包材相容性指导原则 SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
附件
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）
一、概述
本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专着，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点
2.1 玻璃的分类
目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。
美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。
2.2 注射剂与玻璃包装容器可能发生的相互作用
2.2.1 玻璃容器的化学成分与生产工艺
一般来说，药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分。每种成
分比例并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。
为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果；加入氧化砷、氧化锑等物质以除去玻璃中气泡，增加玻璃的澄清度。因此，玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来。
玻璃包装容器通常采用模制和管制工艺生产。不同生产工艺对玻璃制品质量的影响不同，特别是对玻璃内表面的耐受性影响较大。模制玻璃容器内表面耐受性基本相同。对管制玻璃制成的不同类型玻璃容器，如管制注射剂瓶（或称西林瓶）、安瓿、笔式注射器玻璃套筒（或称卡氏瓶），预灌封注射器玻璃针管等，通过加热使容器成型的过程中，由于局部受热（如底部应力环部位，颈部）引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等原因，上述部位内表面的化学耐受性通常低于玻璃容器中未受热的部位；另外，不同厂家可能选择不同的管制成型工艺，如底部和颈部火焰加工温度以及形成玻璃容器后的退火温度、退火时间等不同，因此即使采用相同生产商提供的同批次玻璃
管，管制玻璃容器也可能存在质量差异，给所包装的药物带来不同的风险。
为了提高玻璃容器内表面耐水性等性能，通常会对玻璃容器的内表面进行化学处理，如用硫酸铵处理。该处理工艺虽然可以提高玻璃的耐水能力，但可能会使某些玻璃的结构脆弱；另外，也有少量玻璃容器采用内表面镀膜处理的方式，但必须注意的是，在药品长期贮藏条件下，膜层材料可能被药物侵蚀，膜层材料及玻璃成分均可能迁移进入药物中。
2.2.2 注射剂与玻璃包装容器的相互作用
注射剂的药物与玻璃包装容器可发生物理化学反应。常见的反应有：某些药物对酸、碱、金属离子等敏感，如果玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液，可催化药物发生某些降解反应，导致溶液颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，药物降解速度加快等现象；玻璃中的钠离子迁移后，导致药液pH 值发生变化，某些毒性较大的金属离子或阳离子基团迁移进入药液也会产生潜在的安全性风险。
对于某些微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发生吸附官能团的药物，或是处方中含有微量功能性辅料（如抗氧剂，络合剂）的药物，玻璃容器表面可能会产生吸附作用，使药物剂量或辅料含量降低。
注射剂会对玻璃内表面的耐受性产生影响，降低玻璃容器的保护作用和功能性，甚至导致玻璃网状结构破坏致使其中的成分大量溶出并产生玻璃屑或脱片，引发安全性问题。影响玻璃内表面耐受性的因素包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成型后的处理方式，以及药物制剂的处方（组成成分、离子强度、络合剂、pH值）、灭菌方式等。模制玻璃容器所有面的内表面耐受性基本相同，管制玻璃容器靠近底部应力环部位和颈部内表面的化学耐受性低于其他部位，耐腐蚀性受不同药物制剂的影响较大。内表面经过处理（例如用硫酸铵处理）的玻璃可能导致表面层富硅，会造成玻璃结构脆弱。
影响玻璃内表面耐受性的因素可参见附件3。
2.2.3 为注射剂选择适宜的玻璃包装容器
本指导原则所指的玻璃包装容器涵盖了模制输液瓶和注射剂瓶，以及管制注射剂瓶、安瓿、笔式注射器玻璃套筒和预灌封注射器玻璃针管等。
通常，药用玻璃具有较好的物理、化学稳定性，生物安全性相对较高。在为注射剂选择玻璃包装容器时，需要关注玻璃容器的保护作用、相容性、安全性，以及与工艺的适用性等。
在相容性方面，需考察制剂对玻璃容器性能的影响，以及玻璃容器对制剂质量和安全性的影响，可关注以下方面内容：玻璃的类型、玻璃的化学组成、玻璃容器的生产工艺、规格大
小、玻璃成型后的处理方式；药品和处方的性质，如药液的pH 值、离子强度等；以及制剂生产过程中的清洗、灭菌等工艺对玻璃容器的影响，如洗瓶阶段的干热灭菌工艺、制剂冷冻干燥工艺、终端灭菌工艺等。
一般情况下，管制玻璃容器多适用于包装小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、笔式注射器玻璃套筒和预灌封注射器等；模制玻璃容器多适用于大容量注射剂、小容量注射液和粉末（模制注射剂瓶）的包装，如钠钙玻璃输液瓶、中硼硅玻璃输液瓶等。
2.3 相容性研究的步骤
相容性研究内容应包括包装容器对药品的影响以及药品对包装容器的影响，主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程，如：玻璃容器的生产工艺（模制或管制）、玻璃类型、玻璃成型后的处理方法等，并根据注射剂的理化性质对拟选择的玻璃容器进行初步评估；3）对玻璃包装进行模拟试验，预测玻璃容器是否会产生脱片以及其他问题；4）进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，主要考察玻璃容器对药品的影响以及药品对玻璃容器的影响，应进行药品常规检查项目检查、迁移试验、吸附试验，同时对玻璃内表面的侵蚀性进行考察；5）对试验结果进行分析，
安全性评估和/或研究；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。玻璃容器相容性研究决策树可参见附件4。
三、相容性研究的主要内容与分析方法
在进行注射剂与玻璃容器的相容性研究前，需要了解玻璃的组成成分、生产工艺，内表面处理方式等信息，然后在此基础之上进行后续的相容性研究。
这里的相容性研究包括模拟试验和相互作用研究。
3.1 模拟试验
模拟试验的主要目的是预测玻璃容器发生脱片的可能性，通常采用模拟药品的溶剂，在较剧烈的条件下，对玻璃包装进行的试验研究。
如果注射剂存在多种包装规格，试验研究容器宜首选比表面积最大的玻璃容器，应注意，如果是不同的供应商和（或）不同材质的玻璃包装，应分别进行试验。
模拟溶剂：首选含目标药物的注射剂，如果药物对分析方法产生干扰，可选择与制剂具有相同或相似理化性质的模拟溶剂，重点考虑溶液的pH、极性及离子强度、离子种类等，如不含药物的空白制剂。模拟条件：模拟试验需在较剧烈的条件下进行。应结合药品在生产、贮存、运输及使用过程中的最极端
条件，并选择更强烈的试验条件，如加热、回流或超声、振荡等。
除了选择以上模拟溶剂和模拟条件以外，也可参考美国药典<1660>玻璃内表面耐受性评估指南中加速脱片试验方法（如附件5所示），并结合药品的pH值、离子强度等因素，选择模拟溶剂和模拟条件。
应对玻璃容器内表面进行检查，并对侵蚀后的模拟溶液进行检测分析，以预测玻璃内表面腐蚀以及玻璃脱片的倾向，可以通过观察玻璃表面的侵蚀痕迹进行初步判断，其他测定指标包括试验液中Si元素浓度增加量、Si/B或Si/Al比值的增加量、可见和不可见微粒数增加量，pH值上升程度，以及其他多种离子的变化量等。
3.2 相互作用研究
进行注射剂与玻璃容器相互作用研究时，应采用拟上市的处方工艺和包装容器生产的制剂，并将玻璃容器以及注射剂均作为试验样品，应采用至少3批制剂与1批包装容器进行研究。
考察条件需充分考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。考察时间点的设置应基于对玻璃包装容器性质的认识、包装容器与药品相互影响的趋势而设置，一般应不少于（0、3、6个月）三个试验点。通常应选择按正常条件生产、包装、放置的注射剂的包装容器（而不是各包装组件）进
行相互作用研究，可参考加速稳定性试验以及长期稳定性试验的试验条件（温度和时间），至少应包括起点和终点，中间点可适当调整，例如，在考察离子浓度的变化情况时，为了使离子浓度-时间曲线的斜率变化结果更具可评价性，可适当增加中间取样点。为了尽可能保证溶液与玻璃容器底部应力环部位和肩部接触，对于注射液，可采用容器正立和倒置的方式进行分别试验。
在对不同浓度的注射剂进行研究时，也可采用ICH稳定性指导原则中推荐的括号法或矩阵法进行试验。
3.2.1 玻璃容器对药品质量的影响
3.2.1.1 药品常规检查项目
在不同的考察条件和时间点对药品进行检查时，应重点关注玻璃容器及其添加物质对药物稳定性的影响，如对药品pH 值、溶液澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、重金属、有关物质和含量等的影响，可参考药品标准进行检验。对pH值较敏感的药品，应重点关注从玻璃中浸出的碱金属离子等成分对药品稳定性的影响，如药品pH值、药液颜色的变化情况、可见异物的出现等。
迁移试验
玻璃包装容器中组分多为无机盐。迁移入注射剂药液的常见元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、
Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。应结合特定玻璃容器的组分以及添加物质的信息，对所含有的离子进行定量检查并进行安全性评估，重点对附件6所列元素的检测结果进行评估；另外，还需对药液中Si、B、Al等可预示玻璃被侵蚀或产生脱片趋势的元素进行检查。
对于内表面镀膜的玻璃容器，应对膜层材料的组分及其降解物的迁移同时进行考察。
吸附试验
吸附试验主要针对微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发
生吸附的官能团的药物，以及处方中含有微量的功能性辅料进行。推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行，通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进行检验，并根据考察对象（如功能性辅料）等适当增加检验项目，主要对药品以及拟考察辅料的含量等项目进行检查。
3.2.2 药品对玻璃容器内表面的影响
对于含有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂（如附件3所示），应重点关注玻璃容器被侵蚀后出现脱片、微粒（玻屑）的可能性。可在模拟试验和迁移试验的同时，对玻璃容器内表面脱片的趋势和程度进行考察。应该注意，药品对玻璃容器颈部和底部成型加工处的侵蚀程度与药品对玻璃壁的侵
蚀程度不同，对玻璃容器与药品接触处与非接触处的侵蚀程度也不同（如冻干制剂），在考察药品对玻璃容器内表面的影响时，需注意对玻璃容器不同部位进行考察。
可通过对玻璃容器内表面及/或注射液进行检测分析，评估药品对玻璃容器内表面的影响。常见的方法包括常规观察玻璃表面侵蚀痕迹（对玻璃内表面进行亚甲蓝染色等），以及注射液中的可见异物；采用表面分析技术对玻璃内表面的化学侵蚀进行检测；测定注射液中的不溶性微粒、以及试验液中Si元素浓度增加量、Si/B或Si/Al比值变化以及其他金属离子的变化趋势等进行考察，上述数值如发生显着变化，则预示玻璃容器可能受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）或风险增加。
在进行不溶性微粒考察时，可参考中国药典附录IX C进行检查。因玻璃微粒比溶剂重，微粒易积聚在容器底部，为了得到准确数据，应对溶液进行充分振摇后进行测定。
应该注意，玻璃容器产生脱片的倾向与盛装注射液的时间长短直接相关，通常在盛装注射液3～6个月以后或者更长时间才可观察到明显的脱片现象，为明确药品对玻璃内表面的影响，可适当延长考察的时间，如在药品加速试验下进行9～12个月试验，并在长期留样试验过程中进行考察。
对于可见及不可见微粒检查均符合要求，但注射液中离子浓度发生显着变化的情况，可采用适宜方法，对不溶性微粒检
查方法难以检出的粒径更小的微粒进行考察，对玻璃容器受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）的风险和趋势进行分析和评估。
3.3 空白干扰试验
必要时可进行空白干扰试验,试验过程中所采用的试验器具，以及进行参比试验时，原则上应尽量避免使用玻璃容器。另外玻璃包材多与胶塞配合使用，在进行相容性试验时，应考虑避免胶塞对试验结果的影响。
例如：在对玻璃包装容器进行相关试验时，空白试验不宜选择橡胶塞作为密封件，可选择聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器进行平行对照。
3.4 分析方法与方法学验证
模拟试验和迁移试验应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，以保证试验结果的可靠性；并应针对不同的待测项目选择适宜的分析方法。由于玻璃容器最常见的可提取物为金属离子、不挥发性物质等组分，对可提取物和浸出物的常见分析方法包括：电感耦合等离子体发射光谱（ICP）、原子吸收光谱（AAS）、离子色谱（IC）、高效液相色谱（HPLC），以及与质谱的联机技术，ICP-MS、HPLC-MS等，方法学研究时重点关注灵敏度（检测限、基线值）、专属性、准确性等。
考察药品对玻璃内表面影响的分析方法较多。可参照药典方法进行不溶性微粒、可见异物检查；可选择粒径分析仪、扫
描电子显微镜-X射线能量色散光谱仪（SEM-EDX）对微粒进行检查；也可选择微分干涉差显微镜（DIC显微镜）、电子显微镜（EM）以及二次离子质谱仪（SIMS）以及原子力显微镜（AFM）、电子探针（EPMA）等方法对玻璃表面的侵蚀程度以及功能层的化学组成进行考察。
试验过程中需注意：进行模拟试验和迁移试验时必须进行方法学验证，目标元素的回收率应符合要求，上述试验的方法灵敏度应满足AET的测定要求。所有测试项目应提交具有统计学意义的数据。
四、试验结果分析与安全性评估
根据模拟试验结果对玻璃容器在盛装实际药液时发生脱片的可能性进行初步预测；通过对药品常规项目检查数据、迁移试验中浸出物的种类及含量、吸附试验以及药品对玻璃内表面的影响进行评估，分析判断包装系统是否与药品具有相容性。
4.1 模拟试验结果评估
如果试验过程中，玻璃内表面出现侵蚀痕迹；或者试验液中Si元素浓度、Si/B或Si/Al比值、微粒数以及pH值等发生显着变化，则预示玻璃容器发生脱片的可能性较大。
需注意的是，模拟试验仅是预测玻璃容器发生脱片的可能性，在盛装实际药物时并不一定会发生脱片，因此，可对模拟
试验结果进行评估，并选择继续进行后续相容性试验还是更换包装容器的供应商和/或其他种类的包装容器。
4.2 药品常规项目检查结果评估
如果试验发现出现溶液颜色加深、产生可见异物、pH值变化等现象，应分析原因并对试验结果进行评估。如果上述变化已达到不可接受的程度，且为玻璃容器所致，应考虑采用其他类型玻璃包装容器以及其他形式的包装容器；如果是其他原因所致，应对产品进行优化，如完善制剂的处方工艺等以使产品符合相关质量控制要求。
4.3 迁移试验结果评估
根据浸出物的PDE值、每日最大用药剂量计算每单个包装容器中各浸出物的最大允许浓度，并在此基础上经计算得到分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold，AET），分析测试方法应满足该AET值的测定要求。
在提交注册资料时，应提供浸出物的PDE、AET等数值及其计算过程。
如果迁移试验显示浸出物含量低于PDE时，可认为浸出物的量不会改变药品的安全性，对患者的安全性风险小。
如果迁移试验显示浸出物的含量高于PDE，则认为包装容器与药品不具有相容性，建议更换包装材料。
玻璃容器中常用金属元素（注射途径）的每日允许摄入量（PDE）请参见附件6。
4.4 吸附试验结果评估
如果吸附试验结果显示包装容器对药品或辅料存在较强吸附，并对药品质量产生了显着影响，建议采用适宜的方法消除对产品质量的影响，比如，更换包装容器。
4.5 药品对玻璃内表面的影响结果评估
在模拟试验和迁移试验过程中，如果肉眼观察玻璃表面出现侵蚀痕迹；或者出现玻屑或者脱片，或者肉眼可见以及不可见微粒的数量超出药典控制要求，则提示药品质量已经产生了显着影响，建议更换包装容器。
如果可见及不可见微粒检查均符合要求，但溶液中SiO2浓度、Si/B或Si/Al比值发生显着变化，提示玻璃容器产生脱片和微粒（玻屑）的风险及趋势在增大，需继续开展相关研究，并持续监测玻璃容器内表面的变化，或者更换包装容器。
五、名词解释
药用玻璃：具有良好化学稳定性和透明性，且能稳定贮存医药产品的玻璃材料或制品。
管制玻璃容器、模制玻璃容器：是按玻璃成型方法对玻璃容器的分类方法，模制瓶是借助各种不同形状的模具成型的产品，管制玻璃容器是用已拉制成型的各类玻璃管二次加工成型的产品。
玻璃内表面耐水性：是一种表面试验法，是用规定的水注入被测容器到规定的容量，并在规定温度、时间下进行处理后，通过滴定浸提液来测量水对容器内表面的侵蚀程度。
玻璃内表面耐受性：指玻璃容器在其包装内容物期间，内表面承受水、酸、碱等物质的物理、化学侵蚀以及温度、压力等环境因素作用的力。
平均线热膨胀系数：（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）：平均线热膨胀系数是玻璃重要的热学性质，是指温度升高1℃，单位长度上的伸长量。
表面处理：为提高玻璃表面的某些性能对玻璃容器表面进行处理的工艺，包括为减少制品碱金属离子的中性化处理、为提高制品表面憎水性的硅化镀膜等。
镀膜玻璃：为改变玻璃表面的某些性能，通过不同的镀膜工艺给容器玻璃内表面覆上特殊的化学成分（如化学气相沉积VCD），并经过一定的工艺使其与玻璃制品烧结一体。根据膜层的成分不同分为有机硅镀膜玻璃和无机硅镀膜玻璃。
脱片：玻璃内表面的碱金属离子受溶液化学侵蚀，在玻璃表面形成一层高硅氧层。高硅氧层与玻璃内部的未变质玻璃膨胀系数不同，在温度变化时两者之间会产生应力，导致高硅氧层从主体玻璃上脱落到溶液中形成玻璃脱片的现象。除上述原因以外，也可能存在其他导致玻璃脱片的因素。
人每日允许暴露量（permitted daily exposure, PDE）：
指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。
分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold AET）：根据人每日允许最大暴露量或安全性阈值/限定阈值、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，当一个特定的可提取物和/或浸出物水平达到或超过这个量值时，需要开始对这个可提取物/浸出物
进行分析，并需要报告给相关部门以便开始进行安全性评估。
六、附件
附件1：中国国家标准对玻璃的分类情况
附件2：美国、欧洲以及日本对玻璃的分类
附件
5：加速脱片的介质和条件（美国药典<1660>玻璃内
表面耐受性评估指南）
径）
4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。 （三）生产工艺 1．中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。 2．中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际现行生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。 3．生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。 4．法定标准中明确规定使用吐温－80作为增溶剂的，应规定使用剂量范围，并进行相应研究和质量控制。 5．生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确规定除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。 6．生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质（包括聚合物等）的，应不影
响药品的有效成分。应明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。 生产工艺过程中可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。 7．注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。 （四）质量研究 注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。 1．质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。 2．注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异，同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。
附件 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性 研究技术指导原则（试行） 一、概述 本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专着，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。 本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业
可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。 二、相容性研究的考虑要点 2.1玻璃的分类 目前，中国参考ISO12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（CoefficientofMeanLinearThermalExpansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。 美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。 2.2注射剂与玻璃包装容器可能发生的相互作用 2.2.1 玻璃容器的化学成分与生产工艺 一般来说，药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分。每种成分比例并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。 为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛等过渡金属氧
药物注射剂研发技术指导意见 （征求意见稿） 第一章总论 第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》（以下简称意见）。 第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂（包括多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。 第二章药物注射剂总体考虑 第三节剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发，以满足临床治疗需求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。
第四节严格注射剂研发监管。与口服制剂相比，注射剂直接注入人体，是风险程度高的药物剂型。一般情况下，口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。 第五节严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如，需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。 第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。 第三章注射剂研发技术要点 第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，
国家药品监督管理局 直接接触药品包装材料和容器标准 (试行) YBB00142002 药品包装材料与药物相容性试验指导原则 Yaopinbaozhuangcailiao yu yaowu xiangrongxingshiyan zhidao yuanze Guidelines of evaluating compatibility between pharmaceutical packaging and pharmaceuticals 药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。由于包装材料众多、包装容器的各异及被包装制剂的不同，为方便、有效地进行本试验，特制定本指导原则。 一、相容性试验测试方法的建立 在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验；考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量标准，建立测试方法。必要时，进行方法学的研究。 二、相容性试验的条件 1、光照试验采用避光或遮光包装材料或容器包装的药品，应进行强光照射试验。将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照照射试验。 将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照度条件为：4500lx±500lx，于第5天和第10天取样，按重点考察项目，进行检测。 2、加速试验将供试品置于温度40℃±2℃ 、相对湿度为90%±10%或20%±5%的恒温恒湿箱内，放置6个月，分别于0、1、2、 3、6月取出，进行检测。对温度敏感的药物，可在25℃±2℃、相对湿度为60%±10%条件下，放置6个月后，进行检测。用以预测包装对药物保护性的有效性，推测药物的有效期。
直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。例如，安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。 1 我国药包材生产企业的现状与管理要求
我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。虽然，现有药包材生产企业约1000家，生产药用玻璃、金属、药用明胶制品、橡胶、塑料（容器、片材、膜）及其复合片（膜）等五大类六十多个品种的直接接触药品的包装材料和容器，但是，现有药包材生产企业多为乡镇集体企业，普遍存在规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题。因而，质量不高、不符合标准的药包材产品常见；使用不合格药包材产品或使用未经审批药包材问题尚未解决；所以，优新药包材产品的推广应用缓慢，一些落后、使用不便、甚至影响药品质量的药包材淘汰困难，有的仍然在影响着药品的质量。 与国外先进制药公司相比，我国制药企业对包装、包材与药品质量的关系普遍认识不清，对药品包装、包材与药品相互影响的研究重视不够，往往不是依据药物制剂的特性及相容性试验结果选择药包材，而是为了降低成本而选用包装材料。一些落后的包装形式、包装技术在我国制药企业中仍被采用。由此，造成的药品质量问题和使用的安全问题时有发生。 根据《药品管理法》，我国对药包材实行产品注册制度，其中第五十二条规定：直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。如果使用未经批准的直接接触药品的药包材包装药品，按照《药品管理法》第四十九条（四）的规定，该药品将按劣药论处。 同时，结合我国国情，为提高直接接触药品的包装材料、容器的
附件7： 中药注射剂风险管理计划指导原则（试行） 一、概述 中药注射剂安全性再评价的宗旨是保证中药注射剂的安全有效、质量可控。国家食品药品监督管理局下发的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕359号）已经针对中药注射剂面临的从生产到使用各环节的风险制定了周密的应对措施。通知要求企业开展风险排查，《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》已经对企业开展质量风险管理提供了明确的指导。制定本指导原则的目的是指导中药注射剂生产企业在保证产品均一稳定的基础上，收集整理各种药品安全性资料，评估药品风险，制定风险最小化行动计划并实施，从而在保证药品疗效的同时实现药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。 为便于本指导原则的理解与执行，中药注射剂生产企业需要明确以下概念： （一）药品风险。药品风险是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。 （二）药品风险管理。药品风险管理包括风险评估和风险控制，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品的安全性。药品风险管理是一个循环往复的过程，贯穿于药品的整个生命周期。 （三）药品风险管理计划。药品风险管理计划是药品生产企业在药品上市后为更好地发挥药品疗效、控制用药人群的风险并使之最小化而制定的计划。药品风险管理计划是药品生产企业开展药品风险管理的重要文件。 （四）风险最小化行动计划。风险最小化行动计划是药品生产企业针对药品的突出安全性问题而制定的、以实现药品风险最小化为目的的工作计划。风险最小化行动计划是药品风险管理计划中的核心内容。 本指导原则适用于所有中药注射剂生产企业；企业需要按照《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》提交药品风险管理计划。药品生产企业考虑对其他药品制定风险管理计划的，可以参照本指导原则执行。 二、主要内容 药品风险管理计划包括品种的风险梳理、启动风险最小化行动计划必要性评估、制定风险最小化行动计划、风险最小化行动计划的后效评估、风险管理计划的其他要求五部分。 (一)品种的风险梳理 中药注射剂生产企业可以按照“说明一、二、三”要求分别梳理非临床研究、临床研究以及药品上市后监测和研究资料。企业通过对资料的系统梳理和综合评价，总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知重大风险和潜在重大风险，以及相应的高危人群。 中药注射剂生产企业需要总结出：新的不良反应/事件与严重不良反应/事件的性质、严重程度、不良反应发生率等有关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。 中药注射剂生产企业为保证药品的安全使用，还需要总结在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。 (二)启动风险最小化行动计划必要性评估 启动风险最小化行动计划必要性评估是在中药注射剂风险梳理的基础上，评估每一个突出安全性问题是否有必要实施风险最小化措施。 基于风险梳理总结出来的突出安全性问题，企业应当逐一评判药品标准、药品说明书和标签的相关内容是否已经足以控制某一具体突出安全性问题，是否有必要实施其他风险最小
xx 股份有限公司 低硼硅玻璃安瓿与xx注射液药液相容性试验方案 试验部门：质量保证部 试验日期:2012年- - 1 -
目录 1、方案的起草及审批 2、目的 3、试验小组成员 4 职责 5、相容性研究内容 2.1相容性试验定义 2.2 相容性试验的建立 2.3相容性试验的条件 3 相容性试验接受标准 4 .相容性试验过程的观察记录 5 检验记录 6结果判断 7 相容性试验总结论 8. 附件： 附件一：光照试验观察记录 附件二：加速试验及长期试验观察记录 附件三：相容性试验检验记录见（成品检验记录）1、试验方案的起草及审批
起草人日期 年月日 审核人 年月日 批准人 年月日 2、目的 通过安瓿与xx注射液药液的相容性试验，确定安瓿与xx注射液药液之间是否发生活性成分的迁移或吸附等现象，为该产品选择合适的内包装材料安瓿提供科学的依据，确保xx注射的稳定性起到重要作用，从而保证用药品的安全性。 3、试验小组成员 3.1试验负责人： 3.2成员： 生产部-------------- 物资部-------------- 质量部：-------- 4、职责 4.1 QC人员负责安瓿与xx注射液试验方案的实施、根据方案进行稳定性实验操作、并对实验数据的科学性、准确性、真实性负责。 4.2 QC主任负责试验方案的起草、试验数据及结果的审核、试验方案的监督实施，根据试验结果出具相容性试验试验报告。
3.3 质保部经理负责试验方案、试验报告的审核、并根据相容性试验试验结果指导物资部选择合适xx注射液的玻璃安瓿内包装材料。 3.4 质量总监负责相容性试验方案及结果的批准。 3.5 生产部负责提供试验样品。 3.6 物资部负责提供相容性试验所需的物资。 4. 相容性试验研究内容 4.1 相容性试验定义：是指将同一厂家生产的3批安瓿按照xx注射液的生产工艺生产的同一批xx注射液药品，按照相容性试验的储存条件保存相应的时间，取出样品进行相应项目的检验，并对不同时间段及不同储存条件下的试验结果进行分析，最后出具试验报告。 4.2 相容性试验的建立： 4.2.1.玻璃安瓿瓶：将同一厂家生产的3批安瓿对同一批药品进行包装，按相容性试验的条件储存，并且按相容性试验的时间对样品进行 检验。 4.2.2. xx注射液药品：将同一厂家生产的1批安瓿对同3批药品进行包装，按相容性试验的条件储存，并且按相容性试验的时间对样品进行检验。 4.3相容性试验的条件： 4.3.1光照试验 将样品置装有日光灯的光照箱（照度条件：4000～5000lx）中保存10天，分别于第5天和第10天取出样品并对其进行外观色泽、含量、PH值、可见异物、不溶性微粒的项目进行检验，做好检验记录。 4.3.2 .加速试验
注射剂类药品安全生产质量技术指导原则 为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。 1.人员管理 1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。 1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。 2.设备管理 2.1洁净空调系统 2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。 正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。 2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。 2.2注射用水系统 2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。 2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。 注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。 2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。 使用纯蒸气消毒的,应明确压力、温度、时间等,消毒前应对管路排空情况进行确认。2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理,定期对呼吸器进行完整性检查。 2.2.5 注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。 2.2.6 运行三年以上的管路及系统,应定期采取氯水冲洗等方法,判别是否形成生物膜。如形成,应采用有效方法进行处理。 2.3过滤系统 2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等,明确安装、灭菌(温度、压力、时间、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。 2.3.2治疗性注射剂,应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。
滴眼液与包材相容性实验方案---宋景景 1药包材与药品相容性试验定义 为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种实验。 2药包材与药品相容性试验的目的 药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的（如气雾剂等）。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，国家SDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》（暂行）《药品包装、标签和说明书管理规定》（暂行）二个局长令，以切实从根本上保证用药 的安全性、有效性、均一性。 这就要求在为药品选择包装容器（材料）之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下（如温度、湿度、光线等），在运输使用过程中（如与药物接触反应，对药物的吸附等）、容器（材料）对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。 3药包材与药品相容性试验的原则 在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。 4 评价内容 4.1、相容性 4.1.1药包材的保护功能和承受能力。 4.1.2药品包材是否与药物发生生物、化学、物理意义上的反应。 4.1.3药物包材在药物有效期自身的稳定性。 4.2稳定性 4.2.1药物在有效期内的稳定性。 4.2.2在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上的改变。 5评价方法 5.1根据药包材的性质 5.1.1药包材考察项目选择依据 5.1.1.1 YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则 5.1.1.2 SFDA药包材注册申报资料形式审查要点 5.1.1.3 SFDA药品包装相关标准 5.1.2塑料材料的重点考查项目 5.1.2.1双向穿透性 5.1.2.2溶出性 5.1.2.3吸附性 5.1.2.4化学反应性 5.1.2.5微粒
原辅料及包材相容性试验 药包材与药品相容性试验的目的 药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。 由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，CFDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)、《药品包装、标签和说明书管理规定》(暂行)二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。 药包材与药品相容性试验的原则 (一)、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。 (二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。 (三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。 (四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面： 1、形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。 2、包装单元形成时，能适合特定的包装设备。 3、包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。 4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等) 5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。 6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。
注射用溴化丁基橡胶塞包材相容性研究 李云峰 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 摘要：以河北橡一医药科技股份有限公司生产的注射用溴化丁基橡胶塞为研究对象，采用HPLC法对其中的可提取硫和抗氧剂BHT含量进行检测，并对以肝素钠注射液为提取液的胶塞进行研究。实验表明河北橡一医药科技股份有限公司生产的三个批号的胶塞通过适宜溶剂浸提，可获得可提取硫及抗氧剂BHT。在以肝素钠注射液为提取液的供试品中，无可提取硫及BHT浸出。 关键词：注射用溴化丁基橡胶塞；可提取硫；BHT；高效液相色谱法 0 引言 药品包装应适用于药品预期的临床用途[1]，相容性是其必须具备的特性之一。相容性研究是为考察药品包装材料与药品之间是否发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险而进行的一系列试验，包括包装材料对药品的影响，及药品对包装材料的影响[2，3]。 由于注射用溴化丁基橡胶塞直接与药液接触，注射用溴化丁基橡胶塞中在硫化过程中用到了硫，还使用了一些添加剂如抗氧剂BHT （2,6-二叔丁基对甲酚）来增强其性能，笔者通过提取试验对上述目标化合物进行了研究。 1实验部分 1.1材料与试剂 注射液用溴化丁基橡胶塞：河北橡一医药科技股份有限公司；批号：,,；肝素钠注射液（规格：5ml：5000单位)）：本公司自产，批号：140401；肝素钠注射液（规格：5ml：25000单位)）：本公司自产，批号：140402。 丙酮、2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）、升华硫、三氯甲烷、无水乙醇。 甲醇、乙腈均为色谱纯。 1.2仪器 戴安U3000高效液相色谱仪；梅特勒FE20 型酸度计；梅特勒XS105型电子天平；西安安泰MCR-3型微波化学反应器。
原辅料相容性试验的标 准操作规程 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-
1.目的 保证制剂的稳定性。 2.范围 固体制剂。 3.责任 研发制剂实验人员负责此程序的实施。 4.程序 原辅料相容性试验-针对国内申报项目 若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1:5 的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20:1的比例混合或根据实际情况设定混合比例，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。 影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。 高温试验 供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置 10 天，于第5 天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显着变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显着变化，则不必进行40℃试验。
高湿试验 供试品置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置 10 天，在第5 天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH 75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（ 60 ℃，RH 75％±14％）或KNO3 饱和溶液（25℃，RH ％）。 光照试验 供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx 条件下放置10 天，在第5 天和第10 天取样检测。 以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。 原辅料相容性试验-针对国外申报项目 选择辅料：>2 个辅料每一类功能性辅料(例如：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、助流剂、包衣材料）； API和辅料的配比：接近处方中的常用配比 API 1:10 API: 粘合剂或崩解剂: 1:1 API: 润滑剂或助流剂 : 10:1 容器/封装：管/密封， 500 mg 粉末/管 贮存条件：加速40℃/75% RH 开口, 50℃/75% RH/密闭 取样时间: 0天,2 周,4 周
附件3： 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。 非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。 本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。 一、一般原则 中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。 实验设计应符合随机、对照和重复的原则。 二、基本内容 根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。 （一）受试物 受试物应采用制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 如所提供的非临床安全性研究资料为上市前完成的，其所用样品可以为中试或中试以上规模的样品，如所提供的非临床安全性研究资料为上市后完成的，其所用样品应为生产模型的样品。 对于有特定目的的中药注射剂的非临床安全性研究（如针对临床应用中出现明显不良反应的非临床安全性研究），应根据研究目的，选择特定的样品进行试验。如选择相应批次样品、或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。 （二）试验设计 对于在临床使用中发现严重不良事件、或上市前未发现上市后发现的不良反应，应探索研究不良（事件）反应发生的原因，有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如：针对过敏反应、肝脏或肾脏毒性等的研究，试验设计时应考虑寻找引起致敏或毒
附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降
附件2： 中药注射剂安全性再评价基本技术要求 （征求意见稿） 为规范已上市中药注射剂再评价工作，指导已上市中药注射剂的深入研究，提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，根据《中药注射剂安全性再评价工作方案》（国食药监办[2009]28号）和《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，结合已上市中药注射剂实际情况，制定本基本技术要求。 一、药学研究 （一）原料 1．中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。 2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。 3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。
处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。 4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量。 5．处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求；应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。 （二）辅料及包装材料 1．中药注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 2．注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。 3．注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。 4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准
包材相容性指导原则 Standardization of sany group #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
附件 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性 研究技术指导原则（试行） 一、概述 本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专着，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。 本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详
述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。 二、相容性研究的考虑要点 玻璃的分类 目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。 美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。 注射剂与玻璃包装容器可能发生的相互作用 2.2.1 玻璃容器的化学成分与生产工艺 一般来说，药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分。每种成分比例并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。 为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化
9301 注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为化药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而 定。 注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原） 、降压物质（包括 组胺类物质） 、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设 定相应的检查项目并进行适用性研究。 其中， 细菌内毒素检查与热原检查项目间、 降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选 择两者之一作为检查项目。 一、注射剂安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化药注射剂一 般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身的药理 作用或对家兔的毒性反应影响热原检测，可选择细菌内毒素检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物， 组分结构不清晰或有可能污 染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂， 应考虑设立异常毒性 检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂， 如缺乏相关的理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相 关的理化分析方法且临床发现类过敏反应， 应考虑设立降压物质或组胺类物质检 查项。 检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能 主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。 中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂， 应考虑设立异
药品包装材料与药物相容性试验指导原则 药包材与药物相容性试验 药品是一种特殊商品。药品的质量广受政府、制药企业和患者的密切关注。而药品的包装却并不被一般人所关注。殊不知，药品包装用材料、容器（简称药包材，下同）伴随药品从生产到销售的全过程，如果包装材料和形式选用不当，可能会导致最稳定的药物处方失效，甚至对人体产生严重的副作用。据报道，包装在聚氯乙烯输液袋中的安定注射液，60%的药物活性成分被包装材料所吸附，其疗效受到严重影响；用薄的聚乙烯软管包装软膏制剂，会使膏体变硬、变色，无法正常使用。因此，选择合适的药包材是制药工业一项很重要的工作。 选择合适的药包材，就要进行药包材与药物的相容性试验－－这是一种评价药包材性能优劣的有效方法。 试验目的：选择合适的药包材 直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是在药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的，如气雾剂。药包材的配方、组成，所选择的原、辅料及生产工艺的不同，都会对药品质量产生影响。不恰当的包装材料会引发药物活性成分的迁移、吸附甚至使其发生化学反应，导致药物失效，有的还会使药物对人体产生严重的副作用。因此，国家药品监督管理局专门发布了《药品包装用材料容器管理办法》（暂行）和《药品包装、标签和说明书管理规定》（暂行），以规范药品的包装，从而保证人民用药的安全有效。 那么，如何为药品选择合适的药包材呢？ 在为药品选择包装容器（材料）之前，首先必须检验这种容器（材料）是否适用于预期用途：必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期贮存过程中，在不同的温度、湿度、光照等环境条件下，在运输使用过程中与药物的接触反应、对药物的吸附等情况，以及容器（材料）本身的物理、化学、生物惰性和其对药物的保护效果，即进行药包材与药物的相容性试验。