盐酸美金刚胺的合成工艺改进
黄正义1，田磊1，程杰2，崔颖2，王辉2
(1．安徽贝克联合制药有限公司，安徽太和236604;2．安徽省药物研究所，安徽合肥230022)
摘要：目的改进盐酸美金刚胺的合成工艺。方法以1，3-二甲基金刚烷为原料，在叔丁醇、乙腈、浓硫酸存在下，经Ritter反应生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，再以聚乙二醇为溶剂，加入氢氧化钠水解得到美金刚胺，然后在异丙醇溶剂中盐酸化得到盐酸美金刚胺。总收率：70%。结果合成了具有良好化学纯度的盐酸美金刚胺（纯度99．9%，总收率70%）。结论改进的工艺明显提高了反应收率，工艺条件温和，合成步骤简洁，适合工业化生产。
Improvement of synthetic process of memantine hydrochloride
HUANG Zheng-yi1，TIAN Lei1，CHENG Jie2，et al
（1．Anhui Biochem United Pharmaceutical Co．，Ltd，Taihe，Anhui236604，China；2．Anhui Institute
of Materia Medical，Hefei，Anhui230022，China）
Abstract：Objective To study the synthesis of memantine hydrochloride by improving its method．Methods Memantine hydrochloride was synthesized from1，3-dimethyl-adamantane by using tert-butyl alcohol，acetonitrile，and sulphuric acid under Ritter conditions to give 1-acetamido-3，5-dimethyl-adamantane，which was hydrolyzed using NaOH with polyethylene glycol as solvent to give free base，then con-verted into its hydrochloride with isopropanol as solvent．The overall yield was70%．Results Memantine hydrochloride was synthesized with high chemical purity（purity99．9%；overall yield70%）．Conclusion The improved technique significantly increaces the reaction yield．It has mild reaction condition and simple synthesized procedure，which is suitable for mass production．
盐酸美金刚胺（Memantine Hydrocloride），化学名为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆治疗药。该药为非竞争性的、中等强度快速电压门控的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗中、重度的老年痴呆症药物，且副作用发生率低［1］。
关于盐酸美金刚胺的制备方法，国内文献报道的主要有以下4种方法：（1）1，3-二甲基金刚烷经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，然后用氢氧化钠和二甘醇进行水解得到美金刚胺，再在乙醚溶液中与HCl成盐制得盐酸美金刚胺［2-3］（合成路线见图1中Scheme1）。此法有几个不利因素：①在由原料1，3-二甲基金刚烷溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷时，由于溴化反应处在回流状态，易导致溴蒸汽的挥发，且溴化产物不稳定，不利于储存；②使用二甘醇作为溶剂，毒性较大且价格昂贵；③使用乙醚作为游离氨基的成盐及重结晶的溶剂，易燃易爆，
不易形成规模化的生产
图1盐酸美金刚胺的合成路线
且收率较低。（2）1，3-二甲基金刚烷经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，然后此中间体与尿素反应，得到N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素，再用氢氧化钠水解、HCl酸化得到盐酸美金刚胺［4-6］（合成路线见Scheme2）。此法优点在于原料尿素价廉易得，但是1-溴-3，5-二甲基金刚烷与尿素的反应，由于空间位阻较大，导致反应时间较长（200?下反应48h），且反
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（收稿日期：2012－08－08，修回日期：2012－11－16）
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·安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)
盐酸美金刚片说明书 【药品名称】 通用名：盐酸美金刚片 商品名：易倍申?（Ebixa?） 英文名：Memantine Hydrochloride Tablet 汉语拼音：Yansuan Meijingang Pian 【成份】 本品主要成份为盐酸美金刚： 化学名称：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐 【性状】 本品为白色至类白色、双面凸起的椭圆形薄膜衣片，两面各有一条刻痕。 【适应症】 治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。 【规格】 10mg 【用法用量】 本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。 成人：每日最大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg（每次一片，每日两次）。 美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同服。 【不良反应】 本品的不良事件总发生率与安慰剂水平相当，且所发生的不良事件通常为轻中度。 本品的常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为0.1-1%）有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。 根据自发报告，有癫痫发作的报告，多发生在有惊厥病史的患者。 【禁忌】 对本品的活性成分或其赋型剂过敏者禁用。 【注意事项】 肾功能损害患者：对于肾功能轻度损害（血清肌酐水平不超过130μmol/l）患者，无需调整剂量。对于中度肾功能损害（肌酐清除率40—60ml/min/1.73m2）患者的资料，因此不推荐在这种患者中使用本品。
人造金刚石复合片合成用金属杯材料的初步研究 摘要在人造金刚石复合片的合成中，金属杯屏蔽材料对产品的合成有至关重要的作用。本文在日常生产的基础上，对部分不同材质的金属杯进行了对比分析实验，就常用的几种金属杯材料做出较为科学的判断、选择。 关键词复合片金属杯合成温度控制 一、前言 人造金刚石复合片是在高温高压条件下，将金刚石和硬质合金复合烧结在一起制成的复合材料，这种材料既有金刚石的高耐磨性，又有硬质合金的抗冲击韧性和可焊性，性能非常优越。作为性能优异的复合材料，金刚石复合片的出现对石油地质勘探、煤炭开采和机械加工等行业的发展起到了非常重要的作用。在石油地质勘探、煤炭开采以及工程钻探等方面，过去使用最多的是硬质合金类的钻头、钻具，其钻进效率低、使用寿命短，很大程度上制约了相关行业的发展；而将性能优异的人造金刚石复合片应用到这几个行业领域，就达到了使用寿命延长、钻进效率大幅提高、生产成本明显降低等效果。同时，随着人造金刚石复合片生产技术的不断发展、提高，以及人们对这种产品的认识的不断提高，现在在一些其他领域如机械加工行业也在逐步使用人造金刚石复合片。所以，可以预见，未来的人造金刚石复合片的市场前景是十分广阔的。 在人造金刚石复合片在生产过程中，将会用到很多种原材料，包括叶腊石、碳管、盐管、金属杯等等，而这些原材料的选择在很大程
度上就直接决定了所生产的人造金刚石复合片的质量。在人造金刚石复合片用到的所有合成材料中，和金刚石微粉直接接触的金属杯的作用是至关重要的，它不仅起到一个屏蔽保护的作用，防止外部杂质在合成过程中进入到复合片内部，而且它对复合片中钴的扩散及金刚石颗粒的生长、键合都起到很重要的作用。因此，选择一种合适的金属杯材料，对于整个复合片的合成生产的稳定性及最终产品的质量都有十分重要的意义。
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910174751.8 (22)申请日 2019.03.08 (71)申请人 瑞阳制药有限公司 地址 256100 山东省淄博市沂源县城瑞阳 路1号 (72)发明人 苗得足 胡清文 吕帅 孔梁 曾丽丽 (74)专利代理机构 青岛发思特专利商标代理有 限公司 37212 代理人 马俊荣 (51)Int.Cl. A61K 9/70(2006.01) A61K 31/13(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (54)发明名称 盐酸美金刚长效透皮贴剂及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及药剂学技术领域，具体涉及一种 盐酸美金刚长效透皮贴剂及其制备方法。本发明 的盐酸美金刚长效透皮贴剂，由背衬膜、载药压 敏胶层和防粘层组成；所述载药压敏胶层包括盐 酸美金刚和压敏胶基质，盐酸美金刚的质量含量 为载药压敏胶层总质量的0.4％～1.5％。本发明 制备的透皮贴剂稳定性好、刺激性弱、透皮释放 性能好，与常规的口服给药相比，大大方便了患 者给药，减少了服药频率，降低了药物周期性作 用对人体带来的潜在毒副作用，又减少了用药的 个体差异， 同时减轻了患者的经济负担。权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 109700788 A 2019.05.03 C N 109700788 A
权 利 要 求 书1/1页CN 109700788 A 1.一种盐酸美金刚长效透皮贴剂，其特征在于：由背衬膜、载药压敏胶层和防粘层组成；所述载药压敏胶层包括盐酸美金刚和压敏胶基质，盐酸美金刚的质量含量为载药压敏胶层总质量的0.4％～1.5％。 2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚长效透皮贴剂，其特征在于：其中混合压敏胶包括含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶，且含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶的重量比为1:3-1.5:1。 3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚长效透皮贴剂，其特征在于：载药压敏胶层的厚度为80μm。 4.一种权利要求1-3任一项所述的盐酸美金刚长效透皮贴剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： (1)将含有羧基基团的丙烯酸酯压敏胶、含有羟基基团的丙烯酸酯压敏胶混合，得到压敏胶基质； (2)在压敏胶基质中加入盐酸美金刚溶液，得到载药压敏胶； (3)将载药压敏胶涂布在防粘层上，干燥后复合背衬膜，即得盐酸美金刚长效透皮贴剂。 5.根据权利要求4所述的盐酸美金刚长效透皮贴剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的盐酸美金刚溶液的溶剂为乙酸乙酯。 6.根据权利要求4所述的盐酸美金刚长效透皮贴剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中盐酸美金刚溶液的浓度为10mg/ml。 7.根据权利要求4所述的盐酸美金刚长效透皮贴剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中干燥温度为60-80℃，干燥时间10-30min。 2
盐酸美金刚片说明书 导读：我根据大家的需要整理了一份关于《盐酸美金刚片说明书》的内容，具体内容：盐酸美金刚片(易倍申)治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。下面是我整理的，欢迎阅读。盐酸美金刚片商品介绍通用名：盐酸美金刚片生产厂家: Rottendorf Ph... 盐酸美金刚片(易倍申)治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。下面是我整理的，欢迎阅读。 盐酸美金刚片商品介绍 通用名：盐酸美金刚片 生产厂家: Rottendorf Pharma GmbH(德国) 批准文号：H20120268 药品规格：10mg*28片 药品价格：￥435元 【通用名称】盐酸美金刚片 【商品名称】盐酸美金刚片(易倍申) 【拼音全码】YanSuanMeiJinGangPian(YiBeiShen) 【主要成份】化学名：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐分子式： C12H21NHCl分子量：215.77 【性状】盐酸美金刚片(易倍申)为白色至类白色、双面凸起的椭圆形薄膜衣片，两面各有一条刻痕。 【适应症/功能主治】治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。
【规格型号】10mg*28s 【用法用量】盐酸美金刚片(易倍申)应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。成人：每日大剂量20mg。为了减少副作用的发生,在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量,具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg(半片,晨服),第二周每天10mg(每次半片,每日两次),第三周每天15mg(早上服一片,下午服半片),第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg(每次一片,每日两次)。美金刚片剂可空腹服用,也可随食物同服。 【不良反应】盐酸美金刚片(易倍申)的不良事件总发生率与安慰剂水平相当,且所发生的不良事件通常为轻中度。盐酸美金刚片(易倍申)的常见不良反应(发生率低于2%)有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应(发生率为0.1-1%)有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。根据自发报告,有癫痫发作的报告,多发生在有惊厥病史的患者。【禁忌】对盐酸美金刚片(易倍申)的活性成分或其赋型剂过敏者禁用。【注意事项】肾功能损害患者：对于肾功能轻度损害(血清肌酐水平不超过130mol/l)患者,无需调整剂量。对于中度肾功能损害(肌酐清除率40—60ml/min/1.73m2)患者的资料,因此不推荐在这种患者中使用盐酸美金刚片(易倍申)。肝功能损害患者：目前尚无美金刚应用于肝功能损害患者的资料。癫痫患者、有惊厥病史、或癫痫易感体质的患者应用美金刚时应慎重。尿液pH值升高的患者服用盐酸美金刚片(易倍申)时必须进行密
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use AVODART safely and effectively. See full prescribing information for AVODART. AVODART (dutasteride) Soft Gelatin Capsules Initial U.S. Approval: 2001 ---------------------------RECENT MAJOR CHANGES--------------------Warnings and Precautions, Evaluation for Other Urological 03/2012 Diseases (5.3) ----------------------------INDICATIONS AND USAGE---------------------AVODART is a 5 alpha-reductase inhibitor indicated for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia (BPH) in men with an enlarged prostate to: (1.1) x improve symptoms, x reduce the risk of acute urinary retention, and x reduce the risk of the need for BPH-related surgery. AVODART in combination with the alpha adrenergic antagonist, tamsulosin, is indicated for the treatment of symptomatic BPH in men with an enlarged prostate. (1.2) Limitations of Use: AVODART is not approved for the prevention of prostate cancer. (1.3) -----------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION ----------------Monotherapy: 0.5 mg once daily. (2.1) Combination with tamsulosin: 0.5 mg once daily and tamsulosin 0.4 mg once daily. (2.2) Dosing considerations: Swallow whole. May take with or without food. (2) ---------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS -------------- 0.5-mg soft gelatin capsules (3) -------------------------------CONTRAINDICATIONS------------------------ x Pregnancy and women of childbearing potential. (4, 5.4, 8.1) x Pediatric patients. (4) FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 1INDICATIONS AND USAGE 1.1Monotherapy 1.2Combination With Alpha Adrenergic Antagonist 1.3Limitations of Use 2DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1Monotherapy 2.2Combination With Alpha Adrenergic Antagonist 3DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 C O NTRAINDICATI O NS 5WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1Effects on Prostate-Specific Antigen (PSA) and the Use of PSA in Prostate Cancer Detection 5.2Increased Risk of High-Grade Prostate Cancer 5.3Evaluation for Other Urological Diseases 5.4Exposure of Women—Risk to Male Fetus 5.5B lood Donation 5.6Effect on Semen Characteristics 6ADVERSE REACTIONS 6.1Clinical Trials Experience 6.2Postmarketing Experience 7DRUG INTERACTIONS 7.1Cytochrome P450 3A Inhibitors 7.2Alpha Adrenergic Antagonists 7.3Calcium Channel Antagonists 7.4Cholestyramine 7.5Digoxin 7.6Warfarin x Patients with previously demonstrated, clinically significant hypersensitivity (e.g., serious skin reactions, angioedema) to AVODART or other 5 alpha-reductase inhibitors. (4) -----------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS ---------------- x AVODART reduces serum prostate-specific antigen (PSA) concentration by approximately 50%. However, any confirmed increase in PSA while on AVODART may signal the presence of prostate cancer and should be evaluated, even if those values are still within the normal range for untreated men. (5.1) x AVODART may increase the risk of high-grade prostate cancer. (5.2, 6.1) x Prior to initiating treatment with AVODART, consideration should be given to other urological conditions that may cause similar symptoms. (5.3) x Women who are pregnant or could become pregnant should not handle AVODART Capsules due to potential risk to a male fetus. (5.4, 8.1) x Patients should not donate blood until 6 months after their last dose of AVODART. (5.5) ------------------------------ADVERSE REACTIONS ----------------------- The most common adverse reactions, reported in t1% of subjects treated with AVODART and more commonly than in subjects treated with placebo, are impotence, decreased libido, ejaculation disorders, and breast disorders. (6.1) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact GlaxoSmithKline at 1-888-825-5249 or FDA at 1-800-FDA-1088 or https://www.doczj.com/doc/e414276429.html,/medwatch. -------------------------------DRUG INTERACTIONS------------------------ Use with caution in patients taking potent, chronic CYP3A4 enzyme inhibitors (e.g., ritonavir). (7) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling. Revised: 10/2012 8USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1Pregnancy 8.3Nursing Mothers 8.4Pediatric Use 8.5Geriatric Use 8.6Renal Impairment 8.7Hepatic Impairment 10OVERDOSAGE 11DESCRIPTION 12CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1Mechanism of Action 12.2Pharmacodynamics 12.3Pharmacokinetics 13NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 13.2Animal Toxicology and/or Pharmacology 14CLINICAL STUDIES 14.1Monotherapy 14.2Combination With Alpha-Blocker Therapy (CombAT) 16HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17PATIENT COUNSELING INFORMATION 17.1PSA Monitoring 17.2Increased Risk of High-Grade Prostate Cancer 17.3Exposure of Women—Risk to Male Fetus 17.4Blood Donation *Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.
山 东 化 工 收稿日期：２０１８－１１－０２ 作者简介：徐淑周（１９８４—），男，山东莒县人，工程师，硕士，主要从事药物合成工艺开发及优化工作。 盐酸美金刚的合成工艺研究 徐淑周１，曲宝慧２，管方方２ （１．烟台药物研究所，山东烟台 ２６４０００；２．山东恒欣药业有限公司，山东临沂 ２７６０００） 摘要：以１，３－二甲基金刚烷为起始原料，经过溴代反应、Ｒｉｔｔｅｒ反应、碱性水解和成盐得到高纯度的盐酸美金刚，产物总收率为８２％，ＧＣ 纯度≥９９．９％，其结构经过１ＨＮＭＲ、１３ ＣＮＭＲ和元素分析表征。本工艺反应条件温和，后处理操作简便，适合于工业化生产。关键词：阿尔茨海默症；盐酸美金刚；合成工艺中图分类号：ＴＱ４６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）０３－００１０－０２ ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＰｒｏｃｅｓｓｏｆＭｅｍａｎｔｉｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ＸｕＳｈｕｚｈｏｕ１，ＱｕＢａｏｈｕｉ２，ＧｕａｎＦａｎｇｆａｎｇ ２ （１．ＹａｎｔａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，Ｙａｎｔａｉ ２６４０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｈａｎｄｏｎｇＨｅｎｇｘｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｌｉｎｙｉ ２７６０００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｄａｍａｎｔａｎｅ，ｂｙｔｈｅＢｒｏｍｉｎｅｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｒｉｔｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ， ＡｌｋａｌｉｎｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄＳａｌｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｏｏｂｔａｉｎｈｉｇｈｐｕｒｉｔｙｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｓ８２％，ＧＣ ｐｕｒｉｔｙｉｓｍｏｒｅｔｈａｎ９９．９％．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ１ ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲａｎｄｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｈａｓｍｉｌｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｓｉｍｐｌｅｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ；ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ 阿尔茨海默症（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种不可逆的、记忆力衰退的脑部疾病，表现为渐进性的认知障碍，与行为和神经的紊乱以及功能障碍相关联。这种神经退行性疾病是老年 人常见的疾病之一［ １］ 。目前，已经被证实全世界大约有３５６０万人患有ＡＤ，这一数字预期到２０３０年将会达到６５７０万，到 ２０５０年更是高达１．２亿［１］ 。盐酸美金刚（ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），化学名：１－氨基－３，５－二甲基金刚烷盐酸盐，是德国Ｍｅｒｚ公司开发的老年痴呆治疗药，首次在德国上市并陆续在其他国家上市。美金刚为非竞争性的、中等强度快速电压门控的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂，能够阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗 中、重度的老年痴呆药物，且副作用发生率低［ ２］ 。随着我国人口老龄化程度的不断加深，ＡＤ的患病率也在逐年提高，因此，盐酸美金刚显示出很好的市场前景，需要进一步开发合成工艺 来适应生产需求。 关于盐酸美金刚的制备方法，目前国内外文献报道主要有以下７种方法：尿素法、格式法、氯化法、甲酰胺法、直接氨化 法、硝化法和乙腈法［３］ 。在现有的制备方法中， 乙腈法最适合于推向工业化生产。根据文献报道［４－１４］ ，乙腈法主要存在以下缺点：（１）Ｒｉｔｔｅｒ反应周期长，均采用大量的浓硫酸作为溶剂，后处理过程中会产生大量高浓度的废酸水，处理难度大且环境不友好，工业能耗较大；（２）反应后处理或纯化过程中采用苯、甲苯、氯仿和乙醚等对环境和人体危害较大的溶剂；（３）工艺收率较低，生产成本较高，阻碍了生产的进一步发展。 本文以１ ，３－二甲基金刚烷（２）为起始物料，先进行溴代反应得到１－溴－３，５－二甲基金刚烷（３），然后通过Ｒｉｔｔｅｒ反应 得到关键中间体１－ 乙酰氨基－３，５－二甲基金刚烷（４）；最后经过水解反应并成盐得到高纯度的盐酸美金刚（１）。盐酸美金刚（１）的合成路线见图１ 。 图１ 盐酸美金刚的合成路线 １ 实验部分 １．１ 主要仪器和试剂 用ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２４００ＳＥＲＩＥＳ－ＩＩ型元素分析仪进行元素组 成分析，用ＢｒｕｋｅｒＷＮＭＲ－１－５００ＭＨｚ核磁共振谱仪进行１Ｈ ＮＭＲ和１ ３ ＣＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ－ｄ６为溶剂，ＴＭＳ为内标），用Ａｇｉｌｅｎｔ７８９０Ａ气相色谱仪进行产品纯度分析。 １，３－二甲基金刚烷（天津民祥生物医药股份有限公司），其余试剂均为工业纯。 １．２ 实验方法 １．２．１ １－溴－３，５－二甲基金刚烷的合成 在三口瓶中加入１，３－二甲基金刚烷２００ｇ（１．２１７ｍｏｌ，１．０ｅｑ），加热至７０～７５℃，滴加入溴素３００ｍＬ，滴加完毕后反应２０ｈ。冷却至室温，冰水浴冷却下加入二氯甲烷４００ｍＬ和饱和亚 硫酸氢钠溶液８ ００ｍＬ，搅拌３０ｍｉｎ后静置分层，分得有机相。水相用二氯甲烷（１００ｍＬ×２次）萃取，合并有机相，用水（３００ ｍＬ×３次） 洗涤。无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，减压蒸馏，收集８０～８２℃馏份，得到无色透明液体２７３ｇ，收率９２％。 · ０１·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第４８卷
简介 度他雄胺为白色至淡黄色粉末，熔点为242~250℃，不溶于水，溶于乙醇（44mg/ml），甲醇（64mg/ml),聚乙二醇400(4mg/ml)。 治疗前列腺疾病 1 5α还原酶的双重抑制剂――度他雄胺睾酮在5α还原酶的作用下转变成的双氢睾酮(DHT)作用于前列腺组织，可导致前列腺组织增生。临床上已应用5α还原酶抑制剂来阻断这个环节，以有效地治疗前列腺增生症(BPH)。 最近的研究发现，人体中5α还原酶有两种同工酶，即5α还原酶1和5α还原酶2。5α还原酶1存在于身体任何有5α还原酶表达的部位，包括皮肤、肝脏、脂肪的腺体、大多数毛囊和前列腺。5α还原酶2主要存在于前列腺及其他生殖组织、生殖器的皮肤、胡须和头皮毛囊，并与男性胎儿的男性化有关[1]。在鼠的研究中发现，虽然两种同工酶对合成代谢和分解代谢都有作用，但1型酶主要对雄激素和其他类固醇激素的分解代谢起作用，而2型酶则主要对雄激素的合成代谢起作用。在正常前列腺组织、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有区域(包括周围带、移行带和中心带)都有两种5α还原酶的mRNA，但是在前列腺癌组织中只有5α还原酶1的表达增加[2]。 非那雄胺是5α还原酶2的抑制剂，它在临床应用的剂量时只能抑制5α还原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2。它比非那雄胺更能使DHT的浓度降低(94.7%对70.8%)[3]。度他雄胺对5α还原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。服用度他雄胺后27个月，前列腺癌的发病率比安慰剂组低50%(1.2%对 2.5%)[4]。 2 度他雄胺治疗前列腺增生症 Roehrborn等进行了一个为期2年的关于度他雄胺的临床试验。入选这项研究的标准是：年龄在50岁以上、临床诊断为BPH、经直肠B超测量前列腺体积≥30cm3、AUA症状评分≥12分、最大尿流率≤15mL/s。排除的标准是：剩余尿>250mL、有前列腺癌病史、既往有前列腺手术史、近3个月有急性尿潴留病史、近4周用过α受体阻滞剂或应用过任何一种5α还原酶抑制剂、PSA≤1.5ng/mL 或≥10ng/mL。他们把度他雄胺0.5mg/d同时用于三个平行的、随机的、安慰剂对照的试验：ARIA3001(只在美国)、ARIA3002(只在美国)和ARIA3003(在欧洲、北美、澳大利亚、新西兰及南非等19个国家)共400个单位参加。其中的2项研究证明度他雄胺在4年治疗中是有效且安全的。在服用度他雄胺2周后血清DHT 即降低90%，在1个月时尿流率增加，在3个月时症状改善，并且急性尿潴留及需要外科处理的机会减少。
人工合成金刚石产业现状分析 金刚石一种机械、热学、光学、化学、电子学等方面具有极限性能特殊材料。 一、人工合成金刚石现状1954年12月8日，纽约州斯克内克塔迪美国GE(通用电器)公司研究发展心科学家本迪(F·P·Bundy)、霍尔(H·T·Hall)等人首先克服了高温高压工程、材料测试方面种种困难而达到了这一转变条件，成功地为石墨含碳物质金属熔体合成金刚石，做出了划时代贡献。1958年，人工合成金刚石投入商业生产。从此人工合成金刚石产量逐渐超过了天然金刚石产量。美国通用电气公司合成工业金刚石后，又花了15年时间，到1970年，宣告宝石级金刚石合成工艺成功。 1971年公布了晶种温梯法详细工艺。据称，只生产出重量分别为0。30ct、0。31ct、0。39ct三粒透明金刚石，代价之昂贵，无法与天然金刚石相匹敌。1986年，前苏联对外机构宣布，苏联科学院高温高压下合成一颗重达9988ct特大金刚石晶体，生成温度比太阳表面温度还要高。1987年，南非德比尔斯公司金刚石研究室利用高温高压法60小时内制出1ct金刚石晶体;180小时内合成5ct金刚石晶簇，最大单晶为11。14ct，最大长度为16mm，晶体呈立方体(100)八面体(111)为主聚形。这些金刚石一般呈黄色或棕黄色;无解理裂纹;适于进行宝石刻面，也可用于拉丝模，切削刀具，辐射探测器等。
1987年，“金刚石薄膜”世界上兴起，国外文献发表生长金刚石膜方法有几十种之多。进入20世纪80年代以来，膜生长速率、沉积面积结构性质已逐步达到可应用程度。研究证实，高质量CVD金刚石多晶膜硬度、导热、密度、弹性(以杨氏膜量表征)透光物理性质已达到或接近天然金刚石，并且金刚石膜具有与单晶金刚石几乎相同性能，但它连续性材料，从而解决了尺寸问题。作为21世纪新型功能材料金刚石薄膜，随着研究工作与应用开拓不断深入，不远将来，金刚石薄膜功能必将各个重要领域，特别高新技术领域产生重要影响。 2003年，国外人造金刚石又获得2项突破性进展———俄罗斯生产出性能超过金刚石大分子三维聚合物，日本研发出超高硬度人造金刚石。俄罗斯科学院化学物理研究所根纳季·科罗廖夫博士领导科研小组，经过近30年不懈研究，终于找到有效控制分子行为方法，成功地合成了大分子三维结构聚合物。这一工艺称为“激活聚合作用”，其性能测试指标完全超过了金刚石性能指标;日本爱媛大学深部地球动态研究心采用不同催化剂“直接转化法”第一次用石墨直接合成出纯度很高多晶金刚石，集合了直径数十纳米微粒子多晶体，硬度可达140GPa，高出单晶2倍以上，而且更耐高温。 二、人工合成金刚石主要生产国目前世界上能够生产人造金刚石国家有二十几个:美国、英国、国、爱尔兰、俄罗斯、乌克兰、瑞典、韩国、日本、法国、白俄罗斯、乌兹别克、德国等等，我们估计，世界人造金刚石现今年产量突破30亿克拉，其国年产量有20亿克拉之多，为世界
NDA 22525 HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use NAMENDA XR capsules safely and effectively. See full prescribing information for NAMENDA XR capsules. NAMENDA XR (memantine hydrochloride) extended release capsules Initial U.S. Approval: 2003 ------------------------INDICATIONS AND USAGE------------------------- NAMENDA XR contains memantine HCl, an NMDA receptor antagonist indicated for the treatment of moderate to severe dementia of the Alzheimer’s type. (1) ---------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION------------------- Initial Dose 7 mg NAMENDA XR once daily (2.1) Maintenance Dose 28 mg NAMENDA XR once daily (2.1) A minimum of 1 week of treatment with the previous dose should be observed before increasing the dose. (2.1) A target dose of 14 mg once daily is recommended in patients with severe renal impairment. (2.1) -------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS----------------- NAMENDA XR is available as an extended-release capsule (3.1) in the following strengths: 7 mg, 14 mg, 21 mg, 28 mg (3.1, 3.2) FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* --------------------------------CONTRAINDICATIONS------------------------------ NAMENDA XR is contraindicated in patients with known hypersensitivity to memantine hydrochloride or to any excipients used in the formulation. (4.1) ------------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS----------------------- Conditions that raise urine pH may decrease the urinary elimination of memantine resulting in increased plasma levels of memantine. (5.1) ---------------------------------ADVERSE REACTIONS---------------------------- The most commonly observed adverse reactions occurring at a frequency of at least 5% and greater than placebo with administration of NAMENDA XR 28 mg/day were headache, diarrhea and dizziness. Other less common and sometimes serious adverse events have been reported. (6) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, Contact Forest Laboratories, Inc. at 1-800-678-1605 or FDA at 1-800-FDA-1088 or https://www.doczj.com/doc/e414276429.html,/medwatch. ---------------------------------DRUG INTERACTIONS----------------------------- Use with other NMDA antagonists (amantadine, ketamine, and dextromethorphan) has not been systematically evaluated and such use should be approached with caution. (7.1) ------------------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS----------------------- Pediatric Use: The safety and effectiveness of NAMENDA XR in pediatric patients have not been established. (8.3) --------------------PATIENT COUNSELING INFORMATION------------------ See Section 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION AND FDA approved patient labeling. REVISED: [06/2010] 1. INDICATIONS AND USAGE 7.4 Drugs Eliminated via Renal Mechanisms 2. DOSAGE AND ADMINISTRATION 7.5 Drugs that Make the Urine Alkaline 2.1 Recommended Dosing 7.6 Drugs Highly Bound to Plasma Proteins 3. DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 7.7 Use with Cholinesterase Inhibitors 3.1 Dosage Form 8. USE IN SPECIFIC POPULATIONS 3.2 Dosage Strengths 8.1 Pregnancy 4. CONTRAINDICATIONS 8.3 Nursing Mothers 4.1 Hypersensitivity 8.4 Pediatric Use 5. WARNINGS AND PRECAUTIONS 9. DRUG DEPENDENCE 5.1 Genitourinary Conditions 10. OVERDOSAGE 5.2 Seizures 11. DESCRIPTION 6. ADVERSE REACTIONS 12. CLINICAL PHARMACOLOGY 6.1 Clinical Trial Data Sources 12.1 Mechanism of Action 6.2 Adverse Reactions Leading to Discontinuation 12.2 Pharmacodynamics 6.3 Most Common Adverse Reactions 12.3 Pharmacokinetics 6.4 Vital Sign Changes 12.4 Pharmacokinetics in Special Populations 6.5 Laboratory Changes 13. NONCLINICAL TOXICOLOGY 6.6 ECG Changes 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 6.7 Other Adverse Reactions Observed During Clinical Trials of Namenda XR 13.2 Animal Toxicology 6.8 Memantine Immediate Release Clinical Trial and Post Marketing Spontaneous Reports 14. CLINICAL STUDIES 7. DRUG INTERACTIONS 16. HOW SUPPLIED/ STORAGE AND HANDLING 7.1 Use with Other N-methyl-D-aspartate Antagonists 17. PATIENT COUNSELING INFORMATION 7.2 Effect of Memantine on the Metabolism of Other Drugs 7.3 Effect of Other Drugs on Memantine *Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.
Memantine Hydrochloride Tablets DEFINITION Memantine Hydrochloride Tablets contain an amount of memantine hydrochloride equivalent to NLT 90.0% and NMT 110.0% of the labeled amount of memantine hydrochloride (C12H21N ·HCl). IDENTIFICATION ? A. Infrared Absorption 197K Analytical range: 4000 to 400 cm –1 Standard: 6.7 mg/mL of USP Memantine Hydrochloride RS in dichloromethane. Shake for 10 min, and pass through a suitable filter. Evaporate the solvent at room temperature. Collect the residue powder, and dry at 60 for 15 min. Prepare an approximate 1% (w/w) dispersion of the sample in potassium bromide. Sample: 6.7 mg/mL of Memantine Hydrochloride in dichloromethane from NLT 20 crushed Tablets. Shake for 10 min, and centrifuge for 10 min. Pass the supernatant through a suitable filter. Evaporate the solvent at room temperature. Collect the residue powder, and dry at 60 for 15 min. Prepare an approximate 1% (w/w) dispersion of the sample in potassium bromide. Acceptance criteria: Fingerprint region of the Standard and Sample spectrum exhibit maxima at the same wave numbers. ? B. The retention time of the memantine peak in the Sample solution corresponds to that of the memantine peak in the Standard solution, as obtained in the Assay. ASSAY ? Procedure Solution A: 200 mg/mL of sodium hydroxide in water Internal standard solution: 25 µg/mL of USP Amantadine Hydrochloride RS in water Standard stock solution: 25 µg/mL of USP Memantine Hydrochloride RS prepared as follows. Weigh a suitable quantity of the Standard into a volumetric flask. Add methanol to fill 40% of the final flask volume, and sonicate. Dilute with water to volume. Standard solution: Pipet 4.0 mL each of Internal standard solution and Standard stock solution into a test tube. Add 2 mL of Solution A, and mix on a vortex mixer for 1 min. Add 4 mL of toluene, and mix on a vortex mixer for 3 min. Allow the two layers to separate. Inject the toluene layer. Sample stock solution: Nominally 20 µg/mL of memantine hydrochloride prepared as follows. Transfer a suitable number of Tablets to a volumetric flask to obtain a 0.1 mg/mL memantine hydrochloride solution. Add methanol to fill 40% of the final flask volume, and sonicate for 30 min with intermittent shaking. Add water to fill 40% of the final flask volume, and sonicate for 30 min with intermittent shaking. Dilute with water to volume, and centrifuge a portion for 10 min. Pipet a suitable volume of the clear centrifugate into a volumetric flask, and dilute with water to volume. Sample solution: Pipet 5.0 mL of the Sample stock solution, 4.0 mL of Internal standard solution, and 2 mL of Solution A into a test tube, and mix on a vortex mixer for 1 min. Add 4 mL of toluene, and mix on a vortex mixer for 5 min. Allow the two layers to separate. Inject the toluene layer. Blank: To 5.0 mL of 80 µL/mL of methanol in water add 2 mL Solution A, and mix on a vortex mixer for 1 min. Add 4.0 mL of tolune, and cyclomix on vortex for 5 min. Allow the two layers to separate. Inject the toluene layer. Chromatographic system (See Chromatography 621 , System Suitability.)