筛查方法包括：早孕期的超声与血清学联合筛查和中孕期母体血清学筛查。中孕期母体血清学筛查是指通过中孕期母体血清甲胎蛋白、血清人绒毛膜促性腺激素、血清人绒毛膜促性腺激素游离?亚基、抑制素A和非结合雌三醇指标结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等进行综合风险评估，得出胎儿是否罹患相关三体综合征或神经管缺陷的风险度。筛查结果为高风险的孕妇经建议经产前诊断进行最终确认，由孕妇知情选择。胎儿染色体异常的产前诊断金标准为介入前产前诊断手术,是指通过绒毛取材术/羊膜腔穿刺术/经皮脐血管穿刺术，取相应细胞采用细胞生物学方法对胎儿染色体进行核型分析。 我国对以下孕妇均实行产前诊断：35岁以上的高龄孕妇；产前筛查出来的胎儿染色体异常高风险的孕妇；曾生育过染色体病患儿的孕妇；产前B超检查怀疑胎儿可能有染色体 异常的孕妇；夫妇一方为染色体异常携带者；医师认为有必要进行产前诊断的其他情形。 （二）高通量测序法进行产前筛查 高通量测序(High-Throughput Sequencing)是近年来迅