第十章无菌制剂与灭菌制剂
习题部分
一、概念与名词解释
1．灭菌制剂与无菌制剂：
2．热原：
3．浓配法与稀配法：
4．营养输液、胶体输液与电解质输液：
5．无菌分装产品与冷冻干燥制品：
6．等渗溶液与等张溶液：
7．反渗透法：
二、判断题(正确的填A，错误的填B)
1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的
灭菌。( )
2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( )
3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( )
4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( )
5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照
射。( )
6．注射剂均为液体制剂。( )
7．热原在水中不溶。( )
8．可以用活性炭吸附法除去热原。( )
9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联
合使用。( )
10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z
值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( )
11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( )
12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( )
13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( )
14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( )
15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( )
17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( )
18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( )
19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( )
20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( )
21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( )
22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( )
23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( )
24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( )
25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( )
26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( )
27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( )
28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )
29．冷冻干燥过程是水分由固变液而后由液变汽的过程。( )
30．血浆代用液不妨碍血型试验。( )
31．微孔滤膜孔径大小测定一般用气泡法。( )
32．蒸馏法制备注射用水除热原是依据热原的水溶性。( )
33．注射剂调节等渗应该使用葡萄糖。( )
34．活性炭在碱性溶液中吸附作用较强，在酸性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附
作用。( )
35．注射剂，特别是用量大的供静脉注射及脊椎腔注射的注射剂，均须进行热原检
查。( )
36．黄体酮注射液属于油溶液型。( )
37．脊椎腔内注射的药液必须等渗，大量输人体内的也应等渗或稍偏低渗，不得高
渗。( )
38．注射剂必须采用注射用原料且必须符合药典或国家药品质量标准。( )
39．0.9％的氯化钠等渗但不等张。( )
40．混悬型注射剂量要求不得有肉眼可见的浑浊。( )
41．增加滴眼剂的黏度，使药物扩散速度减小，不利于药物的吸收。( )
42．氯霉素眼药水中硼酸的主要作用是防腐。( )
43．二氧化碳的驱氧能力比氮气强。( )
44．热压灭菌121.5℃20 min，能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢。( )
45．洁净空气进入洁净室后，气流流向形式主要有层流和乱流两种，其中乱流常用
于100级洁净区。( )
三、填空题
1．湿热灭菌法系指用、或进行灭菌的方法，该法的灭菌效率比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程中最常用的方法。
2．影响湿热灭菌的主要因素有：、、和等
3．药物制剂中的无菌制剂包括：、、、、等。4．制备纯化水的方法有：、、、等。
5．注射用无菌粉末又称粉针，为临用前以注射用水等溶解后注射的制剂。主要分为：、无菌分装产品、冷冻干燥制品。
6．热原是微生物产生的一种内毒素，其主要成分是，去除的方法有、、和等。
7．常用注射剂附加剂主要包括：、、、、、等。
8．常用渗透压调节的方法有：冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法、溶质摩尔浓度法、、。
9．热原的主要污染途径有：、、、、。
10．安瓿灌封生产过程中可能出现的问题有：剂量不准，封口不严(毛细孔)、出现大头、焦头、瘪头、爆头、、、
、等，应分析原因并及时解决。
11．液体过滤的机制有：表面过滤(即过筛作用) 、深层过滤和。
12．输液剂主要分为、、、四类。
13．输液的质量要求与注射剂基本上一致，但由于这类产品注射量较大，故
对、、这三项，应特别注意。输液中不得添加任何，并在贮存过程中应保证质量稳定。
14．注射剂系指将药物制成的供注入体内的、和以及供临用前配制成溶液或混悬液的。
15．硫代硫酸钠在注射剂处方中主要用作，其在偏性的药液中起较好的作用。
16．、和是评价注射用油的重要指标。除注射用水和油外，常用的其他注射用溶剂有、和等。
17．中国药典中热原检查可采用及法。
18．注射液过滤常用的助滤剂有、、和等。19．输液剂大生产中主要存在以下三个问题：、和问题。20．注射用无菌粉末的分类依据生产工艺不同，可分为注射用和
。
21．由冷冻干燥原理可知，冻干粉末的制备工艺可以分为、、和等几个过程。
22．作用于眼部的药物，多采用局部给药。药物溶液滴人结膜囊内后主要经过
和两条途径吸收。
23．影响眼部给药吸收的因素有：、、
和等。
424．由于药液过于黏稠，在冷冻干燥过程中内部水蒸气逸出不完全，可造成产品外形，可在处方中加入适量、等填充剂，并采取，以改善制品的通气性，产品外形即可得到改善。
25．无菌分装时可能存在装量差异的问题，这主要是由于造成的。、、和等均会影响装量。
26．滴眼剂的pH调节应兼顾药物的、、要求，同时亦应考虑pH对药物吸收及药效的影响。
27．注射液中常出现的微粒有炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌和结晶等，主要来源有：、、、等。
四、单项选择题
1．对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂
A．注射用无菌粉末B．溶液型注射剂C．混悬型注射剂
D．乳剂型注射剂
2．易溶于水且在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂
A．注射用无菌粉末B．溶液型注射剂C．混悬型注射剂D．乳剂型注射剂3．关于注射剂的质量要求叙述正确的是
A．允许pH值范围在2～11
B．输液剂要求无菌，所以应该加入抑菌剂以防止微生物的生长
c．大量输入体内的注射液可以低渗
D．溶液型注射液不得有肉眼可见的混浊或异物
4．有关注射剂的质量要求叙述错误的是
A．注射剂中只有用于脊椎腔内注射的药液必须等渗
B．pH值和渗透压不当可增加注射剂的刺激性
C．pH值对于注射剂的安全性及稳定性有很大影响
D．大剂量供静脉注射用药物制剂均须进行热原检查
5．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是
A．酸碱度B．热原C．氯化物D．微生物E．硫酸盐
6．关于注射剂特点的错误描述是
A．使用方便B．适用于不适合口服的药物
C．适用于不能口服给药的病人D．可以局部给药
7．关于注射剂的给药途径的叙述正确的是
A．皮内注射是注射于真皮与肌肉之间
B．油溶液型和混悬型注射液可以少量静脉注射
C．油溶液型和混悬型注射剂不可用作肌内注射
D．静脉注射起效快，为急救用药的首选
8．中国药典规定的注射用水应是
A．纯净水B．蒸馏水C．去离子水D．蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水9．氯化钠注射液属于哪种类型注射剂
A．注射用无菌粉末B．溶液型注射剂C．混悬型注射剂D．乳剂型注射剂10．水难溶性或注射后要求长效的固体药物，可制成哪种类型注射剂
A．注射用无菌粉末B．溶液型注射剂C．混悬型注射剂
D．乳剂型注射剂
11．注射于真皮和肌肉之间，注射剂量通常为l一2ml的注射途径是
A．静脉注射B．脊椎腔注射C．皮下注射D．肌内注射
12．常用于过敏性试验的注射途径是
A．静脉注射B．脊椎腔注射C．肌内注射D．皮内注射
13．注射剂一般控制pH在的范围内
A．4~11 B．4~9 C．2~9 D．3~8
14．热原是微生物产生的内毒素，其致热活性中心是
A．糖蛋白B．多糖C．磷脂D．脂多糖
15．下列是注射剂的质量要求但不包括
A．无菌B．无热原C．无色D．澄明度
16．用以配制注射液的溶剂是
A．纯水-B．注射用水C．灭菌蒸馏水D．去离子水
17．注射用辅酶A，临用前应加人
A．灭菌注射用水B．灭菌蒸馏水C．超纯水D．注射用水
18．下列对热原性质的正确描述是
A．有一定的耐热性、不挥发B．有一定的耐热性、难溶于水
C．有挥发性但可被吸附D．溶于水且不能被吸附
19．热原的相对分子质量一般为
A．1 000 B．10 000 C．1×10５D．1×10６
20．下列等式成立的是
A．内毒素=热原=脂多糖B．内毒素=热原=蛋白质
C．内毒素＝磷脂=脂多糖D．内毒素=磷脂=蛋白质
21．关于热原叙述错误的是
A．热原是微生物的代谢产物B．热原致热活性中心是脂多糖
C．热原可以在灭菌过程中被完全破坏D．一般滤器不能截留热原
22．下列关于热原的叙述正确的是
A．180℃3～4h可以彻底破坏热原
B．热原大小在300～500nm之间，可以被微孔滤膜截留
C．热原能溶于水，超滤装置也不能将其除去
D．活性炭可以吸附色素与杂质，但不能吸附热原
23．热原的除去方法不包括
A．高温法B．酸碱法Ｃ．微孔滤膜过滤法D．吸附法
24．注射用的针筒或其他玻璃器皿除去热原可采用
A．酸碱法B．高温法C．吸附法D．微孔滤膜过滤法
25．配制注射液时除热原可采用
A．吸附法B．酸碱法C．高温法D．微孔滤膜过滤法
26．目前各国药典法定检查热原的方法是
A．家兔法B．狗试验法C．鲎试验法D．大鼠法
27．说明注射用油中不饱和键的多少的是
A．碘值B．酸值C．皂化值D．水值
28．制备易氧化药物注射剂应加入抗氧剂为
A．碳酸氢钠B．氯化钠c．焦亚硫酸钠D．苯甲醇
29．制备注射剂应加入等渗调节剂为
A．碳酸氢钠B．氯化钠Ｃ．碳酸钠D．苯甲醇
30．制备易氧化药物注射剂应加入金属离子螯合剂是
A．碳酸氢钠B．EDTA-2Na Ｃ．焦亚硫酸钠D．苯甲醇31．综合法制备注射用水的工艺流程正确的是
A．自来水——过滤器——离子交换树脂床——多效蒸馏水机——电渗析装置——注射用水
B．自来水——离子交换树脂床——电渗析装置——过滤器——多效蒸馏水机——注射用水
C．自来水——过滤器——离子交换树脂床——电渗析装置——多效蒸馏水机——注射用水
D．自来水——过滤器——电渗析装置——离子交换树脂床——多效蒸馏水机——注射用水
32．在某注射剂中加人亚硫酸钠，其作用为
A．抑菌剂B．抗氧剂C．止痛剂D．络合剂
33．注射剂中加入硫代硫酸钠作为抗氧剂时，通人的气体应该是
A．O2B．H2C．CO2 D．N2
34．焦亚硫酸钠是一种常用的抗氧剂，最适合用于
A．偏酸性溶液B．偏碱性溶液C．强碱溶液D．强酸溶液35．在工作面上方，保持稳定的净化气流使微粒不沉降的方法称为
A．灭菌法B．层流净化技术C．空调法D．旋风分离技术36．关于注射剂生产区域的划分，下列说法错误的是
A．洁净区是指有较高洁净度要求和较严格菌落数要求的生产或辅助房间B．控制区是指洁净度和菌落数有一定要求的生产或辅助房间
C．注射剂的灭菌、印字和包装应在控制区完成
D．最后可灭菌的注射剂的精滤应在洁净区完成
37．空气净化技术主要是通过控制生产场所中
A．空气中尘粒浓度B．空气细菌污染水平C．保持适宜温度D．以上都是38．无菌区的洁净度要求是
A．100级B．10 万级C．大于1万级D．1万级
39．控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，洁净度要求是A．100级B．10万级C．大于l万级D．1万级
40．洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间，洁净度要求是
A．100级B．10万级C．大于l万级D．1万级
41．关于空气净化技术的叙述错误的是
A．洁净室内必须保持负压
B．空气处于层流状态，室内不易积尘
C．层流净化分为水平层流净化和垂直层流净化
D．层流净化区域应在万级净化区域相邻
42．防止百级净化环境微粒沉积的方法是
A．空调净化B．层流净化Ｃ．静电除尘D．空气滤过
43．百级洁净度标准中微生物净化要求是
A．菌落数<1 B．菌落数<5 C．菌落数<10 D．菌落数<100
44．大体积(>50ml)注射剂过滤和灌封生产区的洁净度要求是
A．100级B．10万级C．大于1万级D．1 万级
45．注射用抗生素粉末分装室洁净度要求是
A．100级B．10万级C．大于l万级D．1万级
46．关于层流净化特点的叙述错误的是
A．空调净化就是层流净化
B．进入洁净室的空气需要滤过处理
C．在洁净室产生的微粒可沿层流方向带走
D．层流净化室内空气不会出现停滞
47．有关安瓿处理的错误表述是。
A．大安瓿洗涤最有效的方法是喷淋法
B．安瓿洗涤后一般120～140℃干燥
C．无菌操作用的安瓿，可在电热红外线隧道式烘箱中处理，平均温度200℃D．为了避免微粒污染，可配备局部层流洁净装置，使已洗净的安瓿保持洁净48．注射剂的容器处理方法是
A．检查→安瓿的洗涤→切割→圆口→干燥或灭菌
B．检查→圆口→切割→洗涤→干燥或灭菌
C．检查→切割→圆口→洗涤→干燥或灭菌
D．检查→圆口→检查→洗涤→干燥或灭菌
49．关于注射科的容器错误的叙述是
A．琥珀色安瓿可滤除紫外线，适用于对光敏感的药物
B．含钡玻璃的耐碱性能好，可用于磺胺嘧啶钠注射液
C．含锆玻璃耐酸耐碱性能均好
D．湿气和空气不易透过塑料输液瓶，有利于保证贮存期药液的质量
50．关于注射剂容器的处理错误的说法是
A．安瓿洗涤后一般在烘箱内120～140℃干燥
B．盛装无菌操作的安瓿须用180℃干热灭菌1.5h
C．盛装低温灭菌的安瓿须用180℃干热灭菌1.5h
D．大量生产多采用隧道式烘箱干热灭菌5min
51．关于注射剂的处理方法叙述正确的是
A．原料质量不好时宜采用稀配法
B．溶解度小的杂质在稀配时容易滤过除去
C．活性炭吸附杂质常用质量分数为0.1％～0.3％
D．活性炭在碱性溶液中对杂质的吸附作用比在酸性溶液中强
52．注射剂的制备流程是
A．原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→质量检查
B．原辅料的准备→滤过→配制→灌封→灭菌→质量检查
C．原辅料的准备→配制→滤过→灭菌→灌封→质量检查
D．原辅料的准备→灭菌→配制→滤过→灌封→质量检查
53．影响滤过的因素可用下列哪个公式描述
A．Poiseuile公式B．Arrhenius公式C．Noyes公式D．Noyes－Whitney公式54．影响滤过的因素不包括
A．待滤过液的体积B．滤过压力差C．孔径大小D．滤渣层厚度55．在注射剂生产中常作为除菌滤过的滤器是
A．硅藻土滤棒B．G6垂熔玻璃滤器C．G3垂熔玻璃滤器
D．0．6μm微孔滤膜
56．生产注射液使用的滤过器描述错误的是
A．砂滤棒多用于粗滤
B．微孔滤膜滤器使用时，应先将药液粗滤再用滤膜滤过
C．微孔滤膜滤器，滤膜孔径在0.65～0.8um者，作一般注射液的精滤使用
D．垂熔玻璃滤器化学性质稳定，不影响药液的pH值，无微粒脱落，但较易吸附药物57．对于强酸、强碱、有机溶剂溶液可选择下列哪些滤膜过滤
A．醋酸纤维素膜B．醋酸纤维素混合酯膜C．聚四氟乙烯膜D．尼龙膜58．关于滤过装置叙述错误的是
A．高位静压滤过压力稳定，质量好，滤速慢
B．无菌滤过宜采用加压滤过
C．加压滤过压力稳定，滤过快，药液不易污染
D．减压滤过压力稳定，滤层不易松动，药液不易污染
59．微孔滤膜孔径大小测定一般用
A．气泡法B．显微镜法C．吸附法D．沉降法
60．注射液的灌封中可能出现的问题不包括
A．封口不严B．鼓泡C．瘪头D．喷瓶
61．制备维生素C注射液时应通入气体驱氧，最佳选择的气体为
A．氢气B．氮气C．环氧乙烷D．二氧化碳
62．关于注射剂的灭菌叙述错误的是
A．选择灭菌法时应考虑灭菌效果与制剂的稳定性
B．对热不稳定的产品可采用流通蒸汽灭菌，但生产过程应注意避菌
C．相同品种、不同批号的注射剂可在同一灭菌区同时灭菌
D．相同色泽、不同品种的注射剂不可在同一灭菌区内同时灭菌
63．关于注射剂的质量检查叙述错误的是
A．澄明度检查应在无色背景，20W照明荧光灯光源下用目检视
B．中国药典中热原检查可采用家兔法及鲎试剂法
C．鲎试剂法是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的胶凝反应
D．鲎试剂法检查热原需要做阳性对照和阴性对照
64．关于维生素B2注射液叙述错误的是
A．烟酰胺用于助溶B．维生素B2水溶液对光不稳定
C．盐酸控制pH在5.5～6.0 D．苯甲醇用于止痛
65．对维生素C注射液表述错误的是
A．可采用亚硫酸氢钠作抗氧剂
B．处方中加入氢氧化钠调节pH值使成略偏酸性，避免肌内注射时疼痛
C．可采用依地酸二钠络合金属离子，增加维生索C稳定性
D．配制时使用的注射用水需用二氧化碳饱和
E．采用100℃流通蒸汽灭菌15min
66．头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，配制2％滴眼液100ml需加多少克氯化钠A．0.42g B．O.61g C．0.36g D．1.42g
67．已知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，若配制0.5％盐酸普鲁卡因等
渗溶液200ml需加入多少克氯化钠
A．0.72g B．0.18g C．0.81g D．1.62g
68．氯化钠是常用的等渗调节剂，其1％溶液的冰点下降度数为
A．0．52℃B．0．53℃C．0．56℃D．0．58℃
69．注射用青霉素粉针，临用前应加入
A．注射用水B．蒸馏水C．纯水D．灭菌注射用水
70．注射用油最好选择下列哪种方法灭菌
A．干热灭菌法B．湿热灭菌法C．流通蒸汽灭菌法D．紫外线灭菌法71．目前仅限于热压灭菌的是
A．F值B．E值C．D值D．F0值
72．维生素C注射液采用的灭菌方法是
A．100℃流通蒸汽30min B．115℃热压灭菌30min C．100℃流通蒸汽15rnin D．100℃流通蒸汽60min
73．热压灭菌法所用的蒸汽为
A．流通蒸汽B．115℃过热蒸汽C．含湿蒸汽D．饱和蒸汽
74．流通蒸汽灭菌法的温度为
A．100℃B．115℃C．80℃D．110℃
75．关于输液叙述错误的是
A．输液是指由静脉滴注输人体内的大剂量注射液
B．输液对无菌、无热原及澄明度这三项应特别注意
C．渗透压可为等渗或偏高渗
D．输液是大剂量输人体内的注射液，应加抑菌剂
76．关于输液叙述正确的是
A．输液中应加抑菌剂
B．输液是指由动脉滴注输入体内的大剂量注射液
C．渗透压可为等渗或低渗
D．输液的精滤目前多采用微孔滤膜
77．输液配制，通常加入活性炭，活性炭的作用不包括
A．吸附热原B．吸附杂质C．稳定剂D．吸附色素
78．关于冷冻干燥的叙述错误的是
A．预冻温度应在低共熔点以下10～20℃
B．速冻法制得结晶细微，产品疏松易熔
C．速冻引起蛋白质变性的几率小，对于酶类和活菌保存有利
D．黏稠、熔点低的药物宜采用一次升华法
79．下列关于冷冻干燥的正确表述
A．冷冻干燥所出产品质地疏松，加水后迅速溶解
B．干燥是在真空条件下进行，所制产品不利于长期储存
C．冷冻干燥应在水的三相点以上的温度与压力下进行
D．冷冻干燥过程是水分由固变液而后由液变汽的过程
80．注射剂的等渗调节剂应选用
A．硼酸B．NaCl C．甘露醇D．Na2CO3
81．氯化钠等渗当量是指。
A．与l00g药物成等渗的氯化钠质量
B．与l0g药物成等渗的氯化钠质量
C．与1g药物成等渗的氯化钠质量
D．与1g氯化钠成等渗的氯化钠质量
82．某试制的注射液使用后造成溶血，可以如何进行改进
A．适当减少氯化钠用量B．适当增大一些酸性
C．适当增加氯化钠用量D．适当增大一些碱性
83．氯霉素眼药水中加入硼酸的主要作用是
A．增溶B．调节pH值C．防腐D．增加疗效
84．影响滴眼剂药物吸收的错误表述是
A．滴眼剂溶液的表面张力大小可影响药物被吸收
B．增加药液的黏度使药物分子的扩散速度减低，因此不利于药物被吸收c．由于角膜的组织构造，能溶于水又能溶于油的药物易透入角膜
D．生物碱类药物本身的pH值可影响药物吸收
85．下列哪个作滴眼液的抑菌剂
A．吐温85 B．三氯叔丁醇C．环氧乙烷D．碘仿
86．有关滴眼剂错误的叙述是
A．滴眼剂是直接用于眼部的外用澄明溶液或混悬液
B．正常眼可耐受的pH值为5.0～9.0
C．混悬型滴眼剂25μm以下的颗粒不得少于90％
D．药液刺激性大，可使泪液分泌增加而使药液流失，不利于药物被吸收87．下列哪个因素不影响溶液的滤过速度
A．滤器面积B．压力差C．溶液黏度D．溶液体积
88．滴眼剂的质量要求中，哪一条与注射剂的质量要求不同
A．pH值B．渗透压C．无菌D．热原
89．用于O／W型静脉注射乳剂的乳化剂是
A．聚山梨酯80 B．精制大豆磷脂C．脂肪酸甘油酯D．乙醇90．包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水的是
A．纯化水B．重蒸馏水C．注射用水D．制药用水
91．下列哪种物质不能作注射剂的溶媒
A．注射用水B．注射用油C．乙醇。D．二甲亚砜
92．关于等渗溶液与等张溶液的叙述正确的是
A．0.9％的氯化钠既等渗又等张
B．等渗是生物学概念
C．等张是物理化学概念
D．等渗溶液是指与红细胞张力相等的溶液
93．关于湿热灭菌的影响因素正确的是
A．灭菌效果与最初菌落数无关
B．蛋白质、糖类能增加微生物的抗热性
C．一般微生物在酸性溶液中的耐热性比在碱性溶液中大
D．被灭菌物的体积与灭菌效果无关
94．关于等渗溶液在注射剂中的具体要求的叙述错误的是
A．静脉注射液以等渗为好，
B．高渗注射液静脉给药应缓慢注射
C．脊椎腔注射必须等渗
D．滴眼剂以低渗为好
95．滴眼剂中通常不加入哪种附加剂
A．缓冲剂B．增黏剂C．抑菌剂D．着色剂
96．玻璃容器若不耐水、抗腐蚀，将出现
A．注射剂pH增高B．产生“脱片”现象C．爆裂D．变色97．如玻璃容器耐热性能差则在熔封或加热灭菌后出现
A．注射剂pH增高B．产生“脱片”现象C．爆裂D．变色98．关于灭菌法的叙述错误的是
A．灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法
B．微生物包括细菌、真菌、病毒
C．灭菌效果应以杀死芽孢为准
D．药剂学与微生物学灭菌目的与要求完全相同
99．滴眼剂的抑菌剂不宜选用下列哪个品种
A．尼泊金类B．三氯叔丁醇C．碘仿D．山梨酸
100．作为热压灭菌法灭菌可靠性的控制指标是
A．D值B．F0值C．F值D．z值
101．维生素c注射液中加入注射用水加到1 000ml
102．维生素c注射液中加入碳酸氢钠49g
103．维生素c注射液中加入亚硫酸氢钠2g
104．维生素c注射液中加入依地酸二钠0.05g
101～104答案：A．抗氧剂B．pH调节剂C．金属络合剂D．注射用溶剂105．是所有微生物的代谢产物
106．是革兰阴性杆菌所产生的热原
107．是内毒素的主要成分
105～107答案：A．热原B．内毒素C．脂多糖D．磷脂
108．注射用的针筒或其他玻璃器皿除热原
109．注射剂除去热原
108～109答案：A．高温法B．反渗透法C．吸附法D．离子交换法110．说明注射用油中不饱和键的多少的是
111．说明油中游离脂肪酸的多少的是
112．表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少的是
110～112答案：A．酸值B．碘值C．皂化值D．水值
113．若玻璃容器含有过多的游离碱将出现
114．玻璃容器若不耐水腐蚀，将出现
115．如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后出现
116．维生素C注射剂中灭菌时间过长，可能导致注射剂
113～116答案：
A．注射剂pH增高B．产生“脱片’’现象C．爆裂D．变色
117．多用于常压滤过
118．可用于减压或加压滤过
119．作无菌滤过
117～119答案：A．G2垂熔玻璃滤器B．G3垂熔玻璃滤器
C．G4垂熔玻璃滤器D．G6垂熔玻璃滤器
120．作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水
121．经蒸馏所得的无热原水，为配制注射剂用的溶剂
122．主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂
123．包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水
120～123答案：A．纯化水B．制药用水C．注射用水D．灭菌注射用水124．葡萄糖
125．利多卡因
126．亚硫酸氢钠
127．苯甲酸
124~127答案：A．抗氧剂B．局部止痛剂C．防腐剂D．等渗调节剂
128．G6号垂熔玻璃滤器
129．0.65μm肌微孔滤膜
130．折叠式空气滤过器
131．砂滤棒
128～131答案：A．对药液吸附性强多用于粗滤B．用于除菌过滤
C．常用于注射液的精滤D．用于洁净室的净化
132．局部止痛剂
133．抑菌剂
134．抗氧剂
135．等渗调节剂
132—135答案：A．盐酸普鲁卡因B．苯甲醇C．硫代硫酸钠D．葡萄糖136．维生素C注射液
137．葡萄糖输液
138．无菌室空气
139．右旋糖酐注射液
140．油性软膏基质
136—140答案：A．紫外线灭菌B．干热空气灭菌C．流通蒸汽灭菌D．热压灭菌141．胰岛素注射剂
142．生理盐水
143．药用大豆油
144．更衣室与操作台面
14l～144答案：A．热压灭菌B．紫外线灭菌C．干热灭菌D．滤过除菌145．对热不稳定的药物溶液
146．耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具
147．注射用油
148．表面灭菌
145～148答案：A．干热灭菌B．火焰灭菌C．滤过灭菌D．紫外线灭菌
149．磷酸盐缓冲溶液
150．氯化钠
151．山梨酸
152．甲基纤维素
149～152答案：A．调节渗透B．调节pH值C．调节黏度D．抑菌防腐153．注射剂要求，而眼用制剂不要求的是
154．大输液和用于眼外伤或术后的眼用制剂不得加入
155．眼用制剂要求有加人哪项，可有促进吸收的作用
153～155答案：A．抑菌剂B．热原C．表面活性剂D．渗透压
五、问答题
1．药剂学中灭菌法可分为哪几类?物理灭菌技术主要包括哪些方法?
2．影响湿热灭菌的主要因素有哪些?
3．简述热原的组成、性质?
4．简述热原的除去方法?
5．注射剂的质量要求及其检查方法有哪些?
6．常用滤器有哪些?
7．注射剂常用的附加剂有哪些?起何作用?
8．输液剂分为几类?
9．配制1 000ml0.5％盐酸普鲁卡因溶液，需加人至少多少克氯化钠使其成等渗溶液(1％盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为0.12，1％氯化钠水溶液的冰点下降度为0.58)?
10．噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量为0.24，配制2％滴眼液500rnl需加多少克氯化钠或葡萄糖?
11．某药物的氯化钠等渗当量为0.16，欲配制3％的该药物等渗溶液2 000ml，需加入氯化钠多少克?
12．简述活性炭在制备注射剂中的作用及其注意事项。
13．试设计一条注射用水的制备流程。
六、处方分析与制备
1．试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。
2．设计10％维生素C的处方，并分析处方，简述制备过程和制备注意事项。
3．处方：
维生素B2 2.575g
烟酰胺77.25g
乌拉坦38.625g
苯甲醇7.5ml
注射用水加至1 000ml
试分析上述处方，简述制备过程。
4．请分析氯霉素滴眼液处方，并简述制备过程。
处方：
氯霉素0.25g
氯化钠0.9g
尼泊金甲酯0.023g
尼泊金丙酯0.011g
蒸馏水加至1000ml
5．醋酸可的松为一难溶性药物，请设计一处方制备成醋酸可的松滴眼剂，并简述制备过程。
6．现有一对水和热敏感的药物，用量为每次10mg，水溶液pH为3.1，欲将之制备成注射剂，请设计一处方并简述制备过程。
7．以下为辅酶A(coenzyme A)的无菌冻干制剂处方，请进行处方分析，并写出完整的锚备过程和制备所需的注意事项。
处方：
辅酶A 56.1单位
水解明胶5mg
甘露醇10mg
葡萄糖酸钙1mg
半胱氨酸0.5mg
8．请画出滴眼液的配制流程图。
参考答案
一、概念与名词解释
1．灭菌制剂是指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
无菌制剂是指采用某一无菌操作方法或技术，制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
2．热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物。
3．浓配法是指将全部药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度。
稀配法是指将全部药物加人溶剂中，一次配成所需浓度，再行过滤的方法。
4．营养输液是指如葡萄糖输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等用于不能口服吸收营养的患者的输液剂。
胶体输液是指用于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。
电解质输液是指用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡的输液剂。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
5．无菌分装产品；将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而得的无菌药物粉末在
无菌条件下分装而得的制剂，常见于抗生素药品。
冷冻干燥制品：将灌装了药液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得的制剂，常见于生物制品，如辅酶类。
6．等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。
等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。
7．反渗透法：在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，使盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐、水分离的过程。
二、判断题
1．A 2．B 3．B4．B 5．B 6．B 7．B 8. A
9．B 10．A 11．A 12．B 13．A 14．B 15．A 16．A
17．A 18．B 19．A 20．A 21．B 22．B 23．B 24．B
25．B 26．B 27．A 28．A 29．B 30．A 31．A 32．B
33．B 34．B 35．A 36．A 37．B 38．A 39．B 40．B
41．B 42．B 43．A 44．A 45．B
三、填空题
1．饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽
2．微生物种类与数量、蒸汽性质、药品性质和灭菌时间、介质pH、介质中的营养成分等任何四个
3．注射用制剂、眼用制剂、植入型制剂、创面用制剂、手术用制剂
4．蒸馏法、离子交换法、电渗析法、反渗透法
5．无菌分装产品、冷冻干燥制品
6．脂多糖、高温法、酸碱法、离子交换法、凝胶过滤法
7．pH调节剂、等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂
8．冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法、溶质摩尔浓度法
9．经溶剂带人、经原料带入、经使用的容器、用具、管道及装置等带人、经制备过程带入、经灭菌后带人、经输液器带人
10．剂量不准，封口不严(毛细孔)、出现大头、焦头、瘪头、爆头
11．表面过滤(即过筛作用) 、深层过滤
12．电解质输液、营养输液、胶体输液、含药输液
13．无菌、无热原、澄明度、抑菌剂
14．无菌溶液、乳状液、混悬液、无菌粉末
15．抗氧剂、碱性
16．碘值、酸值、皂化值、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中任填三个均可
17．家兔法、鲎试剂
18．硅藻土、活性炭、滑石粉、纸浆
19．澄明度、染菌、热原
20．冷冻干燥制品、注射用无菌分装产品
21：预冻、减压、升华、干燥
22．角膜、结膜
23．药物从眼睑缝隙的损失、药物从外周血管消除、pH与pKa、刺激性、表面张力、黏度之中的任填四个
24．不饱满或萎缩、甘露醇、氯化钠、反复预冻法
25．物料流动性不佳、物料含水量、、吸潮、药物的晶型、粒度、比容、机械性能等之中的任填四个
26．溶解度、稳定性、刺激性
27．原料与附加剂的质量、输液容器与附件质量、生产工艺以及操作中的问题、医院输液操作以及静脉滴注装置的问题
四、选择题
(一)单项选择题
1．B 2．A 3．D 4．A 5．B 6．A 7．D 8．D
9．B 10．C 11．C 12．D 13．B 14．D 15．C 16．B
17．A 18．A 19．D 20．A 21．C 22．A 23．C 24．B
25．A 26．A 27．A 28．C 29．B 30．B 31．D 32．B
33．D 34．A 35．B 36．C 37．D 38．A 39．B 40．D
41．A 42．B 43．A 44．A 45．A 46．A 47．A．48．C
49．D 50．D 51．C 52．A 53．A 54．A 55．B 56．D
57．C 58．D 59．A 60．D 61．D 62．C 63．A 64．D
65．B 66．A 67．D 68．D 69．D 70．A 71．D 72．A
73．D 74．A 75．D 76．D 77．C 78．D 79．A 80．B
81．C 82．C 83．B 84．B 85．B 86．C 87．D 88．D
89．B 90．D 91．D 92．A 93．B 94．D 95．D 96．B
97．C 98．D 99．C 100．B
101. D 102. B 103. A 104. C 105. A 106. B 107. C 108. A 109. C 110.
B 111. A 112.
C 113. A 114. B 115. C 116.
D 117. B 118. C
119. D 120. A 121. C 122. D 123. B 124. D 125. B 126. A 127. C
128. B 129. C 130. D 131. A 132. A 133. B 134. C 135. D 136. C 137. D
138. A 139. D 140. B 14l. D 142. A 143. C 144. B 145. C 146. B 147. A
148. D 149. B 150. A 151. D 152. C 153. B 154. A 155. C
五、问答题
1．药剂学中灭菌法可分为：物理灭菌法、化学灭菌和无菌操作法。物理灭菌法包
括：干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌和过滤灭菌法。
2．影响湿热灭菌的主要因素有：生物种类与数量；蒸汽性质；药品性质和灭菌时
间；介质pH对微生物的生长和活力的影响；介质中的营养等的影响。
3．热原的组成：热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分，因而大致可认为热原=内毒素=脂多糖，脂多糖组成因菌种不同而不同。
热原的性质；耐热性；过滤性；水溶性；不挥发性；其他：热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂、超声波及某些表面活性剂(如去氧胆酸钠)也能使之失活。
4．热原的除去方法：①高温法；②酸碱法；③吸附法；④离子交换法；⑤凝胶过滤法；
⑥反渗透法；⑦超滤法；⑧其他方法：采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间；微波也可破坏热原。
5．注射剂的一般质量要求和检查方法：
(1)澄明度：目前很多工厂还采用目力检查法，国内外正在研究全自动检查机。
(2)无菌：任何注射剂在灭菌后，均应抽取一定数量的样品进行无菌检查，以确保制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应检查无菌状况。
(3)无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊椎注射的制剂。热原检查体内实验方法有家兔法，体外实验法有鲎试剂试验法。
(4)安全性：注射剂不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全。
(5)渗透压：其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大量注射剂还要求与血液具有相同的等张性。
(6)pH：要求与血液相等或接近(血液pH约7.4)，一般控制在4—9的范围内。
(7)稳定性：因注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需经过一段时间，所以稳定性问题比较突出，故要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。
(8)洚压物质：有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全。6．常用滤器有：①一般漏斗类；②垂熔玻璃滤器；③砂滤棒；④板框式压滤机；⑤微孔膜过滤器{⑥其他，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧结管过滤器等。
7．常用注射剂附加剂主要包括：pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。
附加剂在注射剂中的主要作用是：①增加药物的理化稳定性；②增加主药的溶解度；③抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂尤要主意；④减轻疼痛或对组织的刺激性等。
8．输液剂分为：
(1)电解质输液：用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
(2)营养输液：用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。糖类输液最常用的为葡萄糖注射液。氨基酸输液与脂肪乳输液将在后面专门论述。
(3)胶体输液：用于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
(4)含药输液：含有治疗药物的输液，如替硝唑、苦参碱等输液。
9．W=[(0.52—0.12／2)／0.58]B[1 000／100]=7.93(g)
10．W=(0.9—2B0.24)B500／100=2.1(g)
11．W=(0.9—3B0.16)B2 000／100=8.4(g)
12．活性炭常用于注射剂的过滤，有较强的吸附热原、微生物的能力，并具有脱色作用。但它能吸附生物碱类药物，应用时应注意其对药物的吸附作用。提高活性炭能力的方法：(1)加热(80℃)；(2)酸性条件；(3)用前活化。
13．制备流程：原水→原水预处理(絮凝、砂滤、活性炭过滤、细过滤器等) →纯水制备(离子交换法：阴床一阳床一混合床、电渗析、反渗透法等) →注射用水制备(蒸馏法、超滤、膜过滤法等) →贮水罐
六、处方分析与制备
1．静脉注射脂肪乳剂处方：
精制大豆油(油相) 150g 精制大豆磷脂(乳化剂) 15g
注射用甘油(等渗调节剂) 25g 注射用水加至1 000ml
制备方法：称取豆磷脂15g，高速组织捣碎机内捣碎后，加甘油25g，与注射用水400ml，在氮气流下搅拌至形成半透明状的磷脂分散体系；放入二步高压匀化机，加入精制豆油与注射用水，在氮气流下匀化多次后经出口流人乳剂收集器内；乳剂冷却后，氮气流下垂熔滤器过滤，分装于玻璃瓶内，充氮气，加涤纶薄膜、橡胶塞密封后，加轧铝盖；水浴预热90℃左右，于121℃灭菌15min，浸入热水中缓慢冲入冷水，逐渐冷却，置于4～10℃下贮存。处方及工艺分析：
(1)制备此乳剂的关键是选用高纯度的原料及毒性低、乳化能力强的乳化剂，采用合理的处方，严格的制备技术，制得油滴大小适当，粒度均匀、稳定的乳状液，并需必要的设备。
(2)注射用乳剂除应符合注射剂下各项规定外，还应符合以下条件：①乳滴直径<1μm，大小均匀，也允许有少量微粒达5μm；②成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变；
③无副作用，无抗原性，无降压作用和溶血反应。因此成品需经过显微镜检查，测定油滴分散度，并进行溶血试验、降压试验、热原试验，并检查油及甘油含量，过氧化值、酸价、pH 等项的检查。
2．处方分析：
1 000支用量处方分析
维生素C 104g 主药
碳酸氢钠49g PH调节剂
亚硫酸氢钠0.05g 抗氧剂
依地酸二钠2g 金属络合剂
注射用水1000ml 溶媒
制备过程：
(1)注射液的配制：检验原辅料达注射级标准后，取处方量80％的注射用水，通二氧化碳饱和，加依地酸二钠、维生素C使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，调节药液pH5.8—6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量。用G3垂熔漏斗预漏，再用0.65μm的微孔滤膜精滤。检查滤液澄明度。
(2)灌注与熔封：将过滤合格的药液，立即灌装于处理好的2ml安瓿中，通二氧化碳于安瓿上部空间，要求装量准确，药液不沾安瓿领壁。随灌随封，熔封后的安瓿顶部应圆滑、无尖头、鼓泡或凹陷现象。
(3)灭菌与检漏：将灌封好的安瓿用100℃流通蒸气灭菌15min。灭菌完毕立即将安瓿放人1％亚甲兰水溶液中，剔除变色安瓿，将合格安瓿洗净、擦干，供质量检查。
3．处方分析：
维生素B2 2.575g 主药
烟酰胺77.25g 助溶剂
乌拉坦38.625g 局麻剂
苯甲醇7.5ml 抑菌剂
注射用水加至1 000ml 溶剂
制备方法：将维生素B2先用少量注射用水调匀待用；再将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1g，搅拌均匀后放置15min，粗滤脱炭，加注射用水至约900ml，水浴上加热至80—90℃，慢慢加入已用注射用水调好的维生素B2，保温20～30min，完全溶解后冷却至室温；加人苯甲醇，用0．1mol／L的HCI调节pH至5.5~6.0,调整体积至1 000ml，然后在10℃以下放置8h，过滤至澄明，灌封，100℃流通蒸汽灭菌15min即可。
4．处方分析：
氯霉素主药
氯化钠渗透压调节剂
尼泊金甲酯抑菌剂
尼泊金丙酯抑菌剂
蒸馏水加至注射用溶剂
制备方法：取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸馏水溶解，于60℃于溶人氯霉紊和氯化钠，过滤，加蒸馏水至足量，灌装，．100℃、30min灭菌。
5．醋酸可的松为一难溶性药物，可考虑制备成混悬型滴眼液。
处方：
醋酸可的松 5.0g (微晶)主药
吐温-80 0.8g 表面活性剂
硝酸苯汞0.02g 抑菌剂
硼酸20.0g 渗透压调节剂
羧甲基纤维素钠 2.0g 混悬剂
蒸馏水加至 1 000ml 溶剂
制备方法：取硝酸苯汞溶于处方量50％的蒸馏水中，加热至40—50℃，加入硼酸，吐温-80使溶解，3号垂熔漏斗过滤待用；另将羧甲基纤维素钠溶于处方量30％量的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80一90℃，加醋酸可的松微晶搅匀，保温30rain，冷至40—50℃，再与硝酸苯汞等溶液合并，加蒸馏水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装，封口，100℃流通蒸汽灭菌30min。
6．因药物对水、热敏感，可采用冷冻干燥法将之制备成注射用冻干制剂。
处方：
药物11mg 主药
甘露醇l0mg 填充剂
NaHCO3液适量pH调节剂
葡聚糖0.5mg 稳定剂、保护剂
制备方法：将主药、甘露醇、葡聚糖等称量后用适量注射水溶解后，加一定浓度NaHCO3液调节pH到中性，无菌过滤，分装于安瓿中，每支0.5ml，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。
7．处方分析：
辅酶A 56.1单位主药
水解明胶5mg 填充剂
甘露醇l0mg 填充剂
葡萄糖酸钙lmg 填充剂
半胱氨酸0.5mg 稳定剂
制备方法：将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每支0．5ml，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。
处方及工艺分析：
(1)本品为静脉滴注，一次50单位，一日50～100单位，临用前用5％葡萄糖注射液500ml 溶解后滴注。肌内注射，一次50单位，一日50～100单位，临用前用生理盐水2ml溶解后注射。
(2)辅酶A为白色或微黄色粉末，有引湿性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、过氧化氢、碘、高锰酸盐等氧化成无活性的二硫化物，故在制剂中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明胶等作为赋形剂。
(3)辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌情增加。
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无菌分装—→质检—→印字包装洗瓶(塞) ————→灭菌
灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳 要点： 1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法 2.注射剂（小容量注射剂） 3.输液（大容量注射剂） 4.注射用无菌粉末 5.眼用液体制剂 6.其他灭菌与无菌制剂 7.注射给药系统的新进展 一、灭菌与无菌制剂常用的技术 （一）几个基本概念： 1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞） 2.消毒：杀灭或除去病原微生物 3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖 4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物 5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 6.无菌制剂：采用无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 （二）物理灭菌技术 1.干热灭菌法 ◆直接灼烧（金属、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h） ◆干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油） 2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽 包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇 影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH） 湿热灭菌法 1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法 特点：高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物 适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器 热压灭菌条件（药师）： 116℃×40min 121℃×30min 126℃×15min F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12) 使用热压灭菌柜注意事项： ①必须使用饱和蒸汽； ②必须排尽灭菌柜内空气； ③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时； ④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：
1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 二、无菌保证工艺的技术要求 1．大容量注射剂 （1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑
内容摘要 第一节概述 第二节注射剂 第三节注射剂的制备 第四节输液 第五节注射用无菌粉末 第六节眼用制剂 第七节其他灭菌与无菌制剂 第一节概述 ?灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。 1．灭菌和灭菌法 ●灭菌(sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖 体和芽胞的手段(过程)。 ●灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体 和芽胞的方法或技术。 2．无菌和无菌操作法 ●无菌(sterility)：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 ●无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品 避免被微生物污染的一种操作方法或技术。 3．防腐和消毒 ●防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。 对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 ●消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生 物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 ●《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制 剂(即限菌制剂)。 ●限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如 口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。 1．定义 ●根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。 ?灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 ?无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2．种类 ●药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括： ?注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； ?眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等； ?植入型制剂：植入片等； ?创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； ?手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
GMP附录：无菌药品 一、选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限 度降低微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A．微生物 B.微粒 C.热原 D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁 净区环境中 A．A级级级级 3.安瓿清洗循环水经（D ）μm的微孔滤器过滤 A．单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） -0.54m无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A. 最差状况 B．最大批量 C．最小批量 D．培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合格试验。（A） A. 3 B．4 C．5 D．6
8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为 一批 B．同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批 C．同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D．同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过工作日。（A） B．2 C．3 D．4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。（ABCD） A.灌装区 B．放置胶塞桶 C．与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D．无菌装配或连接操作的区域 2.悬浮粒子的监测系统应当考虑和对测试结果的影响。
（AB） A. 采样管的长度 B．弯管的半径 C．采样地点 D．采样时间 B级洁净区人员卫生要求（ABCD） A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B．应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C．应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D．工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD） A. 灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 B．灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 C．灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 D．发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 5.无菌产品生产应当尽可能缩短包装材料、容器和设备哪些处理环节的间隔时间？（ABCD）
第七章无菌制剂和灭菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和 Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1.药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2.影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3.使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4.试述净化空气过滤机理及影响因素。 5.何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6.注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7.蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9.常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？ 12.设计10% 维生素 C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14.复方氨基酸注射液处方设计的关键是什么？生产中易产生的问题有哪些？ 15.试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 16.注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？冷冻干燥的原理是？简述冷冻干 17.燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 18.试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 19.滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？
医学院 教案 2006 ~ 2007 学年第1 学期 所在单位药学系 教研室药剂教研室 课程名称药剂学 授课对象2004级药学专科1班 授课教师 职称助教 教材名称《药剂学》第五版 2006 年9 月
教案首页 教学章节第三章灭菌制剂与无菌制剂第一节 讲授内容第一节概述学时分配2学时 教学目的掌握灭菌、无菌的概念和物理灭菌法。 熟悉物理灭菌法的常用设备。 熟悉D、Z、F、F0值的含义。 熟悉化学灭菌法和无菌操作法。 熟悉空气过滤的原理及影响因素。 了解空气过滤的常用设备。 了解空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。了解冷冻干燥的基本原理。 教学重点灭菌、无菌的概念和物理灭菌法 教学难点物理灭菌法的常用设备。 D、Z、F、F0值的含义。 教学方法讲授法、演示法、比较法、提问法、多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制Powerpoint课件、手写讲稿等 参考资料教材：崔福德主编，《药剂学》第五版，人民卫生出版社，2003年7月奚念朱主编，《药剂学》第三版，人民卫生出版社，1994年 张汝华主编，《工业药剂学》第一版，中国医药科技出版社，1998年9月 教学后记本次课是药剂学第三章第一次课，涉及灭菌制剂与无菌制剂的基本概念与基本原理的内容。需对基本概念（如灭菌、无菌）、基本原理（如湿热灭菌法）、设备的使用等加强理解记忆。该课内容比较平实，多举一些事例、模型，会更加直观，更容易理解掌握。该课是后续课程的基础，需要对该知识加强学习。要注意知识的复习与掌握。
教学活动教学内容学生活动备注 【引入】【提问】 【过渡】【新课】【板书】【讲述】 【提问】【比较】 【比较】【过渡】 【讲述】经过前面学习，我们对药物剂型的分类有所了解，可按什么分类？ 有按给药途径、分散系统、形态、制法等多种分类方法。按形态分为： 固、液、气、半固体剂型，第二章学习了液体制剂。 按制法分类可分为哪几类？ 可分为：浸出制剂、无菌制剂等。 本章开始学习无菌制剂。 第三章灭菌制剂和无菌制剂 第一节概述 基本概念 ⒈灭菌和灭菌法 灭菌与无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 如果有菌将会导致什么后果？ 灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽胞的手段。 灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。 ⒉无菌和无菌操作法 无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中，无任何活的微生 物。 无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作中利用或控制一定的条 件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。 灭菌和无菌的联系区别？ ⒊防腐和消毒 防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦 称抑菌。 防腐剂：对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质，亦称抑菌剂。 消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。 防腐和消毒的联系区别？ 经过基本概念的学习，灭菌、无菌、防腐和消毒是什么？灭菌制剂与无 思考回答 思考回答 思考回答 思考回答 思考回顾 积极回答 能够回答 积极参与
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的 存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的 微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有许多方法 可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物 理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。 在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌 设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响 了灭菌效果。本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。 1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求 无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两 种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌
类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。 1．1 最终灭菌产品 在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中， 配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包 装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶 经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌 设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
无菌制剂GMP实施指南14.6过滤除菌 14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
错误!文档中没有指定样式的文字。无菌制剂GMP实施指南14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂 要点： 1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法 2.注射剂（小容量注射剂） 3.输液（大容量注射剂） 4.注射用无菌粉末 5.眼用液体制剂 6.其他灭菌与无菌制剂 一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念： 1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞） 2.消毒：杀灭或除去病原微生物 3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖 4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物 5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂 （一）物理灭菌技术 1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、 注射用油） 2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/ 沸水/ 流通蒸汽包括4 类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因 素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH） 湿热灭菌法 1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/ 金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器 热压灭菌条件： F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥ 8?12 使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。①必须使用饱和蒸汽； ②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时； ④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min 后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻 璃瓶炸裂，确保安全生产。
09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：相当于100级（层流） 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。 应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：相当于100级（动态） 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级） 指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： (a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。 A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。 (c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 0.5μm悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 洁净区微生物监控的动态标准(a)如下： 注： (a)表中各数值均为平均值。 (b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。 第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行： 注：
第三章灭菌与无菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1. 药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2. 影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3. 使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4. 试述净化空气过滤机理及影响因素。 5 何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6. 注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7. 蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9. 常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？
12. 设计10% 维生素C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14. 试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 15. 注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？ 16. 冷冻干燥的原理是？简述冷冻干燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 17. 试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 18. 滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？ 19. 配制1000ml 0.5% 盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成等渗溶液（1% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为0.12 ，1% 氯化钠水溶液的冰点下降度为0.58 ） 20. 噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量为0.24 ，配制2% 滴眼液500ml 需加多少克氯化钠或葡萄糖？ 21. 简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素 22. 简述活性炭在制备注射剂中的作用及其注意事项。 23. 输液软袋包装有哪些优点？ 参考答案： 一、名词解释 1. 灭菌制剂与无菌制剂：指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一类制剂。 2. 注射剂：俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。 输液：由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药100ml以上) 注射液。 3. 等渗：渗透压与血浆渗透压相等（的溶液） 等张：渗透压与红细胞膜张力相等（的溶液） 4. 热原：注射后能引起人体致热反应的物质，称热原(pyrogen) 。 反渗透：在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐水分离，这一过程称为反（逆）渗透。 5. 原水：即常水，包括自来水、井水、湖水、雨水等。
无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌制剂分为最终灭菌产品和非最终灭菌的产品。我公司冻干产品均为非最终灭菌的无菌产品，且为原瓶冻干产品。无菌制剂风险高，生产投入大，以下就非最终灭菌产品和最终灭菌产品差别进行分项说明： 1.非最终灭菌产品要经过除菌过滤、灌装半加塞、冻干、轧盖、目检、贴标等工序才能完成批次生产的产品，完成一批至少要48-72小时，而可灭菌产品最终只是经过过虑、分装、灭菌、灯检等工序，一个工作日就可以完成一批产品的生产。非最终灭菌产品生产周期是最终可灭菌产品2-3倍，同样的投入，同样生产规模导致非最终灭菌产品生产效率远远低于最终可灭菌产品。 2.非最终产品是无菌制剂中要求最高的一种剂型，主要体现在硬件和软件两个方面。 1）硬件方面厂房投入要求高，需用面积大，车间内所有产品暴露区域和内包材灭菌后区域都要在B+A级别下进行，其中新版对冻干后未轧盖产品视为未密封状态，同样要求在B+A级进行操作。最终灭菌产品主要生产设备为一条洗烘灌封生产线、而非最终灭菌产品主要设备有洗烘灌轧、还要有冻干机和冻干机自动进料系统。就建造一个同样生产能力情况下，非最终灭菌产品车间和最终灭菌产品车间的资金投入要多出4-5倍。2010版GMP出台后对于注射剂又提出更高的要求，尤其是非最终灭菌产品，我公司为更好提高非最终灭菌产品质量，降低产品生产中的质量风险，投巨资新购土地，建造一个完全符合新版GMP的冻干车间。购买优质冻干机和自动进料系统，仅这部分
投入就相当于建造一个最终灭菌产品车间。 2）新版GMP在软件上要求更高，软件系统更加完善，增加了很多风险分析工作、验证工作，对于非最终灭菌产品涉及到的设备更多，更复杂，风险分析和验证工作较之更繁重。 3.非最终灭菌产品对于操作人员素质要求很高，除要求有很熟练的岗位操作技能外还要有很好的职业素养，有良好的道德品质。产品质量风险源于设计和生产过程，已设计好的车间更多风险就源于生产过程，工艺执行情况，其中最大变量就是人员，我们在非最终灭菌车间都聘用大专以上学历员工，并要求在固体和最终灭菌产品车间有一定工作经验，并在制药行业从事多年的优秀员工。 并配套有仓库、动力中心、冷库、危险品库等。以下是新厂区投入明细。
2010版GMP附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净
度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒
第三章灭菌与无菌制剂 一、A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水 11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是
第十章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )
第三章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )
第三章灭菌与无菌制剂 一、 A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水
11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是 A、内毒素=热原=磷脂 B、蛋白质=热原=脂多糖 C、内毒素=磷脂=脂多糖 D、内毒素=热原=蛋白质 E、内毒素=热原=脂多糖 18、对热原性质的正确描述为 A、相对耐热、不挥发 B、耐热、不溶于水 C、挥发性，但可被吸附 D、溶于水，不耐热 E、挥发性、溶于水 19、关于热原性质的叙述错误的是 A、可被高温破坏 B、具有水溶性 C、具有挥发性 D、可被强酸、强碱破坏 E、易被吸附 20、关于热原叙述错误的是 A、热原是微生物的代谢产物 B、热原致热活性中心是脂多糖 C、热原可在灭菌过程中完全破坏 D、一般滤器不能截留热原 E、蒸馏法制备注射用水主要是依据热原的不挥发性 21、关于热原叙述正确的是 A、热原是一种微生物
14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005