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(编校:李斌)
Hedgehog 信号通路在胰腺癌中的研究进展
代军涛,艾开兴
Resea rch advancem ent of hedgehog signa ling pa thw ay in pancrea tic cancer
DA I Jun -tao,A I Kai -xing
D epart m ent of General Surgery,The 6th A ffiliated Hospital of Shanghai J iaotong U niversity,Shanghai 200233,China .
【Abstract 】The Hedgehog (HH )path way is a signaling cascade that directs patterning in most ani m als and is crucial
for p r oper e mbryonic devel opment .Aberrant reactivati on of the HH signaling path way in adult tissue can lead t o tu 2morigenesis .Recently,it has been shown that HH signaling p lays an i m portant r ole in pancreatic embryonic devel op 2ment,and deregulati on of HH signaling contributes t o the pathogenesis of pancreatic cancer .A comp rehensive under 2standing of HH signaling in the r ole of pancreatic cancer will undoubtedly shed light int o the pathogenesis of pancreat 2ic cancer and identify potential targets f or therapeutic interventi on .【Key words 】hedgehog;signaling path way;pancreatic cancer
Modern Oncol ogy 2009,17(03):0588-0591【指示性摘要】Hedgehog (HH )信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生。研究发现,HH 信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生。探讨HH 信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路。【关键词】hedgehog;信号通路;胰腺癌【中图分类号】R735.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0588-04
Hedgehog (HH )信号通路在正常胚胎发育过程中控制着
细胞的增殖和生长,与许多疾病相关。HH 信号通路的紊乱及其相关成分的突变可导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和消化道肿瘤包括胰腺癌等。本文就HH 信号通路的组成及其与胰腺癌发生的关系研究进展进行综述。1 HH 信号通路组成
1980年,N üsslein -Volhard 等在果蝇中发现了一种基因,由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺猬(Hedgehog )样刺状突起,该基因被分离出来后,便被命名为HH 基因。以后10年中,包括人类和小鼠在内的许多脊椎动物中与果
【收稿日期】 2008-04-11
【作者单位】 上海交通大学附属第六人民医院普外科,上海
200233
【作者简介】 代军涛(1980-),男,湖北天门人,医师,在读硕士研
究生,主要从事胆胰外科基础与临床工作。
【通讯作者】 艾开兴(1964-),男,江西鹰潭人,主任医师,医学博
士,硕士生导师,主要从事胆胰肿瘤复发转移机制研究和外科治疗工作。
蝇HH 同源的基因逐渐被分离和鉴定出来。HH 信号传导通
路由HH 配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。
1.1 HH 配体
果蝇中仅发现一种HH 基因,编码HH 蛋白,哺乳动物中发现有Sonic Hedgehog (S HH )、I ndian Hedgehog (I HH )和
Desert Hedgehog (DHH )3种同源基因,分别编码SHH 蛋白、I HH 蛋白和DHH 蛋白。SHH 在神经系统、皮肤、消化道中广
泛表达,I HH 主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达,DHH 主要在生殖腺中表达,也在外周神经和胰腺中表达,这三个配体与相同受体结合,其亲和力稍有不同,但都能引起靶细胞类似的反应[1]。
HH 蛋白是一种高度保守的分泌性糖蛋白,具有自我催
化加工的能力,必须经过翻译后的修饰才具有活性。HH 基因最初翻译形成的是分子量约46k Da 的HH 前体蛋白,HH 前体蛋白通过自身催化分裂成二个部分:20k Da 的氨基端
HH -N 和26k Da 的羧基端HH -C,HH -N 具有HH 配体的
全部信号传递功能,HH -C 具有自身蛋白水解酶活性,然后
HH -N 的羧基末端与胆固醇共价结合,氨基末端的半胱氨
酸发生棕榈酰化,最后才变成有活性的HH蛋白[2]。HH蛋白在dis patched(D is p)和t out.vela(Ttv)蛋白作用下经细胞膜释放和扩散到细胞外间质中,然后与膜蛋白受体作用。
1.2 膜蛋白受体复合物
由Patched(Ptc)蛋白和S moothened(S mo)蛋白组成。Ptc是一种12次跨膜蛋白,有2个细胞外结合域和1个细胞内结合域,具有结合HH配体和抑制S mo的二种功能。人类有两种Ptc同源基因:Patched hedgehog1(Ptc1)和Patched hedgehog2(Ptc2)。S mo是一种7次跨膜蛋白,属于G蛋白偶联受体超家族成员,负责细胞内信号传导和靶基因的激活。关于Ptc与S mo相互作用的机制,最近在脊椎动物中发现初级纤毛在其中发挥了重要作用,初级纤毛是一种突出于细胞表明的细胞器,大多数脊椎动物细胞中均存在这种结构,它的主要功能是作为一种感受细胞外信号的机械传感器,发挥机械信号转导的功能。当HH蛋白没有与受体Ptc1结合时, HH信号通路处于未激活状态,Ptc1定位于初级纤毛,通过抑制S mo在初级纤毛的积聚来抑制S mo的功能,从而阻断了HH信号通路传导;当HH蛋白与受体Ptc1结合时,Ptc1与初级纤毛脱离,导致S mo在初级纤毛积聚,Ptc对S mo的抑制作用被解除,从而激活HH信号通路下游的核转录因子Ci或Gli,最终激活HH信号通路靶基因的转录[3]。除了Ptc受体外,近来在脊椎动物中又发现2个基因编码的蛋白质与HH 配体结合,即CDON/C DO(cell adhesi on molecule-related/ down-regulated by oncogenes)和BOC(br other of CDON/ CDO),分别编码Cdon蛋白和Boc蛋白。Cdo和Boc是包含有4个免疫球蛋白结构域和2个Ⅲ型纤连蛋白结构域的跨膜蛋白,并通过其Ⅲ型纤连蛋白结构域与HH配体结合后发挥效应作用,二者和Ptc共同表达在细胞膜上,与HH配体结合后,表现出协同作用,共同激活HH通路下游信号级联放大反应[4]。在小鼠模型中,二者缺失会导致前脑无裂畸形,与SHH蛋白缺失导致小鼠前脑无裂畸形类似,表明Cdo和Boc在HH信号通路中起重要作用[5]。在果蝇中也有类似的同源蛋白称为I hog(interference hedgehog)and Boi(br other of ihog),它们作为共受体(co-recep t or)与Ptc受体一样定位于细胞膜上,并能与HH蛋白结合,促进HH蛋白与Ptc相互作用[6]。
1.3 核转录因子
果蝇只有一种,称为Ci(cubitus interrup tus)。脊椎动物有3种,称为Gli(gli oma-ass ociated oncogene homogl og),即Gli1,Gli2和Gli3,三者功能各不相同。Gli1起着转录激活因子的作用;Gli2通常起着转录激活因子的作用,但保留部分转录抑制功能;Gli3主要起着转录抑制因子的作用。Ci与Cos2蛋白(一种具有动力素样功能的蛋白)、糖原合成激酶3 (GSK3)、蛋白激酶A(PK A)、酪蛋白激酶1(CK1)、丝氨酸/苏氨酸激酶Fused(Fu)在细胞内组成Cos2复合物。当HH蛋白没有与受体Ptc结合时,Cos2复合物中的激酶使Ci 磷酸化,磷酸化的Ci被一种称作Sl m b的泛素连接酶识别, Sl m b将Ci泛素化,泛素化的Ci然后被蛋白酶体降解成转录抑制因子Ci R,Ci R进入细胞核与靶基因结合,抑制靶基因的转录;当HH蛋白与受体Ptc结合后,S mo被激活,接着S mo 又激活Fu,Fu使Cos2磷酸化,于是Cos2复合物构象发生改变,未降解的全长Ci从Cos2复合物中脱离,形成转录激活因子Ci A,Ci A进入细胞核启动下游靶基因的转录[7]。1.4 下游靶基因
HH信号通路的靶基因在不同的物种中有所不同,果蝇的靶基因包括Ptc、H I B、Pxb等,脊椎动物的靶基因包括Gli1、Ptc1、Hhi p、M I M等,这些靶基因产物在HH信号通路的调控、正常胚胎发育和分化中起着重要作用[8]。
2 HH信号通路的调控
HH信号通路是以浓度依赖的方式调控细胞的分化。在信号传导中,某个分子的极小浓度改变也会引起靶细胞反应的很大改变,因此信号传导的精细调控显得非常重要。在HH信号传导中,这种调控是通过负反馈环来实现的。例如:当HH蛋白与Ptc1受体结合后,HH信号传导通路被激活,而Ptc1是HH通路下游的靶基因,当HH通路激活时,Ptc1表达增加,从而抑制S mo的活性,导致HH信号传导减弱,而且Ptc1与HH形成配体受体复合物,减少了可溶性HH配体的数目,这就限制了HH配体的扩散,HH信号通路不会被无限制的激活[9]。另外HH配体的水平还被HH相互作用蛋白〔Hedgehog I nteracting Pr otein(Hhi p)〕所调控。Hhi p也是HH蛋白的受体,但是它缺少胞质信号结构域,因此Hhi p能与HH结合,但是不能将信号往下游传导。此外,Hhi p也是HH通路的靶基因,当HH通路激活时,Hhi p表达增加,就能与更多的HH配体结合,阻止了HH配体的扩散,可溶性HH 配体也减少,从而限制了HH信号通路过度激活。总之, Hhi p作为内源性HH抑制剂,是HH信号传导通路整体的一部分,它能阻止了HH信号通路的过度激活。
3 HH信号通路与胰腺癌的关系
HH信号通路的异常激活参与胰腺癌的进展和维持[10]。胰腺癌由胰腺导管上皮细胞发展而来,胰腺导管上皮细胞先发生胰腺上皮内瘤变pancreatic intraep ithelial lesi ons(Pan2 I N),Pan I N是侵袭性胰腺癌的癌前病变,根据其组织分化程度不同,Pan I N可分为三型:Pan I N-1、Pan I N-2和Pan I N-3。Pan I N-1为轻度不典型增生,还可以进一步分为Pan I N -1A和Pan I N-1B两个亚型,Pan I N-2为中度不典型增生, Pan I N-3为高度不典型增生,即原位导管癌,最终将发展为侵袭性胰腺癌[11]。Thayer等[10]通过对人胰腺癌手术切除标本分析发现,从Pan I N到侵袭性胰腺癌,HH信号通路成员如SHH,Ptc1的表达水平逐渐上升,他们还通过构建特异性Pdx -1启动子驱动S HH表达的转基因小鼠模型,发现Pdx-SHH转基因小鼠胰腺内皮层异常表达SHH,同时胰腺上皮出现异常的管状结构,这种异常结构在组织学上与人类的Pan I N-1、Pan I N-2的表型类似,并且在这异常的结构中发现有K-ras基因突变和HER-2/neu的过度表达,而已知后者在人类胰腺癌进展的早期病变中是广泛存在的,此外Thayer用环巴明(Cycl opa m ine)阻断HH信号通路后,能够诱导一部分胰腺癌细胞株凋亡并抑制其增殖,这表明HH信号通路过度激活在胰腺癌发生的早期起着关键作用,维持HH 信号通路的激活对胰腺的异常增殖和肿瘤发生是重要的。Ber man等[12]也发现在各种消化道肿瘤包括胃癌、食管癌、胆管癌、胰腺癌(结肠癌除外)中HH信号通路是异常激活的,并且在胰腺癌细胞株中用抗HH抗体阻断细胞膜上HH配体的活性后,发现胰腺癌细胞生长被抑制,这表明胰腺癌细胞的增殖需要HH配体的刺激。自从Thayer和Ber man在HH信号通路与胰腺癌关系的开创性发现后,人们对HH信号通路在胰腺癌发生机制的研究进一步深入。HH信号通路
激活造成胰腺肿瘤的发生至少是通过下面两个机制实现[13]:①S HH通过对细胞周期调节器cyclin D1和p21的转录水平的调控促进胰腺导管上皮细胞的增殖;②SHH通过激活P I3k/Akt信号通路来稳定抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-XL 的表达水平,结果抑制胰腺导管上皮细胞凋亡,SHH如何激活P I3k/Akt信号通路的机制目前还不清楚。在胰腺癌中,配体SHH过度表达导致HH通路的激活,但是调控SHH表达的详细机制也还不清楚,H ir oshi Nakashi m a等[14]研究外科手术切除的胰腺癌和慢性胰腺炎标本,发现NF-κB的表达和SHH的表达存在明显的正相关;而在胰腺癌细胞中阻断NF-κB后,抑制了SHH mRNA的表达;通过I L-1β、T NF-α和脂多糖等炎症因子激活NF-κB能够诱导SHH的过度表达,导致HH信号通路激活,此时再阻断NF-κB后,这种SHH的过度表达也会受到抑制,因此,NF-κB的激活是胰腺癌细胞中SHH过度表达的机制之一,NF-κB的激活导致胰腺癌细胞的增殖的机制,部分是由于SHH过度表达来实现的。近来从胰腺癌细胞中分离出一亚群细胞,这些细胞表达细胞表面标志C D44,C D24和ep ithelial-s pecific antigen (ES A),约占整个胰腺癌细胞总数的0.2%-0.8%,被认为是胰腺癌干细胞,而CD44(+)CD24(+)ES A(+)胰腺癌干细胞也高表达SHH,这提示HH信号通路在胰腺癌干细胞形成中可能起作用[15]。另外作为内源性HH通路抑制剂的Hhi p活性降低也是胰腺癌进展的一个重要机制,而Hhi p活性降低原因不是由于Hhi p基因发生了突变,而是由于Hhi p 基因启动子CpG岛的甲基化这种表现遗传修饰引起的Hhi p 基因沉默造成的[16]。现在研究还发现,以前被认为与胰腺癌发生关系最为密切的癌基因K-ras突变也与HH信号通路有关:J i Z等[17]研究认为,癌基因K-ras突变导致胰腺癌发生的机制,部分是通过激活HH信号通路来实现的,并且激活HH通路是通过Raf/Mek/Mapk途径下游效应器介导,而不是通过P I3k/Akt途径介导;此外Pasca di Magliano M 等[18]研究发现HH信号通路和RAS信号通路共激活在胰腺癌形成的早期阶段起协同作用。以上研究均表明,HH信号通路在胰腺癌的发生,发展和维持起着重要作用。
4 以HH信号通路为靶向的胰腺癌治疗
对HH信号通路的干预来达到治疗疾病的目的现在正受到越来越多的关注,大多数研究主要集中在对HH信号通路的中间物S mo的干预。第一个被发现的HH信号通路抑制剂称为环巴明(Cycl opa m ine),是一种从百合花植物中提取的甾体生物碱,它的作用机制是与HH信号通路的中间物S mo结合,抑制S mo的活性,从而阻断了HH信号通路。环巴明可导致胰腺癌细胞株中snail的下调和E-cadherin的上调,这与抑制上皮向间质转化过程一致,反映了在体外实验中肿瘤的侵袭能力显著降低;在原位异种移植模型小鼠中,环巴明显著抑制了胰腺癌的侵袭、转移,在接受环巴明治疗的7只小鼠中,只有1只出现肺的微转移灶;而未给药的7只小鼠全部出现肉眼可见的转移灶,环巴明和吉西他滨联合给药组所有小鼠未出现转移灶,并显著缩小了原发性肿瘤的大小[19],可见环巴明能抑制胰腺癌侵袭转移。用环巴明阻断HH信号通路后能使胰腺癌细胞株中表皮生长因子受体(ep ider mal gr owth fact or recep t or,EGFR)的表达减少,并能增强EGFR拮抗剂易瑞沙(Iressa)在胰腺癌细胞中的抗增殖作用,环巴明和易瑞沙在抗胰腺癌细胞增殖中起协同作用[20]。环巴明还能增强紫杉醇和放疗对胰腺癌细胞的杀伤作用,但对顺铂和吉西他滨则没有这种作用[21]。除研究最多的环巴明外,对HH信号通路其它成员的干预对胰腺癌也有抑制作用,如抗Ptc1抗体能抑制HH信号通路和胰腺癌细胞增殖[22],构建表达反义S mo的腺病毒载体也能抑制胰腺癌细胞生长[23]。总之,以HH信号通路为靶标是一个治疗胰腺癌的新的有效策略,由于肿瘤的异质性、药物的不良反应及药物来源受限等因素,以HH信号通路为靶标的治疗胰腺癌研究仍处于实验阶段,离应用于临床实践还有一段距离,但其应用前景是广阔的。
5 展望
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系肿瘤,且发病率呈逐年增高的趋势,5年生存率小于5%,死亡率居恶性肿瘤死亡率的第四位[24]。胰腺癌预后差的原因很多,主要还是人们对这种肿瘤的病因及进展、癌转移的详细分子机制缺乏完整的认识,限制了有效治疗方案的制定。进一步了解胰腺癌发病的分子生物学机制如hedgehog信号通路在胰腺癌发生和发展中的作用机制,将为胰腺癌的进一步诊断和治疗提供新的思路。
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(编校:李斌)
放射性肠炎的中西医治疗研究进展
汪华媛1,华海清2
【指示性摘要】放射性肠炎是腹腔、盆腔或腹膜后恶性肿瘤放射治疗后引起的肠道并发症,可累及小肠及结、直肠。腹腔或盆腔放疗期间,约60%-70%病人出现急性胃肠道症状。近年来发病率呈上升趋势,但治疗较为棘手,目前尚无药物预防及治疗的标准策略。西医主要以营养支持、高压氧治疗、手术及对症治疗为主要手段。中医学认为,肿瘤病人正气不足,加之毒邪入侵,正虚邪盛,致脏腑、气血、津液受损是放射性肠炎的基本病机,属本虚标实证。治疗以扶正祛邪,急则治标为基本原则,临床采用辨证论治方法治疗,中药灌肠及针灸疗法也越来越多地应用于临床。
【关键词】放射性肠炎;肠道并发症;中西医治疗
【中图分类号】R730.59 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0591-03
放射性肠炎(radiati on enteritis,RE)是腹腔、盆腔或腹膜后恶性肿瘤经放射治疗后引起的肠道并发症,可累及小肠及结、直肠。腹腔或盆腔放疗期间,约60%-70%病人出现急性胃肠道症状。放射线对肠管的损害不仅可发生在放疗期间,有的甚至可延续至治疗后10余年,发生率约5%-15%,其中需外科治疗并发症者约2%-17%,因肠管放射损伤所
【收稿日期】 2008-11-10
【作者单位】 1南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210029
2解放军第八一医院全军肿瘤中心内科,江苏 南京
210002
【作者简介】 汪华媛(1983-),女,山东济南人,在读硕士,主要从事肿瘤的中西医结合治疗的研究工作。
【通讯作者】 华海清(1961-),男,江苏江阴人,医学博士,主要从事肿瘤内科的中西医结合临床诊疗与科研、教学工
作。致的后果和手术并发症引起死亡者15%-25%[1]。由于盆腔放疗的病例较多,故放射性肠炎以女性多见,男女之比约为1/9。近年来,因放疗技术的普遍应用,放疗剂量增加及患者生存时间的延长,本病的发生率逐渐升高,不论何种放射源在5周内照射量超过50Gy时约8%的患者发生放射性肠炎[2]。有资料显示[3],临床上约有50%-70%接受盆腔放疗的病人可出现放射性肠炎,其中以放射性直肠炎最为常见[4]。本文就RE的中西医治疗研究进展进行综述。
1 西医治疗
1.1 营养支持
能经口进食者,给予低脂、无渣饮食,少食含奶或乳糖的食物。如症状较重,无法经口进食或进食不足者,则需营养支持。黄东等[5]将102例直肠癌术后急性放射性肠炎的患者随机分为肠内营养(E N)组50例及对照组(经口进食)52例,结果显示E N组饮食恢复时间明显短于对照组(P<0.01),E N 组精神状态及体力明显强于对照组,E N组治疗后体重、前白
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/072930436.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/072930436.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展 王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州 收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。
2003,89(1):158-167. [15] Zhang W G,W ang Y,Chen H,et al .The significance of trans me m 2 brane 4superfa m ily (T M4SF )exp ressi on in human hepat ocellular carcinoma (HCC )[J ].Chin J Cli Med Pra,2004,3(3):197-199. [16] Guo XZ,Friess H,Shao XD,et al .K A I 1gene is differently ex 2 p ressed in pap illary and pancreatic cancer influence on metastasis [J ].World J Gastr oenter ol,2000,6(6):866. (编校:李斌) Hedgehog 信号通路在胰腺癌中的研究进展 代军涛,艾开兴 Resea rch advancem ent of hedgehog signa ling pa thw ay in pancrea tic cancer DA I Jun -tao,A I Kai -xing D epart m ent of General Surgery,The 6th A ffiliated Hospital of Shanghai J iaotong U niversity,Shanghai 200233,China . 【Abstract 】The Hedgehog (HH )path way is a signaling cascade that directs patterning in most ani m als and is crucial for p r oper e mbryonic devel opment .Aberrant reactivati on of the HH signaling path way in adult tissue can lead t o tu 2morigenesis .Recently,it has been shown that HH signaling p lays an i m portant r ole in pancreatic embryonic devel op 2ment,and deregulati on of HH signaling contributes t o the pathogenesis of pancreatic cancer .A comp rehensive under 2standing of HH signaling in the r ole of pancreatic cancer will undoubtedly shed light int o the pathogenesis of pancreat 2ic cancer and identify potential targets f or therapeutic interventi on .【Key words 】hedgehog;signaling path way;pancreatic cancer Modern Oncol ogy 2009,17(03):0588-0591【指示性摘要】Hedgehog (HH )信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生。研究发现,HH 信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生。探讨HH 信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路。【关键词】hedgehog;信号通路;胰腺癌【中图分类号】R735.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)03-0588-04 Hedgehog (HH )信号通路在正常胚胎发育过程中控制着 细胞的增殖和生长,与许多疾病相关。HH 信号通路的紊乱及其相关成分的突变可导致肿瘤的发生与发展,如基底细胞癌、肺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和消化道肿瘤包括胰腺癌等。本文就HH 信号通路的组成及其与胰腺癌发生的关系研究进展进行综述。1 HH 信号通路组成 1980年,N üsslein -Volhard 等在果蝇中发现了一种基因,由其突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺猬(Hedgehog )样刺状突起,该基因被分离出来后,便被命名为HH 基因。以后10年中,包括人类和小鼠在内的许多脊椎动物中与果 【收稿日期】 2008-04-11 【作者单位】 上海交通大学附属第六人民医院普外科,上海 200233 【作者简介】 代军涛(1980-),男,湖北天门人,医师,在读硕士研 究生,主要从事胆胰外科基础与临床工作。 【通讯作者】 艾开兴(1964-),男,江西鹰潭人,主任医师,医学博 士,硕士生导师,主要从事胆胰肿瘤复发转移机制研究和外科治疗工作。 蝇HH 同源的基因逐渐被分离和鉴定出来。HH 信号传导通 路由HH 配体、膜蛋白受体复合物、核转录因子和下游靶基因4部分组成。 1.1 HH 配体 果蝇中仅发现一种HH 基因,编码HH 蛋白,哺乳动物中发现有Sonic Hedgehog (S HH )、I ndian Hedgehog (I HH )和 Desert Hedgehog (DHH )3种同源基因,分别编码SHH 蛋白、I HH 蛋白和DHH 蛋白。SHH 在神经系统、皮肤、消化道中广 泛表达,I HH 主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达,DHH 主要在生殖腺中表达,也在外周神经和胰腺中表达,这三个配体与相同受体结合,其亲和力稍有不同,但都能引起靶细胞类似的反应[1]。 HH 蛋白是一种高度保守的分泌性糖蛋白,具有自我催 化加工的能力,必须经过翻译后的修饰才具有活性。HH 基因最初翻译形成的是分子量约46k Da 的HH 前体蛋白,HH 前体蛋白通过自身催化分裂成二个部分:20k Da 的氨基端 HH -N 和26k Da 的羧基端HH -C,HH -N 具有HH 配体的 全部信号传递功能,HH -C 具有自身蛋白水解酶活性,然后 HH -N 的羧基末端与胆固醇共价结合,氨基末端的半胱氨
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变，尤其对于恶性程度较高的胰腺癌，由于缺乏有效的治疗手段，手术后远期疗效不令人满意，转移早，预后差，死亡率高，因此被称为“癌中之王”。数十年来，随着医疗水平的发展，胰腺癌的诊治也取得了一定进展，尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加，这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病，不要再恐惧胰腺癌，而应从科学的角度去认识它，重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛，可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现，若是40岁以上中年人新近出现上述症状，除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外，应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展，胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛，与进食无关，其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛，腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状，由于肿瘤与胆总管末端位置较近，容易压迫或侵犯胆管，造成梗阻性黄疸，病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染，常伴皮肤瘙痒，小便颜色变深，大便则颜色变浅，晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸），但决非胰头癌的早期临床表现，而是肿瘤已处于进展期的一个信号，有此症状的病人，仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块，一般为肿瘤晚期的表现，或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外，少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病，或者长期患糖尿病的病人近来病情加重，
MUC4与胰腺癌关系的研究进展 发表时间：2016-08-12T11:51:11.243Z 来源：《心理医生》2016年9期作者：李勇 [导读] 膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白，最初是在大鼠的乳腺癌中发现。 李勇 （川北医学院附属医院放射科四川南充 637000） 【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）09-0002-03 膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白，最初是在大鼠的乳腺癌中发现。它覆盖于粘膜上皮的表面，广泛表达于呼吸、消化、生殖、泌尿等系统起保护和润滑作用，也参与上皮细胞的分化与更新，以及细胞间信号转导，调节肿瘤的侵袭转移及细胞黏附[1-2]。尤其是Muc4/MUC4可作为受体酪氨酸激酶ErbB2的配体/调制器，来调控自身和ErbB3的磷酸化。Muc4/MUC4表达式是由多个调控机制，包括转录、翻译后修饰。MUC4在肿瘤中的作用，这表明它可能是有价值的肿瘤标记或治疗的目标。本文将从MUC4结构以及肿瘤表达、及发生、发展机制做以下综述。 很多文献上面已经报道过MUC4能做为一种很好的肿瘤标志物，不仅能够区分正常组织和肿瘤组织，以及能够区分不同阶段和不同类型的肿瘤，在这些方面MUC4也表现出它的临床应用潜能。根据文献报道MUC4的过表达发生在很多肿瘤中，比如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌和卵巢癌。MUC4的异常表达也常常存在于部分炎性疾病，比如克罗恩病，肺囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病（COPD）[3]。 1.MUC4结构以及肿瘤表达 1.1 MUC4癌基因与胰腺癌 MUC4在正常胰腺组织及慢性胰腺炎中无表达，而在胰腺癌中特异性的高表达。胰腺上皮内瘤样病变（PanINs）中也发现MUC4的高表达[4]。Andrianifahanana M、Murielle Mimeault及李晓辉等的文献报道[5]采用RT-PCR和Northern杂交的方法，检测胰腺癌组织中的MUC4mRNA的表达与慢性胰腺炎和正常胰腺组织相比较差异显著，具有统计学意义；且在研究中发现伴随着胰腺癌组织分化程度的降低，而MUC4的表达逐步的增高，且差异亦有统计学意义。进一步研究发现沉默MUC4基因的表达可以明显抑制胰腺癌细胞的生长及转移，显然，MUC4在胰腺癌的发生发展中有着重要的作用，而且在正常组织中不表达，MUC4可望成为胰腺癌潜在特异性肿瘤分子标记物。Singh AP等在利用反义MUC4的mRNA后，MUC4蛋白的相对表达下降，克隆增殖的能力减弱，小鼠接种肿瘤细胞后肿瘤生长比较缓慢，肿瘤的转移能力下降明显[6]。研究显示胰腺癌病人外周血中的MUC4 mRNA表达水平和阳性表达率显著高于正常人组,且与胰腺癌患者淋巴结有无转移，临床TNM分期以及组织侵犯情况成正相关。 1.2 MUC4与其它肿瘤 Komatsu M[7]等报道在对14例乳腺癌组织的检测中发现，有10例MUC4蛋白表达强阳性。有研究指出在乳腺癌患者的外周血单个核细胞中能够检测到MUC4 mRNA的高表达，但是在乳腺炎症和正常人外周血单个核细胞中却没有检测到MUC4 mRNA的表达[8]。Moniaux N 等在试验中发现，MUC4在乳腺癌组织中高表达，其表达水平比哺乳期乳腺组织高100倍，比静止期的乳腺组织高10000倍之多[9]。陈健等人通过FISH方法MUC4基因研究发现食管癌组织中均可出现高频率的扩增，而癌旁组织出现低频率扩增，且见MUC4基因的扩增与食管癌患者的年龄、性别以及各项的生物学行为均未见明显的相关性，这些均表明MUC4在食管癌的发生、发展中起着重要的作用[10]。Tsutsumida[11]等利用免疫组化方法分析185例小细胞型肺癌患者，发现MUC4的高表达，单变量分析后提示其高表达可能与血管的侵入有相关性，且见MUC4常常位于肺间质的侵入区域，MUC4的高表达患者的生存时间明显较低表达患者短，从而提示MUC4的高表达是一种新的预后不良的重要临床指标。MUC4的表达与宫颈癌有相关性，经免疫组化分析发现MUC4蛋白于正常宫颈口的鳞状上皮呈阴性或局限性阳性，鳞状上皮化生的组织10%～15%细胞呈假阳性，中重度不典型增生宫颈上皮组织大部分均呈阳性反应。此外，在肝外胆管细胞癌、唾液腺黏液表皮样癌、甲状腺乳头状癌、卵巢癌、子宫颈腺癌子宫内膜腺癌中均见MUC4基因的表达[12]。 2.MUC4在肿瘤发生、发展中的功能 研究肿瘤最重要的是研究它的基因以及基因在肿瘤发生发展的过程，以用来做为指导临床诊断方面和预后情况的依据。我们不仅要做到用基因来兼备肿瘤和正常组织，还要关注于肿瘤的分化程度，比如说高中低度的恶性肿瘤和肿瘤是否具有侵袭性，对于我们从临床角度的早期诊断和有效的治疗肿瘤，具有重大的临床价值。 MUC4能够通过多种机制抑制癌细胞的凋亡，促使肿瘤的发生、发展，比如PI3激酶Akt途径的活化；凋亡机制包括ErbB2的非依赖途径和依赖途径两种类型。不同的细胞种系中MUC4抑制细胞凋亡机制也不同，但是共同点在于促使凋亡蛋白酶的失活和介导元件的磷酸化，以及Bcl-xl抗凋亡蛋白的上调表达[13]。 MUC4有调节细胞间的粘附作用，原因在于它能够阻断来自外界的物质黏附在细胞的表明，这种作用干扰免疫细胞对肿瘤细胞的监视，也能保护正常的上皮细胞不受外来微生物的入侵。MUC4能够解离肿瘤细胞间的黏附作用，使肿瘤细胞从原发病灶中解离，这样便造成了肿瘤细胞的侵袭和转移功能，而通过调节激活细胞外信号激酶（ErK）途径能促进肿瘤细胞的增殖作用[14]。EGF样结构域与MUC4参与细胞信号的转导密切相关，研究指出MUC4与ErbB2的结合是通过EGF样结构域以调配子和配基的形式产生的，从而介导ErbB2位于第1248位的酪氨酸产生磷酸化，促使细胞生长信号向下游传输，而刺激细胞的增殖[15]，且两者合成不久变互相结合形成MUC4-ErbB2复合体。MUC4通过ErbB2活化MAP激酶p38，阻断ErbB2和ErbB3的交联，使其能维持细胞活化于极化的上皮细胞[16]。MUC4能稳定ErbB2-ErbB3复合体，并能促进ErbB2的磷酸化，调整ErbB2-ErbB3复合体的周转和位置，从而能够调节受体磷酸化介导的神经营养素效应[17]。ErbB3受体磷酸化以后，其通过PI3激酶AKt途径能够增强信号传导，抑制细胞凋亡和促进细胞增殖[18]。 多条信号通路均可调节MUC4基因的转录，关系比较复杂。大量研究显示MUC4基因的启动子具有4个转录启动位点，它们1个分布在近端，3个分布在远端区域，近端区域有多个例如糖皮质激素受体、AP、PEA及Sp1的转录启动子的结合位点，但远端区域相同位点很多[19]。MUC4对某些肿瘤的调控，表观遗传性也参与其中，它的调节主要依赖于对位于5′末端2个CPG岛的调节，其中对胰腺癌的表观调节有5个甲基化位点参与，通过甲基化参与表观调节的还包括肺癌，乳腺癌及结肠癌等。 3.结论 MUC4作为上皮粘蛋白家族成员之一，通过多种机制参与了多种恶性肿瘤的发生、发展过程，并能作为多个肿瘤发生、发展的标志
Hedgehog信号通路在哺乳动物生殖系统中的作用 1. Hedgehog信号通路 Nusslein-V olhard和Wieschaus在对果蝇进行影响幼虫表皮层图式形成的突变体筛选时发现了hedgehog 基因(hh)，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，hh 基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因，随后Hedgehog 信号通路的组成成分和具体途径在果蝇中被确定。果蝇Hedgehog 信号通路中的组成成分(主要包括hh、ptch 和Gli 家族转录因子ci)及其功能被高度保守和复杂化的存在于哺乳动物中。果蝇只有一个hh 基因，哺乳动物中发现其同源基因有 3 个，分别为Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)，研究较多的是Shh，因其在哺乳动物中作用最为广泛[2]。经典的哺乳动物Hedgehog 信号通路是由Hh 配体、跨膜蛋白质受体Patched(Ptch1 和Ptch2)和Smoothened(Smo)组成的受体复合物、下游转录因子Gli 蛋白(Gli-1、Gli-2、Gli-3)组成以及最近被克隆和阐述的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fuesd(Fu) 和Fu 抑制剂(SuFu)的脊椎动物同源物。 Hh蛋白家族成员是一类具有自我剪切功能的分泌性信号蛋白，均由氨基端(Hh-N)和羧基端(Hh-C)两个结构域组成，其中Hh-N具有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性和胆固醇转移酶功能。Shh、Ihh和Dhh的共同点是由这三种基因编码而成的信号都激动同样一条信号级联放大通路。Hh编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有前体蛋白C末端的一部分氨基酸自身磷酸化切除了C末端后，剩下的N末端片段再经双重脂质修饰后才有活性，这可能与Hh蛋白在细胞内的极性分布有关，并可能影响到它与受体的结合。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched(Disp)的帮助下，从胞内释放出来，具有短距离和长距离信号传递功能特点，不仅影响紧邻其分泌细胞的效应细胞的基因表达，而且还可作用于距离其分泌细胞较远的效应细胞膜上的两种受体: Ptch和Smo。 受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个疏水跨膜区和两个较大的胞外环状结构构成的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在哺乳动物中，Ptch受体有两种：Ptch1和Ptch2，均在Hh效应
题目骨关节炎关节软骨研究进展 作者 摘要 归纳了。。。研究中的关键问题 指出了。。。及其。。。研究的主要进展 讨论了。。。的类型、影响因素、过程机理和描述方法 在此基础上，对。。。规律的研究前景进行了展望 关键词 前言 骨关节炎（OA）是受多因素影响的慢性进行性非炎症退行性的关节疾病，常会累及肌肉骨骼的疾病，以软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变为主（1）。软骨细胞是关节软骨在OA病理生理中的关键细胞，也是软骨内骨化正常的骨骼发育、关节软骨的保护和关节运动功能的维持的关键因素。此外软骨细胞分泌细胞外基质，保护组织免受关节软骨的破坏。说明关节软骨与OA 的发生发展密切相关。目前对OA治疗主要是缓解疼痛，无明确有效的针对改善关节软骨病情和理想的消炎止痛药。因此，探讨关节软骨在OA中的病理机制将有巨大的临床价值。 正文 1.OA的病理生理 OA可由多种病因引起，尤其与高龄相关，继而导致骨和软骨的降解和修复的过程。然而，对于这些骨和软骨相互作用的变化是否有一个共同的通路，还需要研究者们不断探索。 1.1软骨细胞的调节 软骨细胞在OA中非常重要，与骨骼发育、关节软骨的保护与关节运动紧密相关。在原代人类软骨细胞，其中一个信号瀑布是由胶原II和其释放的细胞因子介导的，包括白介素（IL）-6，同时响应细胞因子产生基质金属蛋白酶（MMPs）。死亡的软骨细胞会减少软骨的细胞构成，剩余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活，促进分解和使细胞分化异常，如抑制IL-1导致细胞外基质（ECM）降解（18）。天然胶原主要包括MMP-1、MMP-8和MMO-13，其中MMP-13是软骨细胞终末分化的早期标志物。 1.2关节软骨的降解 刺激软骨细胞外基质的两个关键分子是II型胶原（如MMPs）和蛋白聚糖（如聚蛋白多糖酶，ADAMTS），由软骨细胞镶嵌在基质中，也被蛋白水解酶降解。它的降解导致关节软骨基质的丢失。蛋白聚糖被蛇毒去整合素和金属蛋白酶结构域调控，主要通过ADAMTS-4和ADAMTS-5实现。 MMPs和ADAMTS在软骨降解介导ECM丢失中可能是最重要的酶。此外，MMP-13和ADAMTS-5可通过促进分解信号使OA改变，同时也可以调节合成信号维持软骨内环境的稳定。 I型胶原是第一个被描述的人源化OA软骨中诱导的基质分子，可在OA中观察到其上调。 此外，DDR家族代表细胞表面酪氨酸激酶受体和一些纤维状胶原的交互，以两种形式存在，DDR1和DDR2。II型胶原更加特异性的与DDR2结合。DDR2是OA软骨降解中的中央调节分子，也与压力途径相关，通常包括IL-6，作为促炎细胞因子的原型，通过原代人类软骨细胞预处理再由II型胶原释放（28）。
hedgehog信号通路简介 命名由来：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。 【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。 1.作为体节极性基因，在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg 在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch 受体结合，增强Wg基因的表达。[正反馈] hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界（hh浓度高不长毛，wg浓度高，长毛）。若Wg/Hh通路受影响，毛会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。 2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。 果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期，翅成虫盘完成AP区域分隔。具体过程如下： engrailed在翅膀dorsal part表达，促进hedgehog的表达，同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(？ptc只在anterior表达)。Hedgehog诱导下游dpp表达，然而作为短程信号蛋白，决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。Dpp作为长程信号蛋白，沿AP方向扩散，形成浓度梯度，组织翅膀发育。 3.脊椎动物手的发育（六指性状） 在脊椎动物手的发育过程中，肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH，形成一个扩散的梯度。根据sonic hedgehog的浓度从高到低，分别形成五到一指，这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用，细胞表面缺失dispatched表达。 4.细胞干性的维持及癌症相关。 Sonic hedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。比如造血干细胞（primitive hematopoietic cells)，乳腺细胞(mammary)，神经干细胞(neural stem cells)等。同时，hedgehog信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。 Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。比如颜面畸形(Gorlin’s syndrome /basal-cell naevus syndrome)，由ptc突变导致，症状为骨骼缺陷，大个子宽脸。比如基底细胞癌(basal cell carcinoma)由hedgehog通路异常上调导致，此疾病往往伴随Patched 功能缺失或smoothened功能上调。此外，sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。所以ptc和sufu是抑癌基因。 Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形)，它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。 ¤- hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能，但是也可以长程作用。这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。 ¤- hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。
生存素在胰腺癌中的研究进展 随着胰腺癌发病率的逐年升高，胰腺癌的细胞凋亡方面的研究也逐年增多，生存素（survivin）是一种新发现的凋亡抑制剂，具有抑制细胞凋亡和调控细胞周期的生物学功能。研究表明，survivin在胰腺癌以及许多恶性肿瘤中广泛表达，与肿瘤的发生、转移及预后有很高的相关性，并可能参与肿瘤细胞耐药性的产生。因此survivin为胰腺癌的早期诊断、靶向治疗的应用提供了新的前景。 标签：生存素；细胞凋亡；胰腺癌 目前研究胰腺癌与细胞凋亡关系的研究很多，生存素（survivin）是凋亡抑制蛋白（IAP）家族的新成员而获得越来越多的关注。其定位于人染色体17q25上，含有4种mRNA剪接变异，编码产生分子量约16.5KD的由142个氨基酸组成的胞浆蛋白[1]。其表达于很多人类肿瘤，已知其表达与临床预后不良相关联，但在胰腺癌方面尚缺乏广泛研究，本文就生存素的生物学功能及其在胰腺癌方面的研究进展作一综述。 1 生存素的生物学功能 1.1 干扰细胞周期 生存素基因特异表达于细胞周期G2/M期，能与纺锤体上的微管蛋白结合，调节有丝分裂。生存素过度表达可使其跳过G2/M期检查点，加快向S期转换而促进转化细胞异常增殖，并逃避细胞凋亡，进而促进癌细胞增殖和分裂[2]。 1.2 抑制细胞凋亡 生存素通过与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase）作用实现对细胞凋亡的抑制，主要抑制caspase-3，caspase-7的活性或者干扰caspase-9的活性，维持纺锤体完整，进而使细胞有丝分裂得以顺利进行。生存素与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4）互相作用，使p21从CDK4中释出与caspase-3结合，抑制其活性，从而来抑制介导凋亡的膜受体及死亡受体通路。 1.3 参与血管生成 正常血管内皮细胞中生存素表达量少，但新生肉芽组织的内皮细胞表达量增高，在血管生成过程中，VEGF、Ang-1等通过上调生存素表达来发挥抑制内皮细胞凋亡的作用。 2 生存素与肿瘤 目前已发现生存素在60多种肿瘤细胞中高度表达，包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和造血系统恶性肿瘤等。膀胱癌预后不良的患者，其生存素呈过表达
[ASCO2016]Evofosfamide+吉西他滨改善晚期胰腺癌PFS和ORR 2016年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥举办。6月6日上午的消化系统（非结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为4007的随机双盲III期MAESTRO试验，在之前未接受治疗的转移性或局部晚期不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中将evofosfamide（Evo）联合吉西他滨（Gem）进行研究。 胰腺导管腺癌（PDAC）组织缺氧会带来疾病进展和较差预后。Evofosfamide（Evo）是一种Br-IPM缺氧-活化前药，在缺氧条件下优先激活。在一项晚期PDAC的随机II期试验中，Evo 加入Gem会显著改善PFS（NCT01144455）。 主要内容 MAESTRO是一项国际，随机，双盲，安慰剂-对照III期试验，该试验在局部晚期不可切除或转移性PDAC患者中将Evo/Gem与安慰剂（Pbo）/Gem进行比较（NCT01746979）。 Evo 340mg/m2或者相匹配的Pbo和Gem 1000mg/m2在第1，8和15天IV给药，28天一个周期。关键合格标准包括ECOG PS 0/1。主要终点是总生存期（OS）。660例患者按照1:1随机分配，获得了508例事件（死亡）以保证90%P值来检出OS的0.75风险比（HR），双侧α为0.05。次要终点包括PFS和客观缓解率（ORR）。 主要结果 2013年1月到2014年11月，693例患者被随机分配（346例Evo/Gem，347例Pbo/Gem）。基线特征均衡。 中位OS分别为：Evo/Gem组8.7个月，Pbo/Gem组7.6个月；HR=0.84（95% CI：0.71-1.01，P=0.059）。 中位PFS分别为：Evo/Gem组5.5个月，Pbo/Gem组3.7个月；HR=0.77（95% CI：0.65-0.92，P=0.004）。 Evo/Gem组最佳ORR是20%，Pbo/Gem最佳ORR是16%；比值比（OR）=1.32（95% CI：0.88-1.97，P=0.17）。 Evo/Gem组经证实的ORR是15%，Pbo/Gem组经证实的ORR是9%；OR=1.90（95% CI：1.16-3.12，P=0.009）。 最常见的非血液学AEs在各组相似：恶心（47%），食欲下降（35%）和呕吐（33%）。血液学AEs包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血，在Evo/Gem组较为常见。 AEs导致的死亡在Evo/Gem组有9%，Pbo/Gem组有11%发生。AEs导致的治疗停止在17.9%接受Evo/Gem治疗的患者和15.6%接受Pbo/Gem治疗的患者中发生。 结论 该项试验主要终点未满足OS的时间差异，不具有统计学显著性。Evo/Gem组显示抗肿瘤活性迹象，出现较长的PFS和较高的ORR。安全性与之前报道的类似。临床试验信息：NCT01746979。
Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞【摘要】 Hedgehog(Hh)信号传导通路因为在胚胎中引导胚胎图案形成中扮演中 心角色而为人们熟知，但是近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和Wnt通路。尤其是干细胞的自我更新和维持依赖于 Hh 通路活性。随着对Hh信号通路和肿瘤干细胞的深入研究，近年来已发现某些肿瘤与某种基因突变的高频率有关，而这种突变恰恰激活了Hh信号途径中的转译反应，导致肿瘤干细胞的无限增殖。本文聚焦于Hh信号传导通路，并就该通路激活与肿瘤干细胞异常分化，导致肿瘤发生发展做一系统综述。 【关键词】 hedgehog;the tumor stem cell;patched;Smoothened;gli Hedgehog信号传导通路和肿瘤干细胞从来就不是陌生的观念，1980年发现果蝇的Hedgehog(Hh)的基因以来，已知该基因编码一种高度保存的分泌型糖蛋白，对于调节果
蝇胚胎发育中细胞定向分化有重要作用。癌症干细胞的概念几乎可以追溯到在造血系 统内体细胞干细胞的发现，并且在实验上稳定地建立了急性骨髓源性白血病 (AML)细 胞株的时候。近十年来，遗传学和肿瘤学汇合聚焦于证明细胞外信号传导畸变调节导 致肿瘤形成的假说，而同时，肿瘤生物学家认为肿瘤的出现和生长是由于少数的癌症 干细胞形成的结果，癌症干细胞培养成功证实了癌症干细胞是癌症起源的细胞［2～4］。最近的研究结果表明，Hh信号传导通路的过度活化至少是癌症干细胞形成与无限增殖 的元凶之一。 1 Hedgehog信号通路 Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域
胰腺癌诊治指南 复旦大学附属肿瘤医院 肝、胆、胰综合治疗组 1、诊断和诊断流程 病史和体格检查 首先应详细询问病史，包括家族史、饮食史，慢性胰腺炎、糖尿病史等。 对于表现为阻塞性黄疸、难以解释的体重减轻（超过正常体重的10％）、不明原因上腹痛或腰背痛、近期出现不能解释的消化不良而胃肠道常规检查正常、突发糖尿病而又无肥胖及糖尿病家族史者、突发无法解释的腹泻、自发性的胰腺炎发作等表现者要警惕胰腺癌的可能。 实验室检查 主要是检测血清肿瘤标志物CA19-9和CA242，CA19-9在诊断胰腺癌的灵敏度较高，CA242的特异性优于CA19-9。 必须检查项目：CEA、CA19-9、CA50、CA242。 特殊检查 B超是胰腺癌的首选无创性检查。 对于B超发现有异常者或者显示不清者应进一步进行CT或MRI检查，可进一步显示胰腺肿块的位置、大小、密度以及有无胰管和（或）胆管扩张、病灶的局部浸润、淋巴结转移情况以及是否伴有肝转移。对于CT/MRI诊断不能明确的可考虑行ERCP。 病理学诊断 主要包括 （1）US、CT引导的细针穿刺活检； （2）EUS； （3）腹腔镜及术中活检； （4）胰液及十二指肠引流液； （5）腹腔冲洗液及腹水。 不可切除的胰腺癌在放化疗前必须取得病理学诊断
诊断流程图 诊断流程图 上腹痛、黄疸、体重减轻 B超+CA19-9、CA242检测 CT/MRI 异常无异常 胰腺癌初步确立随访 穿刺/术中取组织 病理诊断成立病理诊断不成立 再次取病检随访2、临床分期 采用TNM分期（AJCC，2002） 原发肿瘤（T） 胰腺癌TNM分期（AJCC，2002） 原发肿瘤（T） Tx 原发肿瘤不能确定；T0 无原发肿瘤证据；Tis 原位癌。 T1 肿瘤局限于胰腺内，最大径≤2cm T2 肿瘤局限于胰腺内，最大径＞2cm T3 肿瘤超出胰腺，未累及腹腔轴或肠系膜上动脉 T4肿瘤累及腹腔轴或肠系膜上动脉（原发肿瘤不能切除）区域淋巴结（N） Nx 区域淋巴结不能确定 N0 区域淋巴结无转移
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303） 作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E- mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015 ·综述· 骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路 赵晋1，闫振宇1，张立智 2 ［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。信号 通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。 ［关键词］ 骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路 中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A Signal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritis ZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 2 1.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ； 2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］ The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho- logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases． ［Key words ］ osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway 骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾 病［1］ 。软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作 用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的 · 391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016