内容摘要
第一节概述
第二节注射剂
第三节注射剂的制备
第四节输液
第五节注射用无菌粉末
第六节眼用制剂
第七节其他灭菌与无菌制剂
第一节概述
?灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。
1．灭菌和灭菌法
●灭菌(sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖
体和芽胞的手段(过程)。
●灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体
和芽胞的方法或技术。
2．无菌和无菌操作法
●无菌(sterility)：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。
●无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品
避免被微生物污染的一种操作方法或技术。
3．防腐和消毒
●防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。
对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
●消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生
物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
●《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制
剂(即限菌制剂)。
●限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如
口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。
1．定义
●根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。
?灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
?无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2．种类
●药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：
?注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；
?眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；
?植入型制剂：植入片等；
?创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；
?手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
二、灭菌与无菌技术
●采用灭菌与无菌技术的主要目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度
地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。
●药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。
灭菌方法
物理灭菌法
利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法
1. 干热灭菌法（热穿透力较差）
火焰物品与用具
干热空气耐高温玻璃与金属制品及药品
2. 湿热灭菌法
流通蒸汽灭菌消毒、不耐热制剂
煮沸灭菌消毒
低温间歇式灭菌对热敏感制剂
热压灭菌
物理灭菌法
3. 射线灭菌法
辐射灭菌不耐热
紫外线灭菌(紫外线和臭氧)：空气灭菌
微波灭菌不耐热
4. 滤过除菌法(机械除菌)
0.22 μm 或0.3 μm 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞> 0.5 μm)
化学灭菌法
用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法
? 气体灭菌法 (冷灭菌法)
● 常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等； ● 适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。 ? 药液灭菌法：
●
常用消毒液：75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 ~ 0.2% 新洁尔灭液、2% 酚或媒酚皂溶液等；
● 适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒。 常用灭菌参数 1．D 值
)所需的时间。
因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。 常用灭菌参数
2．Z 值 为正值，单位为度
意义：降低一个 log D 值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的 10%，所需要升高的温度。
在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得 D 值后，用 logD 对 T 图。
常用灭菌参数
3．F 值 干热灭菌 意义：一定灭菌温度(T)下、Z 为 10 ℃ 时所产生的灭菌效果与 121 ℃ 、Z 值为 10 ℃ 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。
F0 即把各温度下灭菌效果都转化成 121℃下灭菌的等效值，因此称 F0为标准灭菌时间(min)。 无菌操作法
● 定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法
● 该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。 ● 按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌(如
青霉素 G 等)。
三、空气净化技术
● 空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。
● 药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在 除掉空气中的各种尘埃的同时除
掉各种微生物 等。
● 药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的
重要措施之一。
中国药品生产洁净室 (区) 的空气洁净度标准
第二节注射剂
一、概述
二、热原
三、注射剂处方组成
四、注射剂制备
五、注射剂的质量检查
六、处方举例
一、概述
●注射剂(Injection)定义：
?指将药物制成供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液的无菌粉末。
溶液型、混悬型、乳剂型、无菌粉末。
注射剂的特点
优点
?药效迅速、作用可靠
?适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强
?适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐
?产生局部定位作用
缺点
?使用不方便、注射疼痛
?易交叉污染、安全性差
?制备过程复杂、质量要求高、成本高
注射剂的给药途径
●皮内注射：剂量0.2 ml 以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。
●皮下注射：水溶液为主，剂量 1 ~ 2 ml。
●静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。
●肌肉注射：剂量1 ~ 5 ml，刺激性大的药物不宜使用。
●椎管注射：注射剂的渗透压和pH 应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10 ml。
●其他途径：穴位、腹腔、关节腔及动脉注射。
注射剂的质量要求
1. 无菌
2. 无热原
3. 澄明度
4. 安全性
5. 渗透压
6. pH
7. 稳定性
8. 降压物质
二、热原
1. 热原的概念
2. 热原的组成
3. 热原的性质
4. 污染热原的途径
5. 热原的除去方法
1. 热原的概念
?热原(Pyrogens)：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，一般是微生物的代谢产物。
?大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。
?含有热原的注射液注入人体内后的结果：发冷、寒战、体温升高、呕吐恶心、昏迷、虚脱、甚至危及生命。
2. 热原的组成
?热原：微生物的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，
?内毒素= 热原= 脂多糖
3. 热原的性质
?耐热性：在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏；
热原在60℃加热 1 h 不受影响，
?100℃也不会发生热解；
?180℃3 ~ 4 h，250℃30 ~ 45 min 或650℃1 min 可使热原彻底破坏。
?
?过滤性：热原体积小(1 ~ 5 nm)，一般滤器均可通过，可被活性炭吸附；
?水溶性：热原能溶于水；
?不挥发性：本身不挥发；
?其它：能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波以及某些表面活性剂也能破坏热原。
4. 污染热原的途径
?从溶剂中带入
注射剂出现热原的主要原因
?从原辅料中带入
?从容器、用具、管道和装置等带入
?制备过程中的污染
?从输液器带入
5. 热原的除去方法
?高温法
?酸碱法
?吸附法
?离子交换法
?凝胶滤过去
?用反渗透法
三、注射剂的处方组成
●注射用原料
必须符合《中国药典》2005 年版或国家药品质量标准规定的各项要求。
●注射用溶剂
注射用水
注射用油
其他注射用溶剂
●注射用附加剂
抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH 调节剂、等渗调节剂、其他附加剂
注射剂的等渗与等张调节
注射用溶剂
1. 注射用水
(1) 注射用水、纯化水、灭菌注射用水
纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
注射用水：纯化水经蒸馏所得的水
灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。
(2) 注射用水的质量要求
其质量要求在《中国药典》2005年版中有严格规定：
除一般蒸馏水检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查；制备后12小时使用。
(3) 注射用水的制备
3. 注射用水的制备方法
●原水的处理方法: 吸附法、离子交换法、电渗析法、反渗透法；
●蒸馏法制备注射用水：塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器；
●反渗透法制备注射用水
●综合法制备注射用水
电渗析法
在直流电场的作用下，以电位差为推动力，利用阴、阳离子交换膜对溶液中阴、阳离子的选择透过性而使溶液中的溶质与水分离的一种物理化学过程，从而实现溶液的浓缩、淡化、精制和提纯的一种膜过程。
反渗透法
2. 注射用油
注射用油的质量要求：
?应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。
?碘值为79 ~ 128；油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。
?皂化值为185 ~ 200；油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量多少，可看出油的种类及纯度。
?酸值不大于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。
?常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等
3. 其他注射用溶剂
?亲水性非水溶剂
乙醇、甘油、1, 2-丙二醇；
聚乙二醇300、聚乙二醇400。
?亲油性非水溶剂
苯甲酸苄酯；
油酸乙酯；
肉豆蔻酸异丙酯。
注射用附加剂
. 抗氧剂
2. 抑菌剂
3. 局部止痛剂
4. pH调节剂
6. 其他附加剂
注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体
注射剂常用的抑菌剂
注射剂常用的局部止痛剂
注射剂常用的pH值调节剂
注射剂常用的其他附加剂
类别名称常用浓度(％)
增溶剂润湿剂卵磷脂0.5～2.3
或乳化剂聚维酮0.2～1.0
聚山梨酯-20 0.01
聚山梨酯-40 0.05
聚山梨酯-80 0.04～4.0
脱氧胆酸钠0.21
普朗尼克F-68 0.2
助悬剂明胶2.0
果胶0.2
甲基纤维素
羧甲基纤维素钠
0.05～0.75
填充剂乳糖
1～8
甘氨酸
1～2
保护剂蔗糖
2～5
甘露醇
1～10
乳糖
2～5
麦芽糖
2～5
人血白蛋白
0.2～2
注射剂的渗透压调节
●等渗溶液与等张溶液：
●等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液。
●等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会
发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。
注射剂常用的等渗调节剂
常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖
渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法
氯化钠等渗当量法
1．冰点降低数据法
冰点相同的稀溶液具有相同的渗透压，血浆的冰点为?0.52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低至?0.52℃，即与血浆等渗
W 100 ml 低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数(%, g/ml)
a未经调整的低渗溶液的冰点下降度
b用以调整等渗的等渗调节剂1% (g/ml)溶液的冰点下降度
2．氯化钠等渗当量法
与1 g 药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示
x低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数(g)
w溶液中药物的质量(g)
v低渗溶液中的体积(mL)
EW
V
X-
=009
.0
配制1000 ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克NaCl 可成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）
解：1. 利用冰点降低数据法：
W ＝(0.52 ? a)/b ＝(0.52 －0.12×2)/0.58
＝0.48 g/100 mL
故配制1000 ml 该溶液需加氯化钠4.8 g。
2. 利用氯化钠等渗当量法：
X ＝0.009V ?EW
＝0.009×1000 ?0.18×1000×2%
＝5.4 g
第三节注射剂的制备
一、注射剂的容器和处理方法
二、注射液的配制与滤过
三、注射的灌封
四、注射剂的灭菌和检漏
五、注射剂的质量检查
六、注射剂的举例
一、注射剂的容器和处理方法
(一) 注射剂容器种类和式样
(二) 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系
(三) 安瓿的检查
(四) 安瓿的切割
(五) 安瓿的洗涤与圆口
(六) 安瓿的干燥或灭菌
(一) 注射剂容器种类和式样
?有安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。
●安瓿的式样：颈安瓿与粉末安瓿两种。
●目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈
易折安瓿。
(二) 安瓿的质量要求与注射剂
稳定性的关系
?pH改变：若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值。
?玻璃容器若不耐水腐蚀，不耐碱或不耐侵蚀，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。
?耐热性能差：则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。
?安瓿根据它们的组成可分为：
中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。
?中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，
作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等。
?含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH10～
10.5)。
?含锆玻璃系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。
(三) 安瓿的检查
?一般必须通过物理和化学检查。
?物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。
?化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。
?装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。
(四) 安瓿的切割与圆口
?手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。
?圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。
(五) 安瓿的洗涤
?安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以100℃30 min 热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。
?安瓿的常用洗涤方法:
1. 甩水洗涤法: 5 ml 以下安瓿。
2. 加压喷射气水洗涤法：气-水-气-水-器(适于大安瓿)。
3. 超声波洗涤
(六) 安瓿的干燥或灭菌
?烘箱内用120～140℃温度干燥。
?盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌1.5 h。
?大量生产，现多采用隧道式烘箱，采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250～350℃，一般350℃经 5 min，能达到安瓿灭菌的目的，而且安瓿极为洁净。
? 灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过 24 h 。 二、注射液的配制与滤过 (一) 注射液的配制
1. 原辅料的质量要求与投料计算
? 供注射用的原料药，须符合《中国药典》2005 年版所规定的各项杂质检查与含量
限度。
? 在配制前，先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，
应酌情增加投料量。
? 如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分
别准确称量。称量时应两人核对。
投料计算
2. 配制用具的选择与处理
? 大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热或通冷
水冷却。
? 可用玻璃、不锈钢配液缸，搪瓷桶、聚氯乙烯、 聚乙烯等容器。
? 调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗
或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。
3. 配制方法
? 稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成所需浓度；原料质量好的可用此法。 ? 浓配法：全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后
再滤过，然后稀释至所需浓度；溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。 ? 不易滤清的药液：可加 0.1%～0.3% 的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗 （二）注射剂的过滤 1．滤过的概念
借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程 2．滤器的种类 a. 垂熔玻璃器 b. 砂滤棒
c. 微孔滤膜滤器
d. 板框压滤机
e. 钛滤器
3．滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压
数＋实际灌注时损耗量
实际配液数＝实际灌注成品含量％
量＝实际配液数原料（附加剂）理论用?
b. 加压滤过
c. 减压滤过
三、注射的灌封
●灌注药液和封口(灌装和封熔)
?洁净度为100级环境下进行，在同一台机器上完成。
●灌注要求：准确、不沾瓶、不污染
?严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间
●封口要求：严密、不漏气、安瓿顶端圆整光滑、无尖头和小泡
?方式：拉丝封口、顶封
(一) 手工灌封
(二) 机械灌封
(三) 通气问题
●不稳定、易氧化产品：通入惰性气体，置换空气。
●常用的有氮气和二氧化碳。
●高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气要进行过滤纯化处理。
●二氧化碳处理：通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后再通气。
四、注射剂的灭菌和检漏
(一) 注射剂的灭菌
?避菌条件较好的情况下生产注射剂，一般1 ~ 5 ml 安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30 min，10 ~ 20 ml 安瓿使用100℃45 min。
?灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。
?注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12 h)。
?凡能耐热的产品，宜采用115℃30 min 灭菌。
(二) 注射剂的检漏
?一般应用灭菌检漏两用灭菌器
?放进冷水淋洗安瓿使温度降低；
?抽气，灭菌器内压力逐渐降低(如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出)；
?将颜色溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿；
?开放气阀，抽回有色溶液至贮器中；
?剔去带色的漏气安瓿。
五、注射剂的质量检查
●澄明度检查
●热原检查：家兔法、鲎实验法
●无菌检查：直接接种法、薄膜过滤法
●装量检查
●含量测定
●鉴别
●pH值测定
●毒性与刺激性试验
●降压物质检查
●待定检查项目
澄明度检查
●存在问题：纤维、白点、玻屑或金属屑
●检查装置：伞棚式安瓿检查灯
●检查方法
?手持安瓿颈部
?轻轻旋转药液
?伞棚边缘处
?药品与人眼相距20 ~ 25 cm
?目视
?输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视
热原检查
?家兔法检查
●灵敏度为0.001 μg/ml
●试验结果接近人体真实情况
●操作繁琐费时。
?鲎试剂法
●比家兔法灵敏10倍，操作简单易行
●对革兰阴性菌以外微生物产生的内毒素不灵敏
●不能完全代替家兔法。
原理：鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应
六、注射剂的举例
(一) 盐酸普鲁卡因注射液
【处方】
0.5% 2%
盐酸普鲁卡因 5.0 g 20.0 g
氯化钠8.0 g 4.0 g
0.1 mol/L盐酸适量适量
注射用水加到1000ml 1000ml
●本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在
3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。
●氯化钠用于调节等渗及稳定本品。
【制法】
?注射用水约800 ml --- 氯化钠--- 搅拌溶解--- 加盐酸普鲁卡--- 溶解--- 加入
0.1 mol/L 的盐酸溶液调节pH --- 再加水至足量--- 搅匀--- 过滤---分装---中
性玻璃容器中--- 100℃30 min 灭菌
?瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45 min)。
?作用与用途：本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。
(二) 维生素C注射液(抗坏血酸)
【处方】
维生素C 104 g
依地酸二钠0.05 g
碳酸氢钠49 g
亚硫酸氢钠 2 g
注射用水加到1000 ml
●维生素C 分子中有烯二醇式结构，显强酸性。加入碳酸氢钠(碳酸钠)，使维生素C
部分地中和成钠盐，以避免疼痛。
●碳酸氢钠还起到调节pH 的作用，以增强本品的稳定性。
●本品稳定性与温度有关。故以100℃15 min 灭菌为好。
●操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。
【制法】
?80%注射用水--- 通CO2 饱和--- 加维生素 C 溶解--- 分次缓缓加入NaHCO3 --- 搅拌溶解--- 加入依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液--- 搅拌均匀--- 调节pH 6.0～6.2 --- 加CO2 饱和的注射用水至足量--- 垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过--- 溶液中通CO2 --- CO2 或N2 流下灌封--- 100℃流通蒸气15 min 灭菌。
第四节输液
一、概述
?输液(infusion solution)：由静脉滴注输入体内的大剂量注射液；注射剂一个分支。
?其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求以及生产工艺等均和普通注射剂
有一定差异。
输液的种类
●电解质输液：用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡。如氯化钠、复方氯
化钠以及乳酸钠注射液等。
●营养输液：不能口服吸收营养的患者。有糖类、氨基酸以及脂肪乳剂输液等。
●胶体输液：调节体内渗透压。有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。
●含药输液：含有治疗药物的输液。
输液的质量要求
●与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大
●对无菌、无热原及澄明度三项，应特别注意。
●渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。
●输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。
二、输液的制备
●输液车间的一般要求
●输液瓶的质量要求和清洁处理
●输液的配制
●输液的滤过
●输液的灌封
●输液的灭菌
●输液的质量检查
●输液的包装
（一）输液车间的一般要求
●洗涤、配液、灌封、室内洁净度为10000 级温度：18 ～28℃，相对湿度50% ～
65%
●洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞、等关键步骤，采用局部层流技术。洁
净度要求10000 级或100 级。
(二) 输液瓶的质量要求和清洁处理
?中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋
?清洁：直接水洗、酸洗、碱洗、最后用注射用水洗净。
?用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。
?碱洗法是用2% NaOH 溶液(50～60℃)冲洗，也可用1%～3% 的Na2CO3 溶液冲洗。
●输液瓶所用橡胶塞的处理
?橡胶塞可用酸碱法处理；
?水洗pH 呈中性，用纯水煮沸30 min；
?用注射用水洗净。
●垫隔离膜,涤纶膜的处理
?逐张分散，药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30 min 或煮沸30 min再用滤清的注射用水动态漂洗备用。
(三) 输液的配制
●输液配制，通常加入0.01%～0.5% 的针用活性炭，具体用量，视品种而异。
●活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。
●活性炭分次吸附较一次吸附好。
●配制用具与安瓿剂基本相同
●配制方法：浓配法和稀配法。
（四）输液的滤过
滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。
(五) 输液的灌封
洁净度 100 级或局部 100 级
? 灌装控制的主要指标： 药液澄明度和罐装误差；
? 灌装设备： 量杯式负压灌装机 计量泵注射式灌装机
板框式过滤器（或砂滤棒） 垂熔玻璃滤器（G 3 滤球）
微孔滤膜（孔径 0.65 μm 或 0.8 μm ）
预滤或初滤药液灌注
加隔离膜 塞橡胶塞
轧铝盖
(六) 输液的灭菌
●输液从配制到灭菌，以不超过4 h 为宜，减少微生物污染繁殖的机会
●一般预热20～30 min，若骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温度115℃、
8.64 kPa(0.7 kg/cm2)维持30 min。
(七) 输液的质量检查
?松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出
?100 ml 以上静脉滴注用注射液：
1．澄明度及不溶性微粒检查
澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查
2．热原及无菌检查
3．pH 值、含量测定及特定的检查项目
三、输液存在的问题及解决办法
?细菌污染
?原因：生产过程中严重污染；
瓶塞不严或松动漏气；
灭菌不彻底等。
?现象：霉团、云雾状、浑浊或产气等现象。
?解决方法：严格控制生产过程中的无菌条件；
严格灭菌，
严密包装。
?澄明度与不溶性微粒的问题
?原因：原辅料质量问题
橡胶塞与输液容器质量问题
工艺操作中的问题
医院输液操作以及静脉滴注装置的问题
?现象：含有炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌等
微生物及结晶体等常见微粒。
?解决方法：严格控制原辅料的质量；
提高橡胶塞及输液容器质量；
加强工艺过程管理及生产环境洁净度控制；
合理安排工序，采取单向层流净化空气；
采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施。
?热原反应
?解决方法：
?使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器(0.8μm 孔径薄膜)
?尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装
四、注射剂的举例
1. 葡萄糖注射液
【处方】
注射用葡萄糖50 g 100 g
1% 盐酸适量适量
注射用水加至1000 ml 1000 ml
【制法】
灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳 要点： 1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法 2.注射剂（小容量注射剂） 3.输液（大容量注射剂） 4.注射用无菌粉末 5.眼用液体制剂 6.其他灭菌与无菌制剂 7.注射给药系统的新进展 一、灭菌与无菌制剂常用的技术 （一）几个基本概念： 1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞） 2.消毒：杀灭或除去病原微生物 3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖 4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物 5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 6.无菌制剂：采用无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 （二）物理灭菌技术 1.干热灭菌法 ◆直接灼烧（金属、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h） ◆干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油） 2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽 包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇 影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH） 湿热灭菌法 1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法 特点：高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物 适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器 热压灭菌条件（药师）： 116℃×40min 121℃×30min 126℃×15min F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12) 使用热压灭菌柜注意事项： ①必须使用饱和蒸汽； ②必须排尽灭菌柜内空气； ③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时； ④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：
1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 二、无菌保证工艺的技术要求 1．大容量注射剂 （1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑
内容摘要 第一节概述 第二节注射剂 第三节注射剂的制备 第四节输液 第五节注射用无菌粉末 第六节眼用制剂 第七节其他灭菌与无菌制剂 第一节概述 ?灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。 1．灭菌和灭菌法 ●灭菌(sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖 体和芽胞的手段(过程)。 ●灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体 和芽胞的方法或技术。 2．无菌和无菌操作法 ●无菌(sterility)：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 ●无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品 避免被微生物污染的一种操作方法或技术。 3．防腐和消毒 ●防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。 对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 ●消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生 物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 ●《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制 剂(即限菌制剂)。 ●限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如 口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。 1．定义 ●根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。 ?灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 ?无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2．种类 ●药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括： ?注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； ?眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等； ?植入型制剂：植入片等； ?创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； ?手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
GMP附录：无菌药品 一、选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限 度降低微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A．微生物 B.微粒 C.热原 D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁 净区环境中 A．A级级级级 3.安瓿清洗循环水经（D ）μm的微孔滤器过滤 A．单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） -0.54m无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A. 最差状况 B．最大批量 C．最小批量 D．培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合格试验。（A） A. 3 B．4 C．5 D．6
8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为 一批 B．同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批 C．同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D．同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过工作日。（A） B．2 C．3 D．4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。（ABCD） A.灌装区 B．放置胶塞桶 C．与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D．无菌装配或连接操作的区域 2.悬浮粒子的监测系统应当考虑和对测试结果的影响。
（AB） A. 采样管的长度 B．弯管的半径 C．采样地点 D．采样时间 B级洁净区人员卫生要求（ABCD） A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B．应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C．应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D．工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD） A. 灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 B．灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 C．灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 D．发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 5.无菌产品生产应当尽可能缩短包装材料、容器和设备哪些处理环节的间隔时间？（ABCD）
第七章无菌制剂和灭菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和 Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1.药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2.影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3.使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4.试述净化空气过滤机理及影响因素。 5.何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6.注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7.蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9.常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？ 12.设计10% 维生素 C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14.复方氨基酸注射液处方设计的关键是什么？生产中易产生的问题有哪些？ 15.试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 16.注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？冷冻干燥的原理是？简述冷冻干 17.燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 18.试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 19.滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？
医学院 教案 2006 ~ 2007 学年第1 学期 所在单位药学系 教研室药剂教研室 课程名称药剂学 授课对象2004级药学专科1班 授课教师 职称助教 教材名称《药剂学》第五版 2006 年9 月
教案首页 教学章节第三章灭菌制剂与无菌制剂第一节 讲授内容第一节概述学时分配2学时 教学目的掌握灭菌、无菌的概念和物理灭菌法。 熟悉物理灭菌法的常用设备。 熟悉D、Z、F、F0值的含义。 熟悉化学灭菌法和无菌操作法。 熟悉空气过滤的原理及影响因素。 了解空气过滤的常用设备。 了解空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。了解冷冻干燥的基本原理。 教学重点灭菌、无菌的概念和物理灭菌法 教学难点物理灭菌法的常用设备。 D、Z、F、F0值的含义。 教学方法讲授法、演示法、比较法、提问法、多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制Powerpoint课件、手写讲稿等 参考资料教材：崔福德主编，《药剂学》第五版，人民卫生出版社，2003年7月奚念朱主编，《药剂学》第三版，人民卫生出版社，1994年 张汝华主编，《工业药剂学》第一版，中国医药科技出版社，1998年9月 教学后记本次课是药剂学第三章第一次课，涉及灭菌制剂与无菌制剂的基本概念与基本原理的内容。需对基本概念（如灭菌、无菌）、基本原理（如湿热灭菌法）、设备的使用等加强理解记忆。该课内容比较平实，多举一些事例、模型，会更加直观，更容易理解掌握。该课是后续课程的基础，需要对该知识加强学习。要注意知识的复习与掌握。
教学活动教学内容学生活动备注 【引入】【提问】 【过渡】【新课】【板书】【讲述】 【提问】【比较】 【比较】【过渡】 【讲述】经过前面学习，我们对药物剂型的分类有所了解，可按什么分类？ 有按给药途径、分散系统、形态、制法等多种分类方法。按形态分为： 固、液、气、半固体剂型，第二章学习了液体制剂。 按制法分类可分为哪几类？ 可分为：浸出制剂、无菌制剂等。 本章开始学习无菌制剂。 第三章灭菌制剂和无菌制剂 第一节概述 基本概念 ⒈灭菌和灭菌法 灭菌与无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 如果有菌将会导致什么后果？ 灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽胞的手段。 灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。 ⒉无菌和无菌操作法 无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中，无任何活的微生 物。 无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作中利用或控制一定的条 件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。 灭菌和无菌的联系区别？ ⒊防腐和消毒 防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦 称抑菌。 防腐剂：对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质，亦称抑菌剂。 消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。 防腐和消毒的联系区别？ 经过基本概念的学习，灭菌、无菌、防腐和消毒是什么？灭菌制剂与无 思考回答 思考回答 思考回答 思考回答 思考回顾 积极回答 能够回答 积极参与
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的 存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的 微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有许多方法 可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物 理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。 在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌 设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响 了灭菌效果。本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。 1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求 无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两 种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌
类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。 1．1 最终灭菌产品 在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中， 配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包 装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶 经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌 设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
无菌制剂GMP实施指南14.6过滤除菌 14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
错误!文档中没有指定样式的文字。无菌制剂GMP实施指南14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂 要点： 1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法 2.注射剂（小容量注射剂） 3.输液（大容量注射剂） 4.注射用无菌粉末 5.眼用液体制剂 6.其他灭菌与无菌制剂 一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念： 1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞） 2.消毒：杀灭或除去病原微生物 3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖 4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物 5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂 （一）物理灭菌技术 1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、 注射用油） 2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/ 沸水/ 流通蒸汽包括4 类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因 素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH） 湿热灭菌法 1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/ 金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器 热压灭菌条件： F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥ 8?12 使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。①必须使用饱和蒸汽； ②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时； ④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min 后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻 璃瓶炸裂，确保安全生产。
09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：相当于100级（层流） 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。 应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：相当于100级（动态） 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级） 指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： (a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。 A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。 (c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 0.5μm悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 洁净区微生物监控的动态标准(a)如下： 注： (a)表中各数值均为平均值。 (b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。 第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行： 注：
第三章灭菌与无菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1. 药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2. 影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3. 使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4. 试述净化空气过滤机理及影响因素。 5 何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6. 注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7. 蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9. 常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？
12. 设计10% 维生素C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14. 试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 15. 注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？ 16. 冷冻干燥的原理是？简述冷冻干燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 17. 试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 18. 滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？ 19. 配制1000ml 0.5% 盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成等渗溶液（1% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为0.12 ，1% 氯化钠水溶液的冰点下降度为0.58 ） 20. 噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量为0.24 ，配制2% 滴眼液500ml 需加多少克氯化钠或葡萄糖？ 21. 简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素 22. 简述活性炭在制备注射剂中的作用及其注意事项。 23. 输液软袋包装有哪些优点？ 参考答案： 一、名词解释 1. 灭菌制剂与无菌制剂：指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一类制剂。 2. 注射剂：俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。 输液：由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药100ml以上) 注射液。 3. 等渗：渗透压与血浆渗透压相等（的溶液） 等张：渗透压与红细胞膜张力相等（的溶液） 4. 热原：注射后能引起人体致热反应的物质，称热原(pyrogen) 。 反渗透：在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐水分离，这一过程称为反（逆）渗透。 5. 原水：即常水，包括自来水、井水、湖水、雨水等。
无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌制剂分为最终灭菌产品和非最终灭菌的产品。我公司冻干产品均为非最终灭菌的无菌产品，且为原瓶冻干产品。无菌制剂风险高，生产投入大，以下就非最终灭菌产品和最终灭菌产品差别进行分项说明： 1.非最终灭菌产品要经过除菌过滤、灌装半加塞、冻干、轧盖、目检、贴标等工序才能完成批次生产的产品，完成一批至少要48-72小时，而可灭菌产品最终只是经过过虑、分装、灭菌、灯检等工序，一个工作日就可以完成一批产品的生产。非最终灭菌产品生产周期是最终可灭菌产品2-3倍，同样的投入，同样生产规模导致非最终灭菌产品生产效率远远低于最终可灭菌产品。 2.非最终产品是无菌制剂中要求最高的一种剂型，主要体现在硬件和软件两个方面。 1）硬件方面厂房投入要求高，需用面积大，车间内所有产品暴露区域和内包材灭菌后区域都要在B+A级别下进行，其中新版对冻干后未轧盖产品视为未密封状态，同样要求在B+A级进行操作。最终灭菌产品主要生产设备为一条洗烘灌封生产线、而非最终灭菌产品主要设备有洗烘灌轧、还要有冻干机和冻干机自动进料系统。就建造一个同样生产能力情况下，非最终灭菌产品车间和最终灭菌产品车间的资金投入要多出4-5倍。2010版GMP出台后对于注射剂又提出更高的要求，尤其是非最终灭菌产品，我公司为更好提高非最终灭菌产品质量，降低产品生产中的质量风险，投巨资新购土地，建造一个完全符合新版GMP的冻干车间。购买优质冻干机和自动进料系统，仅这部分
投入就相当于建造一个最终灭菌产品车间。 2）新版GMP在软件上要求更高，软件系统更加完善，增加了很多风险分析工作、验证工作，对于非最终灭菌产品涉及到的设备更多，更复杂，风险分析和验证工作较之更繁重。 3.非最终灭菌产品对于操作人员素质要求很高，除要求有很熟练的岗位操作技能外还要有很好的职业素养，有良好的道德品质。产品质量风险源于设计和生产过程，已设计好的车间更多风险就源于生产过程，工艺执行情况，其中最大变量就是人员，我们在非最终灭菌车间都聘用大专以上学历员工，并要求在固体和最终灭菌产品车间有一定工作经验，并在制药行业从事多年的优秀员工。 并配套有仓库、动力中心、冷库、危险品库等。以下是新厂区投入明细。
2010版GMP附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净
度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒
第三章灭菌与无菌制剂 一、A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水 11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是
第十章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )
第三章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )
第三章灭菌与无菌制剂 一、 A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水
11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是 A、内毒素=热原=磷脂 B、蛋白质=热原=脂多糖 C、内毒素=磷脂=脂多糖 D、内毒素=热原=蛋白质 E、内毒素=热原=脂多糖 18、对热原性质的正确描述为 A、相对耐热、不挥发 B、耐热、不溶于水 C、挥发性，但可被吸附 D、溶于水，不耐热 E、挥发性、溶于水 19、关于热原性质的叙述错误的是 A、可被高温破坏 B、具有水溶性 C、具有挥发性 D、可被强酸、强碱破坏 E、易被吸附 20、关于热原叙述错误的是 A、热原是微生物的代谢产物 B、热原致热活性中心是脂多糖 C、热原可在灭菌过程中完全破坏 D、一般滤器不能截留热原 E、蒸馏法制备注射用水主要是依据热原的不挥发性 21、关于热原叙述正确的是 A、热原是一种微生物
14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005