深度解析肺癌中肿瘤异质性及药物治疗策略
肺癌是癌症相关死亡的主要原因，5年生存率不足17%。肺癌中小细胞肺癌（SCLCs）占20%，非小细胞肺癌（NSCLCs）占80%，包括腺癌（AD），鳞状细胞癌（SCC），以及大细胞癌。肿瘤异质性是导致肺癌药物治疗耐药性的重要原因，也是肿瘤精准医疗所需面对的难题。全面分子表征发现肺癌的遗传性和体细胞基因突变和杂合性。一方面针对基因融合、变异、甲基化和乙酰化、畸形、或蛋白过表达等不同选择靶向治疗药物，比如ALK发生融合突变使用克唑替尼（crizotinib），BRAF V600E突变使用威罗菲尼（vemurafenib），HER2蛋白阳性使用曲妥珠单抗（trastuzumab）等。另一方面是基于基因测序、基因相互作用、基因网络及其功能性机制进行药物联合应用。药物联用的有效率、毒性和方案选择往往高度依赖于肿瘤异质性。图1 肺癌遗传异与体细胞变异异质性的分子分型遗传基因变异和遗传异质性对肺癌易感性基因筛查发现，具有相似临床症状的病人往往异质性降低。临床试验通过对超过30,000例肺癌患者研究发现，遗传基因的改变在肺癌的组织分型和组织特异性肺癌易感性起到重要作用。慢性阻塞性肺病具有高肺癌风险，研究者通过全面的分子表征在慢性阻塞性肺病患者群体身上发现许多遗传基因突变，这些基因被认为是慢
性肺病向肺癌转变的生物标志物。种系突变被用于开发单一或联合疗法，开发新的治疗策略，或用于早期诊断和癌症预防。一些肿瘤易感基因，诸如BRCA1、BRCA2、APC和TP53，对于临床诊断和治疗非常有价值。这些易感基因也存在于家族性肺癌的种系突变中。另外，基因突变也可以是由肿瘤引发的基因变化，并且可以发展为体细胞突变。全面分子表征对于探索肿瘤的遗传和体细胞基因变化至关重要。例如，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的全面分子表征显示8个易感基因的致病性种系突变，包括：CSDE1作为体细胞突变的驱动基因；HRAS，RET，EPAS1和NF1作为四个已知的互补驱动因素;MAML3，BRAF，NGFR和NF1作为疾病融合基因。遗传性乳腺癌的全面分子表征显示21个基因发生了42处有害的种系突变，其中BRCA1或BRCA2占18％，TP53占3％，DNA错配修复占5％，CDH1占1％，范可尼贫血肿瘤相关通路（一种表现为基因组不稳定性的遗传性综合征）占6％，其他占9％。TP53的种系错义改变越多，早发大肠癌和李法美尼综合征风险就越高。肺癌患者也有类似遗传性基因突变情况，其中组织病理分型有明显差异。体细胞基因改变和异质性关于肿瘤体细胞基因突变的全面分子表征的临床研究近年来有所增加，为肺癌发病机制提供了新的见解。研究发现，在SCLC患者中TP53和RB1的双等位基因失活超过90％和65％的，而没有发生染色体改变的
SCLC患者中占100％和93％。这项里程碑的研究，使用分子肿瘤学来确定分子水平的体细胞改变，用以分疾病亚型。比如，MET基因突变，被认为是乳头状肾细胞癌的特异性改变，生殖突变约占18％。但MET及配体在多种肿瘤发生发展转移过程中都起着重要作用。但是MET的异质性往往导致MET高表达的患者对MET抑制剂疗法耐药的重要原因。如果MET扩增在转移灶和原发灶之间的异质性，比如转移灶具有MET扩增，然而原发灶不具备，也往往造成MET抑制的失败。随着遗传基因和体细胞突变的研究加深，也加深了我们对耐药性发生发展，肿瘤复发和转移的认识。基因组的不稳定性和异质性基因组不稳定性导致基因突变频率增
加是造成遗传和体细胞异质性发生的重要机制之一。肿瘤增殖过程中产生的内源性突变会导致基因组的不稳定性，而机体中存在着保护机制来维持基因组的稳定性和完整性，俩者之间的平衡在癌症的发生与发展过程中至关重要。癌症的基因组不稳定性具有空间和时间多样性，比如非沉默突变的肿瘤异质性，基因组多样性，潜在驱动突变的区域异质性等等。随着时间的推移，肿瘤中的酶相关性突变也会持续增加，比如瘤内基因拷贝数、异位和突变累积导致瘤内异质性。基于基因组不稳定性的新治疗策略可以包括DNA损伤预防，DNA修复增强，DNA缺陷修复，阻断中心体聚集或抑制端粒酶活性。如果发现某个基因能够主导基因组不稳定性，那
么可以作为一个治疗靶点。举例来说，KrasLA2在某些遗传条件下能改变DNA拷贝复制数，在癌症发展中起到关键作用。基因组的不稳定性与肿瘤的大小有关。然而，对于DNA 修复突变基因的功能障碍如何促成癌症发生和进展及转移，仍然知之甚少。随着技术的进步，基因编辑有可能用于基因校正和程序性修复，并被认为是癌症的未来疗法，是转化医学的希望之一。关键基因的异质性许多基因异质性影响了药物的疗效甚至决定了耐药性。比如大家经常听说的PIK3CD，TP53和KRAS三个基因。PIK3CD是肺癌干细胞特性相关的信号通路之一，在肺癌亚型和不同癌症之间的异质性对新的治疗策略的开发具有重要意义。肺癌的致癌过程可能由PIK3CD，PIK3R1或其他PIK3亚基发生突变，PIK3磷酸化的信号传导失控引发。PIK3CA在肺癌中的异质性与癌细胞对药物的敏感性和耐药性息息相关。肺癌中的鳞状细胞癌起源于基底细胞，而腺癌则来源于肺泡上皮细胞。PIK3CA在鳞状细胞癌的突变率（~9%）高于腺癌（~3%），与腺癌相比鳞状细胞癌的存活率更差。PIK3CA、LKB1和p63等基因突变在NSCLC的各个阶段均有观察到，其突变数目与肺癌的发展阶段、程度和预后等因素相关。此外，这些基因突变的相互作用将导致肺癌发病加快。但由于低选择性、溶解性、稳定性，以及自身药理学特性等原因，PIK3抑制剂离临床应用还有距离。要实现PIK3抑制剂的高度特异性，不仅针对
靶分子，还针对不同类型器官的特异性癌症是具有挑战性的。抑癌基因（如TP53，BRAC1 / BRAC2，PTEN，RB1和APC）在DNA损伤和修复，突变和致癌中起重要作用，其甲基化
谱与肺癌患者的临床预后相关。肺癌抑癌基因靶向药物的开发面临着准确性和稳定性，遗传毒性等多个方面存在挑战。TP53突变被认为是癌症的特征，在肿瘤中具有高频性和敏
感性。TP53基因的改变可以使细胞表型转向癌症特征，增
加基因组异质性，并使药物治疗脱敏。肺癌患者的TP53基因突变后异质性变高，预后变差，病理类型和临床分期特点也存在不同。尽管至今TP53靶向药物由于毒性问题饱受争议，但仍然不失为一种有效的药物治疗策略。临床前实验表明MDM2-p53结合相互作用的小分子抑制剂与顺铂等化疗
药联用，可以有效抑制癌细胞的生长。对联合治疗敏感的癌细胞95％以上有TP53突变，并且联合治疗比单药治疗更有效。与单用顺铂相比，p53依赖性的药物联合治疗更为有效。许多TP53调节剂已经作为候选药物进入临床试验，如
APR-246，MK-1775，ALT-801，Kevetrin，SGT-53，Alisertib，AT9283，ENMD-2076和AMG900等。KRAS是癌症中最
常见的突变致癌基因和主要致癌驱动因子之一，并且KRAS 异质性在癌细胞对靶向药物的耐药性中起着重要作用。约30％的肺腺癌患者存在KRAS突变。肿瘤抑制因子（例如p53
或LKB1）的突变基因和致癌驱动因子（例如KRAS）之间
的相互作用，可以调节靶向药物和肺癌免疫检查点抑制剂的药物应答。KRAS与其他驱动因子的相互作用，使得适应性ATP结合蛋白质组和激酶对治疗的反应呈现多样性和多变性。或许针对致癌基因突变的治疗策略应该包括靶向抑癌基因作为共同靶向策略。精准自我验证系统尽管肺癌靶向治疗已经取得进展，如EGFR抑制剂的发现与开发，但实现肺癌的精准药物治疗仍是一个挑战。在化疗失败后，一线靶向治疗策略应该视肺癌患者的EGFR突变情况而定，如果突变存在，则用EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）进行治疗。在第一代靶向药产生耐药性后，应使用新的靶向药物。如第三代EGFR抑制剂奥斯替尼（osimertinib）对
T790M二级突变有更好的效果。临床试验已经证明，联合治疗对除T790M突变以外的几种耐药机制均具有优势。这些策略是基于通过二代测序获得的目的基因突变来设计和提
出的，但是它们的可行性并没有进一步验证。这样的策略高度依赖于临床经验和对目标疗法，个体化医疗和精密医学的个人理解。图2 肺癌药物传统治疗决策以及基于精准自我验证系统的治疗决策和药物开发肺癌的复杂性，包括癌细胞的表观遗传学，基因突变，肿瘤干细胞和EMT-MET转化等，使得治疗策略比预期的更困难。此外，肿瘤微环境和代谢产物在进展过程中影响基因突变和异质性，并对肺癌细胞对治疗的反应性有影响。为解决上述困局，或许可以考虑基于临
床实践和分子基础实现精准自我验证系统。临床表型（如患者的症状，体征，生化指标，影像学检查和治疗反应）可作为临床生物信息学的第一优先级数据。在手术或活检时从肺癌患者的肺肿瘤中分离和收集癌细胞，并作为活细胞回收并培养，作为体外筛选和验证系统。临床医生可以根据肿瘤切除或活检后立即测量所得的基因变化和异质性的生物信息
学结果，为该特定肺癌患者制定具体的治疗策略。然后在患者自身的活细胞中验证基于靶标的单一疗法或联合疗法的
可行性。这个系统可以根据患者自身的基因测序和细胞对治疗方案进行验证，而不是根据猜测和经验来制定策略。但是来自患者分离所得的癌细胞的有限数量，难以满足对所有不同方案的验证，大大限制了这个系统的效率。“每天10分钟，癌度快报为您奉上肿瘤领域最新最全的资讯，前沿信息、药物最新临床、群聊经典案例、专家大咖点评面面俱到！我们每天100%的认真和努力，为您的抗癌之路保驾护航！欢迎点击下方“了解更多”订阅。”参考文献：Diane C. Wang, W. W., Bijun Zhu, Xiangdong Wang. (2018). Lung Cancer Heterogeneity and New Strategies for Drug Therapy. Annual Review of Pharmacology and Toxicology，58：531-546.
常用肿瘤标志物参考值 甲胎蛋白AFP: (0 --- 7.2 ng/ml) 癌胚抗原CEA: (0 --- 4.6 ng/ml) 糖类抗原CA72-4: (0 ---- 5.3 U/ ml) 糖类抗原CA15-3: (0 --- 30. 0 U/ ml) 糖类抗原CA19-9: (0 --- 37.0 U/ ml) 糖类抗原CA125: (0 --- 35.0 U/ ml) 糖类抗原CA50: (0 --- 24.0 U/ ml) 前列腺特异抗原PSA: (0 ---- 4.0 ng/ml) 游离前列腺特异性抗原FPSA: ( fpsA/tpsA > 0.16) 神经元特异性烯醇化酶NSE: (0 ------ 15.2 ug/ l) 细胞角质素片断CrFRA21-1: (0.1--- 3.3 ng/ml) SCC鳞癌相关抗原：0-2 ng/ml 肺癌抗原LT-A：阴性 铁蛋白FER: (13.0-400.0 ng/ml) 恶性肿瘤相关物质TSGF：33.88-70.57 U/ml 组织多肽抗原（TPA）：＜55U／L β2微球蛋白（β2M）：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。常用肿瘤标志物的分类和用途
word 编辑版． 肿瘤标志物的联合应用能提高其正确性，临床常选择以下组合：
肿瘤标志物组合肿瘤 CA199 、AFP原发性肝癌 CA50 、CA199、CEA 胃癌、CA724CEA 、、CA199胰腺癌、胆囊癌 CA242 CA50 CA199、CA724CEA、结直肠癌、卵巢癌 CA125、铁蛋白乳腺癌、铁蛋白CA153、CA125 前列腺癌F-PSA PSA 、word 编辑 版． （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
转自：曾庆平的博客 【新闻背景】 9月19日出版的《自然》杂志“视点”栏目刊载了关于“肿瘤异质性” 的系列文章，从遗传与环境两个方面剖析了肿瘤异质性的起源，并站在临床角度探讨了肿瘤个体化治疗的可行性及其前景。 早在1976年，Peter Nowell就提出了肿瘤异质性起源的“克隆演化”理论，他认为连续多轮克隆选择是导致肿瘤基因及其他分子变异的根本原因。“克隆”是指无性繁殖，克隆演化只涉及体细胞，不涉及性细胞。 再往前回溯至1930年代，就有人注意到肿瘤功能及表型的异质性，因为发现小鼠肿瘤的某些细胞经过移植可以长出新的肿瘤，但移植另一些肿瘤细胞却不会导致新肿瘤形成。然而，迄今为止对于肿瘤细胞的起源仍无定论，而肿瘤异质性的确认并未降低肿瘤治疗的难度。 【点评】 肿瘤干细胞还是肿瘤起始细胞？ 近年来，随着肿瘤干细胞或称癌干细胞（CSC）假说的提出及其模型的建立，人们似乎倾向于认为肿瘤起源于干细胞，而肿瘤干细胞正是肿瘤发生的“罪魁祸首”。如果不清除肿瘤干细胞，即使经过化疗消灭了大部分肿瘤细胞，最终还是会复发和转移，并对化疗产生耐药性。于是，“擒贼先擒王”和“斩草除根”成为最先进和最有创意的肿瘤治疗理念。 为了把抗肿瘤药物这支“箭”更准确地射向肿瘤干细胞这个“靶”，人们争相寻找其区别于普通干细胞及其他正常细胞的分子标记。然而，经过多年努力，某些肿瘤的特异标记倒是找到不少，但所有肿瘤的共同标记却很少发现。有些标记则是先肯定而后否定，如脑瘤的CD133、黑素瘤的CD271、乳腺癌的CD44等。 尽管如此，肿瘤异质性依然客观存在，肿瘤中的确既有致瘤细胞也有非致瘤细胞。至于致瘤细胞是否肿瘤干细胞以及它们如何起源，一种观点认为，致瘤细胞既有可能起源于干细胞或祖细胞，也有可能起源于具有分裂能力的普通体细胞。为此，建议将肿瘤干细胞改称肿瘤起始细胞或肿瘤原始细胞。 肿瘤异质性的概念 所谓肿瘤异质性包括肿瘤间异质性（不同肿瘤细胞之间的基因与表型不同）和肿瘤内异质性（相同肿瘤细胞以内的基因与表型也不同），其中肿瘤内异质性又有空间异质性（相同肿瘤不同区域不同）与时间异质性（原初肿瘤与次生肿瘤不同）之分。实际上，肿瘤异质性的基因结构与形态表现取决于遗传与环境的相互作用，肿瘤异质性的本质在于“外因”（环境）对“内因”（基因）的定型与重塑。 简而言之，肿瘤异质性指肿瘤内既有致瘤细胞亚群，也有非致瘤细胞亚群。同时，它也指肿瘤既起因于遗传不稳定性，也起因于表观遗传不稳定性。此外，它还应该涵盖良性肿瘤与恶性肿瘤的概念。除极个别情况外，肿瘤发生通常只
抗肿瘤药物合理应用培训试题 一、单项选择 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（） A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧啶C先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷D奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于（） A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性C平阳霉素和博来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（） A. 经口摄入 B.直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效解毒剂是（） A氟尿嘧啶B美司那 C 美法仑D美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 水溶性维生素 二、多项选择 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。（） A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用 D 随意使用 E 经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有（） A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有（） A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程 D 抗肿瘤药物剂量 三、填空题 1、按照卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则（征求意见稿）》的要求，应用特殊管理和限制使用抗肿瘤药物的临床医师须具（）专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过（）。 2、对肿瘤化学治疗药物的超常规、超剂量、新途径的用药方案，应由（）和（）通过病例讨论确定。 3、抗肿瘤治疗方案的制定或更换，必须由（）确定 更换治疗方案的应在 病程中记录（）。 4、抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的（）、（）或（）实施治疗。 5、抗肿瘤药物用药前应充分掌握患者病情，进行严格的（），权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用，医患双方尽量达成共识，并签署（）。 五、简答题
抗肿瘤药物合理应用培训试题 科室姓名 分数 一、单项选择（每题3分，共21分） 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（ ) A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧 啶 C先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于 ( ) A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊 使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害 B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性 C平阳霉素和博 来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（）
A. 经口摄入 B.直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效 解毒剂是 ( ) A氟尿嘧啶 B美司那 C 美法仑 D美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 水溶性维 生素 二、多项选择（每题4分，共12分） 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。（） A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用 D 随意使用 E 经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有( ) A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有（） A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程 D 抗肿瘤药物剂量 三、填空题：（每空2分，共22分）
1.T-regs(Regulatory cells):调节性T细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，早期亦称做 suppressor T cells。可分为天然产生的自然调节性T细胞（n T-regs）和诱导产生的适应性调节性T细胞(a T-regs或i T-regs)，如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT细胞等，可分泌TGF-B,IL-4等多种细胞因子，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。 2.DC(Dendritic cells):树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells, APC)，它能高 效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。 3.BSC(Best Supportive Care):早期肿瘤患者科研通过手术和术后辅助治疗等综合治疗手段获得治愈疗效，这 一阶段的支持治疗称为最佳支持治疗。其目的是运用多种治疗手段最终治愈癌症。主要内容包括肿瘤相关症状的控制、抗肿瘤治疗合并症的处理、整体治疗结束后的康复治疗。 4.EGFR(Epidermal growth factor receptor):表皮生长因子受体，属于酪氨酸激酶型受体，其家族包括 HER1-4）。广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 5.MTD(Maximum tolerated dose)：最大耐受剂量，又称最大耐受浓度。指药物在除急性毒性动物实验外的实验 (短期重复实验、亚慢性毒性实验、慢性毒性实验)中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。 6.DD 7.IGRT(Imaged-guided stereotactic radiotherapy)：影响引导放射治疗一种四维的放射治疗技术，它在三维放 疗技术的基础上加入了时间因数的概念，充分考虑了解剖组织在治疗过程中的运动和分次治疗间的位移误差，如呼吸和蠕动运动、日常摆位误差、靶区收缩等引起放疗剂量分布的变化和对治疗计划的影响等方面的情况，在患者进行治疗前、治疗中利用各种影像设备对肿瘤及正常器官进行实时的监控，并能根据器官位置的变化调整治疗条件使照射野紧紧“追随”靶区，使之能做到真正意义上的精确治疗。 8.IMRT(Intensity modulated radiation therapy):调强适形放射治疗是三维适形放疗的一种，要求辐射野内剂 量强度按一定要求进行调节，简称调强放疗。它是在各处辐射野与靶区外形一致的条件下，针对靶区三维形状和要害器官与靶区的具体解剖关系对束强度进行调节，单个辐射野内剂量分布是不均匀的但是整个靶区体积内剂量分布比三维适形治疗更均匀。 9.GCP(Good clinical practice):药物临床试验质量管理规范，是国家药品监督管理部门对临床试验所做的标准 化、规范化管理的规定。旨在保护受试者的安全、健康和权益，并保证临床试验结果的准确性和可靠性。10.VEGF(Vascular endothelial growth factor):血管内皮生长因子, 是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因 子，可在体内诱导血管新生。 11.TBI 12.NCCN(National comprehensive cancer network):美国国立综合癌症网络每年发布的各种恶性肿瘤临床实 践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。
深度解析肺癌中肿瘤异质性及药物治疗策略 肺癌是癌症相关死亡的主要原因，5年生存率不足17%。肺癌中小细胞肺癌（SCLCs）占20%，非小细胞肺癌（NSCLCs）占80%，包括腺癌（AD），鳞状细胞癌（SCC），以及大细胞癌。肿瘤异质性是导致肺癌药物治疗耐药性的重要原因，也是肿瘤精准医疗所需面对的难题。全面分子表征发现肺癌的遗传性和体细胞基因突变和杂合性。一方面针对基因融合、变异、甲基化和乙酰化、畸形、或蛋白过表达等不同选择靶向治疗药物，比如ALK发生融合突变使用克唑替尼（crizotinib），BRAF V600E突变使用威罗菲尼（vemurafenib），HER2蛋白阳性使用曲妥珠单抗（trastuzumab）等。另一方面是基于基因测序、基因相互作用、基因网络及其功能性机制进行药物联合应用。药物联用的有效率、毒性和方案选择往往高度依赖于肿瘤异质性。图1 肺癌遗传异与体细胞变异异质性的分子分型遗传基因变异和遗传异质性对肺癌易感性基因筛查发现，具有相似临床症状的病人往往异质性降低。临床试验通过对超过30,000例肺癌患者研究发现，遗传基因的改变在肺癌的组织分型和组织特异性肺癌易感性起到重要作用。慢性阻塞性肺病具有高肺癌风险，研究者通过全面的分子表征在慢性阻塞性肺病患者群体身上发现许多遗传基因突变，这些基因被认为是慢
性肺病向肺癌转变的生物标志物。种系突变被用于开发单一或联合疗法，开发新的治疗策略，或用于早期诊断和癌症预防。一些肿瘤易感基因，诸如BRCA1、BRCA2、APC和TP53，对于临床诊断和治疗非常有价值。这些易感基因也存在于家族性肺癌的种系突变中。另外，基因突变也可以是由肿瘤引发的基因变化，并且可以发展为体细胞突变。全面分子表征对于探索肿瘤的遗传和体细胞基因变化至关重要。例如，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的全面分子表征显示8个易感基因的致病性种系突变，包括：CSDE1作为体细胞突变的驱动基因；HRAS，RET，EPAS1和NF1作为四个已知的互补驱动因素;MAML3，BRAF，NGFR和NF1作为疾病融合基因。遗传性乳腺癌的全面分子表征显示21个基因发生了42处有害的种系突变，其中BRCA1或BRCA2占18％，TP53占3％，DNA错配修复占5％，CDH1占1％，范可尼贫血肿瘤相关通路（一种表现为基因组不稳定性的遗传性综合征）占6％，其他占9％。TP53的种系错义改变越多，早发大肠癌和李法美尼综合征风险就越高。肺癌患者也有类似遗传性基因突变情况，其中组织病理分型有明显差异。体细胞基因改变和异质性关于肿瘤体细胞基因突变的全面分子表征的临床研究近年来有所增加，为肺癌发病机制提供了新的见解。研究发现，在SCLC患者中TP53和RB1的双等位基因失活超过90％和65％的，而没有发生染色体改变的
抗肿瘤药物使用管理制度 1?临床抗肿瘤用药必须严格掌握合理应用抗肿瘤药物的原贝⑴ 严格控制使用抗肿瘤药物的适应症，争取最佳疗效，改善患者的生存状况。 ⑵ 严格掌握药物联用的指征，降低毒副作用。 ⑶ 制定个体化的给药方案，注意剂量、疗程和合理给药方法。 ⑷ 密切观察药物的副作用，及时调整给药方案。 ⑸ 加强药物经济学的应用，尽量降低患者的药物使用支出，减轻患者经济负担。 2. 抗肿瘤药物应由经过专门培训的专业人员给药。 3. 必须以组织学诊断作为肿瘤化疗的基础，不能用抗肿瘤药 做诊 断性治疗和预防用药。 4?严格掌握肿瘤化疗的适应症、禁忌症和各类抗肿瘤药物的药代 动力学特征、使用剂量和使用方法，注意给药的剂量和疗程，结合患者的特点制定个体化给药方案。 5.联合化疗选择药物的原则： ⑴每一药物应该在单独应用时有效。 ⑵ 所用药物应具有不完全相同的药理作用和毒性。 ⑶ 数药同用不致减效或拮抗，并力求协同或增效。 6?严密观察抗肿瘤药物的毒副反应，严格掌握特殊人群的用药特点。
7. 开始化疗后，除被迫停药外，不可轻易停药，以防反跳。 8. 肿瘤化疗时，必须加强支持治疗。 9. 抗肿瘤药物废弃物必须与其它物品分开放置，并密闭存放 在有 特殊标记的特制的防渗漏的污物袋中，统一焚烧处理。 10. 加强专业人员的职业安全教育，提高自我防护意识，对接触化疗的医务人员建立健康档案，定期体检包括肝、肾功能、血常规及血小板等指标测定，并做好记录，以监测其健康状况。 11. 医务处督促和指导医务人员严格执行抗肿瘤药物的合理应用的相关制度和相应培训，组织检查和考核。 12. 严格执行《药物用量动态监测和超常预警的管理办法》并纳入医院的质量管理和综合目标考核，与科室挂钩，与个人挂钩，奖惩分明。医务处、药剂科、信息科等参与考核管理。 【下载本文档，可以自由复制内容或自由编辑修改内容，更多精彩文章，期待你的好评和关注，我将一如既往为您服务】
肿瘤化疗药物临床应用管理规范 为进一步加强我院肿瘤化疗的医疗安全和医疗质量管理，合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和国家卫计委《三级妇幼保健院评审标准实施细则》精神，结合我院具体情况，特制定本规范及分级管理制度。 一、肿瘤化疗药物的临床应用管理 （一）分级管理： 根据肿瘤化疗药物特点、药品价格等因素，将我院肿瘤化疗药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 1．特殊管理药物是指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害，价格相对较高，储存条件特殊，可能发生严重不良反应的一类肿瘤化疗药物，该类药物应设专柜并专人保管、明显标识、账物相符，保存条件应严格按照药品说明书要求执行。 2．一般管理药物是指未纳入特殊管理的药物，属于一般管理范围，该类药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。 3.临床试验用药物 依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 《肿瘤化疗药物分级目录》见附件一。 （二）采购、验收入库、贮存管理 1、抗肿瘤药物的采购、验收入库、贮存、发放各环节必须严格按高危药品管理要求进行管理。 2、抗肿瘤药物贮存应划定专门区域。 （三）配置管理 应制定完善的静脉用抗肿瘤药物配置的防护措施和操作规程。相关配置人员，应经过相关专业知识、操作技能、配置流程及安全防护等培训，经考核合格后方可从事抗肿瘤药物的配置工作。 抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。
用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。 （四）使用管理 1．调配抗肿瘤药物须凭医师开具的处方或医嘱，经药师审核后予以调配；并由药师复核药品，确认无误方可发放或配置。 2．护士在执行化疗医嘱或处方时，严格执行“三查七对”，核对药品配伍、患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。 3．抗肿瘤药物输注过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。 4．渗漏处理：医护人员应掌握抗肿瘤药物的相关不良反应及药液渗漏发生时的应急预案和处置办法。一旦出现给药部位药液漏出，需及时采取相应的对症处理，以减轻对患者造成的局部损害。有较大刺激性的药物应采取深静脉给药方式。 5．安全用药：在选择和使用抗肿瘤药物时，应注意与其他药物之间的配伍禁忌及相互作用。密切关注药物不良反应，一旦发生立即对症处理并及时上报有关部门。 6．超说明用药 临床需要超说明书、超剂量使用抗肿瘤药物时由主管医生和科室提出书面申请，并提供临床实验依据或循证医学/药学证据，经医院药事管理与药物治疗委员会专家组审核批准。 （五）人员资质管理 应用抗肿瘤药物的临床医师须具有主治医师及以上专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过相应的专科培训且考核合格。特殊管理抗肿瘤药物中可能造成比较严重不良反应的药物，需由有经验的医师开据处方，使用时须具有相应的应急措施和相应的抢救设备，必要时须医师在场。 二、抗肿瘤药物临床应用基本原则 （一）权衡利弊，最大获益 （二）目的明确，治疗有序 （三）医患沟通，知情同意
1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP 值升高，则表示有患肝癌的可能。 AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至2 0ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。 妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。 正常参考值：0～15 ng/ml 2．癌胚抗原（CEA） 在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。 CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。 大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。 在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。 CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。 正常参考值：0～5 ng/ml 3．癌抗原125（CA125 CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可
肿瘤 一、名词解释 1. 副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）:由于肿瘤的产物（包括异位激素产生）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶直接引起的，而是通过产生某些物质间接引起的。 2. 交界性肿瘤（borderline tumor）：组织学形态和生物学行为介于良性、恶性之间的某些肿瘤，称为交界性肿瘤。 3. 肿瘤演进（progression）：转化细胞变成为肿瘤需要一个发展过程。在转化过程中瘤细胞不断分裂，倍增时间缩短，恶性程度增加和发生扩散。这个生物学现象称为肿瘤演进。 4. 肿瘤的异质性(heterogeneity)：指单克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性方面有所不同的亚克隆的过程，称为异质化；这具有不同生物学特性的瘤细胞群体称为肿瘤异质性。 5．异型性：肿瘤与正常组织在形态和功能上有相似之处，也有不相似之处即差异，这种差异称为异型性。 6．肿瘤实质和间质：肿瘤实质是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。肿瘤间质一般由结缔组织和血管组成，有时还可在淋巴管。 7．原位癌：局限于上皮内的癌，尚未突破基膜而向下浸润生长者。 二、选择题 【A型题】 1．癌与肉瘤的最主要区别是 A．瘤细胞的分布方式不同B．发生的年龄不同C．肿瘤内血管多少不同D．转移的途径不同E．组织来源不同2.下列说法正确的是： A．肿瘤通常为多发B．肿瘤通常大小较一致C．肿瘤只有在显微镜下才可诊断D．肿瘤的大小与肿瘤的性质和发生部位等有关E．黑色素瘤通常不发生转移 3.下列肿瘤组成相同的是： A. 绒毛膜癌与乳腺浸润性导管癌 B. 绒毛膜癌与基底细胞癌 C. 绒毛膜癌与白血病 D. 淋巴瘤与Ewing氏瘤 E. 粒细胞性白血病与脂肪肉瘤 4．下列哪项不是决定肿瘤生长快慢的因素： A.肿瘤生长分数 B.肿瘤倍增时间 C.肿瘤生成与丢失 D.肿瘤血管形成 E.肿瘤组织来源 5. 关于转移的说法正确的是： A. 肺癌易转移到骨 B. 甲状腺癌易转移到肺 C. 乳腺癌易转移到脾 D. 肾癌易转移到肝 E. 前列腺癌易转移至骨 6. 我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率排列位于第三位的是： A. 肺癌 B. 胃癌 C. 肝癌 D. 乳腺癌 E. 鼻咽癌 7. 肿瘤性增生与非肿瘤性增生的根本区别是： A. 有核分裂象 B. 有纤维母细胞，炎症细胞浸润 C. 有肿块形成 D. 细胞不同程度失去了分化能力 E. 生长迅速 8. 良性肿瘤的异型性主要是： A. 细胞形态与组织结构均没有异型性 B. 细胞形态异型性为主 C. 组织结构异型性为主 D. 细胞形态与组织结构均有异形性 E. 以上都不是 9. 下列说法正确的是： A. 张力原纤维提示平滑肌来源肿瘤 B. 肌微丝提示鳞状细胞来源肿瘤 C. 波形蛋白为间叶组织标志 D. 细胞角蛋白为间叶组织来源肿瘤标志 E. 以上都不是 10. 血道转移的确切根据是 A. 血液中发现了瘤细胞 B. 在远隔器官形成了与原发瘤同样类型的肿瘤 C. 瘤细胞栓塞于远隔器官 D. 瘤细胞进入了静脉 E. 瘤细胞进入了动脉 11. 关于良恶性肿瘤说法正确的是： A. 良性肿瘤患者可出现恶病质 B. 恶性肿瘤主要浸润破坏组织，一般没有压迫和阻塞症状 C. 良性肿瘤因浸润而产生压迫和阻塞症状 D. 恶性肿瘤也可有压迫和阻塞等良性肿瘤的症状 E. 以上都不是 12. 交界性肿瘤是
1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是
中国区域创新来源的空间异质性研究 摘要：基于经济普查数据，应用地理加权回归模型实证研究了中国区域创新来源因素对创新绩效影响的空间 异质特征。结果发现??前中国区域创新主要来源是自主研发，国内技术引进和技术吸收对区域创新有正向作用，外国技术引进、出口、外国直接投资存在一定负效应。不同的省域，创新来源因素对创新绩效的影响存在空间异质。创新来源因素对区域创新的影响大体呈现从东部发达地区向西部后发 地区梯度递减特征。在东、中部地区，自主研发成为主要创新来源因素，正效应显著；西部地区的创新来源除了自主研发，国内技术转移和吸收仍发挥重要作用，地理加权回归较好揭示了创新影响的空间异质特点。 关键词：域创新；空间异质；地理加权回归 中图分类号：F061.5 文献标识码：A 技术进步和创新是经济持续发展的核心动力，是后发国家实现经济追赶的根本途径。和发达国家比，发展中国家创新来源更多元化，不同创新来源在不同发展阶段的作用是动态演进的。经济追赶成功的东亚经济体一般遵循技术转移――模仿创新――消化吸收再创新――自主创新的路径[1]。经济转型升级过程中，识别不同的创新来源，有效协调
自主研发和技术引进、消化吸收的关系对优化创新系统功能有重要意义。 区域是国家创新体系的空间载体，创新是驱动区域经济发展的重要手段。中国地域辽阔，地理环境多样，不同地区创新来源及其对创新活动影响差异明显。现有的区域创新研究有的关注创新来源因素对生产率的影响，如吴延兵[2]、朱平芳和李磊[3]。有的则关注特定要素如FDI、进口的溢出效应，如侯润秀等[4]研究了FDI 对中国区域创新的影响。张海洋[5]研究了外资活动对内资工业部门生产率增长影响。高静等[6]实证分析了进口竞争与全要素增长之间的关系等。然而综合研究创新各来源因素对创新绩效直接影响的研究还较少。创新具有特定的地理特征。传统区域创新研究往往假定经济行为是在过滤了空间的点上进行的，忽略了创新活动的空间异质性和关联性[7]，影响了计算结果的稳健性。本研究综合考虑多种创新来源因素对创新绩效的影响，并考察影响的空间异质性，相关结论可增进对中国区域创新空间规律的理解，为制定各具特色的区域创新政策提供参考。 1 区域创新的主要来源 1.1 研究与开发 研究与开发是新思想、新知识的源泉，是创新最重要的驱动因素。但研发不等于创新，创新是指新流程和新产品首次获得市场成功。发展中国家由于研发资金、人才和市场制
常用肿瘤标志物及临床意义 全网发布：2011-02-28 07:56:57 发表者：许洪斌 (访问人次：2708) 长久以来，普通大众将恶性肿瘤冠以“不治之症”及“谈癌色变”之称号，同时 也认为某项肿瘤标志物高就证明患了某种肿瘤。这些认知都已很根深根深蒂固 了，但它却是极端错误的。 我们先看看近一个世纪来，医学对恶性肿瘤都做了些什么？ 在人类发展历史中，恶性肿瘤曾作为“不治之症”的确在肆意吞噬人类的生命，而人类对它却束手无策。但时至今日，随着肿瘤研究的不断发展，人们对肿 瘤的认识越来越深，防治肿瘤的方法也逐渐增多，并日臻完善。医学家们已能很有把握地说：“恶性肿瘤是能够治疗的”。世界卫生组织顾问委员会早于1981年提出：三分之一的癌症如能早期诊断是可以治愈的，三分之一的癌症是可以 减轻痛苦、延长寿命的。可见治与不治要因病、因期、因人而异。切不可因对 恶性肿瘤怀有恐惧心理而“讳疾忌医”，甚至即便已发现某些肿瘤的可疑征兆，也不愿往这方面想，有意回避医疗检查，最终导致延误病情，治之晚矣。这种惨 痛病例比比皆是。 但是“道高一尺，魔高一丈”，虽然医学有了飞速的发展，在近20年来，经济社会的高速发展，也使得环境、空气、食品、水的污染日渐加剧以及人口的 老龄化导致我国恶性肿瘤发病率急剧上升：据调查，20年来我国恶性肿瘤发病和死亡呈明显上升趋势，年发病人数由90万上升到130万，现有癌症病人200多万，预计到2025年时将上升至270万。卫生部公布2006年恶性肿瘤已成为城乡居民首要死因。它也可以称为危协生命的“头号杀手”。据研究表明：我国恶性肿瘤高发的三大主要原因： 1 环境、空气和水的污染日渐加剧。 2 食品污染严重。3 细菌、病毒性疾病引发恶性肿瘤。 由此可见，肿瘤的高发病率并非是医学的停滞，而是文明社会所带来 的必然结果。恶性肿瘤成为危协人类生命的“头号杀手”已是一个不可争辩的事实，它如同我们身边常见的心脑血管病及其它良性疾病一样成为了常见病，而且大多数恶性肿瘤是可以治疗的。因此，我们没有理由回避恶性肿瘤，不但要坦然对之而且还应该积极了解各种恶性肿瘤的防治，并自觉参与支持环境污染的治 理、保护我们的家园等社会公益活动。 恶性肿瘤虽然可以治疗，但要取得更好的疗效还得早期诊断、早期治疗。 所以，有人会提出能不能发明一种检查，这种检查能很早的发现你是否患有癌症。其实，医学家们就是怀着这种朴素的想法一直在苦苦摸索这种神奇的检查――肿 瘤标志物。不过，肿瘤标志物在目前阶段还达不到人们所想象的神奇高度，但已经有了可喜的发展。因此，我们对它要有正确的理解，合理地应用它，协助肿瘤 的早期检出。 那么什么是肿瘤标志物呢？它们都有什么作用呢？ 肿瘤标志物又称为肿瘤Marker，它是在1848年首次发现，于1979年在英国正式命名使用，并确定它的概念：肿瘤标志物是癌细胞分泌或脱落到体液或组
最常见、最广谱的肿瘤标志物 CEA，癌胚抗原，是个很常用的肿瘤标志物，适用于结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、甲 状腺癌、卵巢癌、子宫癌多种肿瘤，几乎所有的肿瘤患者都会查这个肿瘤标志物，无诊断价值，但有助于检测多种肿瘤的复发、转移，判断预后。 一些正常组织也会分泌少量CEA，吸烟人群的CEA也会略微升高，还有一些良性疾病 也会导致CEA升高，因此CEA升高不一定就是肿瘤复发。但如果CEA呈几百、上千的升高，一定要警惕。 肺癌常用肿瘤标志物 CEA，上文提到的最常见的肿瘤标志物CEA，对肺腺癌有较好的敏感性。 SCC，鳞癌抗原，用于检测鳞状细胞癌，常用于肺鳞癌、宫颈癌等。 p53，抑癌基因p53的异常表达在肺鳞状细胞癌的发展过程中起重要作用，与肺鳞状细 胞癌病人的预后相关。 Cyfra21-1，细胞角蛋白19片段抗原，是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标记物，其 对鳞癌的敏感性也较高。 NSE，神经元特异性烯醇化酶，是监测小细胞肺癌的首选标志物。 proGRP，胃泌素释放肽前体，是小细胞癌的特异性肿瘤标记物。 消化系统肿瘤常用标志物 AFP，甲胎蛋白，是目前最常用、最佳的肝细胞癌(HCC)诊断标志物。AFP显著升高一 般提示原发性肝癌，但未发现与肿瘤大小、恶性程度有相关。 CA724，胃癌相关抗原，是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一。 CA199，是公认的最重要的胆管癌肿瘤标志物，对于胆管癌的诊断价值较高;同时，也是 胰腺癌敏感标志物，有助于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测。 CA242，在消化道恶性肿瘤患者血清中的水平经常异常增高，特别是在胰腺癌、结直肠 癌中，对结直肠癌诊断的敏感性和特异性较高。 CA50，是一种广谱肿瘤标记物，主要用于胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌的辅助诊断，其中胰腺癌病人升高明显。 乳腺癌常用肿瘤标志物 CA153，是由肿瘤细胞分泌入血的一种乳腺癌相关抗原，一般不作为乳腺癌的早期诊断 指标，在乳腺癌中晚期及术后复发、转移的过程中，价值较为突出。 女性肿瘤常用肿瘤标志物 CA125，与其他卵巢癌相关的肿瘤标志物相比，CA125具有更高的临床使用价值，HE4 也是一种较为理想的卵巢肿瘤标志物，两者常联合使用。 SCC，上文提到的SCC对于宫颈癌的诊断有很好的应用价值，与其他肿瘤一样，用于宫 颈癌的肿瘤标志物也常常是多个连用，比如与CA125、CEA、CA199等联用。 前列腺癌肿瘤标志物 PSA，前列腺癌特异性抗原，是目前被广泛用于临床的前列腺癌肿瘤标志物。 膀胱癌肿瘤标志物 NMP22，系核基质蛋白，可作为膀胱癌早期诊断及预后评估的依据。 上述只提到了某些肿瘤常用的肿瘤标志物，实际临床上使用的肿瘤标志物会更多。
好多刚接触肿瘤研究的小伙伴们傻傻的分不清楚cfDNA和ctDNA，搞不明白什么是SNP 和SNV，不知道什么是融合基因和易感基因。不怕不怕，今天小编汇总了一些肿瘤研究领域的常见词汇。有了这篇肿瘤词汇大全，看文献搞科研妥妥的~ 1. cfDNA (cell free DNA) cfDNA即血液中游离的自身DNA，这类DNA多是从身体的细胞或者白血球破裂释放出来的，这基本都是无害的，会被自身清理掉。 2. ctDNA (circulating tumor DNA) ctDNA即循环肿瘤DNA，是一种来自肿瘤细胞的游离DNA，存在于血液、滑膜液和脑脊液等体液中。 因为ctDNA和由正常细胞产生的游离DNA碎片是混合在一起的，只占所有游离DNA （cell-free DNA，cfDNA）含量的0.1%-1%之间，因此准确检测出ctDNA的难度相当的大。 3. CTCs (circulating tumor cells) CTCs即循环肿瘤细胞，是从原发肿瘤或转移形成的新肿瘤上掉落，并且进入到患者的外周血循环系统中的恶性肿瘤细胞。 因自发或诊疗操作会从实体肿瘤病灶（原发灶、转移灶）脱落，大部分CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，只有少数能够逃逸并锚着发展成为转移灶。而近年来的大量文献证明，CTC与早期癌症的不良预后相关，涵盖乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸生殖细胞癌与结直肠癌等多种癌症。 4. 体细胞突变(somatic mutation) 体细胞突变是指除生殖细胞外的体细胞所发生的变异，如发生在器官和组织的变异。这些变异是肿瘤样品所特有的，其并不来源于父母，也不会传递给后代，往往跟肿瘤的发生和发展有着密切关系，是肿瘤研究中的重点，对于揭示肿瘤发生发展机制有着重要作用。 5. 生殖细胞突变 生殖细胞突变，是指来源于精子或卵子的细胞的突变，会传递给后代。 6. SNP (single nucleotide polymorphism) SNP即单核苷酸多态性，是指基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。 包括单碱基转换、颠换，以及单碱基的插入/缺失等。它是基因组中最为广泛存在的一类多态性标记，占大约90%。这些基因组序列变异可以导致个体间表型的差异以及不同个体对疾病，特别是复杂疾病的易感性和对环境因素、药物反应的差异。 7. SNV (single nucleotide variation) SNV是基因组上单个碱基发生改变的位点，在基因组上广泛分布。 SNP是指在一个物种中如果该单碱基变异的频率达到一定水平，而SNV是频率未知（比如仅仅在一个个体中发现）。 8. InDel (insertion or a deletion) InDel是基因组上小片段（＜50bp）的插入或缺失突变。
组织培养肿瘤细胞生物学特性 肿瘤细胞与体内正常细胞相比，不论在体内或在体外，在形态、生长增值、遗传性状等方面都有显著的不同。生长在体内的肿瘤细胞和在体外培养的肿瘤细胞，其差异较小，但也并非完全相同。培养中的肿瘤细胞具以下突出特点： （－）形态和性状 培养中癌细胞无光学显微镜下特异形态，大多数肿瘤细胞镜下观察比二倍体细胞清晰，核膜、核仁轮廓明显，核糖体颗粒丰富。电镜观察癌细胞表面的微绒毛多而细密，微丝走行不如正常细胞规则，可能与肿瘤细胞具有不定向运动和锚着不依赖性有关。 （二）生长增殖 肿瘤细胞在体内具有不受控增殖性，在体外培养中仍如此。正常二倍体细胞在体外培养中不加血清不能增殖，是因血清中含有很细胞增殖生长的因子，而癌细胞在低血清中（2％～5％）仍能生长。已证明肿瘤细胞有自泌或内泌性产生促增殖因子能力。正常细胞发生转化后，出现能在低血清培养基中生长的现象，已成为检测细胞恶变的一个指标。癌细胞或培养中发生恶性转化后的单个细胞培养时，形成集落（克隆）的能力比正常细胞强。另外癌细胞增殖数量增多扩展时，接触抑制消除，细胞能相互重叠向三维空间发展，形成堆积物。 （三）永生性 永生性也称不死性。在体外培养中表现为细胞可无限传代而不凋亡（Apoptosis）。体外培养中的肿瘤细胞系或细胞株都表现有这种性状，体内肿瘤细胞是否如此尚无直接证明。因恶性肿瘤终将杀死宿主并同归于尽，从而难以证明这一性状的存在。体外肿癌细胞的永生性是否能反证它在体内时同样如此？也尚难肯定。从近年建立细胞系或株的过程说明，如果永生性是体内肿瘤细胞所固有的，肿瘤细胞应易于培养。事实上，多数肿瘤细胞初代培养时并不那么容易。生长增殖并不旺盛；经过纯化成单一化瘤细胞后，也大多增殖若干代后，便出现类似二倍体细胞培养中的停滞期。过此阶段后才获得永生性，顺利传代生长下去。从而说明体外肿瘤细胞的永生性有可能是体外培养后获得的。从一些具有永生性而无恶性性的细胞系，如NIH3T3、Rat－1、10T1/2等细胞证明，永生性和恶性（包括浸润性）是两种性状，受不同基因调控，但却有相关性。可能永生性是细胞恶变的阶段。至少在体外是如此。 （四）浸润性 浸润性是肿瘤细胞扩张性增殖行为，培养癌细胞仍持有这种性状。在与正常组织混合培养时，能浸润入其它组织细胞中，并有穿透人工隔膜生长的能力。