富马酸二甲酯|624-49-7|检测简述
摘要：富马酸二甲酯在工业、农业、食品等行业多有应用。但是富马酸二甲酯引起皮肤过敏，刺激眼睛、粘膜以及上呼吸道等危害，而逐渐被禁止应用于食品行业。本文介绍了一种防霉剂中富马酸二甲酯的快速判定方法，和一种气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法。
关键词：富马酸二甲酯，DMF，624-49-7，快速判定法，气相色谱-质谱联用测定法
前言
富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate,简称DMF）为白色粉末状结晶体，熔点102-106 °C(lit.)，沸点192-193 °C(lit.)，CAS号: 624-49-7，略有酯香味，它能有效抑制和杀灭30多种霉菌、酵母菌及细菌等。因此，在工业、农业、食品等行业多有应用，如DMF 用于建材、木制品和塑料制品的防霉，也用于食品及餐饮业、药材、烟草、纺织品、胶卷、皮革及其制品、纸张、涂料、染料、粘合剂等的防霉防蛀消毒。
但是，有研究表明，DMF可经消化道、呼吸道和皮肤进入人体，引起皮肤过敏，刺激眼睛、粘膜以及上呼吸道；DMF还将引起细胞氧化损伤和T细胞凋亡等毒性；此外，DMF 易水解生成甲醇，长期食用对肝、肾有很大的副作用，对人体，尤其是儿童的成长发育危害很大，遂被禁止在食品中应用。
富马酸二甲酯的检测
1 一种防霉剂中富马酸二甲酯的快速判定方法
重庆民泰香料化工有限责任公司提供了一种防霉剂中富马酸二甲酯的快速判定方法，该方法操作简单，所用设备常见易得，也不涉及任何试剂，如果防霉剂中不含富马酸二甲酯，本方法能够快速判断出来。检测步骤如下：
1）称样：称取适量的待检测饲料防霉剂并置于检测容器中；
2）水浴：在检测容器上端加装冷凝管，并通水冷凝，然后将装有饲料防霉剂的检测容器在90-102℃的水浴锅中水浴1-3h；
3）判断：水浴结束后观察冷凝管的下端是否有白色针状结晶体，如没有，则说明样品中不含富马酸二甲酯；若有，则说明样品中疑似含有富马酸二甲酯，此时根据需要可以采取进一
步的手段进行分析或者直接认为样品中含有富马酸二甲酯。所述冷凝管为球状冷凝管，这样不但冷凝效果更好，而且更利于冷凝出的白色针状结晶体的吸附。
2 气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法
天祥(广州)技术服务有限公司提出的气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法，步骤如下：
利用超声萃取采用有机溶剂对需要检测的富马酸二甲酯样品进行萃取，该超声萃取的温度为70±2℃，超声萃取的时间为30±5分钟，然后将萃取液过滤，以完成富马酸二甲酯样品的前处理；将上述萃取液冷却后，取一定量的该萃取液，加入100μl同位素作内标物，然后将该混合液过13mm×0.45μm的滤头制成样品溶液移至棕色气相样品瓶内；用气相色谱?质谱仪检测样品中的富马酸二甲酯，气相色谱?质谱联用仪的进样口温度设定为200℃，载气流速设定为1毫升/分钟，色谱柱选择极性、弱极性或非极性柱，气相色谱?质谱联用仪的接口处温度设定为300℃，进样体积设定为1μl；将上述样品溶液通过上述设定好的气相色谱?质谱联用仪的进样口进入色谱柱中，对色谱柱温度进行程序升温，从40℃开始，以15℃/min的速度升温至150℃，再以30℃/min的速度升温至310℃保持3分钟，上述样品溶液的各组分被色谱柱分离；将上述所得的被色谱柱分离的样品溶液各组分通过气相色谱?质谱联用仪的接口进入质谱检测部分进行质谱检测，所述质谱检测的离子源采用电子轰击源，质谱检测的离子轰击能量为70eV，离子源温度设定为220℃。
3国家标准
同时，国家在检测富马酸二甲酯含量方面已经有了一些国家和行业标准，具体情况如下：《GB/T 28486-2012 防霉剂中富马酸二甲酯含量的测定》，该标准中规定了防霉剂中富马酸二甲酯含量的测定方法，为气相色谱法和气相色谱——质谱联用法。
《SN/T 2454-2010 防霉剂中富马酸二甲酯的测定气相色谱法》，该标准规定了防霉剂中富马酸二甲酯的气相色谱检测方法。
《NY/T 1723-2009 食品中富马酸二甲酯的测定高效液相色谱法》，该标准中规定了食品中富马酸二甲酯的测定方法为高效液相色谱法。
《SN/T 3623-2013 出口食品中富马酸二甲酯的测定方法》，该标准规定了食品中富马酸二甲酯测定的气相色谱——质谱法（GC/MS）。
结果与讨论
防霉剂中富马酸二甲酯的快速判定方法所用设备常见易得，主要有天平、冷凝管、皂化瓶、水浴锅等实验室常见的仪器，而且不需任何试剂。本发明操作简单，能够快速对富马酸二甲酯进行检测，且准确性达到95%以上，特别适合饲料厂对饲料添加剂进厂前的检测。
气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法技术可准确地定性、定量产品中的富马酸二甲酯，仪器价廉、安全，分析方法准确、快速、干扰小，分析用溶剂消耗少。
参考文献
[1]苏州亚科化学产品详细信息
[2] 陶有伦，一种防霉剂中富马酸二甲酯的快速判定方法[P] CN104483344A
[3] 黄慧华，气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法[P] CN102507784A
一．设计任务 1、基本数据 生产任务：年产200吨富马酸二甲酯 反应原料纯度：顺丁烯二酸 98% 甲醇 98% 硫酸 98% 生产要求：年工作日为300天，间歇生产 2、设计内容及要求 （一）内容 1、对富马酸二甲酯反应系统的物料衡算、热量衡算； 2、主体反应设备合成釜的选型计算以及辅助设备的选型计算； 3、绘制物料衡算的工艺流程图（一张）； 4、绘制带控制节点的的工艺流程图（一张）； 5、绘制车间平面布置图（一张）； 6、编制设计说明书（一份）。 （二）具体要求 1、绘制的带控制点的工艺流程图必须符合化工制图的规范，并且字体必须工整。 2、编制的课程设计说明书应对计算过程与工艺流程的选择以及控点的确定进行详细的说明和解释。 二．产品简介 富马酸二甲酯为由甲醇与富马酸或顺丁烯二酸酐、顺丁烯二酸酯化而成,简称富马酯(DMF) ,学名反丁烯二甲酯、别名延胡索酸二甲酯,结构式 ( :CHCOOCH3) 2 ,分子式C6H8O4 ,是无色或白色鳞片晶体,熔点102～105 ℃, 常温会升华,无味,略具酯的香味,易溶于氯仿、醇、丙酮、乙酸乙酯,可溶于苯、甲苯、CCl4 ,微溶于水及热水中,对光稳定,在紫外线及阳光下72 h 基本无变化,110 ℃热 1 h 不分解,对热、碱、盐也有一定的稳定性。但其水溶液对热的酸、碱稳定性较差,对氧化剂、还原剂、蛋白质、纤维、脂肪、糖等有好的稳定性,对金属无腐蚀性,其水溶液pH 值为 6. 7～7. 3 ,所以DMF 性质稳定。富马酸二甲酯(DMF)是目前国内外研究开发的一种新型防霉防腐剂,具有良好的抑菌杀菌作用,其应用pH 值范围较广(为3～8) ,可在酸性或中性条件下使用,能抑制30 多种霉菌。其综合抗菌防腐性能优于目前常用的苯甲酸、山梨酸、丙酸及
美国FDA警告富马酸二甲酯治疗多发性硬化会导致罕见的进行性多发灶白质脑病（PML）感染 [安全公告(2014-11-25)]： 美国食品药品监督管理局提出多发性硬化的患者使用富马酸二甲酯治疗时会导致一种罕见的严重脑部感染，名为进行性多灶性白质脑病，并且随后会致死。因此，关于描述进行性多灶性白质脑病的情况也被加入了该药物的标签说明当中。如果患者在服用富马酸二甲酯时出现了逐渐恶化的肢体运动困难，或者是意识、视力、力量和平衡的改变，应该尽快联系他们的医护团队。后者在评估了患者情况后，如果高度怀疑进行性多发灶白质脑病的可能应该及时停用该药物。 富马酸二甲酯对于反复发作的多发性硬化患者具有很好的疗效，反复发作的多发性硬化疾病，当症状出现明显恶化后会导致一段时间内的复发，病人易受其他疾病侵袭。 该名死亡患者并没有服用其他影响免疫系统的药物或其他被认为与进行性多发灶白质脑病有关联的药物。这是唯一论证的有报道的服用富马酸二甲酯药物导致罕见且严重的脑部感染案列。 进行性多灶性白质脑病是一种由约翰?康宁汉病毒引起的罕见且严重的脑部感染疾病。JC病毒是一种常见病毒，对大多数人无害，但是对于免疫功能低下的患者能够导致进行性多发灶白质脑病（PML）。PML的临床症状比较多样，包括进行性的一侧肢体功能衰弱，迟钝，视力障碍以及意识、性格、记忆、方向感的改变。这些缺陷的发展会导致严重的残疾或者死亡。药物的生产厂商Biogen Idec生物科技公司，在多发性硬化患者死于PML后第一时间通知FDA。该患者已经服用了富马酸二甲酯超过四年。在患PML之前，该患者血液中的淋巴细胞总数（白细胞的一种）非常低，而淋巴细胞总数的降低会导致机体免疫功能低下，相应的也就会增加患PML的风险。目前对于淋巴细胞总数的减低会导致该名患者患PML，和如果低数量的淋巴细胞总数对于服用富马酸二甲酯进行治疗的病人是一个患PML的高危因素，目前都是未知的。 我们希望医护团队及患者能够上报关于富马酸二甲酯的副作用给FDA的药物监测机构。 关于富马酸二甲酯： 1.富马酸二甲酯用于治疗反复的多发性硬化，反复的多发性硬化是一种大脑及脊髓疾病。患者通常会出现多发性的衰弱、麻痹以及其他神经系统症状体征，这些症状体征通常在几周或几月之内会痊愈，但是随着时间的发展，患者会出现更顽固和持久的临床症状和残疾。 2.大约有4000名患者在多发性硬化的临床试验中使用了富马酸二甲酯，其中有1000名患者使用了该药物4年以上。Biogen公司报道说自从2013年FDA批准该药物用于多发性硬化后全球范围内有超过100000名多发性硬化患者使用过富马酸二甲酯。 关于患者的建议： 1. 如果您在服用富马酸二甲酯时出现了逐渐恶化的肢体运动困难，或者是意识、视力、力量和平衡的改变，应该尽快联系您的医护团队。他们在评估了您的情况后，如果高度怀疑进行性多发灶白质脑病的可能应该及时停用该药物。 2.在停止使用富马酸二甲酯之前，您应该与你的医护团队进行沟通。 3.如果您存在关于富马酸二甲酯以及PML的危险因素的疑问和顾虑时，您应该与您的医护团队进行沟通。 4. 我们希望您能够主动上报更多关于富马酸二甲酯不良反应的案例给FDA的药物监测系统。关于医护团队的建议： 1.您需要告诉您的患者如果他们在服用富马酸二甲酯时出现了任何潜在的进行性的PML症
丙二酸质量标准 1. 范围 本标准规定了丙二酸的要求、试验方法、检验规则、标志、包装、运输与贮存。 本标准适用于丙二酸二乙酯或者丙二酸二甲酯生产的丙二酸。 分子式：COOHCH 2 COOH 相对分子质量：104.06（按2007年国际相对原子质量计） 溶解性：溶于水、乙醇和乙醚 2. 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T 601—2016 化学试剂标准滴定溶液的制备 GB/T 602—2002 化学试剂杂质测定用标准溶液的制备 GB/T 603—2002 化学试剂试验方法中所用制剂及制品的制备 GB/T 606—2003 化学试剂水分测定通用方法卡尔·费休法 GB/T 617—2006 化学试剂熔点范围测定通用方法 GB/T 9735—2008 化学试剂重金属测定通用方法 GB/T 9741—2008 化学试剂灼烧残渣测定通用方法 GB 15346—2012 化学试剂包装及标志 HG/T 3484—1999 化学试剂标准玻璃乳浊液和澄清度标准 HG/T 3921—2006 化学试剂采样及验收规则 JJF 1070-2005 定量包装商品计量检验规则 《定量包装商品计量监督管理办法》国家质量监督检验检疫总局（2005）第75号令 3. 要求 3.1 外观 白色结晶体，颗粒状。 3.2 质量指标
3.3 净含量 应符合《定量包装商品计量监督管理办法》规定。 4. 试验方法 4.1 外观 在自然光下目测。 4.2 丙二酸质量分数的测定 4.2.1 测定中所用试剂溶液应符合 GB/T 601-2002、GB/T 602-2002、GB/T 603-2002 规定。 4.2.2 测定步骤： 称取0.2g 样品（精确至0.000 1g ）于250ml 锥形瓶中，加入50mL 不含二氧化碳水中，摇晃至样品完全溶解，加2滴酚酞为指示剂（10g/L ），用0.1mol/L 氢氧化钠标准溶液滴定,至粉红色为终点。 4.2.3 计算： X =- m 20.10406 ×V ×C ×100% (1) 式中： V —滴定消耗氢氧化钠标准溶液，mL ； C — 氢氧化钠标准溶液摩尔浓度，mol/L ； m — 样品的质量，g ； 0.104 06 — 每毫摩尔丙二酸质量，g/moL 。 4.2.4 允许误差 两组平行测定结果相对误差不大于 0.5%，取其算数平均值为分析结果。 4.3 熔点 按GB/T 617-2006的规定进行。 4.4 灼烧残渣 称取1g 样品（精确至0.000 1g ），置于已在800℃±50℃恒重的坩埚中，加0.5mL 硫酸炭化后在高温炉中（800℃±50℃）灼烧。按GB/T 9741-2008的规定测定。 4.5 澄清度 称取2g 样品（精确至0.000 2g ），按HG/T 3484-1999的规定测定。 4.6 硫酸盐 称取 2g 样品（精确至 0.000 2g ），放入 50mL 蒸发皿，加入 25mL 蒸馏水，溶解，加碳酸钠中和（对石蕊试纸呈中性），在水浴上蒸干，在高温炉中（800℃±50℃）灼烧至白色，冷却至室温，残渣溶于20mL 水，加盐酸中和（对石蕊试纸呈中性），再多加 2 滴盐酸，过滤，滤液加蒸馏水稀释至 25mL ，加入 2mL 氯化钡溶液（25%），放置 20min ，生成浑浊，浑浊度与标准溶液比对。标准溶液按 GB/T 602-2002表 1 序号 28 方法配制。
食品中富马酸二甲酯残留量的测定（气相色谱法） 1 范围本方法规定了食品中富马酸二甲酯残留量的GC测定方法。本方法适用于粮食、糕点、水果等食品中富马酸二甲酯残留量的测定 1 范围 本方法规定了食品中富马酸二甲酯残留量的GC测定方法。 本方法适用于粮食、糕点、水果等食品中富马酸二甲酯残留量的测定。 本方法的检测限（LOD）为：25mg/kg，最低检出浓度为25ug/ml。 2 规范性引用文件 下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。 GB/T 6682 分析实验室用水规格和试验方法 3 原理 样品中富马酸二甲酯（DMF）经提取净化后，用附氢火焰离子检测器的气相色谱仪进行分离测定，与标准系列比较定量 4 试剂和材料 4.1除非另有说明，所有试剂均为分析纯。水为符合GB/T 6682规定的一级水 4.2氯仿 4.3无水硫酸钠。 4.4中性氧化铝（层析用60-80目）。 4.5标准溶液贮备液：0.1g富马酸二甲酯（含量99.9%），用少量氯仿溶解，转移到100ml 容量瓶中，用氯仿稀释至刻度，该标准溶液含富马酸二甲酯1mg/ml。 4.6标准溶液使用液：分别吸取标准溶液5、10、15、20、25、30ml于100ml容量瓶中，用氯仿稀释至刻度，富马酸二甲酯浓度分别为50、100、150、200、250、300ug/ml。 5 仪器与设备 5.1气相色谱仪，附氢火焰离子检测器 5.2匀浆机。 5.3粉碎机。 6 分析步骤 6.1样品制备 6.1.1 粮食、糕点、及含水分少低脂类的固体食品 称取5.0g或10.0g粉碎样品，置于250ml具塞三角烧瓶中，加30ml氯仿，振摇30min，用定性滤纸过滤，取10ml滤液，吹入氮气使浓缩至1ml,备用。 6.1.2 含脂肪较多的样品 称取粉碎样品10.0g，加中性氧化铝5－10g（视脂肪多少而定），以下按6.1.1“加30ml氯仿…”起，依法操作。 6.1.3 水果类 将水果去皮，切成碎片，加等量蒸馏水于匀浆机中匀浆后，称取20.0g匀浆液（相当于10g 样品），加氯仿30ml，振摇30min，用定性滤纸过滤于125ml分液漏斗中，待分层后，用无水硫酸钠过滤，取滤液10ml，吹入氮气浓缩至1ml，待测。
实验二富马酸二甲酯的制取 富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate)即反丁烯二酸二甲酯，安是一种较新型的仪器及饲料防腐、防霉剂，对微生物有广泛、高效的抑制、杀菌作用，其特点是抗菌活性不受pH 值影响，并兼有杀虫活性，效力优于常见的丙酸盐，山梨酸及盐和苯甲酸及其盐类防腐剂。是国外近年开发应用的仪器防腐防霉剂，目前已经用在面包、饲料、化妆品、鱼、肉蔬菜和酿制品的保存处理上，并发展到家用地毯、皮衣、毛呢和其他用品的防霉处理上，在饲料中的添加量是0.5~0.9g/Kg 。 富马酸二甲酯为由甲醇与富马酸或顺丁烯二酸酐、顺丁烯二酸酯化而成, 简称富马酯(DMF), 学名反丁烯二甲酯、别名延胡索酸二甲酯, 结构式( :CHCOOCH3) 2 , 分子式C 6H8O4 , 是无色或白色鳞片晶体，熔点102?105C,常温会升华，无味，略具酯的香味，易溶于氯仿、醇、丙酮、乙酸乙酯, 可溶于苯、甲苯、CCl4 , 微溶于水及热水中,对光稳定，在紫外线及阳光下72h基本无变化，110 C热1 h 不分解, 对热、碱、盐也有一定的稳定性。但其水溶液对热的酸、碱稳定性较差，对氧化剂、还原剂、蛋白质、纤维、脂肪、糖等有好的稳定性，对金属无腐蚀性，其水溶液pH 值为6. 7 ?7. 3 ，所以DMF性质稳定。 一、目的要求 1．了解富马酸二甲酯的性质，用途及合成方法；2．掌握精细化工合成技术及重结晶操作技术和熔点测定方法。
、富马酸二甲酯的生产方法原理 富马酸二甲酯较经济的生产方法，是反丁烯二酸（Trans Butenedioid Acid ）与甲醇在酸催化剂作用下发生酯化反应，其反应 方程式如下: 分子量144.12，能溶于乙酸乙酯、氯仿、丙酮等。熔点101-104 C, 沸点193C 副反应：CHQH H2SO4 硫酸二甲酯在18 C易迅速水解成硫酸和甲醇 三、主要试剂和仪器 试剂：反丁烯二酸9.2mL （15g , 0.127moL ）,甲醇30mL （23.73g,）, 浓硫酸4mL（d=1.84）, 10淋酸氢钠，无水乙醇；活性炭 仪器：250mL三口烧瓶（1个）、冷凝管（1根）、电动搅拌器、温度计（100C ,200 C各1支）、电热套（1个）、变压器（1个）、量筒 （10mL,50mL、玻璃棒（1支）、烧杯（250mL,1个）、锥形瓶（1个）、抽滤装置和熔点测定仪（1个）、表面皿、电子天平、酒精灯、开口橡皮塞、乳胶管 四、实验步骤 1、如图安装实验装置； HOOC-CH=CH-COOH+2CH 2OH CH 3OO-CH=CH-OOCH 3+2H 2O
4.2 草酸二甲酯（DMO)加氢制乙二醇(EG) 4.2.1 反应机理 DMO加氢合成EG是一个两步串联反应，若进一步加氢则生成乙醇，反应历程如下： CH3OOCCOOCH3 + 2 H2HOCH2COOCH3+CH3OH (1) HOCH2COOCH3 + 2 H2HOCH2CH2OH+CH3OH (2) HOCH2CH2OH + H2C2H5OH+H2O (3) 加氢中间产物乙醇酸甲酯(MG)也是重要的精细化工产品，它可加氢制备EG、水解得到乙醇酸、羰化制丙二酸甲酯、氨解制甘氨酸等。 草酸二甲酯（DMO）在催化剂上发生解离吸附，生成M-OCH3和中间物（B）。DMO在催化剂的预吸附过程中，由于此时体系内没有足够的解离态H与（B）反应使（B）消去，所以中间物（B)将会深层解离生产中间物（C)，此时再通入氢气时，由于（C)的加氢活性远远高于(B)，所以（C）首先与解离态H反应生成EG，之后（B)才会加氢反应生成MG。部分MG分子脱附，而还有部分MG继续在活性中心上发生解离作用即生成M-OCH3和中间物（A），中间物（A）与解离态H继续反应生成EG。M-OCH3在反应过程中解离态H反应生成CH3OH而脱除。根据学者张博[4.1]实验研究发现，在加氢反应稳定时，不论是在DMO预吸附还是氢气预吸附的加氢反应过程中，都没有观察到明显的中间物(C)，实际反应过程大部分生成EG的过程沿着路径（2）。 图4-1 DMO加氢的反应机理图 4.2.2 反应温度 温度对DMO加氢反应的影响见图1，由图1可看出，在190-210℃内，DMO转化率和EG选择性随温度的升高明显增加，其中DMO转化率在210℃时已接近100％，MG的选择性随温度的升高明显减小，
富马酸二甲酯的合成
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食品防腐剂 ——富马酸二甲酯的合成 班级:09级应化（2)班 姓名：张和、王娟 学号: ＦNS320１00０4 280 日期: 2012年6月1日
富马酸二甲酯（ＤMF)的合成 张和王娟 宁夏大学化学化工学院应用化学(２)班 摘要:本文采用直接酯化法来探究DMＦ的合成原理及工艺过程,通过实验探究了合成DMF的最佳工艺条件，以及在反应中影响产物收率的因素。进一步了解DＭＦ作为食品防腐剂的各种性能。 关键词：防腐剂;富马酸；富马酸二甲酯;酯化 1 引言 富马酸二甲酯是一种新的食品防腐剂,具有高效、低毒、广谱、pH值应用范围广泛等特点,是一种具有薰蒸作用的气氛型防霉剂。研究表明[１]，富马酸二甲酯对霉菌的抑杀效果和防霉作用性能均优于丙酸盐、山梨酸及苯甲酸等通用防霉剂。目前,世界上应用的防腐剂大约50余种,常用的有机防腐剂有苯甲酸钠山梨酸以及盐,对羟基苯黄酸脂,丙酸以及其盐类。富马酸二甲酯是当今食品工业被世界卫生组织批准公认的新型食品防腐剂。 2实验部分 2.1试剂规格及仪器 2．1.1试剂规格 富马酸（7．5g）；甲醇(30ml);浓硫酸；氢氧化钠。 ２.１．2仪器 电子恒速搅拌器;水浴锅;球形冷凝管;三口烧瓶；温度计;１00ml烧杯。
2.２实验原理 本实验是采用甲醇和富马酸直接酯化的方法合成富马酸二甲酯，反应式如下： 2.３实验方法 ２．３.1合成方法 在装有搅拌器，温度计以及冷凝管的100ml三口烧瓶中,投入7.５g富马酸和３０ｍl甲醇，升温至回流，滴加2ml浓硫酸。在75℃下反应反应回流2h。改成蒸馏装置，蒸出大部分甲醇，趁热导入25mｌ冷水中，立即析出大量晶体。 ２.3.2纯化方法 将上步所得晶体用３0％的氢氧化钠溶液中和至ｐＨ=7，冷却、过滤，用水洗涤滤饼２~3次，干燥得DMF粗品，乘凉并计算产率。 3实验结果 3.1产率计算 116１44 7.5 x
实验四 富马酸二甲酯的合成 一、实验目的和要求 1.了解一种低毒，高效的食品防腐剂的合成方法。 2. 复习并掌握固体物质熔点的测定方法。 二、实验原理 富马酸二甲酯简称DMF. 是一种很有发展前途的食品防腐剂，它具有低毒，高效以及广谱抗菌的特点，对霉菌有特殊的抑制功效。可用于面包、饮料、鱼、肉、水果等食品防霉。 DMF 可由糠醛氧化或由马来酸酐水解，在浓盐酸中异构化制得富马酸，然后与甲醇进行酯化而得。 本实验采用方法“2”和下列反应制得DMF: 此种方法操作简便，原料易得，反应条件易掌握，成本低，收率高。满足工业化生产的要求。 三、实验仪器及药品 O CHO HC CH HOOC COOH HC HC C C O O HC COOH COOH HC HOOC COOH HC HOOC COOH CH 3OH2 HC COOCH 3 H 3COOC
250 ml 四颈瓶，球型冷凝管，恒压滴液漏斗，温度计，量筒（10ml, 20ml, 50ml各一个），天平，抽滤瓶，布氏漏斗，直型冷凝管，玻璃棒，水环真空泵，恒温磁力搅拌器，搅拌子。 马来酸酐，浓盐酸，甲醇，浓硫酸，蒸馏水，乙醇。 四、实验方法 1.马来酸酐水解为马来酸再转化成富马酸。 在装有回流冷凝管及恒温磁力搅拌器的250ml四颈瓶中，加入9.8 g马来酸酐和15 ml水，恒温使马来酸酐完全溶解（一般在50-55℃），保温5分钟，再逐渐升温至78℃，保持10分钟，然后用恒压滴液漏斗分4次慢慢滴入20ml浓盐酸，在80—90℃保温30分钟，反应过程中有富马酸从热溶液中结晶析出，反应完全后冷却，抽滤得富马酸。 2.富马酸二甲酯的制备 将上述得到的富马酸及30ml甲醇加入上述反应器，使反应温度逐渐升至78℃，保温10—15分钟，然后将0.6ml浓硫酸分次滴入反应器中，然后保温回流3小时左右，待反应完全后，蒸出大部分甲醇，趁热将反应产物倒入盛有50 ml 冷水的100 ml 烧杯中，此时有大量固体析出，然后用10%NaHCO3中和未反应的H+，直到没有气泡产生为止，抽滤，用蒸馏水洗涤得粗产品。 3.重结晶及测试 将上述得到的粗产品用50ml乙醇重结晶，在重结晶过程中，需微热使其全部溶解，置冷处缓慢结晶，得富马酸二甲酯精品。如需更纯精品，将上述产品加热升华即得，称重、计算产率。将上述得到的白色鳞片状晶体——富马酸二甲酯用毛细管法测其熔点。 五、实验注意事项 注意甲醇是易燃液体，禁止使用明火。 六、思考题
南京化工职业技术学院毕业设计（论文） 题目富马酸二甲酯（DMF）的制备 姓名刘冠宏 所在系部精细化工 专业班级精细1122 指导教师杨晓东
目录 1. 富马酸二甲酯的概念与定义 (5) 1.1 富马酸二甲酯的生活应用 (5) 1.2 国内富马酸二甲酯的应用 (6) 1.2.1 国内富马酸二甲酯产力及价值 (6) 1.3 富马酸二甲脂 (8) 1.3.1 富马酸二甲酯的性状 (8) 1.3.2 富马酸二甲酯的作用机理 (8) 1.3.3 DMF抗菌谱及效果 (8) 1.3.4 富马酸二甲酯特点及用途 (8) 1.3.5 DMF应用范围 (8) 1.4 富马酸二甲酯欧盟事件 (10) 1.5 富马酸二甲酯化学性质 (11) 1.6 富马酸二甲酯于欧盟的现状 (12) 2 富马酸二甲酯的各种合成方法的比较 (13) 2.1甲醇与富马酸催化合成 (13) 2.1.1浓H2SO4 或HCl为催化剂 (13) 2.1.3 BF3 (C2H5) O 作催化剂 (14) 2.1.4 采用D72树脂作为催化剂 (14) 2.1.5 固体超强酸催化合成富马酸二甲酯 (14) 2.1.6 结晶氯化铁催化合成富马酸二甲酯 (14) 2.1.7 杂多酸催化合成富马酸二甲酯 (16) 2.1.8 稀土化合物催化合成富马酸二甲酯 (16) 2.2 马来酸酐异构酯化法 (17) 2.2.1 以HCl 为主催化剂,H3PO4 为助催化剂法 (17) 2.2.2 以AlCl3 为主催化剂,H3PO4 为助催化剂法 (17) 2.2.3 以混合催化剂为催化剂 (18) 2.2.4 盐酸、磷酸催化合成富马酸二甲酯 (18) 2.2.5 结晶氯化铁催化合成富马酸二甲酯 (18) 2.2.7 树脂催化合成富马酸二甲酯 (19) 2.3 甲醇与马来酸催化合成 (20) 2.4 以糠醛为原料合成DMF (20) 3实验部分（理论） (21) 3.1 原料及仪器 (21) 3.1.1 实验步骤 (21) 3.1.2 结果与讨论 (21) 3.2 催化剂种类对富马酸二甲酯产率的影响 (22) 3.3 使用混合催化剂其中各物质的比例对反应的影响 (23) 3.3.1浓硫酸用量对反应的影响 (23) 3.3.2 浓磷酸用量对反应的影响 (23) 3.3.3三氯化铁用量对反应的影响 (24) 3.4马来酸酐、甲醇的摩尔比对富马酸二甲酯产率的影响 (24) 3.5催化剂最佳配比重复实验 (25)
草酸二甲酯加氢制备乙二醇技术进展 摘要：综述了近年来乙二醇及乙醇酸甲酯生产工艺的现状及技术进展，并以碳一合成路线中草酸二甲酯催化加氢制备乙二醇为重点，介绍了以Ru等贵金属催化剂为主的液相均相加氢和以Cu基催化剂为主的非均相气相或液相加氢的研究进展，指出开发出环境友好的、性能优异的催化剂将加快工业化应用。 关键词：草酸二甲酯乙二醇乙醇酸甲酯催化加氢 1 前言 乙二醇(EG)是一种重要的有机化工原料，从它可以衍生出100多种化工产品和化学品，其主要用途是生产聚酯单体和抗冻剂。预计我国乙二醇的总需求量，2008年达到约636万吨，2010年将达到约710万吨，而2008年我国乙二醇总生产能力约268万吨，2010年将达到约420万吨，但与需求量相比仍有很大的缺口。乙醇酸甲酯是一类重要的有机原料和医药中间体，可被广泛应用于化工、医药、农药、饲料、香料及染料等许多领域。目前，该类产品在国内少有规模化生产，工业上采用氯乙酸水解法生产，但因环保问题受到限制，使该产品的应用开发受到很大影响。另外，其下游产品也具有广泛的实际应用价值，如乙醇酸，国内只有少数企业建有小规模生产装置且年产能力不到2000吨，而国内乙醇酸潜在的市场需求为l万吨左右；其次还有甘氨酸、丙二酸二甲酯和乙醛酸等下游产品都是目前国内外市场紧缺或较紧缺的化工产品。乙二醇和乙醇酸甲酯都是国内紧缺，需要大量进口且价格较昂贵的化工原料，所以开发出高效而环保的合成路线具有十分重大的现实意义。 目前我国的资源禀赋可概括为少油、有气、多煤。发展碳一化工不但可以充分利用天然气和煤资源，而且能够减轻环境压力，是非常重要的研究领域，其中包括草酸酯的制备。现在国内外对以一氧化碳为原料制备草酸二乙酯的研究取得了良好的效果，工业生产趋于成熟，对草酸二甲酯的研究也正在进行之中。在必要的控制下将草酸酯适当加氢就可以生成乙二醇或乙醇酸甲(乙)酯。 以草酸酯加氢来制取乙二醇及乙醇酸甲(乙)酯安全环保、原料丰富、不依赖石油，特别是可以在很大程度上弥补目前国内外生产乙二醇大型装置普遍采用的环氧乙烷直接水合法工艺路线中乙二醇选择性低、水含量高，后续生产过程能耗高、流程长等缺点，符合当前的环境和经济形势。而这部分研究工作中的焦点在于催化剂的开发，均相和非均相方法具有各自的特点和优势，发展前景都十分广阔。对各种催化剂的研究工作已经取得了一定进展，但仍存在一些问题尚未解决，其中最大的限制是还没有找到能够得到普遍认可的反应机理，给以后的深入研究带来较大的困难。目前草酸酯催化加氢还没有实现工业化，不过随着研究工作的不断深入必将取得重大突破，从而充分利用我国丰富的煤炭和天然气资源、缓解我国对上述化工原料的需求压力。 2 乙二醇及乙醇酸甲酯生产工艺的现状及技术进展 2.1 乙二醇生产工艺现状及技术进展 国内外乙二醇的工业化生产方法大多是环氧乙烷(EO)直接水合法[1]。1937年美国UCC公司建立了第一套以空气为氧化剂的乙烯气相氧化法生产EO的工业装置，1958年荷兰的Shell 公司建立了第一套以氧气作氧化剂的工业化装置。目前EO/EG生产技术基本上由Shell、SD、UCC三家公司垄断。EO直接水合法技术已有近40年的历史，乙二醇的生产有了很大的发展。但为了提高EG的选择性，一般将水比(H2O与EO的摩尔比)提高到(10～22):1、温度190～
DBS53 015-2013 食品安全地方标准食品中富马酸二甲酯的测定高效液相色谱法云南省食品安全地点标准 DBS 53/ 015—2013 食品中富马酸二甲酯的测定 高效液相色谱法 2013 - 10 - 20公布 2014 - 04 - 20实施 云南省卫生厅公布
前言 本标准为首次公布。
食品中富马酸二甲酯的测定高效液相色谱法 范畴 本标准适用于食品中富马酸二甲酯（霉克星）含量的测定。 规范性引用文件 本标准中引用的文件关于本标准的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本标准。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本标准。 原理 富马酸二甲酯（DMF）为白色片状或粉末状结晶，对热不稳固，易升华。微溶于水，易溶于乙酸乙酯、氯仿和醇类。样品用甲醇萃取、沉淀、净化后，注入高效液相色谱柱，以保留时刻定性、峰面积定量。 试剂和材料 除另有讲明外，所用试剂均为分析纯，水为GB/T 6682规定的一级水。 甲醇。 甲醇：色谱纯。 乙酸铵。 四丁基溴化铵。 富马酸二甲酯标准储备液：准确称取富马酸二甲酯1.000g（以100%纯度计），用甲醇（4.1）溶解并定容于100 ml容量瓶中，配成浓度为10mg/ ml的标准储备液。 富马酸二甲酯标准工作液：用甲醇（4.1）把标准储备液按比例逐级稀释后配成浓度为0μg/ ml、5μg/ ml、10μg/ ml、15μg/ ml、20μg/ ml、25μg/ ml的标准工作液。 乙酸铵溶液（0.02mol/L，含0.008 mol/L四丁基溴化铵）：称取1.54 g 乙酸铵（4.3）、2.60 g四丁基溴化铵（4.4）以适量水溶解后，加水至1000 mL。过0.45μm滤膜。 微孔滤膜：0.45μm有机系滤膜。 仪器和设备 LC-10A液相色谱仪（带紫外检测器或二极管阵列检测器）。
含氧高辛烷值汽油添加剂概况 齐鲁石化公司研究院 目前提高汽油辛烷值的技术主要有催化重整技术、烷基化技术、异构化技术、高辛烷值裂化催化剂及助辛剂和添加汽油辛烷值改进剂等。 研究发现，烯烃含量增加时汽油的燃烧性能变差，发动机排放尾气中NO X、CO、碳氢化合物、颗粒物的总含量大幅度增加并形成光化学烟雾，严重污染环境。因此，各国对汽油的烯烃含量进行严格限制（欧亚标准中烯烃体积含量≯18%）。然而，车用汽油的辛烷值会随其烯烃含量的降低而下降。与提高汽油辛烷值的其他技术相比，添加抗爆剂组分目前是提高低烯烃含量汽油辛烷值最经济、最有效的措施，已被世界各国炼油厂广泛采用。 四乙基铅曾是被广泛使用的汽油抗爆剂或高辛烷值汽油添加剂，但人们逐渐认识到它对环境的危害。西方国家从20世纪80年代开始进行汽油的无铅化，目前世界上大部分国家都已禁止在汽油中加入四乙基铅。我国也已于2000年11月1日起禁止使用含铅汽油。 禁铅给含氧烃类高辛烷值添加剂的应用带来了前所未有的机遇，这些含氧化合物以低碳、醚、醇为代表，它们的共同特点是：具特定分子结构，有良好化学稳定性，不易生成过氧化物；物理性质与类似的烃类相差不大，与汽油相溶性好。在汽油中添加含氧化合物的三大优点是：汽油辛烷值增加，抗爆性能提高；汽油燃烧充分，减少CO 及其它有毒物质的排放；汽油供应量增加，有利缓和能源紧张。到目前为止，在所有这些含氧化合物中MTBE以其优良的综合性能及低廉的生产成本而深受炼油商的青睐，成为用量最大的含氧化合物添加剂。MTBE占美国汽油市场的3.5%。 但由于上世纪末期，应用最多的美国在水源中发现了MTBE，使
MTBE使用前景蒙上了阴影，美国的几个州已通过立法宣布在2005年前后禁止使用MTBE，并有波及全美各州的趋势。美国禁用MTBE 引起全球关注。在人们关注MTBE市场前景同时，也在关注什么含氧化合物能成为新型、高效、清洁的高辛烷值汽油添加剂。 1．含氧化合物添加剂种类 含氧化合物添加剂能改变汽油的燃烧历程，在一定程度上控制燃烧速度，促进燃料完全燃烧，减少污染物排放，并具有良好的抗爆性能。美国新配方汽油要求添加含氧化合物后一般含氧量在2.0%~2.7%（V）。世界燃油规范要求含氧量也达到2.7%。我国目前无铅汽油标准中（GB17930—1999）尚无含氧量的要求。 经多年研究，具有高辛烷值添加剂作用的有机含氧化合物主要有醚类、醇类、酯类、酚类等。表一为高辛烷值含氧化合物添加剂一览表。其中已得到应用的主要是醚类和醇类化合物，而酯类和酚类目前尚处于研究之中。 表一高辛烷值含氧化合物添加剂一览表
富马酸二甲酯(DMF)检测富马酸二甲酯(DMF)测试 富马酸二甲酯(DMF)检测 2009年1月29日欧盟成员国通过了“保证含有富马酸二甲酯的消费品不会投放欧洲市场”的决议草案，该决议于2009年5月1日正式生效。 草案明确规定，如果消费品或其部件中富马酸二甲酯的含量超过了0.1毫克/千克，或者产品本身已声明了其富马酸二甲酯的含量，就将被认定为“含有富马酸二甲酯”的产品，其将禁止进入欧盟市场流通和销售。了解其他相关请进个人主页 富马酸二甲酯(简称DMF)通常被用作防腐防霉剂产品，常用于皮革、鞋类、纺织品等的生产、储存、运输中。但从2008年10月起，欧盟方面就陆续通报了多起因消费者接触含有富马酸二甲酯的鞋、皮沙发等而产生皮肤过敏、急性湿疹及灼伤的案例，使其受到了广泛关注。欧盟也在此后进行了研究和分析，并最终出台了上述草案及限量标准。 在欧盟草案通过之前，法国、比利时已采取了具体措施，禁止进口和销售含富马酸二甲酯的鞋和座椅。西班牙也出台规定，禁止任何接触到皮肤的产品含有富马酸二甲酯。而且，自去年年底开始，已有多批中国产品因富马酸二甲酯含量超标被法国等国扣留。 富马酸二甲酯在国内产品中的应用十分广泛，相当多的鞋类、皮革家具及家纺等产品都会在包装中放入含该成分的防潮袋，用于防潮防霉。 指令要求 → 规定2009年5月1日后，禁止含有富马酸二甲酯的产品投放市场或在市场上销售，已经投放市场或在市场上销售的含有富马酸二甲酯的产品应予收回； → 产品或产品零件中富马酸二甲酯的含量不应超过0.1 mg/kg（0.1ppm）； → 产品及包装内不得使用含有富马酸二甲酯的干燥剂、防霉剂小袋。 →2012年1月28日，欧盟发布DMFu修订指令，延长禁令生效时间至2013年3月15日 2012年5月15日，欧盟发布政府公报颁布指令（EU）No 412/2012，正式批准将富马酸二甲酯（DMF）加入REACH法规附件XVII（对某些危险物质、混合物、物品在制造，投放市场和使用过程中的限制）物质清单第61项，法令在自欧盟公报发布之日20天后执行，并要求成员国将其转化为本国法律。这预示着欧盟此前颁布的“延长富马酸二甲酯生效日期”的2012/48/EU指令将在（EU）No 412/2012生效日同时作废，即6月4日起，全欧盟限制富马酸二甲。欧盟市场上流通的产品或产品零件中富马酸二甲酯（DMF）的含量不应超过0.1mg/kg[4 产品标准 1、“DMF”指化学品富马酸二甲酯，IUPAC（国际纯化学与应用化学联盟）名称为Dimethyl （E）-butenedioate，CAS（化学物质登记号）编号：624-49-7，EINECS（欧洲现有商用化学物质目录信息系统）编号：210-849-0。 2、“产品”指第2001/95/EC号指令第2（a）条中定义的任何产品；
食品防腐剂 ——富马酸二甲酯的合成 班级：09级应化（2）班 姓名：张和、王娟 学号：FNS32010004 12009240280 日期：2012年6月1日
富马酸二甲酯（DMF）的合成 张和王娟 宁夏大学化学化工学院应用化学（2）班 摘要：本文采用直接酯化法来探究DMF的合成原理及工艺过程，通过实验探究了合成DMF的最佳工艺条件，以及在反应中影响产物收率的因素。进一步了解DMF作为食品防腐剂的各种性能。 关键词：防腐剂；富马酸；富马酸二甲酯；酯化 1 引言 富马酸二甲酯是一种新的食品防腐剂，具有高效、低毒、广谱、pH值应用范围广泛等特点，是一种具有薰蒸作用的气氛型防霉剂。研究表明[1]，富马酸二甲酯对霉菌的抑杀效果和防霉作用性能均优于丙酸盐、山梨酸及苯甲酸等通用防霉剂。目前，世界上应用的防腐剂大约50余种，常用的有机防腐剂有苯甲酸钠山梨酸以及盐，对羟基苯黄酸脂，丙酸以及其盐类。富马酸二甲酯是当今食品工业被世界卫生组织批准公认的新型食品防腐剂。 2实验部分 2.1试剂规格及仪器 2.1.1试剂规格
富马酸（7.5g）；甲醇（30ml）；浓硫酸；氢氧化钠。 2.1.2仪器 电子恒速搅拌器；水浴锅；球形冷凝管；三口烧瓶；温度计；100ml烧杯。 2.2实验原理 本实验是采用甲醇和富马酸直接酯化的方法合成富马酸二甲酯，反应式如下： 2.3实验方法 2.3.1 合成方法 在装有搅拌器，温度计以及冷凝管的100ml三口烧瓶中，投入7.5g富马酸和30ml甲醇，升温至回流，滴加2ml浓硫酸。在75℃下反应反应回流2h。改成蒸馏装置，蒸出大部分甲醇，趁热导入25ml冷水中，立即析出大量晶体。 2.3.2纯化方法 将上步所得晶体用30%的氢氧化钠溶液中和至pH=7，冷却、过滤，用水洗涤滤饼2~3次，干燥得DMF粗品，乘凉并计算产率。
_________________ __________________ _______________ ______________ _____________ ___________________ ___________________ HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use TECFIDERA safely and effectively. See full prescribing information for TECFIDERA. TECFIDERA? (dimethyl fumarate) delayed-release capsules, for oral use Initial U.S. Approval: 2013 RECENT MAJOR CHANGES Dosage and Administration, Dosing Information (2.1) 12/2014 Contraindications (4) 12/2014 Warnings and Precautions, Anaphylaxis and Angioedema (5.1) 12/2014 Warnings and Precautions, PML (5.2) 12/2014 Warnings and Precautions, Lymphopenia (5.3) 12/2014 INDICATIONS AND USAGE TECFIDERA is indicated for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis (1) DOSAGE AND ADMINISTRATION ? Starting dose: 120 mg twice a day, orally, for 7 days (2.1) ? Maintenance dose after 7 days: 240 mg twice a day, orally (2.1) ? Swallow TECFIDERA capsules whole and intact. Do not crush, chew, or sprinkle capsule contents on food (2.1) ? Take TECFIDERA with or without food (2.1) DOSAGE FORMS AND STRENGTHS Delayed-release capsules: 120 mg and 240 mg (3) Tecfidera NDA 204063/S-003, S-008, S-010 FDA Approved Labeling Text 12/3/14 CONTRAINDICATIONS Known hypersensitivity to dimethyl fumarate or any of the excipients of TECFIDERA. (4) WARNINGS AND PRECAUTIONS _______________ ? Anaphylaxis and angioedema: Discontinue and do not restart TECFIDERA if these occur. (5.1) ? Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML): Withhold TECFIDERA at the first sign or symptom suggestive of PML. (5.2) ? Lymphopenia: Obtain a CBC including lymphocyte count before initiating TECFIDERA, after 6 months, and every 6 to 12 months thereafter. Consider interruption of TECFIDERA if lymphocyte counts <0.5 x 109/L persist for more than six months. (5.3) ADVERSE REACTIONS Most common adverse reac tions (incidence ≥10% and ≥2% placebo) were flushing, abdominal pain, diarrhea, and nausea. (6.1) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Biogen Idec at 1-800-456-2255 or FDA at 1-800-FDA-1088 or https://www.doczj.com/doc/d84317421.html,/medwatch. USE IN SPECIFIC POPULATIONS Pregnancy: based on animal data, may cause fetal harm. (8.1) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling Revised: 12/2014 FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1. Dosing Information 2.2 Blood Test Prior to Initiation of Therapy 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Anaphylaxis and Angioedema 5.2 Progressive Multifocal Leukoencephalopathy 5.3 Lymphopenia 5.4 Flushing 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology 14 CLINICAL STUDIES 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION *Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.