FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药品
说明书的建议
I．概述
本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。
FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8 临床试验的总体考虑（1997年12月），E7 对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。
II. 背景
A. 代谢作用
药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产
物时，合并用药对肝脏和肠道代谢的影响作用则变得更为复杂。在这种情况下，药物/前药的安全性和有效性则不仅取决于母体药物的暴露量，同时还决定于活性代谢产物的暴露量，而这些又与他们的结构、分布以及消除有关。
B. 代谢性药物－药物相互作用
很多消除代谢途径，包括大多数通过细胞色素P450酶系代谢的途径，都可被合并使用的治疗药物所抑制、激活或诱导。已经观察到的由于代谢性药物－药物相互作用导致的变化可能是很重大的－数量级或以上的药物或代谢产物在血液和组织的浓度的减少
或增加变化－可能还包括毒性代谢产物的形成，或增加了毒性母体药物的暴露量。由于合并另一种药物导致的暴露量发生重大改变的例子包括：(1) 合并酮康唑或红霉素(抑制CYP3A4)，导致特非那定、西沙比利或阿司咪唑的水平增加；(2) 合并咪拉地尔或伊曲康唑(抑制CYP3A4)，导致辛伐他汀及其酸性代谢产物水平增加；(3)合并氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁（抑制CYP2D6），导致地昔帕明水平增加；(4) 合并利福平（诱导CYP3A4），导致卡马西平水平降低。这些暴露量的显著变化在很大程度上影响了药物和/或其活性代谢产物的安全性和有效性特点。对于治疗窗窄（NTR）的药物，这种改变最为明显且可预期，但同时对非治疗窗窄的药物也可能如此（例如HMG辅酶A还原酶抑制剂）。根据药物相互作用的程度和因果关系，由于一个药物的代谢可被其它药物所显著抑制，或这个药物自身可抑制其它药物的代谢，使得在说明书中用法用量的基础上，可能需要对该药物或它所相互作用药物的剂量进行较大的调整。因此，由于代谢性药物－药物相互作用的影响导致药物不能安全上市的情况较为罕见。
本指导原则所提出的建议是基于下列基本考虑：
l 充分评价药物的安全性和有效性，包括说明其代谢情况以及代谢对药物消除的作用。l 代谢性药物－药物相互作用研究应探究试验药物是否会显著影响已经上市药物的代谢消除，和相反的，是否已经上市的药物可能会影响到试验药物的代谢消除。
l 即使药物本身不发生代谢作用，但也可对合并应用药物的代谢造成重要影响。基于此，即使对于不是主要通过代谢进行消除的试验药物，也应进行代谢性药物－药物相互作用的研究。
l 在有些情况下，除非代谢产物和前药都已经得到鉴别确证，并且已经了解了他们的药理学特性，否则代谢性药物－药物相互作用的研究可能不会提供很多信息。
l 基于遗传多态性，或其他容易识别的因素，例如年龄、种族以及性别，判别病患人群代谢的不同，有助于对研究结果的解释。
l 试验药物或已批准的相互作用药物可以是代谢抑制剂，或代谢诱导剂。
l 代谢性药物－药物相互作用研究的一个特定目标就是决定是否药物的相互作用大到需要对药物自身的剂量进行调整，或需要对其合并使用的药物剂量进行调整，或是否药物
相互作用要求给予额外治疗监测。
l 在有些情况下，了解在相互作用药物存在情况下如何调整剂量，或知道如何避免发生药物相互作用，可以使药物上市，否则可能由于存在不能接受的毒性水平而影响上市。有些时候，可以利用药物相互作用，以增加其它药物的水平或减少其他药物的排除。由于一个药物引发的药物相互作用的程度，或由于其它药物相互作用导致其代谢改变的程度，使该药物不能安全上市的事件罕有发生。
l 母体药物和/或其活性代谢产物的血液或血浆浓度（全身暴露量）是药物剂量（暴露量）与药物作用和/或药物副作用之间重要的联系纽带。基于此，在药物代谢和药物－药物相互作用的研究中，应用敏感且特异的方法分析药物及主要代谢产物是非常重要的。
l 对于主要通过代谢进行循环前清除或全身清除的药物，包括服用了其它药物在内的多种不同因素导致的差别，是自身和个体间存在差异性的重要原因。
l 与一些相对较为固定的代谢影响因素－如肝功能或遗传特性－不同，代谢性药物－药物相互作用可导致药物暴露量的突然变化。根据药物的特点，这些影响可以在刚开始服用时发生，也可能在药物浓度逐步增加至稳态时发生，或当停用合并用药时发生。甚至仅一次合并服用抑制剂，也可能发生药物相互作用。
l 应该在药物开发早期进行关于试验药物对其它药物代谢的影响和其它药物对试验药物代谢影响的研究，从而可以在后期临床试验中对药物相互作用的临床意义进行尽可能充分的研究。
III. 总体策略
在尽可能的情况下，药物的开发应遵循一定的顺序，在早期的体外和体内研究中，可以全面发现感兴趣的问题，或提供信息以指导进一步的研究工作。最理想的状况是设计好一系列试验，从体外试验进行到早期的探索性试验，然后再进行更具确定性的试验，在必要和适当时，使用特殊的试验设计和方法。多数情况下，从早期体外试验和早期临床试验的阴性结果，提示没有必要开展后期的临床试验。早期的研究应探究药物的消除是否主要通过排泄或代谢，而在后面的研究中再确定主要代谢途径。使用适当的体外探针，在早期体内研究中慎重选择相互作用的药物，可以在药物开发的早期对潜在的药物－药物相互作用进行研究，如需要，在后面的药物开发中对观察到的药物相互作用进行进一步研究。有些时候，通过严密的研究设计和计划，这些早期研究还可以提供一般人群、亚群和个体的有关剂量、浓度以及药效关系的信息，这些信息可以帮助解释代谢性药物－药物相互作用的结果。
A. 体外试验
有关体外试验的发现与代谢/药物－药物相互作用体内试验结果之间的关系目前尚未完全了解。虽然如此，体外试验可经常被用来作为一种适当的筛选机制，以排除代谢通
路和通过此代谢通路发生的药物相互作用的重要性，从而不必要进行随后的体内试验。此可能性是基于适当验证的试验方法和底物/相互作用药物浓度的合理选择。例如，相匹配的体外试验结果显示试验药物不是经CYP2D6或3A4酶系统代谢，那么，则没有必要进行临床试验来探讨CYP2D6慢代谢表型的影响，或研究CYP2D6抑制剂的作用，或CYP3A4抑制剂/诱导剂对试验药物消除的影响。同样，如果体外试验结果显示试验药物不抑制CYP2D6或3A4酶系的代谢，则不需要进行相应的试验药物与通过这些途径代谢的药物合并应用时体内药物－药物相互作用的研究。
相反，当体外代谢和/或药物－药物相互作用研究发现阳性结果，则建议进行临床试验，因为此时的体外试验结果不能对代谢通路或药物相互作用的临床重要性作出很好的定
量判断。使用如药物浓度与Ki（抑制常数）比值等参数来对药物相互作用进行深入评估，可进一步加强体外试验对于体内结果的预测能力，但至今为止总体经验并不充分，以至于不能得到可靠结论。尽管体外试验可以评价是否发生抑制作用，但辨别诱导作用的能力却有限。正因为如此，体内试验仍是提供合并用药引起的代谢途径诱导作用的主要信息来源。
B. 特异性的体内临床研究
通常在药物开发早期进行的设计合理的药代动力学研究，可以就药物消除的代谢途径，其在药物整体消除中所占比重，以及代谢性药物－药物相互作用等提供重要信息。这些研究结果与体外试验结果，为药物说明书内容的主要基础，并经常可帮助避免进一步研究的必要性。对于这些研究类型的进一步建议见本指导原则的第IV部分。
C. 群体药代动力学筛查
在药物开发的后期进行的稀疏采集血样方法（稀疏采样法，sparse sampling）收集数据而进行的群体药代动力学分析，对于表现已知的或新确认的药物相互作用的临床影响，以及在对剂量调整提供建议方面可能具有价值。对这些数据进行分析或巧妙的考量，可能会发现前所未被考虑的药物－药物相互作用。当体外药物－药物相互作用研究提示没有代谢性药物相互作用时，群体药代动力学资料可进一步提供支持证据。采用稀疏采样法检测药物－药物相互作用的能力尚未得到完全建立，但，对于来自体外试验或特异性评估药物－药物相互作用的体内研究的结果强烈建议的药物相互作用，不太可能通过群体分析来证明其不存在。一个能够提供最佳信息资料的群体药代动力学研究应当具有设计谨密的研究程序和样本采集方式。标题为群体药代动力学的企业指导原则已经于1999年2月公布。
IV. 体内代谢性药物－药物相互作用的研究设计
如果体外试验和其它资料建议进行体内代谢性药物－药物相互作用的研究，则应对下列一般问题和方法步骤进行考量。在下面的讨论中，底物（S）用来指所研究的药物，
确定它的暴露量是否因其它药物的存在而改变，后者即称为相互作用药物（I）。根据研究的目的不同，底物和相互作用药物可能是试验药物，或已批准药物。
A. 试验设计
通常体内代谢性药物－药物相互作用试验设计为比较在相互作用药物存在和不存在的情况下，底物的浓度水平变化。由于一个特定的试验需要考虑很多问题和临床目的，因此不可能对药物－药物相互作用的试验设计的正确性进行限定。一个试验可以采用随机交叉方法（例如先S后S＋I，先S＋I后S），单序列交叉（如，S总是在S＋I前面，或相反），或平行设计（一组受试者用S，另一组用S＋I）。还可以采用下列可能的底物和相互作用药物合并的用药方案：单次给药/单次给药，单次给药/多次给药，多次给药/单次给药，和多次给药/多次给药。对于试验方案设计的选择要根据底物和相互作用药物的一系列因素决定，包括（1）底物和/或相互作用药物的短期和长期应用；（2）安全性考虑，包括药物是否可能为NTR（治疗窗窄）或非NTR药物；（3）底物和相互作用药物的药代动力学和药效学特性；（4）除抑制性外，是否还需要评估诱导性。抑制性/诱导性药物以及底物的给予，应使两者的暴露量都与其临床使用相关。下列考量可能会有所帮助：
l 可应用药代动力学指标和/或参数来说明临床方面重要的代谢途径和药物－药物相互
作用。对这些研究结果的后续解释可能对更好的理解在一般人群、亚人群以及个体上出现的药物作用和副作用的剂量/浓度关系和浓度/反应关系提供帮助。在某些情况下，研究终点可能较药代动力学指标/参数更为有用。
l 当底物和相互作用药物同时都可在较长的一段时间内长期应用时，可以给予底物使之达到稳态，同时，在一个或更长的给药间隔采集血样，随之给予多剂量的相互作用药物，再次在相同的间隔时间采集血样，测定底物和相互作用药物（如可行）的水平。这是单序列交叉设计的一个例子。
l 在收集终点观察指标前，到达稳态的时间取决于研究的药物是代谢酶的抑制性或是诱导性。诱导剂可经过几天或更长时间发挥作用，而抑制剂通常较快的发挥作用。由于这个原因，在诱导性的评估研究中，可能有必要在底物和相互作用药物到达稳态后再延长一段观察时间。
l 当药物浓度达稳态对试验来说很重要，且底物或相互作用药物和/或它们的代谢产物都表现出相当长的半衰期时，则可能需要应用一些特殊的方法进行研究。包括给予负荷剂量，以使更快地达到稳态，和选择单序列交叉或平行设计，而不是随机交叉的试验设计。
l 当所要研究的是稳态时的底物和/或相互作用药物，那么在接近稳态时获得的关于每个药物和它们有关的代谢产物的资料则十分重要。这些资料可通过在样本采集时段前几
天的采样来获得。这对于代谢产物和母体药物来说都是重要的，特别时当代谢产物的半衰期长于母体药物时，而对于母体药物和代谢产物都是代谢抑制剂或诱导剂时更为重要。
l 试验通常为开放（非盲法）设计，除非药效学终点（如不良事件出现偏差）是评估药物相互作用的一部分。
l 对于快速可逆性抑制剂，在试验当天给予底物之前或同时给予相互作用药物是合理的设计方案，以增加其敏感性。
l 如果对复方药物中的两个药物都要进行药物相互作用评估，则应分别进行两个试验。如果这些药物的药效学和药代动力学特性允许，两个试验可以合二为一。一些方案设计的建议包括随机三阶段交叉、平行组，和单序列交叉。
B. 试验人群
临床药物－药物相互作用试验通常在健康志愿者或来自一般人群的志愿者中进行，这是假定在这一人群中的发现可以用来预测药物在适用的患者人群的结果。然而出于安全性的考量，则需要预先排除选择健康受试者。在某些情况下，对于一般人群和/或试验药物的目标患者的研究可表现出某些优点，包括有机会研究在健康受试者中不显现的药效学终点，以及避免自健康受试者结果外推时可信度降低的可能性。在评估对酶的多态性，特别是CYP2D6 和CYP2C19影响的研究中，对患者或健康/一般人群受试者进行表现型或遗传型测定，以确定由遗传决定的代谢多样性通常是十分重要的。
C. 底物和相互作用药物的选择
1．试验药物的底物
早期的方法主要是关注于一组特别的已经批准的药物（地高辛，氢氯噻嗪），考虑他们可能的合并用药或药物相互作用后导致的临床后果，与之不同，对于药物－药物相互作用代谢基础的更进步的了解使得特异性的药物－药物相互作用研究拥有更多的方法，并可得到更广泛的结论。在将试验药物作为相互作用药物进行研究时，最初的体内试验中底物（已批准药物）的选择要根据相互作用药物对P450酶系的影响而定。在研究抑制性时，通常选择一种很敏感的底物，其药代动力学能被同时使用的已知酶系特异性抑制剂显著改变，以评估试验药物对药物相互作用的影响。这样的底物包括，但不局限于此：（1）作用于CYP3A4：咪达唑仑，丁螺环酮，非洛地平，辛伐他汀，或洛伐他汀；（2）作用于CYP1A2：茶碱；（3）作用于CYP2C9：S-华法令；（4）作用于CYP2D6：地昔帕明。如果首次试验显示了明显的抑制作用，则利用其他底物进行进一步的研究可能会有帮助，以表明根据可能的合并用药情况，试验药物对一定范围的底物的抑制作用。例如，对于影响CYP3A4的试验药物进行进一步研究，可能的底物可包括二氢吡啶类钙通道阻滞剂和三唑苯二氮卓，或对于抑制CYP2D6的试验药物的研究，底物可能包括美
托洛尔。如果首次试验结果发现对最敏感底物的影响为阴性，则可以推断对弱敏感底物也没有影响。
2．试验药物作为底物
在研究试验药物的代谢可能被抑制或诱导（即作为底物）的试验中，应根据在体外或其他代谢研究中已确认的该药代谢酶系统来选择相互作用的药物。然后再根据所探讨的代谢途径中已知的重要抑制剂来选择作为相互作用药物。例如，若试验药物已经显示由CYP3A4代谢，且该酶的代谢在整个药物消除过程中起着实质性的作用，则可分别选择酮康唑和利福平作为抑制剂和诱导剂，因为这些药物可对CYP3A4代谢产生显著影响（换言之，他们对于确认将要研究的影响作用是最敏感的）。若试验结果为阴性，则可声明不存在临床上重要的基于代谢途径的药物－药物相互作用。如果对最有效的特异性抑制剂/诱导剂的临床试验显示阳性结果，而申办者又希望声明试验药物和其他弱效的特异性抑制剂间无相互作用，或对剂量调整提出建议，通常建议进行进一步的临床试验。某些已批准药物不能作为相互作用药物的最佳选择。例如，西咪替丁不能作为表现药物抑制某个通路的最佳选择，因为它抑制多个代谢通路，同时也抑制某些药物载。
D. 给药途径
对于药物－药物相互作用试验，选择适宜的给药途径十分重要。对于试验药物，不管作为相互作用药物或是底物，它的给药途径通常为药物说明书中预用方式。当同时开发了多种给药途径，是否有必要对所有给药途径都进行代谢性药物－药物相互作用，应取决于预期的相互作用机制，以及母体药物和代谢产物相应的浓度－时间特性的相似性。当只有口服剂型申请上市，通常不需要进行静脉内给药剂型的研究，尽管口服和静脉内给药的资料以区别吸收和/或循环前清除的改变对于整个药物相互作用的提示作用可能有用。有时候某些给药途径可降低试验结果的有用性。例如，静脉内给药的试验不能揭示任何高提取率底物的相互作用，或肠内CYP3A4的活性显著改变其生物利用度的肝脏提取低的药物的相互作用。对于已批准药物，不论是作为底物或相互作用药物，给药途径将根据其上市的剂型，大多数情况下是口服剂型。
E. 剂量选择
对于底物（试验药物或已批准药物）以及相互作用药物（试验药物或已批准药物），试验的设计应最大可能地了解药物相互作用。基于此，对于相互作用药物（即抑制剂或诱导剂），应使用其最大计划或批准剂量，以及最短的给药间隔。出于对底物的安全性，以及底物可能对相互作用药物影响非常敏感的考虑，可以用小于临床剂量的给药剂量。
F. 终点指标
1. 药动学终点
建议应用下列指标和参数对底物进行评估：（1）暴露量指标，如AUC、Cmax、Tmax），
以及其他适用指标；（2）药动学参数，例如清除率，分布容积，和半衰期。在某些情况下，这些指标可能对抑制剂或诱导剂都有用，特别是当研究两个药物之间可能发生相互作用时。其它指标（如谷浓度（Cmin））可在稳态试验中帮助确定给药方案是否充分，以使在发生药物相互作用的之前和中间达到接近稳态的水平。在某些情况下，对剂量、血药浓度以及反应之间关系的了解可能对某些药动学指标和/或参数产生特殊关注。例如，如果临床结果与峰浓度的关系更为密切（例如拟交感神经药导致的心动过速），Cmax 或其他早期暴露量指标可能更为适宜。相反，若临床结果与吸收程度更为相关，则AUC 可能成为首选。采样频率应满足准确测定母体药物和代谢产物相应指标和/或参数的要求。对于底物，无论是试验药物或是已批准药物，确定其重要活性代谢产物的药代动力学特性十分重要。由于本指导原则主要关注于代谢性药物－药物相互作用，除非用于数据解释，否则没有必要测定蛋白结合。
2. 药效学终点
通常药动学指标对于代谢性药物－药物相互作用的研究已经足够，但有时候药效学指标还可以提供额外的有用信息。如当对底物的研究终点的药动学/药效学关系尚不明了，或药效学的改变并不是完全由于药动学的相互作用引起（例如奎尼丁和三环类抗抑郁药引起的额外的心血管作用）的时候，即属此类。当以已批准药物作为底物进行研究时，在试验中发生的由药物相互作用引起的血药浓度（Cmax，AUC）的变化，从而导致的药效学改变，应该从对该已批准药物的其它药物相互作用试验结果中已经得知，当然，对于较早批准的药物，这一情况可能并不适用。
G. 样本量和统计学考虑
对于试验药物和已批准药物都是这样，当作为底物和/或相互作用药物进行药物－药物相互作用试验时，希望得到的分析结果是确定在相互作用药物存在的情况下，底物暴露量的增加或减少是否有临床意义。假定PK/PD关系恒定，这些变化可通过比较全身暴露量的药动学指标来进行评价，因为全身暴露量是了解剂量（暴露量）和疗效关系的最相关因素。
药物－药物相互作用试验的结果应按照90％可信区间表示观察到的有相互作用药物存在组（S＋I）的药动学指标与没有相互作用药物组（S）的几何平均数的比值。可信区间提供了对观察到的S＋I组与单独S组的全身暴露量比值分布的一种估计，传达了发生的相互作用大小的可能性。与之相反，显著性检验则不适用，这是由于少量但却一致的全身暴露量的差别可以在统计上有显著性差异（p < 0.05），但却与临床不相关。
当明显存在药物－药物相互作用（如比较结果显示S＋I组的全身暴露量升高两倍或更多），根据已知的试验药物或试验中使用的已批准药物的剂量－反应和/或PK/PD关系，申办者应可以就相互作用的临床显著性提供特异性的建议。这一信息是试验报告的
基础，对于试验药物或已批准药物，也是药物说明书中提供关于剂量、给药方案调整、注意事项、警告、或禁忌症的建议的基础。FDA承认有些时候剂量－反应和/或PK/PD 信息可能并不完整或不能获得，特别是对于作为S的已批准药物而言。
其次，申办者可能希望在药物说明书中特别声明没有预期的药物－药物相互作用存在。在这种情况下，申办者应能够就药物－药物相互作用提出特异性的无影响范围，或效果等同的临床范围。无影响范围定义为，在这个范围内，全身暴露量的变化被认为没有临床意义。有三种途径可以确定无影响范围。
途径1：无影响范围可根据底物在人群（组）的平均剂量和/或浓度－反应关系，PK/PD 模型，和其它可获得的资料进行判断。如果药物－药物相互作用研究中全身暴露量指标的90％可信区间都完全落在无影响范围内，申办者则可以得出结论，即不存在临床显著性的药物－药物相互作用。
途径2：无影响范围还可以根据下述之概念确定，即药物－药物相互作用研究的结果发现，底物与相互作用药物同时使用（的试验），和单独给予底物之间存在可互相切换问题。基于此概念，申办者可能希望使用一单独的等同判定标准，以允许对无影响范围进行定标，并确定其它有用的信息。如果申办者希望通过此途径确定无影响范围，请与临床药理和生物制品办公室联系，以讨论试验设计和数据分析的方式方法事宜。
途径3：当不能通过上述途径（1）和途径（2）所限定的方式确定无影响范围，申办者可利用默认的80－125％无影响范围对试验中使用的试验药物和已批准药物进行判定。当全身暴露量比率的90％可信区间完全落在80－125％的等同范围内，管理当局的惯例标准是判定不存在临床显著性差异。
对于一个特定的药物－药物相互作用试验的受试者人数的选择，应根据要考察的相互作用的临床重要性的大小，或排除受试者个体间和受试者自身的药动学指标的变异性，以及其它尚不十分知晓的可能因素或变异源。此外，如上所述，受试者人数还取决于将如何利用药物－药物相互作用试验的结果。
本指导原则不应被申办者理解为在药物－药物相互作用研究中通常建议录入相当数量的受试者，已保证药动学指标的90％可信区间完全落在80－125％的无影响范围内。而是在考量了药物－药物相互作用的预期结果，药动学指标变异性的预期大小，以及希望在说明书中声明不存在临床显著的药物－药物相互作用后，申办者认为适宜时，才考虑本途径。
V. 药物说明书
A. 药物代谢
说明书的临床药理部分应包括所有与代谢通路、代谢产物以及药代动力学相互作用相关的信息。在说明书的注意事项/警告、禁忌症以及剂量和用法部分对代谢和相互作用引
起的后果做适当的描述。
B. 代谢性药物－药物相互作用研究
在说明书的临床药理部分中的药物－药物相互作用栏，应对相关的体外和体内代谢性药物－药物相互作用的资料做出描述，即叙述药物对底物的作用，以及抑制剂和诱导剂对药物的作用，包括阳性结果和重要的阴性结果。在说明书中应当对得出上述结论的相应的试验类型做简要说明。若研究表明存在已知或潜在的有临床显著意义的相互作用，或不存在预先设想的重要的相互作用，这些应在临床药理的药物相互作用部分做简要说明，然后在注意事项部分的药物相互作用栏中详细描述，如果适宜，在注意事项/警告、剂量和用法以及禁忌症部分对如何进行治疗调整提出建议。在一些例子中，可以借用其它药物的临床试验资料，而不是该说明书所指的试验药物自身的试验资料进行描述，同时说明说明书所指的药物也可能预期出现类似的结果。例如，没有必要对一个强的CYP3A4抑制剂进行所有3A4底物的试验，来警示这一相互作用。下面列出了一些说明书适宜用语的例子。
药物－药物相互作用，临床药理
l 体内代谢性药物－药物相互作用显示很少和没有药代动力学作用：
对于_______患者/健康人进行的关于（药物）和（探针药物）的药物－药物相互作用试验资料显示，当同时给予两药时，（探针药物）的药动学处置没有发生改变。提示（药物）对CYP3A4没有抑制作用，因而不改变通过该酶系代谢的药物的代谢。
l 体内代谢性药物－药物相互作用试验显示有临床意义的药动学相互作用存在：
对________病人/健康受试者进行了（药物）对于（探针药物）药代动力学影响的研究。结果显示当（药物）存在时，（探针药物）的Cmax，AUC，半衰期和清除率升高/下降了--______%（90%可信区间：_____至_____％）。提示（药物）可以抑制由CYP3A4代谢的药物的代谢，从而增加这些药物的血药浓度。（参见注意事项，警告，剂量和用法，或禁忌症部分。）
已确认试验药物由特异性酶系代谢，但没有进行体内或体外药物相互作用研究：
体外药物代谢试验显示（药物）是CYP______酶的作用底物。没有进行体外或临床药物相互作用试验对药物相互作用进行评估。尽管如此，根据体外试验的数据，当______抑制剂，如_________，__________，或__________存在时，（药物）的血药浓度预期会升高。
没有进行体内和体外药物－药物相互作用研究，药物没有明显的代谢作用：
没有进行体内和体外药物－药物相互作用研究。由于大约90％的（药物）回收剂量以原型由尿排除，因此药物相互作用可能引起的（药物）的PK变化预期很小。但是，包括药物转运系统在内的其它药物消除途径的作用尚不明确。此外，（药物）是否抑制和
诱导代谢酶系不确定。通过影响各种CYP酶系引起药物相互作用的可能性仍然存在。l 进行了体外相互作用研究，但没有体内试验以确证或反驳其结果：
体外试验表示有药物相互作用：
体外药物相互作用试验显示（药物）经CYP3A4代谢，并可被CYP3A4抑制剂酮康唑所抑制。没有进行临床试验以评估这一结果。根据体外试验结果，酮康唑、伊曲康唑、利托那韦以及其它3A4抑制剂可导致（药物的）血药浓度显著升高。参见注意事项部分。体外试验表示有药物相互作用，并且底物药物存在明显的首过消除：
体外药物相互作用试验显示（药物）经CYP3A4代谢，并可被CYP3A4抑制剂酮康唑所抑制。没有进行临床试验以评估这一结果。根据体外试验结果，酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、柚子汁以及其它3A4抑制剂可导致（药物的）血药浓度显著升高。参见注意事项部分。
体外试验未能显示有药物相互作用：
体外药物相互作用试验显示（药物）的代谢不被CYP3A4抑制剂酮康唑所抑制。没有进行临床试验以评估这一结果。然而，根据体外试验结果，预期不会发生与酮康唑、柚子汁以及其它3A4抑制剂发生代谢性相互作用。参见注意事项部分。
注意事项和/或警告
尽管相互作用药物引起底物浓度的增加，但通过适当的剂量调整，两药均可继续使用。研究结果在临床药理，药物－药物相互作用，注意事项和/或警告部分进行说明，并可描述为：
当同时使用时，药物______/类药可明显增加_______的药物浓度，因此必须对________的剂量加以调整（见剂量和用法部分）。如果存在重要的药物相互作用，患者须知中也应该就此指出。
l 由于增大了底物的药物浓度，相互作用药物可导致其危险性增加，因而相互作用药物不能与底物同时使用。在临床药理部分描述了药物相互作用后，还应在禁忌症部分进行说明，如果危险较为严重，则可能需要加边框标示警告。
同时使用时，药物______/类药可能引起药物_________浓度的显著增加。这两个药物不能同时使用。
l 没有进行体外和体内药物相互作用研究。这要在临床药理、药物－药物相互作用、注意事项和/或警告部分进行说明，并可描述为：存在通过影响不同CYP酶系引起药物相互作用的可能性。
剂量和用法
l 由于增大了底物的浓度，相互作用药物导致危险性增加，但给予适当监测，两药还可以继续使用。
药物________/类药物导致_______的血药浓度显著增加达_____%。当患者同时服用______时，________的剂量应减少_______%。同时服用两种药物时，应密切监测患者状况。
禁忌症
l 由于增加底物的浓度，相互作用药物导致危险性增大，两药不能同时使用。
药物________/类药物导致________的血药浓度显著增加，有发生严重不良事件的可能性。使用药物_______/类药物的患者禁止同时使用_______。
常见药物相互作用 多巴胺 ?与硝普钠、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺合用，注意心排血量的改变，比单用本品时反应不同。 ?大剂量多巴胺与α受体阻滞剂如酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林(Tolazoline)等同用，后者的扩血管效应可被本品的外周血管的收缩作用拮抗。 ?与全麻药（尤其是环丙烷或卤代碳氢化合物）合用由于后者可使心肌对多巴胺异常敏感，引起室性心律失常。 ?与β受体阻滞剂同用，可拮抗多巴胺对心脏的β1受体作用。 ?与硝酸酯类同用，可减弱硝酸酯的抗心绞痛及多巴胺的升压效应。 ?与利尿药同用，一方面由于本品作用于多巴胺受体扩张肾血管，使肾血流量增加，可增加利尿作用；另一方面本品自身还有直接的利尿作用。 ?与胍乙啶同用时，可加强多巴胺的加压效应，使胍乙啶的降压作用减弱，导致高血压及心律失常。 ?与三环类抗抑郁药同时应用，可能增加多巴胺的心血管作用，引起心律失常、心动过速、高血压。 ?与单胺氧化酶抑制剂同用，可延长及加强多巴胺的效应；已知本品是通过单胺氧化酶代谢，在给多巴胺前2－3周曾接受单胺氧化酶抑制剂的病人，初量至少减到常用剂量的1/10。 ?与苯妥英钠同时静注可产生低血压与心动过缓。在用多巴胺时，如必须用苯妥英纳抗惊厥治疗时，则须考虑两药交替使用。 多巴酚丁胺 假如给病人使用了肾上腺素能受体拮抗剂,盐酸多巴酚丁胺的效能就可能减弱。在这种情况下,未受到抵消的盐酸多巴酚丁胺的α激动剂作用可能就会变得明显,包括外周血管的收缩以及高血压。相反地,α肾上腺素能的阻断可能会使β1和β2的作用明显,从而导致心悸和血管舒张。 临床研究表明:盐酸多巴酚丁胺与下列药物间无明显的相互作用,这些药物包括洋地黄制剂、速尿、安体舒通、利多卡因、硝酸甘油、硝普纳、硝酸异山梨醇、吗啡、阿托品、肝素、鱼精蛋白、氯化钾、叶酸及对乙酰氨基酚。 去甲肾上腺素
FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药品 说明书的建议 I．概述 本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。 FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8 临床试验的总体考虑（1997年12月），E7 对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。 II. 背景 A. 代谢作用 药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产
临床常见药物相互作用引起的不良反应 一、心血管系统的不良反应 1．?受体阻断剂与维拉帕米合用 ?受体阻断剂与维拉帕米合用易出现心动过缓，传导阻滞，血压下降或心衰。维拉帕米可使阿替洛尔的吸收增加，排泄减少；阿替洛尔能使维拉帕米的代谢速度减慢。维拉帕米和普萘洛尔合用可使心率明显减慢，甚至停搏。 2．奎尼丁与地高辛合用 奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度提高50%左右，引起心律失常。其原因使奎尼丁能将地高辛从骨骼肌中向血液转移，并减少地高辛从肾小管主动排泌。 3．茶碱与红霉素、普萘洛尔、?-受体阻断剂、H2受体阻断剂，钙通道阻断剂合用 茶碱与红霉素、普萘洛尔、?-受体阻断剂、H2受体阻断剂，钙通道阻断剂合用可使茶碱消除速度减慢，血药浓度升高，加之茶碱安全范围窄，易导致中毒出现，严重中毒表现为心动过速等，甚至呼吸、心跳停止。 4．排钾型利尿药、糖皮质激素与强心苷类合用 排钾型利尿药、糖皮质激素与强心苷类合用均可促进钾排出，使心脏对强心苷更敏感，易发生心律失常。 5．单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、间羟胺、麻黄素合用 由于三环类抗抑郁药使去甲肾上腺素再吸收减少，可致血压急骤升高；与间羟胺、麻黄素合用可使去甲肾上腺素大量释放，引起高血压危象。 6．氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、普萘洛尔与硝苯地平、哌唑嗪、氯丙嗪合用 氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、普萘洛尔与硝苯地平、哌唑嗪、氯丙嗪合用可使降压作用协同，导致严重低血压。 二、呼吸系统的不良反应 1．苯二氮卓类药物与吗啡类合用 苯二氮卓类与吗啡类合用可引起呼吸暂停；与其他中枢抑制药如巴比妥类合用，使呼吸受到明显抑制。 2．汉肌松与乙醚合用 汉肌松与乙醚合用可产生协同作用，应减量使用，否则出现呼吸抑制甚至呼吸停止。 3．氨基糖苷类抗生素与具有神经肌肉阻滞作用的药物合用 因为氨基糖苷类与乙醚、硫喷妥、普鲁卡因、琥珀胆碱、硫酸镁等合用，可使神经肌肉阻滞作用加重，出现呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用也会出现呼吸麻痹。
心血管药物的相互作用 前言 大多数患心血管病的病人，尤其是老年病人，由于病情的需要服用数种药物。然而，必须清醒地认识到，药物的联合应用很可能在病人体内发生药物相互作用，有些相互作用是期望的，因能达到联合用药的目的，但也有许多不良的药物相互作用。这些不良的相互作用町以表现为疗效的下降(药物抵抗)、治疗作用的过度增强，或副作用的相加或增强，甚至引起中毒，因此，在临床用药时，医生要充分考虑到这些问题，以尽可能避免出现不良的药物相互作用。 药物相互作用是指病人同时或在一定时间内先后服用两种或两种以上药物时，由于药物之间或药物与机体之间的相互作用，改变了药物原有的理化性质、体内过程(吸收、分布、生物转化或排泄等)或组织对药物的敏感性，以致出现使用单味药物所没有的药理效应或毒性效应，从而产生了有益或有害(不良)的作用。 药物相互作用比较复杂，特定药物相互作用发生的几率及严重程度取决于目标药物和作用药物的药动学和药效学特性，心血管病病人由于接受药物的种类多，故发生药物相互作用的可能性亦大，伴肝肾功能损害的病人，这一问题临床重要性更为突出。熟悉和掌握药物相互作用的特性，将有助于临床医师更好地预测和识别药物的相互作用。 药物相互作用的基本机制可分为药效学的相互作用和药物代谢动力学(药动学)的相互作用两类：(一) 药效学的药物相互作用药效学
基础上的药物相互作用指作用药物的药理学效应改变了目标药物的药理学效应，这种改变与目标药物的药动学变化无关。药效学的相互作用可以表现为相加、协同或拮抗作用。(二) 药动学的相互作用一种药物的吸收、分布、代谢及清除等常因受到联合应用的其他药物的影响而有所改变，使体内药量或血药浓度增加或减少。这种相互作用可以是单向的，也可以是双向的。药动学的相互作用主要通过改变胃肠运动、影响与血浆蛋白的结合、抑制或者诱导药物代谢酶、影响药物排泄等机制来影响药效或出现不应有的毒副作用。 常用心血管药物之间的相互作用 (一) β受体阻滞剂的药物相互作用 l药效学相互作用β受体阻滞剂有多种药理作用，包括减慢心率和抑制房室传导，在这些方面与非二氢吡啶类钙拮抗剂及地高辛有相加作用，联合用药可以引起或加重心动过缓或心脏传导阻滞(见表1)。此外，β受体阻滞剂与地尔硫革、维拉帕米同时应用，对心肌收缩力的抑制也可产生相加作用。 NSAIDs可以抑制前列腺索的产生，由于前列腺素介导了β受体阻滞剂的部分降压作用，因此，长期服用NSAID者，β受体阻滞剂的降压作用减弱。
药物相互作用一览表 说明 1.本表列举了一些常见药物的相互作用 2.联合用药栏中分A、B两个小栏，即A药与B药合并给予（包括同时或先后，通过相同途径或不同途径给予A、B 两种或两类药）。 3.相互作用栏包括合用后药物作用（包括疗效和副人用）所起的变化。本栏说明后附有括号，其中的数字记号系表示所发生的相互作用的类型： Ⅰ促进胃肠蠕动而引起的相互作用； Ⅱ减弱胃肠蠕动而引直播相互作用； Ⅲ竞争血浆蛋白； Ⅳ酶抑作用； Ⅴ酶促作用； Ⅵ尿液pH改变而引起药物重吸收的变化 Ⅶ竞争排泌 Ⅷ协同或相加； Ⅸ拮抗。 此外，尚有一些不属于上面九类或作用机制不够明确的相互作用。相互作用栏亦包括对相互作用提出处理意见的内容。 联合用药 相互作用 A B 吸入性全麻药筒箭毒碱吸入性全麻药（除氧化亚氮外）均能增强B的肌松作用 吸入性全麻药胺碘酮可致低血压和房室阻滞 乙醚巴比妥类中枢抑制作用加强，应减少A的用量（Ⅷ） 乙醚氨基糖甙类或多粘菌素类神经肌肉阻滞作用加强，有引起呼吸麻痹的危险，避免并用（Ⅷ） 乙醚抗胆碱药B可克服A引起的呼吸道分泌增多、恶心和呕吐等不良反应 乙醚单胺氧化酶抑制药B可能加强A的作用，引起呼吸抑制，应在术前两周内停用B（Ⅷ） 乙醚β-阻滞药心脏抑制加重，心博量明显下降，血压下降，心动过缓，应避免合用（Ⅷ）氟烷苯妥英钠A有强力的酶抑作用，并用肝毒性增强，甚至可引起肝坏死（Ⅸ） 氟烷肾上腺素、去甲肾上腺素、 间羟妥 A使心肌对B的反应性增强，易诱发心律失常（如需用升压药，可选择 用甲氧明、美芬丁胺） 氟烷阿托品类B可减轻A对心脏的抑制作用，因此常用为术前用药（Ⅸ） 甲氧氟烷氨基糖甙类神经肌肉阻滞加强，可引起呼吸肌麻痹，禁忌合用（Ⅷ）甲氧氟烷四环素类加重肾损害 甲氧氟烷β-阻滞药心脏抑制加重
代谢性脑病多发生于急性和慢性肾功能不全患者，若不及时处理，后果严重。其具体发生机理尚清楚。分析其病因如下：①毒素潴留：由于各种原因造成肾功能衰竭，导致循环系统内毒素的堆积，如胍类、肌酸、肌酐等。上述毒素可抑制线粒体的呼吸作用，干扰氧化磷酸化反应，使脑组织氧耗异常、葡萄糖代谢障碍，从而引起精神、神经症状。另外，肾功能衰竭患者血胺类浓度增高，导致周身特别是脑组织血液循环障碍，酸碱平衡紊乱，水、电解质代谢失调，脑内毛细血管通透性增加，引起神经细胞与胶质细胞膜的特性改变，使脑内毒性物质包括有机酸等大量蓄积，从而阻断胶质细胞的神经传导作用。毒物综合作用致使脑及周围神经发生代谢紊乱而致病；②内分泌活动的异常：肾功能衰竭会引起继发性甲状旁腺功能亢进，血PTH升高，PTH 被认为是一种重要的毒素，可以促使细胞钙离子内流，使脑以及外周神经组织钙离子含量增高，改变细胞内外钙离子比例失衡，从而使组织的正常功能受到影响；③电解质紊乱及酸中毒：肾功能不全患者生物膜上Na 一K 一ATP酶和钙泵异常，可通过影响神经信息在突触部位的传递而影响脑功能，当低钠血症致脑水肿时，机体又处于代谢 性酸中毒和高钾血症的内环境中，即产生大脑功能障碍．昏迷也会进一步加重 （七）失衡综合症 是指发生于透析中或透析后早期，以脑电图异常及全身和神经系统症状为特征的一组病症，轻者可表现为头痛、恶心、呕吐及躁动，重者出现抽搐、意识障碍甚至昏迷。
1、病因发病机制是由于血液透析快速清除溶质，导致患者血液溶质浓度快速下降，血浆渗透压下降，血液和脑组织液渗透压差增大，水向脑组织转移，从而引起颅内压增高、颅内pH 改变。失衡综合征可以发生在任何一次透析过程中，但多见于首次透析、透前血肌酐和血尿素很高、快速清除毒素（如高效透析）等情况。 2、治疗 （1）轻者仅需减慢血流速度，以减少溶质清除，减轻血浆渗透压和pH 过度变化。对伴肌肉痉挛者可同时输注高张盐水或高渗葡萄糖，并予相应对症处理。如经上述处理仍无缓解，则提前终止透析。（2）重者（出现抽搐、意识障碍和昏迷）建议立即终止透析，并作出鉴别诊断，排除脑血管意外，同时予输注甘露醇。之后根据治疗反应予其它相应处理。透析失衡综合征引起的昏迷一般于24 小时内好转。 3、预防针对高危人群采取预防措施，是避免发生透析失衡综合症的关键。 （1）首次透析患者：避免短时间内快速清除大量溶质。首次透析血清尿素氮下降控制在30%～40%以内。建议采用低效透析方法，包括减慢血流速度、缩短每次透析时间（每次透析时间控制在2~3 小时内）、应用面积小的透析器等。 （2）维持性透析患者：采用钠浓度曲线透析液序贯透析可降低失衡综合的发生率。另外，规律和充分透析，增加透析频率、缩短每次透析时间等对预防有益。
常用抗菌药物相互作用表抗菌药物类别配伍药物相互作用结果β-内酰胺类抗菌药物 不耐酶青霉素或不耐酶头孢菌素酶抑制剂、克拉维酸或青霉烷 砜(三唑巴坦) 防止抗菌药物被β-内酰胺酶破坏，增强 抗菌作用 主要经肾小管排泄的β-内酰胺类丙磺舒、保泰松、阿司匹林、 吲哚美辛、磺胺药、硫氧唑酮 通过减少β-内酰胺类药物在肾小管排 泄，使血药浓度和脑脊液药物浓度提高 蛋白结合率高的β-内酰胺类抗菌药物蛋白结合率高的非甾体抗炎 剂 通过蛋白结合竞争可使游离抗菌药物的 浓度增高 头孢噻啶 、头孢噻吩 等第一代头孢菌素氨基糖苷类、髓袢利尿剂、多 肽抗菌药物(多粘菌素、万古霉 素、卷曲霉素、杆菌肽等) 增加肾毒性 氨基青霉素类、具甲基四氮唑的头孢菌素和拉氧头孢尿酸抑制剂(别嘌醇)、乙醇(应 用头孢菌素类后饮酒)、口服抗 凝血药、阿司匹林 增加皮疹发生率；出现戒酒硫样反应； 增加出血危险性(由于低凝血酶原血 症)；防止此类头孢菌素引起的出血反应 广谱青霉素口服避孕药、雌激素、β-阻滞 剂 通过青霉素清除能阻碍避孕药失活的肠 道细菌，使避孕药失效；刺激雌激素代 谢或减少肠肝循环，降效；减少β-阻滞 剂在肠道吸收 β-内酰胺类氨基糖苷类(尤其是庆大霉素、 妥布霉素) 两者在同一容器内滴注或注射，前者可 使后者失活；在肾功能减退、血药浓度 高、半衰期长时在人体内也可发生此现 象 氯霉素、四环素、林可霉素、 磺胺类 拮抗作用 其它β-内酰胺类(亚胺培南/西司他三代头孢或广谱青霉素可出现拮抗、由于前药诱导细菌产生β- 内酰胺酶、使后药抗菌活性降低
丁) 青霉素类、头孢菌素类 红霉素、四环素、两性霉素B 、血管活性药(间羟胺、去甲肾上 腺素等)、苯妥英钠、盐酸羟嗪、 氯丙嗪、异丙嗪、B 族维生素、 维生素C β-内酰胺类静脉输液中加入后类药物时 将出现混浊 青霉素 能量合剂、碳酸氢钠、氨茶碱、肝素、谷氨酸、精氨酸 在同一容器内静滴有配伍禁忌(减弱抗菌药物活性或出现混浊变色) 氨苄西林 氯霉素琥珀酸钠、水解蛋白、 氯化钙、葡萄糖酸钙、右旋糖酐、氢化可的松琥珀酸盐 在同一容器内联合静脉滴注有配伍禁忌 抗菌药物类别 配伍药物 相互作用结果 氨基糖苷类抗菌药物 氨基糖苷类抗菌药物 尿碱化剂 后者可增强前者治疗尿路感染的效果 头孢噻吩、头孢唑林、甲氧西 林、 万古霉素、多粘菌素类、两性霉素B 、甲氧氟烷 加重肾毒性 加重耳毒性 (去甲)万古霉素、利尿剂、高 剂量阿司匹林 加重耳毒性 挥发性麻醉剂、箭毒、高剂量镁盐、普鲁卡因胺 加强神经肌肉接头的阻滞作用，可出现肌肉麻痹、呼吸抑制等 维生素C 酸化尿中的氨基糖苷类，抗菌作用减弱 乘晕宁、苯海拉明 可能掩盖前药耳毒性症状，不易及时发 觉 新霉素 (口服) 口服避孕药 可能导致避孕药失败，并增加出血发生率
药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究 指导原则 国家食品药品监督管理局国家药品审评中心最终核准
目录 I ...........................................................................................................................................1 前言II . (1) 背景A (1) 代谢B ....................................................................................................... 药物代谢性相互作用2III ............................................................................................................................... 一般策略4455557789910111111A ........................................................................................................................... 体外研究B ....................................................................................................... 特定的体内临床研究C ....................................................................................................... 群体药代动力学筛查IV 药物体内代谢性相互作用研究的设计................................................................................... A ........................................................................................................................... 试验设计B ........................................................................................................................... 试验人群C ........................................................................................... 底物和相互作用药物的选择D ........................................................................................................................... 给药途径E ........................................................................................................................... 剂量选择F ........................................................................................................................... 研究终点G ...................................................................................................... 样本量和统计学考虑V ............................................................................................................................. 产品说明书A ......................................................................................................................... 药物代谢B ............................................................................................. 药物代谢性相互作用研究
附件 14：
药物相互作用研究指导原则
一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研 究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以 下简称 SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识， 即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄 过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改 变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄 的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏） 。此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体 降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素 P450 酶 系，但也可经由非 P450 酶系系统，如通过 N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移
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酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药 （包括中草药） 、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过 P450 酶系的代谢） ，可因合 并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活 性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄 治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗 （non-NTR）药物有时也可能发生（例如 HMG CoA 还原酶抑制剂） 。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。
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临床心血管内科常用药物总结
一、降压、抗心衰药 1、钙拮抗剂：(calcium channel blockers,CCB)降压疗效和幅度相对较强，对老年患者，嗜酒患者效果较好，并可用于合并糖尿病，冠心病，外周血管疾病患者。不宜用于心衰，窦房结功能低下或心脏传导阻滞患者。东方人对CCB反应更好，耐受更佳。 1) 心痛定（硝苯地平片）：5-10mg 舌下含化10-20mg p.o tid 5mg/片 2) 伲福达（硝苯地平缓释片）：20mg p.o bid 20mg/片 3) 得高宁（缓释片）：10-20mg p.o bid 硝苯地平10mg/片极量：40mg/次 4) 拜新同（控释片）：30mg p.o q.d 硝苯地平30mg*7＃不能掰开，24h恒速释放硝苯地平，抗动脉粥样硬化，谷峰比达100%，单药控制率70%以上，对冠心病心绞痛也有效果。（进口）晨服INSIGHT、ACTION试验证实疗效 5) 波依定：非洛地平缓释片5-10mg p.o qd-bid（维持量）5mg/片 2.5mg/片*10# 晨服10mg/d 谷峰比仅为33% FEVER试验证实疗效 6) 尼群地平：洛普思10mg Bid；舒迈特胶囊10mg Bid（应用较少） 7) 尼莫地平：尼膜同30mg Bid；主要用于改善脑血管血供，轻度降压作用，治疗轻度认知功能障碍，保护神经元。30mg*20＃普通剂型：20mg/片 8) 络活喜（长效）、施慧达、安内真、麦利平： 络活喜5mg p.o q.d 5mg*7# 氨氯地平，可掰开（适用于心衰伴有高血压患者）ASCOT ALLHAT试验证实疗效 施慧达2.5mg p.o q.d 2.5mg/片氨氯地平
工业指南 药物研发过程中药物代谢和药物相互作用的体外研究 I .简介 药物进入体内以后，一般经过两种途径进行消除：直接排泄或者代谢成为一种或几种活 性的或非活性的代谢产物。当药物主要通过代谢进行消除时，那么它的代谢途径会显著影响 药物的安全性、有效性及使用方法。如果药物仅由一种代谢途径进行消除，那么代谢速率的 个体差异能导致血和组织中的药物和代谢物浓度的极大差异。一些例子表明，差异呈现具有 遗传多态性特征的双相分布（如CYP450 2D6, CYP450 2C19, N-乙酰转移酶）。当遗传多态 性影响一条重要的药物消除途径时，为了达到安全有效地使用药物的目的，有必要进行大剂 量调整。已有例子证明这种差异的存在会影响治疗的效果。例如，某种药物主要有CYP4502 D6 进行代谢，大约有7%的高加索人对这种药物没有代谢能力，但是这个比例在别的人种通常要低得多。类似的报道也可见于其它的代谢途径，主要是CYP4502C19, N-乙酰转移酶。不 仅如此，很多酶的代谢消除途径，包括绝大部分由CYP450代谢酶介导的，可以被联合用药 中的其它药物抑制或诱导，结果，患者共服其它化合物会发生治疗情况的突然改变。这种药 物相互作用会引起血液和组织中药物和代谢物浓度减少或增加，或者引起有毒物质的积蓄 （如一些抗组胺药与抗真菌药间的相互作用）。这些变化能极大地改变一个新药的安全性和 有效性，特别是有效治疗浓度范围比较窄的药物。 如果了解药物代谢途径和可能存在的药物相互作用，有时允许使用那种若血药浓度不能 预测而会产生毒性浓度的药物。由于这些原因，所以在新药研究的早期弄清楚药物到底是通 过原形排泄的还是通过一种或者多种途径进行代谢消除的是非常重要的。假如代谢消除是主 要途径，那么需要了解其主要的代谢途径。这些信息将有助于认识个体之间代谢差异的意义 和一些药物-药物、药物-其它物质相互作用的重要性。这些资料也有助于决定一些代谢物的药理活性是否需要进行进一步的研究。 此FDA工业指南提供了研究体外药物代谢和药物相互作用的一些建议。本指导原则鼓励 只要可能和合适全面评估体外代谢和相互作用应作为常规工作，像其它所有FDA 指导性文件 一样，建议并非是需要的东西，但是，可供药物研究科学家们作为一种方法思考潜在的大量安全性的担忧。FDA认识到，任何方法的重要性都将视研发药物及其临床使用的不同而变化。FDA还认识到，临床观察也能阐明本文件中对体外研究敏感的相同问题。鉴于本指南所提供
药物代谢性相互作用论文（共2篇） 本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！ 第1篇：药物代谢性相互作用的酶学基础 目前，患者同时服用或先后服用几种药物以期增强疗效或减少不良反应，尤其是老年人，常常每日同时服用4?5种药物。这种情况导致的药物相互作用及其所致的不良反应日趋严重。药物相互作用表现在药剂学、药效学、药动学3个方面。临床常见的药物相互作用主要在药动学方面，系药物吸收、分布、代谢和排泄相互影响所引起，其中代谢方面的药物相互作用约占40%，是临床关注的重点。 药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败[1]。由于代谢是大多数药物体内药动学的重要环节之一，因此，研究药物代谢性相互作用具有非常重要的临床意义。有益的药物相互作用能促进临床安全、合理、有效、经济的用药。 1药物代谢性相互作用的研究现状 什么是药物相互作用
药物相互作用（drug-druginteraction，DDI)是指某种药物作用时间或强度因先后或同时服用其他药物而发生可以量化的改变，其中绝大多数属药物代谢相互作用（metablicdruginteraction)ODDI的后果包括期望的、无关紧要的和有害的3种，其中绝大多数是无关紧要的，我们关注的是有害的DDI。在DDI研究中，通常将促使其他药物改变作用的药物称为促变药（precipitant)或作用药(interactiondrug)，而改变作用的药物称为受变药(objectdrug)或指示药(indexdrug)。 国外研究表明，因试验设计、方法和定义的不同，DDI的发生频率为%?%，患者有临床症状的DDI发生率为%。1972年美国波士顿药物监测合作研究发现，药物不良反应（ADR)是DDI的临床最终表现形式之一，住院患者发生的ADR中7%系DDI所致。近年临床上引起严重药害事件的DDI主要有第二代抗组胺药与多种被CYP3A4(CYP即细胞色素P450)代谢的药物、美贝地尔与美托洛尔、氟西汀与氯氮平、卡马西平与红霉素、氟喹诺酮类与茶碱等。 国内外对DDI的研究 1992年初英国报道了阿司咪唑和特非那丁引起心脏病的事件，此后相继出现了一系列药物不良相互作用的报道。如1993年日本发生的5-氟尿嘧啶（5-FU)
临床心血管内科常用药物总结 一、降压、抗心衰药 1、钙拮抗剂：(calcium channel blockers,CCB)降压疗效和幅度相对较强，对老年患者，嗜酒患者效果较好，并可用于合并糖尿病，冠心病，外周血管疾病患者。不宜用于心衰，窦房结功能低下或心脏传导阻滞患者。东方人对 CCB反应更好，耐受更佳。 1) 心痛定（硝苯地平片）：5-10mg 舌下含化 10-20mg p.o tid 5mg/片 2) 伲福达（硝苯地平缓释片）：20mg p.o bid 20mg/片 3) 得高宁（缓释片）：10-20mg p.o bid 硝苯地平 10mg/片极量：40mg/次 4) 拜新同（控释片）：30mg p.o q.d 硝苯地平 30mg*7＃不能掰开，24h恒速释放硝苯地平，抗动脉粥样硬化，谷峰比达 100%，单药控制率 70%以上，对冠心病心绞痛也有效果。（进口）晨服 INSIGHT、ACTION试验证实疗效5) 波依定：非洛地平缓释片 5-10mg p.o qd-bid（维持量） 5mg/ 片 2.5mg/片*10# 晨服 10mg/d 谷峰比仅为 33% FEVER试验证实疗效 6) 尼群地平：洛普思 10mg Bid；舒迈特胶囊 10mg Bid（应用较少） 7) 尼莫地平：尼膜同 30mg Bid；主要用于改善脑血管血供，轻度降压作用，治疗轻度认知功能障碍，保护神经元。30mg*20＃普通剂型： 20mg/片8) 络活喜（长效）、施慧达、安内真、麦利平： 络活喜 5mg p.o q.d 5mg*7# 氨氯地平，可掰开（适用于心衰伴有高血压患者） ASCOT ALLHAT试验证实疗效 施慧达 2.5mg p.o q.d 2.5mg/片氨氯地平 安内真 10mg p.o q.d 10mg/片 9) 司乐平：拉西地平常见副反应：反射性激活交感神经系统引起的头痛、头晕、面红、心悸（扩管引起）和胫前、踝部水肿、疲劳、失眠、恶心、便秘、腹痛。 10)异搏定（维拉帕米 verapamil）：初用可先采用每日 120mg（半片），然后按需要增量。昀大剂量： 480mg/d(1＃ p.o bid)。 240mg/片（较少用于降压，多用于抗心律失常；禁忌与洋地黄类地高辛合用）引起窦性停搏时，用钙剂对抗。 11)合心爽、合贝爽缓释胶囊、恬尔心（地尔硫卓 Diltiazem）：（降压效力稍差，宜用于冠脉痉挛性心绞痛等）一般需270mg/d才有明显降压作用 合贝爽：90mg q.d-bid 90mg/粒*10#，注射液 5-15mg/kg/min i.v.drip 10mg/支（NORDIL试验——北欧地尔硫卓临床研究， 2000） 合心爽：30mg tid老年人不宜与β受体阻滞剂合用，禁用二度以上 AVB。常见不良反应：偶有头晕，心动过缓，抑制心肌收缩力 , AVB，面色潮红，胃肠不适以及过敏等。 * 注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂（即地尔硫卓，维拉帕米）与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。注意药物间的相互作用。* 当发生心衰合并有高血压或者心绞痛时，CCB宜选用氨氯地平或者非洛地平，
药物相互作用 说明 1.本表列举了一些常见药物的相互作用 2.联合用药栏中分A、B两个小栏，即A药与B药合并给予（包括同时或先后，通过相同途径或不同途径给予A、B两种或两类药）。 3.相互作用栏包括合用后药物作用（包括疗效和副作用）所起的变化。本栏说明后附有括号，其中的数字记号系表示所发生的相互作用的类型： Ⅰ.促进胃肠蠕动而引起的相互作用； Ⅱ.减弱胃肠蠕动而引起的相互作用； Ⅲ.竞争血浆蛋白； Ⅳ.酶抑作用； Ⅴ.酶促作用； Ⅵ.尿液pH改变而引起药物重吸收的变化 Ⅶ.竞争排泌
Ⅷ.协同或相加； Ⅸ.拮抗。 此外，尚有一些不属于上面九类或作用机制不够明确的相互作用。相互作用栏亦包括对相互作用提出处理意见的内容。 联合用药 相互作用 A B 吸入性全麻药 筒箭毒碱 吸入性全麻药（除氧化亚氮外）均能增强B的肌松作用 吸入性全麻药 胺碘酮
可致低血压和房室阻滞 乙醚 巴比妥类 中枢抑制作用加强，应减少A的用量（Ⅷ） 乙醚 氨基糖甙类或多粘菌素类 神经肌肉阻滞作用加强，有引起呼吸麻痹的危险，避免并用（Ⅷ） 乙醚 抗胆碱药 B可克服A引起的呼吸道分泌增多、恶心和呕吐等不良反应 乙醚 单胺氧化酶抑制药 B可能加强A的作用，引起呼吸抑制，应在术前两周内停用B（Ⅷ）
乙醚 β-阻滞药 心脏抑制加重，心博量明显下降，血压下降，心动过缓，应避免合用（Ⅷ） 氟烷 苯妥英钠 A有强力的酶抑作用，并用肝毒性增强，甚至可引起肝坏死（Ⅸ） 氟烷 肾上腺素、去甲肾上腺素、间羟胺 A使心肌对B的反应性增强，易诱发心律失常（如需用升压药，可选择用甲氧明、美芬丁胺） 氟烷 阿托品类
浅谈代谢性药物的相互作用论文 关于代谢是大多数药物在人体内作用的一个最重要的环节，所以代谢性药物在临床上 的相互作用是有着举足轻重的地位的。为了临床用药的科学合理、安全有效，笔者现对代 谢性药物的相互作用进行综述。现报告如下。 1 代谢性药物相互作用的基本原理 1.1 对酶的诱导作用 代谢性药物相互作用主要和诱导剂与P450的半衰期有关系，也在一定程度上受到某 些疾病和患者年龄的影响，但这种影响对老年人的作用较小。此外，肝病患者对酶的诱导 作用不敏感，尤其是肝炎和肝硬化患者。酶的诱导作用虽然能够增加药物代谢，但不一定 会导致药物作用和维持时间降低，原因是有很多药物的代谢物的药理活性相同或者大于原药，这就说明酶也能够在一定条件下起到加强药物疗效的作用。 1.2 对酶的抑制作用 患者在服用酶抑制剂后的一段时间内加服目标药物，通常会有不良反应，并且反应较大，但是在临床上这种不良反应经常被归因于个体差异。然而，在患者服用目标药物达到 了稳态血药浓度之后再服用抑制剂，则药物的相互作用就会显现出来。酶的抑制作用需要 很长时间出现，通常需要几个月的时间。因为其作用的产生和抑制剂的诸多相关因素有关系，比如抑制剂的半衰期、被抑制药物血药浓度达到稳固状态所用的时间等。如果患者在 服用了长半衰期的酶抑药物后，再服用目标药物，这种情况下也有可能产生相互作用。 2 避免代谢性药物相互作用的方法 2.1 在早期阶段进行药物生物转化研究 对于新药会造成的代谢性相互作用应有正确的预期和认定，或者研究的结果进行先导 药物结构的修饰，这样能够在一定程度上规避严重代谢性药物相互作用，在未来的市场上 崭露头角。在以前的研究中，药物相互作用在临床阶段进行研究，高层并不能及时地发现 问题，更谈不上处理问题，但是目前国外的很多新药在申报的材料中已经有这方面的研究，说明国外已经开始重视对于药物相互作用的探索。 2.2 合理用药 药物的结构特征决定着药物分子和肝药酶的结合和催化能力，同类药品的酶学基础也 是不尽相同的，有着一定的差异。所以，应该了解同类药品的药物代谢基础，将可以预见的.药物相互作用规避掉，合理用药，减少毒副作用，保证治疗效果。 3 代谢性药物相互作用的临床意义
心血管药物的相互作用 心血管药物的相互作用是多种多样的，有时候是无法预测的，这对患者和医生来说，常存在潜在的严重后果。幸运的是，严重的相互作用相对来说并不常见，而且通过对可疑药物已有知识的了解并采取简单的预防措施，常常可以避免其发生。药物的相互作用分两型：药物动力学和药效学相互作用。药物动力学相互作用关注的是大多数药物代谢过程任何阶段产生的相互作用，包括吸收，代谢（通常在肝脏内）以及排泄（通常在肾脏内）。活性代谢产物可能有额外的相互作用。另一方面，药效学相互作用源于额外的心血管血液动力学和电生理效应。联合应用维拉帕米和地高辛可以增加房室传导阻滞就是一个典型的例子。尽管这种相互作用是可以预测的，但其临床的实际情况却往往依赖于某一个体房室结的特异和不可预测的生理和病理变异。 本章分析了心血管药物相互作用的2种方式。首先关注的是这种相互作用发生的最主要的器官位置，即心脏本身，并且特别考虑到窦房结（SA）和房室结（A V），室内传导系统，心肌收缩机制以及致心律失常药物的相互作用，随之评价了血管平滑肌作为药物相互作用的位点的地位，以及肝肾相互作用的情况。其次，依次分析了主要的心血管药物包括①β肾上腺素能阻滞剂，②抗心绞痛作用的血管扩张剂，包括钙通道拮抗剂，③利尿剂，④肾素血管紧张素转换酶抑制剂，⑤洋地黄类和其他正性肌力药物，⑥抗心律失常药物，⑦抗栓药物，⑧调脂药物。 一、心脏作为药物相互作用的位点
（一）窦房结和房室结 窦房结至少对三种起搏电流产生反应；包括I f，I Ca 和I k。其中 （L） I f为内向快速钠电流，最早是在浦肯野纤维中记录到的。I k为延迟整流外向钾电流。在这三种起搏电流中，2种对β肾上腺素能阻滞剂敏感，另外1 种对钙离子拮抗剂敏感。联合应用某一β阻滞剂和钙拮抗剂并不能使心脏停跳，原因有几个方面：首先，起搏电流I k不受二 。而可能与窦房者影响，其次，钙拮抗剂主要影响长效钙电流I Ca （L） 则不受钙拮抗剂的结和房室结除极初始相有关的一过性钙电流I Ca （T） 影响。第三，钙拮抗剂中只有维拉帕米及硫氮卓酮类对窦房结有作用，而双氢吡啶类（DHPs如硝苯地平类化合物）对SA和A V无明显影响。相比而言，对某些已接受β阻滞剂且易感患者静脉快速注射维拉帕米或硫氮卓酮引起窦房静止的病例已有报告。 因此，在窦房结水平药物相互作用的副反应可引起严重的心动过缓，严重的心动过速或房室传导阻滞，这些药物常包括β阻滞剂，钙通道拮抗剂或洋地黄类。 （二）室内传导系统 一些抗心律失常药物（Ia类及Ic类钠通道阻滞剂）抑制室内（希氏—浦肯野）传导系统，这些药物（奎尼丁，氟卡尼，普罗帕酮）不应同时应用，因为可引起严重的室内传导障碍。 （三）致心律失常药物的相互作用 药物致心律失常有三种主要的机制，首先，QT间断延长，尤其是存在低钾血症和/或心动过缓时，QT间期延长所致的心律失常类型
药物相互作用概述 1.药物相互作用的定义 广义：两种以上药物在体外所产生的物理变化和化学变化，以及在体内由这些变化造成的药理作用改变。（药物体外变化＋机体内药理作用变化。） 狭义：是指在体内药物之间所产生的药物动力学和药效学的改变，从而使药物在体内的药理作用出现增强或减弱的现象。（药物在机体内药理作用变化。） 药物相互作用：系指一种药物因受联合应用的其他药物、食物或饮料的影响，其原来效应发生的变化。这种变化即包括效应强度的变化（增强或减弱），也可能发生作用性质的变化（无效或中毒）从而影响药物应用的有效性和安全性。 （1）药物相互作用的高风险人群 患各种慢性疾病的老年人； 需长期应用药物维持治疗的病人; 多脏器功能障碍者； （2）药物相互作用可能的三种作用方式 药剂学相互作用——药物配伍变化（物理化学性变化，多在体外） 药动学相互作用 药效学相互作用 一、药物配伍变化 （一）研究注射剂配伍变化的目的 （二）配伍变化分类： （1）可见配伍变化：溶液混浊、沉淀、结晶及变色。 （2）不可见配伍变化：水解反应、效价下降、聚合变化等 配伍禁忌是在一定条件下，产生的不利于生产、应用和治疗的配伍变化。 1）物理配伍禁忌 2）化学配伍禁忌 配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的。 （三）注射剂配伍变化发生原因 1.沉淀 1）注射液溶媒组成改变：某些注射剂内含非水溶剂，目的是使药物溶解或制剂稳定，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀: 安定、氯霉素、复方丹参、西地兰、氢化可的松等易出现沉淀、结晶。 氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素沉淀。 氢化可的松（乙醇-水等容混合液），必须在稀释时加以注意。 尼莫地平（25%乙醇17%聚乙二醇），应缓慢加入充足输液中，室温不能太低，与乙醇不相溶药物不能配伍，配好后仔细检查有无沉淀析出。 2）电解质的盐析作用：主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。 两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀。 氟罗沙星、培氯沙星、依诺沙星等，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍。 3）pH改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解：如5%硫喷妥钠10ml加入5%葡萄糖500ml中，由于pH下降产生沉淀。青霉素稳