题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔
学号：201121030219
指导老师：温艳珍
时间：2014-06-14
摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。
关键词：阿托伐他汀中间体合成
目录
摘要............................................................................................................. I 第一章他汀类药物的研究背景及意义 .. (1)
1.1他汀类药物简介 (1)
1.2阿托伐他汀的简介 (2)
第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5)
2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成5
2.2异丁酰乙酸酯的合成 (5)
2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6)
2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6)
2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7)
3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7)
3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8)
3.3路线三 (8)
3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9)
3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10)
3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11)
3.7路线七： (11)
第四章总结 (13)
参考文献 (14)
第一章他汀类药物的研究背景及意义
1.1他汀类药物简介
心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)是一类严重威胁人类健康的疾病。近年来，随着人们生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升态势。研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。抑制CH合成，特别是控制LDL-CH可有效防治动脉粥样硬化和冠心病。胆固醇合成过程复杂，有近三十步酶促反应，可划分三个阶段：
①由B-羟基-B-甲基戊二酰酶A(HMG-CoA)经羟甲基戊二酰酶A还原酶(HMG-CoAreductase)催化生成甲羟戊酸(mevflonicacid，MV A)；
②由甲羟戊酸经一系列反应生成鲨烯；
③鲨烯进入微粒体环化为胆固醇。
理论上选择性抑制胆固醇合成中的某一部反应都可以达到控制胆固醇过高的目的。然而,若抑制后面的步骤往往会导致甾醇中间体的积累而引起严重的副反应，这一发现使人们放弃了对抑制后续步骤的研究。HMG-CoA还原酶作用于胆固醇合成的初始步骤且为重要的限速酶，寻找该酶的抑制剂用作调节高血脂症的有效药物成为近年来人们关注的热点。
他汀类药物，(3R，5S，6E)-3，5-二羟基-6-庚烯酸(酯或盐)，就是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，它可竞争性抑制胆固醇合成过程中的跟速酶HMG-CoA还原酶，而降低体内的内源性合成的胆固醇水平，选择性强，疗效确切，能显著降低LDL中胆固醇水平，并能提高HDL中胆固醇水平，使胆同醇形式从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物。
他汀类药物上市。就表现出了强大的市场竞争力。第一个上市的他汀类药物是美国默克公司(MerckCo．)研制开发的洛伐他汀(Lovastatin)，于1987年在美国上市，该药上市后仅数年，销售额即突破10亿美元大关，90年代初期就已经成为世界十大畅销药物之一。随后，疗效更好的辛伐他汀(Simvastatin)及普伐他汀钠(PavastatinSodium)也分别在1988年和1989年上市，获得了更大的成功。90年代后，氟伐他汀(Fluvastatin)，阿伐他汀(Atorvastatin)和赛伐他(Cerivastatin)又相继上市，90年代他汀类药物的年销售额以20％的年他汀类新药物的合成平均增长率增长。1995年，他汀类药物的全球总售额为53亿美元，到1999年总销售额已超过了100亿美元。在预测2005年全球最畅销的15种药物中，他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂就占了三席，总金额超过200亿美元。
1.2阿托伐他汀的简介
1.2.1阿托伐他汀的背景
阿托伐他汀的化学名为( 3R, 5R ) -7-[ 2-( 4-氟苯基) -5-异丙基-3-苯基-4-(苯
氨基甲酰基)吡咯-1-基] -3,5-二羟基庚酸钙盐,它是由美国Warner-Lambert公司和辉瑞( Pfizer)公司共同开发的他汀类血脂调节药, 1997年在英国率先上市。由于可以大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，具有高活性、低毒低副作用等优点。活性优于在它之前的所有他汀类药物,且毒副作用小,因此一经上市就表现出不同凡响的上升势头, 2000年后一跃成为全球销售额最高的药物, 2004年全球销售收入高达120亿美元，成为全球首个销量额破百亿美元的药品，并连续七年全球销售总额过百亿。其研究愈发的引起人们的关注，巨大的经济效益刺激着人们长期关注其合成方法的研究,有关其全合成的研究不断被报道。
1.2.2阿托伐他汀的物化性质
分子式:C33H33CaFNO5
分子量:582.6947
熔点 176-178℃
熔点:176-178℃
结构式及立体结构式：
结构式立体结构式1.2.3阿托伐他汀的作用机理
是一种新型羟甲基戊二酶辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，阻断
HMG-CoA 还原成羟甲戊酸，它通过长时间持续竞争性抑制作用，降低血浆中胆固醇合成总量，从而抑制了VLDL的生成，降低甘油三酯水平；另外，阿托伐他汀可增加产生肝细胞表面LDL受体的mRNA表达，使LDL受体数量显著增加并使其活性增强，增加血浆LDL-胆固醇的清除，保持细胞内胆固醇内环境的
稳定，同时也降低载脂蛋白的水平。适用于杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。
（1）抑制HMGu-CoA还原酶
HMG—CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。当前所使用的几种HMG-CoA丕原酶抑制剂都具有相同的作用机制。然而，动物实验表明，这类药物并非完全一致胆固醇的合成，给药后仍有足够的胆固醇以完成生理功能，例如胆固醇的合成和细胞的生长，阿托伐他汀吸收后即有生物活性。
（2）增加低密度脂蛋白（LDL）受体
阿托伐他汀通过对VLDL必需的。阿托伐他汀通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成分泌减少。VLDL是携带和转用三酰甘油所必需的，VLDL-C又是LDL-C的前提，故阿托伐他汀可使三酰甘油、VLDL-C、LDL-C均降低。
（3）抗动脉粥样硬化作用
阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫的形成，对延迟动脉粥样硬化病有利。阿托伐他汀可防止动脉粥样硬化瓣破裂。体外实验表明可抑制平滑肌增殖和转移。
1.2.4阿托伐他汀国内外研制情况
1991年美国华纳-兰伯特公司发明了立普妥，于1997年首次上市，由辉瑞公司代理销售。2001年辉瑞公司完成对华纳-兰伯特的收购，完全将立普妥归于帐下。2000年，立普妥进入中国。
在国内，北京红惠制药有限公司与1999年9月获得了阿托伐他汀钙及片剂的新药证书和生产批件；2001年2月，广州南新制药有限公司、天然药物及仿生药物国家重点实验室、湖南迪诺制药有限公司也获得了阿托伐他汀钙及片剂的生产许可。
1.2.5国内外市场情况
在国际上，阿托伐他汀品牌药全球销售一路飙升，2002年销售额创历史新高，也创下了重磅炸弹药全球销售的新记录，达到了79亿美元。
在国内，阿托伐他汀钙国内由红惠制药有限公司于1999年在辉瑞公司的利普妥获得行政保护前获得了生产批文。2001年红惠公司开始向医院推广阿托伐他汀钙(商品名阿乐)。2001年16大典型城市样本医院的购药金额为101.6万元，购药量为15.0万片，2002年购药金额增至771.4万元，增加了6.6倍，购药量为114.0万片，增加了6.6倍，可以说，无论是购药金额，还是购药量均呈快速递增态势。2003年一季度购药金额为321.2万元，较2002年同期增长了260.5%；购药量为48.1万片，较2002年同期增长了265.0%。
根据ATPIII，由于高脂血症诊断标准的改变，预见会有更多的美国人因高胆固醇而接受治疗：接受膳食治疗者将会从5200万增至6500万，接受药物治疗者将会从1300万增至3600万。
在我国，心脑血管疾病发病率、死亡率近年来逐年上升，发病率高达8%，死亡率接近总死亡率的50%；平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。
近年来国内学者进行了一些调查研究，得出的结论是中国城镇居民的血脂水平要高于农民，成年人血TC随年龄而增高，50岁以前男性血TC高于女性，但50岁以后女性血TC增高的幅度超过男性；平均值亦比男性为高，LDL-C的变化趋势与TC相同。TG亦随年龄而增高。TC与TG均在60～80岁时达到最高水平，尔后便下降。而HDL-C在男性各年龄组相对稳定而无明显差异，但较美国的同年龄人群为高，而中美两国中年女性的HDL-C水平无明显差别。在地区分布上呈现北高南低，西高东低的特点。
由高脂血症发病的这些特点可以预见，随着我国人口老龄化进程的加速，城市化发展的加速以及生活方式的日渐西化，未来我国高脂血症的发病率和发病人数将会继续增长。
1.2.6知识产权情况
阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893。在中国有行政保护，与1999年9月30日授权，授权号：B-US99093016，到期日：2004年7月21日。
1.2.7阿托伐他汀的研究意义
阿托伐他汀(Astorvastatin)作为一种合适的一线降脂药物，它能有效降低冠心病的发生率和死亡率。该药为最新合成药物，医学界公认比天然微生物发酵，半合成的他汀类药物好，患者使用时，起始剂量即有优异的调脂达标率。2005年一季度销售数据山显示，增长率比上一年四季度有了较大增长，正在以大幅增加的速率逐渐吞噬着国内调血脂药物的市场。目前阿托伐他汀为在保护期内的新药品种，但是在专利保护期终止后，必将出现群雄逐鹿的市场局面。因此，对于我国研制开发阿托伐他汀降脂药具有巨大重要意义。
第二章阿托伐他汀中间体的合成
2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成
4-氟a(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺是合成阿托伐他汀所需要的重要中间体。
2.2异丁酰乙酸酯的合成
文献报道了两种合成异丁酰乙酸乙酯的方法：一种是乙酰乙酸乙酯在乙醇镁的作用下，和异丁酰氯在0～5。C缩合生成n一异丁酰乙酰乙酸乙酯，再进一步在100。C左右脱羧得到异丁酰乙酸乙酯，总收率为20％；另一种是丙二酸单乙酯在正丁基锂的作用下，和异丁酰氯反应，生成异丁酰乙酸乙酯，此法产率为80％，反应温度一70~．65℃。前一种方法产率太低，第二种条件苛刻，而且正丁基锂价格昂贵，均不适宜工业化。
又有报道酮酯合成的方法主要有如下几种：其一，酯缩合法。酯缩合反应是二分子酯在碱的作用下失去一分子醇形成β-羰基酯。同一种酯的酯缩合反应是制备B．酮酸酯的重要方法，两个不同的酯的缩合反应在制备上价值很小，因为一般是得到各种最终产物的混合物。本文拟分别用丙二酸二甲酯和乙酰乙酸甲酯与异丁酸甲酯再进一步脱羧得到产品异丁酰乙酸甲酯。其二，醇镁法。本文拟丙二酸二乙酯在醇镁的作用下，和异丁酰氯反应生成异丁酰丙二酸二乙酯，再进一步脱羧得到异丁酰乙酸乙酯。其三，氯化镁／三乙胺法。这种方法与前一种类似，只是用氯化镁／三乙胺代替了醇镁。本文拟对丙二酸单乙酯钾和异丁酰氯在氯化镁／三乙胺的作用下合成异丁酰乙酸乙酯进行研究。
2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成
文献报道合成4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的方法有两种，方法一，异丁酰乙酸甲酯在乙酸催化下和苯胺反应，产率为66％；方法二，异丁酰乙酸乙酯和苯胺在甲苯中反应，乙二胺作催化剂，产率为69％。另外参照其类似物的合成方法，4-甲基-3-氧-N．苯戊酰胺可以通过异丁酰乙酸乙酯和苯胺在二甲苯中反应，并蒸出生成的乙醇。本论文拟对上述三种方法做以比较，得到最佳的方案。
2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成
通过Knoevenagel反应可以由4-甲基-3-氧_N-苯戊酰胺和苯甲醛得到4-甲基-3-羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺。4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺有两个吸电子基团，吸电子能力很强，在仲胺等的作用下，可以产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱作为催化剂，可以避免4-甲基-3-羰基-N-苯戊酰胺自身的缩合。此反应在甲苯等溶剂中进行，通过分水器将产生的水分离出去，使平衡向生成产物的方向移动。
2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成
4-氟-a-(2-甲基-1-氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺是在催化剂存在下由4-甲基-3-羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺和对氟苯甲醛制备的，这是第一个成功将Stetter反应用于酰胺类化合物合成的例子。Stetter反应的催化剂是卤代噻唑，本论文拟制备几种卤代噻唑，并研究各种催化剂的催化性能。
第三章阿托伐他汀的合成路线
3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料
2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯与3-氨基-1-丙醛缩乙二醇反应生成 -氨基酯。该化合物与叔丁酰氯反应后的产物脱酯与3-苯基丙炔酰苯胺进行3+2环加成反应。再经过脱保护得中间体2阿托伐他汀醛，2再与乙酰乙酸乙酯反应引进侧链，经过还原、水解等步骤，最后得到目标化合物阿托伐他汀(Scheme1)。这是在US4681893中第一次报道的外消旋阿托伐他汀的合成路线，另外在3+2环加成过程中会形成异构体。
3.2路线二：以异丁酰乙酰苯胺为起始原料
化合物l亦可以以异丁酰乙酰苯胺为起始原料，在 -丙氨酸的催化下与苯甲醛进行Knoevengale缩合，产物与对氟苯甲醛在催化剂作用下进行Stetter反应得到(土)一对氟-2-(2甲基-3-氧丙基)-4-氧N，3二苯基一苯丁酰胺化合物
2(Scheme2)。Stetter反应曾用过氰化钠等氰化物作为催化剂，后来改用更为安全的噻唑筠盐催化剂，但是价格比较昂贵。化合物2再与3-氨基-卜丙醛缩二乙醇进行Paal-Knorr吡咯合成反应等步骤得到目标化合物阿托伐他汀。
3.3路线三：
将路线二略作改进，可以直接得到目标化合物，即将化合物2与手性中间体3二羟氨基庚酮酯进行Paal—Knorr吡咯合成反应即可得阿托伐他汀钙(Scheme 3)。
3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料
阿托伐他汀醛与(S)-2-羟基-l，2，2-三苯基乙酸乙酯在锂铝氢的作用下不对称地引进了侧链生成化合物(R)-5-【2-(4-氟苯)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨甲酰)-1-吡咯卜】-3-羟基戊酸-【(S)-2-羟基-l，2，2-三氟苯】-乙酯。再经过还原等步骤最后形成有光学活性的阿伐他汀内酯化合物。该反应的总收率为84％1HI。该内酯化合物可在碱性水解条件下生成所得目标化合物阿托伐他汀钙(Scheme)
3.5路线五：以苯乙酸为起始原料
化合物2可以用苯乙酸和氯化亚砜反应制备苯乙酰氯，与氟苯在三氯化铝催化下进行Friedle-Crafts酰化反应得到对位酰化产物4-氟-苯基苄基酮。对该化合物的羰基嵛唤堑袖寤玫结-溴-4-氟-苯基苄基酮。然后在乙醇钠的作用下与异丁酰乙酰苯胺缩合得到(±)-对氟-2-(2-甲基-3-氧丙基)-4-氧-N，3-二苯基-苯丁酰胺化合物2。该制备化合物2的路线起始原料廉价，所用试剂均为常用试剂，适合大量合成，总收率为64．4％。该化合物2进一步与手性的二羟氨基庚酮酯反应得最终的阿托伐他汀(Scheme 5)
3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料
起始原料L-缬氨酸与无水甲醇在氯化氢气体作用下酯化，再与溴苄反应生成N一苄基一缬氨酸甲酯。该化合物与4-氟苯甲酰氯在冰浴下进行酰化反应，再水解得到化合物N-苄基-N-(4-氟苯甲酰)-缬氨酸。然后再在DCC的甲苯溶液中和3一苯基丙炔酰苯胺发生l，3一偶极环加成反应，得到比率为1：1的吡咯异构体，最后脱苄基得到吡咯化合物4(Scheme 6)。虽然也存在异构体的问题，但是该方法提供了一种潜在的制备阿托伐他汀的新途径。
3.7路线七：
从化合物2出发，合成阿托伐他汀的路线，由于没有异构体产生，因此有很大的工业应用前景。但是关于手性中间体3二羟氨基庚酮的合成路线，大多要用到剧毒的氰化物，所以应用时要受到限制。下面介绍一种从氰乙酸乙酯出发的合成路线。
第四章总结
与已在临床上应用来的其他他汀类降血脂药物相比，阿托伐他汀具有一定的特点和优势，是一个强效、安全的酱汁药物，其市场正不断在扩大，值得进一步研究和在临床上扩大应用，以期待进一步对该药的实际应用价值应用价值作出客观评价。而其合成方法也有待于改进，提高产率。
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1.一种瑞舒伐他汀钙的合成工艺，包括如下步骤： 1)式I化合物与1,4-环己二酮在钯催化剂、膦配体、助剂存在下反应得到式II化合物； 2)式II化合物在低温条件下经臭氧氧化得式III化合物； 3)式III化合物与式IV化合物反应生成式V化合物； 4)式V化合物水解得式VI化合物； 5)式VI化合物先在盐酸存在条件下水解(2-4小时)，然后加入磷酸继续反应得式VII化合物； 6)式VII化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙； 反应路线如下： 其中，R 1选自烷基；R 2选自P +(Ph)3X -或PO(Ph)2，X -表示卤离子。 2.根据权利要求1的合成工艺，其特征在于：R 1选自C 1-6烷基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；最优选甲基、乙基。 3.根据权利要求1-2任一项的合成工艺，其特征在于：R 2为P +(Ph)3Br -。 4.根据权利要求1-3任一项的合成工艺，其特征在于：步骤1)所述钯催化剂选自Pd (PPh 3)4、Pd(PPh 3)2Cl 2、Pd(OAc)2或Pd(acac)2。 5.根据权利要求1-4任一项的合成工艺，其特征在于：步骤1)所述膦配体选自(S)-(-)- 权 利 要 求 书1/2页2CN 109836386 A
药品名称: 通用名称：阿托伐他汀钙片 英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets 商品名称：山乐汀 成份: 本品主要成份为阿托伐他汀钙。 适应症: 高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson 分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。 规格: 10mg（按C33 H34 FN2 O5计） 用法用量: 病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。 常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗 患者初始剂量为每日10mg/日。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL－C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10－80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。
题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔 学号：201121030219 指导老师：温艳珍 时间：2014-06-14
摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。 关键词：阿托伐他汀中间体合成
目录 摘要............................................................................................................. I 第一章他汀类药物的研究背景及意义 .. (1) 1.1他汀类药物简介 (1) 1.2阿托伐他汀的简介 (2) 第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5) 2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成5 2.2异丁酰乙酸酯的合成 (5) 2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6) 2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6) 2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7) 3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7) 3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8) 3.3路线三 (8) 3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9) 3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10) 3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11) 3.7路线七： (11) 第四章总结 (13) 参考文献 (14)
瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗冠心病的疗效和安全性比较杨佳茴 发表时间：2019-05-15T08:55:03.063Z 来源：《中国结合医学》2019年第03期作者：杨佳茴 [导读] 冠心病应用瑞舒伐他汀治疗，相较阿托伐他汀，可增强临床效果，改善血脂水平，保障给药安全。 益阳市第三人民医院湖南益阳 413000 ［摘要］目的：探讨冠心病应用瑞舒伐他汀给药方案与阿托伐他汀给药方案效果及临床安全性。方法：选取冠心病患者100例，均为我院心血管科2017年1月至2018年12月收治，随机分组，就采用瑞舒伐他汀治疗（观察组，n=50）与采用阿托伐他汀治疗（观察组，n=50）效果、临床血脂指标、不良反应率展开对比。结果：观察组冠心病总有效率经评定高于对照组，血脂检测值优于对照组，不良反应率低于对照组，差异均具统计学意义（P<0.05）。结论：冠心病应用瑞舒伐他汀治疗，相较阿托伐他汀，可增强临床效果，改善血脂水平，保障给药安全。 关键词：冠心病；阿托伐他汀；瑞舒伐他汀；总有效率；血脂；安全性 冠心病为临床心血管领域多发性疾病类型，由血液脂质代谢异常，促使脂质在冠状动脉血管壁大量堆积，引发粥样硬化改变导致。高脂血症与冠心病之间的关联性已被临床证实，多项研究均表明，应用他汀类药物对冠心病治疗，可使症状体征和血脂水平均有效改善，进而使心血管不良事件率显著降低［1］。如何科学有效对他汀类药物进行选取，是临床研究的重点。本次研究针对临床收治的冠心病患者，分别采用阿托伐他汀给药方案和瑞舒伐他汀给药方案治疗，就效果及用药不良反应展开对比，旨在指导临床，现总结结果如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料选取冠心病患者100例，均为我院心血管科2017年1月至2018年12月收治。随机分组，观察组50例，男33例，女17例，年龄介于53-84岁之间，平均（63.4±6.9）岁；病程介于1-29年之间，平均（9.8±6.7）岁；对照组50例，男25例，女15例，年龄介于55-83岁之间，平均（63.7±6.8）岁；病程介于1-28年之间，平均（9.5±6.9）岁。组间基线资料均衡可比（P>0.05）。 1.2 纳排标准纳入标准：○1冠状动脉造影检查、实验室检查均与冠心病相关诊断标准符合；○2有程度不等的血脂异常；○3自愿签署知情同意书，并报经伦理学组织委员会批准。排除标准：○1近期服用对血脂指标产生影响的药物者；○2合并恶性肿瘤者。 1.3 方法观察组：本组病例应用瑞舒伐他汀给药方案，即每日10mg，每晚1次；对照组：本组病例应用阿托伐他汀给药方案，即每日 10mg，每晚1次。两组均以3个月为1疗程。实验期间，两组生活方式、饮食习惯均等同于治疗前。 1.4 观察指标（1）比较总治疗有效率；（2）比较治疗后血脂指标检测水平，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）指标、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）指标、血清三酰甘油（TG）指标、总胆固醇（TC）指标；（3）对比两组给药安全性，即腹部胀痛、消化不良、便秘等并发症率。 1.5 疗效评定标准显效：血清HDL-C表达呈>0.26mmol/L升高，或血清TG表达呈<40%降低，或TC表达呈>20%降低；有效：血清HDL-C 表达呈0.104-0.26mmol/L升高，或血清TG表达呈20%－40%降低；或血清TC表达呈10%－20%降低；无效：各项指标经检测均未达上述标准。 1.6 统计学分析实验数据均在SPSS2 2.0中录入完成相关统计工作，组间计数总有效率、给药不良反应率资料采用（％）表示，实施χ2检验，计量血脂指标资料采用（x±s）表示，实施t检验，P<0.05差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 效果比较观察组冠心病总有效率经评定为92%，对照组经评定为74%，差异具统计学意义（P<0.05）。见表1。 2.2 血脂检测值对比观察组治疗后，血脂指标HDL-C、TC、LDL-C、TG水平均优于对照组（P<0.05）。见表2。 2.3 不良反应率观察组腹部胀痛2例，便秘1例，不良反应率为6%；对照组腹部胀痛6例，消化不良2例，便秘5例，不良反应率为26%，差异具有统计学意义（P<0.05）。 3 讨论 研究示，脂质代谢为最重要的诱导动脉粥样硬化事件发生的危险因素，而冠心病为受动脉粥样硬化影响，促使器官发生病变的一种常见病理类型。取他汀类药物应用，可起到对炎症抑制及调脂的目标，多项报道均指出，他汀类药物可对动脉粥样斑块进行逆转，使心血管事件风险明显降低。就脂质代谢异常而言，临床在研究中，以LDL-C指标、TC指标增高最为关注，分析原因，因LDL-C水平升高，为重要诱发冠心病的原因，取他汀类药物应用，可使LDL-C水平有效降低，进而对冠心病有预防作用，并可对共病程进展予以延缓［2］。同时，他汀类药物可通过促使TC、HDL-C下降，对冠状动脉斑块病变进程予以阻止。多项实验均表明，取他汀类药物行一级或二级预防，可使冠心病临床事件率显著降低。但采取何种他汀类药物，在获取理想效果的同时，保障临床安全，是相关研究得关键的焦点。 瑞舒伐他汀可使细胞表面分布的肝LDL-C受体数量增加，进面使LDL所具有的摄取和分解代谢增强，并对肝脏低密度脂蛋白合成产生
瑞舒伐他汀钙片说明书 【药品名称】 商品名称：可定/Crestor 通用名：瑞舒伐他汀钙片 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablet 拼音名：Ruishufatatinggai Pia 【成分】 本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。 化学名称：双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R,5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2:1） 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.13 【性状】 瑞舒伐他汀钙片5mg 圆形，黄色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“5”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片10mg
圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“10”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片20mg 圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“20”，另一面平滑。 【适应症】 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（Ⅱb型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 【规格】按瑞舒伐他汀计 （1）5mg (2)10mg (3)20mg 【用法用量】 在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。 本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。 肾功能不全患者用药 轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。
ATORV ASTATIN 阿托伐他汀钙 <<商品名>> 台湾健保药品: Atoty 亚妥悠膜衣锭, Anxolipo 凡脂妥膜衣锭, Anxolightor 善脂莹膜衣锭, Tulip 妥宁膜衣锭, Lipiminus 安利脂膜衣锭, Atover 抑脂妥膜衣锭, Atorcal 柔脂膜衣锭, Lipitor 立普妥膜衣锭, Atorva 立脂妥膜衣锭, Atorin 降脂妥膜衣锭. 美国- Lipitor 加拿大- Lipitor Atacor (香港); Ator (阿拉伯, 巴林, 塞浦路斯,埃及, 伊拉克,依朗,约旦,科威特, 阿曼,菲律宾, 卡达, 沙特阿拉伯,叙利亚,也门); Atoris (比利时,俄罗斯); Atorsan (印度尼西亚, 泰国); Axo (多米尼加, 危地马拉, 宏都拉斯, 巴拿马, 萨尔瓦多); Lipiduce (香港); Lipitor (阿拉伯, 阿根廷, 澳大利亚, 比利时, 玻利维亚, 巴西,科特迪瓦, 智利, 中国, 哥伦比亚, 哥斯达黎加, 塞浦路斯,多米尼加, 厄瓜多尔, 爱沙尼亚, 埃及, 衣索匹亚, 芬兰, 迦纳, 几内亚, 希腊, 危地马拉, 香港,宏都拉斯, 印度尼西亚, 爱尔兰, 以色列,伊拉克,依朗,约旦,日本, 肯亚, 科威特, 摩洛哥, 马利, 马拉威, 墨西哥, 马来西亚, 尼日, 奈及利亚, 荷兰, 挪威, 纽西兰, 阿曼, 巴拿马, 秘鲁, 菲律宾, 巴基斯坦, 卡达, 沙特阿拉伯,塞席尔, 苏丹, 瑞典, 新加坡, 狮子山, 塞内加尔, 萨尔瓦多, 叙利亚,泰国, 突尼西亚, 土耳其, 坦尚尼亚, 乌干达, 乌拉圭, 委内瑞拉, 也门, 南非, 赞比亚); Lipodar (阿拉伯, 巴林, 塞浦路斯,埃及, 伊拉克,依朗,约旦,科威特, 阿曼,卡达, 沙特阿拉伯,叙利亚,也门, Sortis (奥地利,保加利亚,瑞士, 捷克, 德国, 波兰, 瑞典); Storvas (印度,马来西亚); Zarator (阿根廷, 中国, 丹麦, 西班牙, 葡萄牙) <<药物作用>> 此药为一种称为Statin类「降低胆固醇」的药物。它的药理作用在于抑制胆固醇生化合成过程中极重要称为HMG-CoA 还原酶的催化作用﹑此一重要的催化作用受阻后﹑胆固醇不能顺利产生﹑在体内的产量自然降低。身体内有太多的胆固醇或脂肪积聚于血管中，将会使血管阻塞﹑使血管内的压力增加，最后导致高血压，甚至造成脑血管破裂而中风。心脏血管阻塞会使运送及供应氧气的能力降低，可能会导致心脏肌肉因为缺氧而怀死﹑造成心绞痛及心脏病的发生。 <<用法>> 此药不受食物的影响，因此空腹或与食物一起服用均可。通常是一天服用一次，不论是早上成晚上均可，最好养成每天在固定时间服药的习惯，以减少忘记的可能。如有必要时，此药的药片可以压碎与食物或水一起服用。葡萄柚汁可能会增加药物在体内的含量﹑应该避免一起服用。服用此药一阵子后，除了得到医师的许可外，千万不可突然地停止服药。突然停药，有可能造成胆固醇突然升高的可能。 <<注意事项>> 如果怀孕，用母乳喂哺婴儿，对药物过敏，经常饮用大量的酒，或者有肝脏﹑肾脏疾病﹑低血压﹑癫痫症﹑器官移植等，医师需要针对这些情况谨慎用药，因此在使用此药前，应该事先通知医师。 美国药管局(FDA)将此药归类为X级：X级表示动物或人类实验已证实药物会导致胎儿先天性缺陷且用药的风险明显大于其益处﹑服用此类药物对孕妇是绝对禁忌。由于此药对胎儿的损害相当大，因此在服药期间，应该使用极安全有效的方式避孕或与医师讨论适当的避孕方法。万一在服药期间发现已怀孕时，就应该立即通知医师。
阿托伐他汀治疗60例高脂血症的疗效观察 目的：探讨阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效及安全性。方法：选择本院2005年1月～2010年1月住院治疗的60例高脂血症患者，给予阿托伐他汀治疗，观察比较不同治疗时间血脂指标的变化及疗效。结果：治疗4、12周后，总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白a（Lpa）均较治疗前明显改善，经t检验及F检验显示，差异有统计学意义。结论：阿托伐他汀治疗高脂血症疗效好，可降低血脂及胆固醇，且不良反应少，值得临床广泛推广和应用。 标签：阿托伐他汀；高脂血症；胆固醇；不同时间 近年来高脂血症的发病率呈逐渐上升趋势，他汀类药物已经广泛应用于临床。本院2005年1月～2010年1月采用阿托伐他汀治疗60例高脂血症患者，取得了较好的疗效，现报道如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料 本院2005年1月～2010年1月采用阿托伐他汀治疗60例高脂血症患者，高脂血症诊断依据《2006年中国成人血脂异常防治指南》[1]，总胆固醇（TC）≥5.7 mmol/L和三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L。60例中，男26例，女34例，年龄46～74岁，其中合并高血压Ⅰ、Ⅱ期22例、冠心病稳定型心绞痛18例、糖尿病20例。所有患者入选前4周均未接受调脂药物治疗。 1.2 治疗方法 阿托伐他汀（北京红惠生物制药股份有限公司生产）20 mg，每晚餐前服用，持续8周，合并原发性高血压、冠心病、糖尿病等治疗用药，选用不影响血脂的药物。 1.3 观察指标 服用阿托伐他汀前后询问病史，记录心率、心律、血压、体重，检查肝肾功能、血常规、尿常规、血糖及心电图，并观察胃肠反应，如腹胀、便秘及变态反应，比较治疗前后的差异。观察比较两组的TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白a（Lpa）治疗4、12周后的变化情况。 1.4 统计学分析 应用SPSS 12.0统计软件进行分析，两样本均数间比较采用t检验和F检验。
阿托伐他汀钙片说明书 药品名称：阿托伐他汀钙片 商品名称：立普妥 成份：本品主要成分为阿托伐他汀钙 性状：白色椭圆形薄膜衣片 适应症： 【高胆固醇血症】 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。【冠心病】 冠心病或冠心病等危症（如糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。 用法用量： （1）病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食
控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行计量的个体化调整。 （2）常用的起始剂量为10mg每日一次。计量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天的任意时间一次服用，并不受进食影响。对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL), 中危患者治疗目标是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜5.18 mmol/L(或＜200mg/dL), 高危患者治疗目标是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和总胆固醇＜4.14 mmol/L(或＜160mg/dL), 极高危患者治疗目标是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。 注解：高密度脂蛋白,缩写名HDL-C 参考值是1.26--1.90 低密度脂蛋白,缩写名LDL-C 参考值是2.0--3.5 （摘自中华心血管病杂志2007年“中国成人血脂异常防治指南”） 【原发性高胆固醇血症患者和混合性高脂血症的治疗】 多数患者服用阿托伐他汀钙片10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗两周内可见明显疗效，治疗四周内可见最
阿托伐他汀钙片小试题解析 一、单选题 1、以下叙述与阿托伐他汀钙片不符的是（）。 A 常用的起始剂量为10mg每日一次 B 本品最大剂量为80mg每日一次 C 剂量调整时间间隔应为4周 D 阿托伐他汀每日用量不可在一天内的任何时间一 次服用，并受进餐影响 解析：选D；阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 2、阿托伐他汀钙片的作用机制为（）。 A、阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。 B、抑制三甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶，使其活性降低，将导致胆固醇在体内合成减少，从而起到降低胆固醇的作用。 C、抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏VLDL合成及分泌减少。 D、缓和与持久地扩张外周血管，改善脂质代谢，并有溶解纤维蛋白、溶解血栓和抗凝血作用。 解析：选B；
3、阿托伐他汀钙片的适应症不包括（）。 A、原发性高胆固醇血症 B、混合型高脂血症 C、高血压合并高胆固醇血症 D、动脉粥样硬化合并高胆固醇血症 解析;选C；阿托伐他汀的适应症包括 高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于 Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型)患者。 冠心病 冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。 4、下列属于阿托伐他汀钙片罕见的不良反应的是（）。 A、横纹肌溶解 B、肝酶异常、 C、认知障碍 D、失眠 解析：选D；认知障碍属于阿托伐他汀的罕见的不良反应。 5、下列药物与阿托伐他汀钙片联用时会造成发生横纹肌溶解的风险增高的是（）。
阿托伐他汀钙治疗高脂血症临床观察 发表时间：2017-02-28T14:52:59.970Z 来源：《健康世界》2017年第1期作者：周建 [导读] 阿托伐他汀钙长期调脂治疗对于高脂血症不失为一种有效的方法，值得临床广泛推广。 北京市顺义区天竺镇卫生院 101312 摘要：目的评价阿托伐他汀钙胶囊用于治疗高脂血症的临床效果。方法选择106例高脂血症患者每日1次服用阿托伐他汀钙胶囊 20mg，8周一个疗程。结果患者总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL—c）在治疗8周后有显著下降（P<0 01），甘油三酯（TG）在8周后有显著下降（p<0.05），高密度脂蛋白胆固（HDL—c）8周后升高有显著意义（P<0.05）。结论阿托伐他汀钙长期调脂治疗对于高脂血症不失为一种有效的方法，值得临床广泛推广。 关键词：阿托伐他汀钙；高脂血症；冠心病 冠心病的发病率与死亡率在我国特别是在城市中正逐年上升。高脂血症是冠心病发病的最重要危险因素之一，长期控制血脂水平，可以有效减缓冠心病的发生发展。他汀类药物因其对降低胆固醇的良好作用在临床中应用愈来愈广泛。本院在应用阿托伐他汀钙治疗高脂血症取得了一定效果，现报道如下： 1 资料与方法 1．1 一资料选择本院近两年（2014年1月-2016年1月）住院和门诊患者106例高脂血症患者，男64例，女62例，年龄38～75岁，平均58.8岁。其中总胆固醇（TC）异常46例，甘油三酯（TG）异常40例高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）异常34例，低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）异常42例。（我院血脂正常值为TC2．8～5．8mmol／L、TGO．38～1．71mmol／L、HDL-CO．90～1．80mmol／L、LDL-C0．0～3．2mmol／L）。所有病例经询问病史及有关检测，排除肝、肾、甲状腺功能低下等疾患及药物所致的高脂血症，以及半年内患急性心肌梗死、脑血管意外、重大创伤手术、妊娠哺乳期妇女及近8周内服过血脂调节剂者。 1．2 用药方法阿托伐他汀钙胶囊，剂量为20mg，1次／d，晚问顿服，疗程8周，所有患者用药前均停用各类降血脂药物，观察期间保持日常饮食。 1．3 疗效评定标准按卫生部1998年制定的《药物临床研究指导原则》确定，①显效：TC下降≥20％，TG下降≥40％，HDL-C P升≥0．26mmol／L；②有效：TC下降10-20％，TG下降20％-40％，HDL—C上升0.10-0．26mmol／L；③无效：未达到上述标准。 1．4 统计学方法记数资料用（％）表示，x2 检验。计量数据 以均数±标准差 X± s）表示，P 瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展 2.1 瑞舒伐他汀钙生产方法 瑞舒伐他汀钙的合成在九十年代的文献中已有报道,但往往存在反应路线长、收率低、有些原料昂贵不易得等缺陷。 1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下: 基本路线中，合成膦基物侧链的反应：1、合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化;2，其嶙基物侧链的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等价格昂贵的原料;3、侧链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。国内外厂家没有采用该方法规模化生产。 2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成磷盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再 脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下:其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，再连接母核，其合成步骤如下: 在该路线方法中，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高;另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低;更重要的是，在母核配体的选择上，采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。 目录 3、2、S、1 基本信息 (2) 3、2、S、1、1药品名称 (2) 3、2、S、1、2结构 (2) 3、2、S、1、3理化性质 (2) 3、2、S、2 生产信息 (2) 3、2、S、2、1生产商 (2) 3、2、S、2、2生产工艺与过程控制 (2) 3、2、S、2、3物料控制 (5) 3、2、S、2、4关键步骤与中间体得控制 (6) 3、2、S、2、5工艺验证与评价 (6) 3、2、S、2、6生产工艺得开发 (6) 3、2、S、3、特性鉴定 (7) 3、2、S、3、1结构与理化性质 (7) 3、2、S、3、2杂质 (7) 3、2、S、4 原料药得质量控制 (8) 3、2、S、4、1质量标准 (8) 3、2、S、4、2分析方法 (8) 3、2、S、4、3分析方法得验证 (8) 3、2、S、4、4批检验报告 (9) 3、2、S、4、5质量标准制定依据 (9) 3、2、S、5 对照品 (9) 3、2、S、6 包装材料与容器 (9) 3、2、S、7 稳定性 (9) 3、2、S、7、1稳定性总结 (9) 3、2、S、7、2上市后稳定性承诺与稳定性方案 (9) 3、2、S、7、3稳定性数据汇总 (10) 3、2、S、1 基本信息 3、2、S、1、1药品名称 中文名称:阿托伐她汀钙 英文名称:Atorvastatin Calcium 化学名称:calcium (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl) -5-propan- 2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate CAS号:134523-03-8 3、2、S、1、2 结构 化学结构式: 分子式:C 66H 68 Ca 2 F 2 N 4 O 10 分子量:1195、4197264 手性中心:具有2个手性碳 3、2、S、1、3 理化性质 性状:白色或类白色粉末,无色,无味,稍有吸湿性。 溶解性:易溶于酒精甲醇,微溶于氯仿,几乎溶于水,乙酸乙酯,乙醚与环己烷。熔点或沸点; 比旋度:-9°~-7° 干燥失重:3%~6% 3、2、S、2 生产信息 3、2、S、2、1生产商 (1) 生产商 地址重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩 联系xx +86 传真号码+86 (2) 生产商重庆康施恩化工有限公司 地址重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩 联系xx +86 传真号码+86 3、2、 (1)工艺流程图: 第一步,合成中间体M-4:4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(简称M-4);第二步,侧链ATS-9 得合成:以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料,合成(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATS-9);第三步:在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成得混合溶剂中先加入ATS-9与特戊酸反应,再升温反应。 阿托伐他汀钙杂质分析 本篇通过文献摘录了常用的3条工艺路线，并对可能产生的杂质进行了分析。一．简要内容 路线1： 工艺杂质：7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙、二酮中间体、缩合物中间体、二胺、二氟阿托伐他汀钙、去氟阿托伐他汀钙、阿托伐他汀叔丁酯、阿托伐他汀甲酯、阿托伐他汀乙酯、阿托伐他汀钙非対映体、阿托阿伐他汀钙对映体降解杂质：阿托伐他汀内酯 路线2： 工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即：增加“氧代中间体”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。 降解杂质：阿托伐他汀内酯 路线3： 工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即增加“阿托伐他汀苯乙酰胺”、“苯乙胺”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。 降解杂质：阿托伐他汀内酯 二、合成路线概述及相应杂质分析 1、合成路线概述 若以基本化工原料为起始物，阿托伐他汀钙的合成步骤长，且有许多种不同的合成路线。原料药中有关物质、特别是定性限以上杂质的引入往往与原料药合成的最后三步反应关系密切，根据最后三步反应可将文献中常见的阿托伐他汀钙合成路线概括为以下三条： 路线1： H N O O O + H 23)3 O O F 3)3 二酮中间体 合物中间体 阿托伐他汀叔丁酯 路线2： 氧代中间体 阿托伐他汀叔丁酯 1. NaOH 2. CaCl 2 3)3 Atorvastatin calcium 路线3： + 阿托伐他汀内酯 阿托伐他汀内酯 2. 工艺引进杂质分析 一般而言，上述工艺路线中给出的各中间体、试剂均有可能向原料药中引入有关物质。因“路线1”极有可能为普遍采用的工艺路线，故以它为主分析原料药中可能杂质。 课 程 论 文 课程名称 __________________ 姓名_____________________ 学号_____________________ ___________ 院____________________专业______________班 ______ 年 ___月 ___日 现代药物合成 毛梧宇 药学 药物化学 硕 124 2013 1 5 瑞舒伐他汀 结构式： 通用名：Rosuvastatin calcium瑞舒伐他汀钙 化学名：(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐 商品名：可定 (Crestor) 开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到的。 上市时间：2003年2月，2006年中国上市 上市国家与地区：英国美国加拿大中国等六十余个国家与地区 适应症：1、高脂血症和高胆固醇血症。 2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。 3.也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 作用机制：是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。 制剂规格：片剂，每年10mg /20mg/40mg。 用法与用量：口服，。本品常用起始剂量为5mg常用剂量范围为10～ 商品名：立普妥 英文名：Lipitor 通用名：阿托伐他汀钙 外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium 汉语拼音：liputuo 性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。 药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。 立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。 药代动力学： 吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。 分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。 代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。 消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。 适应证/功效：立普妥适用于：杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。 阿托伐他汀钙片说明书 【成份】 阿托伐他汀钙片主要成分为阿托伐他汀钙 【性状】 阿托伐他汀钙片为白色薄膜衣片除去膜衣显白色 【功效主治】 . 用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症 . 冠心病和脑中风的防治 您认为此药的治疗效果如何？ 【用法用量】 成人常用量口服～mg每日次晚餐时服用剂量可按需要调整 但最大剂量不超过每日mg 您的每天用量是多少？效果如何？ 【禁忌】 . 对阿托伐他汀过敏的患者禁用对其他HMG-CoA还原酶抑制剂过敏者慎用 . 有活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者禁用 【不良反应】 . 阿托伐他汀钙片最常见的不良反应为胃肠道不适其他还有头痛皮 疹头晕视觉模糊和味觉障碍 . 偶可引起血氨基转移酶可逆性升高因此需监测肝功能 . 少见的不良反应有阳萎失眠 . 罕见的不良反应有肌炎肌痛横纹肌溶解表现为肌肉疼痛乏力 发烧并伴有血肌酸磷酸激酶升高肌红蛋白尿等横纹肌溶解可导致肾功能衰竭但较罕见阿托伐他汀钙片与免疫抑制剂叶酸衍生物烟酸 吉非罗齐红霉素等合用可增加肌病发生的危险 . 有报道发生过肝炎胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿 您是否出现了以上不良反应? 【注意事项】 . 用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶应用阿托伐他汀钙片时血氨基转移酶可能增高有肝病史者服用阿托伐他汀钙片还应定期 监测肝功能试验 . 在阿托伐他汀钙片治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的倍或血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎胰腺炎表现时应停用阿托 伐他汀钙片 . 应用阿托伐他汀钙片时如有低血压严重急性感染创伤代谢紊乱 等情况须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭 . 肾功能不全时应减少阿托伐他汀钙片剂量 . 阿托伐他汀钙片宜与饮食共进以利吸收 . 饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法加强锻炼和减轻体重等方式 都将优于任何形式的药物治疗 您有什么使用经验要告诉患友？ 【孕妇及哺乳期用药】瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展
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