中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测
作者：朱德妹， 张婴元， 汪复， ZHU De-mei， ZHANG Ying-yuan， WANG Fu
作者单位：复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040
刊名：
中国感染与化疗杂志
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY
年，卷(期)：2007,7(1)
被引用次数：25次
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伏立康唑对肺部念珠菌感染疗效观察 [摘要]目的：观察伏立康唑治疗耐氟康唑的肺部念珠菌感染的临床疗效与安全性。方法：对已应用氟康唑治疗至少1周无效或病原学证实为克柔念珠菌感染的患者，给予伏立康唑首日每次200mg，q12h，以后每次200mg，qd，静脉滴注，最短疗程10d。结果：采用伏立康唑治疗耐氟康唑念珠菌肺部感染患者共18例，痊愈率和有效率分别为38.9%与88.9%，真菌清除率为86.4%。1例患者用药时出现短暂视觉异常，1例患者用药时出现了呕吐、腹泻症状，不良反应发生率为11.1%。结论：伏立康唑是治疗耐氟康唑的肺部念珠菌感染安全、有效的药物。 [关键词]伏立康唑；肺部念珠菌；氟康唑；耐药 伏立康唑是2002年5月批准上市的三唑类抗真菌药，其具有广谱、安全的特点，用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌、足放线病菌属及镰刀菌属感染，克柔假丝酵母感染以及耐氟康唑的严重侵袭性念珠病的治疗[1]。本文应用伏立康唑治疗18例患者，疗效满意，且不良反应轻微，现报道如下： 1资料与方法 1.1一般资料 2006年1月～2007年11月我院应用国产伏立康唑治疗耐氟康唑念珠菌感染患者18例，其中，男13例，女5例；年龄58～79岁，平均（69±3）岁。病例选择：①病情相对稳定的危重症患者；②
临床真菌培养和(或)涂片确诊的各种深部念珠菌感染患者；③已经应用氟康唑治疗至少1周无效或病原学证实为克柔念珠菌感染的患者。病例排除标准为：严重肾功能衰竭、晚期肿瘤全身衰竭及其不能用感染解释的肝功能异常者。18例肺部念珠菌感染患者的痰标本共培养出22株病原菌，以白色念珠菌最常见，占63.6%(14株)，其他念珠菌属占36.4%(8株)，依次为光滑念珠菌13.6%(3株)、热带念珠菌13.6%(3株)、近平滑念珠菌9.1%(2株)。 1.2给药方法 伏立康唑首日每次200mg，q12h，以后每次200mg，qd，静脉滴注，最短疗程10d，剂量与疗程均视病情而定。 1.3观察指标 患者症状、体征变化，治疗前后及疗程中每3天化验血、尿常规及电解质，每5天化验肝、肾功能，每2天留取血、痰标本进行细菌培养。 1.4疗效判断标准 (1)按卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》，以4级标准评价。①痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查4项全部恢复正常； ②显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；③进步：病情有好转，但不够明显；④无效：病情无改善或加重。痊愈加显效合计为有效，并据此计算有效率。(2)真菌学疗效判断标准，分为清除和未清除。清除：治疗结束后培养无菌；未清除：治疗结束后培养原致病菌依然存在。
Advances in Microbiology 微生物前沿, 2017, 6(4), 98-107 Published Online December 2017 in Hans. https://www.doczj.com/doc/3a16488412.html,/journal/amb https://https://www.doczj.com/doc/3a16488412.html,/10.12677/amb.2017.64013 The Research Progress on Occurrence of Candida Drug Resistance Wanrui Fu, Lingzhi Li, Xin Zhong, Yinghan Hu, Xiaofeng Zhu, Zhangyong Song* College of Preclinical Medicine, Southwest Medical University, Luzhou Sichuan Received: Nov. 17th, 2017; accepted: Nov. 29th, 2017; published: Dec. 6th, 2017 Abstract In recent years, the morbidity and mortality of candidiasis are increasing rapidly. At the same time, the extensive use of antifungal agents has led to the development of drug-resistant strains. This review summarizes the clinical symptoms, the development of detection methods, the devel-opment and resistance mechanism of drug-resistant strains, and the development and usage of antifungal agents so as to provide a basis for diagnosis and treatment of candidiasis. Keywords Candidiasis, Multiresistance, Mechanism of Multiple Antibiotic Resistance 临床上念珠菌耐药性发生的研究进展 付婉瑞，李凌志，钟鑫，胡莺菡，朱晓凤，宋章永* 西南医科大学基础医学院，四川泸州 收稿日期：2017年11月17日；录用日期：2017年11月29日；发布日期：2017年12月6日 摘要 近年来，临床上以念珠菌为代表的侵袭性真菌感染的发病率和致死率呈急剧上升趋势，且临床菌株的耐药性也随之发生且日益严重。本文综述了念珠菌的临床症状、检验技术的发展、耐药菌株的发生和耐药机理研究现状和抗真菌药物的使用和开发，为诊断和治疗临床上日益严重的念珠菌病提供依据。 *通讯作者。
氟康唑氯化钠注射液 【药品名称】 通用名称：氟康唑氯化钠注射液 英文名称：Fluconazole and Sodium Chloride Injection 【成份】 本品主要成分为氟康唑，其化学名称为α-（2，4-二氟苯基）-α-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇。其分子式：C13H12F2N6O，分子量：306.28。 【适应症】 用于深部真菌感染。如：1.隐球菌病：包括隐球菌脑膜炎及其它部位的感染（如肺、皮肤）。亦可预防性治疗正常宿主、艾滋病人、器官移植或其他原因而引起免疫抑制的感染。2.全身性念珠菌病：包括念珠菌败血症、播散性念珠菌病及其它非浅表性的念珠菌感染。这些感染包括腹膜、心内膜、肝部及尿路的感染。患有恶性肿瘤而需接受细胞毒性或免疫抑制治疗的病人，或有发生念珠感染倾向的病人，亦可用氟康唑治疗。 【用法用量】 静脉滴注。 成人 1.播散性念珠菌病：首次剂量0.4g，以后一次0.2g，一日1次，持续4周，症状缓解后至少持续2周。 2.食道念珠菌病：首次剂量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，持续至少3周，症状缓解后至少持续2周。根据治疗反应，也可加大剂量至一次0.4g，一日1次。 3.口咽部念珠菌病：首次剂量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，疗程至少2周。
4.念珠菌外阴阴道炎：单剂量，0.15g。 5.隐球菌脑膜炎：一次0.4g，一日1次，直至病情明显好转，然后一次0.2～0.4g，一日1次。 【不良反应】 1.常见消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻等。 2.过敏反应：可表现为皮疹，偶可发生严重的剥脱性皮炎(常伴随肝功能损害)、渗出性多形红斑。 3.肝毒性：治疗过程中可发生轻度一过性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状，尤其易发生于有严重基础疾病(如艾滋病和癌症)患者。 4.可见头痛、头昏。 5.某些患者，尤其有严重基础疾病(如艾滋病和癌症)患者，可能出现肾功能异常。 6.偶可发生周围血象一过性中性粒细胞减少和血小板减少等血液学检查指标改变，尤其易发生于有严重基础疾病(如艾滋病和癌症)患者。 【禁忌】 对本品或其他吡咯类药物有过敏史者禁用。 【注意事项】 1.本品与其他砒咯类药物可发生交叉过敏反应，因此对任何&mdash；种砒咯类 药物过敏者禁用本品。 2.由于本品主要自肾排出，因此治疗中需定期检查肾功能。用于肾功能减退患者需减量应用。 3.本品目前在免疫缺陷者中的长期预防用药，己导致念珠菌属等对氟康唑等砒咯类抗真菌药耐药性的增加，故需掌握指征，避免无指征预防用药。 4.治疗过程中可发生轻度一过性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状。因此用本品治
万方数据
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热带念珠菌对氟康唑耐药机制的初步研究 作者：江雨璐， 王中新， 沈继录， Jiang Yulu， Wang Zhongxin， Shen Jilu 作者单位：安徽医科大学第一附属医院检验科,合肥,230022 刊名： 安徽医科大学学报 英文刊名：Acta Universitatis Medicinalis Anhui 年，卷(期)：2014,49(4) 参考文献(9条) 1.Kothavade R J;Kura M M;Valand A G Candida tropicalis:its prevalence,pathogenicity and increasing resistance to fluconazole 2010(08) 2.顾迟;陈功祥;周宏伟念珠菌对唑类药物耐药性及耐药机制的研究进展 2010(03) 3.Jiang C;Dong D F;Yu B Q Mechanisms of azole resistance in 52 clinical isolates of Candida tropicatis in China 2013(04) 4.Silva S;Hooper S J;Henriques M The role of secreted aspartyl proteinases in Candida tropicalis invasion and damage of oral mucosa 2011(02) 5.Pfaller M A;Diekema D J Epidemiology of invasive candidiasis:a persistent public health problem 2007(01) 6.张月香;杨淑华;王建红热带念珠菌耐药基因的初步研究 2009(03) 7.Vandeputte P;Larcher G;Bergès T Mechanisms of azole resistance in a clinical isolate of Candida tropicalis 2005(11) 8.江岑;董丹凤;俞焙秦3种念珠菌对氟康唑耐药的易感性及耐药机制比较 2013(04) 9.Sanglard D;Ischer F;Koymans L Amino acid substitutions the cytochrome P-450 lanosterol 14 α-demethylase (CYP5lA1) from azole resistant Candida albicans clinical isolates contribute to resistance to azole antifungal agents 1998(02) 引用本文格式：江雨璐.王中新.沈继录.Jiang Yulu.Wang Zhongxin.Shen Jilu热带念珠菌对氟康唑耐药机制的初步研究[期刊论文]-安徽医科大学学报 2014(4)
氟康唑 【临床应用】 1.念珠菌病：（1）全身性念珠菌病：如念珠菌败血症、播散性念珠菌病及其他非浅表性念珠菌感染等，包括腹膜、心内膜、肺部、尿路的感染。（２）黏膜念珠菌病：包括口咽部及食管感染、非侵入性肺及支气管感染、念珠菌尿症等。（３）阴道念珠菌病。 2.隐球菌病：用于治疗脑膜以外的新型隐球菌病；也用于两性霉素Ｂ与氟胞嘧啶联用初治后的维持治疗。 3.皮肤真菌病：如体癣，手癣、足癣、头癣、指（趾）甲癣、花斑癣等，还可用于皮肤着色真菌病. 4.用于真菌感染所引起的睑缘炎、结膜炎、角膜炎等。 5.用于预防真菌感染的发生，常见于恶性肿瘤、免疫抑制、骨髓移植、接受细胞毒类药化疗或放疗等患者。 6.还可用于球孢子菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病等。 【药效学】本药为吡咯类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用。本药的体外抗菌活性低于酮康唑，但其体内抗真菌活性则明显高于其体外作用。 【作用机制】(1)通过降低细胞色素P450的活性，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜和改变其通透性，使细胞内重要物质漏失。(2)也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成。(3)尚可抑制氧化酶和过氧化酶的活性，导致过氧化氢在细胞内过度聚积，引起真菌亚细胞结构变性和细胞坏死。(4)对白色念珠菌则可抑制其从芽孢转变为具侵袭性的菌丝的过程。【抗菌谱】动物实验证明，本药对念珠菌属感染（包括全身性念珠菌感染）、新型隐球菌感染（包括颅内感染）、小孢子菌属感染、毛癣菌属感染、糠秕马拉色菌有效。此外，对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌感染也有效。 【药动学】本药口服吸收完全，空腹服用后约可吸收给药量的90%。单次口 服或静脉给药100mg后，平均血药浓度峰值为4.5-8mg/L。在体内广泛分布 于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中。在脑膜炎症时，脑脊液中
氟康唑注射液说明书 Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT
氟康唑注射液说明书 【药品名称】 通用名：氟康唑注射液 英文名： Fluconazole Injection 汉语拼音：Fukangzuo Zhusheye 本品主要成份为氟康唑，其化学名称为：α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇。 分子式：C13H12F2N6O 分子量： 【性状】本品为无色的澄明液体。 【药物过量】曾有氟康唑用药过量的报道。一例年龄为42岁、因艾滋病病毒感染的患者，服用氟康唑8200毫克后，出现了幻觉和兴奋性偏执行为。这位患者被收住医院后48小时内病情恢复正常。 对用药过量的患者，可只采取对症治疗(支持疗法)。 氟康唑大部分由尿排出，强迫利尿可能增加其消除率。经血药透析治疗3小时，可使氟康唑的血浆浓度降低50%。 【适应症】本品主要用于以下适应症中病情较重的患者： 1.念珠菌病：用于治疗口咽部和食道念珠菌感染；播散性念珠茵病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等的念珠菌外阴阴道炎。尚可用于骨髓移植患者接受细胞毒类药物或放射治疗时，预防念珠菌感染的发生。
2.隐球菌病：用于治疗脑膜以外的新型隐球菌；治疗隐球菌脑膜炎时，本品可作为两性霉素B联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗物。 3.球孢子菌病。 4.本品亦可替代伊曲康唑用于芽生菌病和组织胞浆菌病的治疗。 【用法用量】静脉滴注，每100ml(0.2g)滴注时间为30—60分钟。 成人：(1)播散性念珠菌病：首次剂量0.4g，以后一次0.2g，一日1次，持续4周，症状缓解后至少持续2周。 (2)食道念珠菌病：首次剂量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，持续3周，症状缓解后至少持续2周。根据治疗反应，也可加大剂量至一次0.4g，一日1次。 (3)口咽部念珠菌病：首次剂量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，疗程至少2周。 (4)念珠菌外阴阴道炎：单剂量，0.15g。 (5)隐球菌脑膜炎一次0.4g，一日1次，直至病情明显好转，然后一次-0.4g，一日1次，用至脑脊液病毒培养转阴后至少10—12周。或：一次0.4g，一日2次，持续2天，然后一次0.4g，一日1次，疗程同前述。 肾功能不全者，若只需给药1次，不用调节剂量；需多次给药时，第一及第二日应给常规剂量，此后应按肌酐清除率来调节给药剂量，如下表所述： 肌酐清除率 剂量 >50 常规剂量 11～50 常规剂量的一半
【药品名称】 通用名称：氟康唑片 商品名称：氟康唑片(康锐) 英文名称：FluconazoleTablets 拼音全码：FuKangZuoPian(KangRui) 【主要成份】氟康唑。其化学名称为：a -（2，4-二氟苯基）-a -（1H-1,2,4-三唑-1-基甲基）-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇。 【成份】 分子量：C13H12F2N6O 【性状】白色片。 【适应症/功能主治】适应症1.念珠菌病。2.隐球菌病。3.球孢子菌病。4.用于接受化疗、放疗和免疫抑制治疗患者的预防治疗。5.该品亦可替代伊曲康唑用于芽生菌病和组织胞浆菌病的治疗。 【规格型号】 50mg*6s 【用法用量】口服。成人1.播散性念珠菌病首次剂量0.4g，以后一次0.2g，一日1次，至少4周，症状缓解后至少持续2周。2.食管念珠菌病首次剂量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，持续至少3周，症状缓解后至少持续2周。根据治疗反应，也可加大剂量至一次0.4g，一日1次。3.口咽部念珠菌病首次剂量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，疗程至少2周。4.念珠菌外阴阴道炎单剂量0.15g，一次服。⑸预防念珠菌病0.2～0.4g，一日1次。肾功能不全者若只需给药1次，不用调节剂量；需多次给药时，第一及第二日应给常规
剂量，此后应按肌酐清除率来调节给药剂量，如表1所述。表1 肌酐清除率与剂量的关系肌酐清除率（ml/min）剂量>50 常规剂量11～50 常规剂量的一半进行常规透析的病人每次透析后给药1次小儿治疗方案尚未建立。有资料报道起始剂量按体重一日3～ 6mg/kg，一日1次，治疗少数出生2周至14岁的小儿患者，结果是安全的。 【不良反应】（1）常见消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻等。（2）过敏反应可表现为皮疹，偶可发生严重的剥脱性皮炎（常伴随肝功能损害）、渗出性多形红斑。（3）肝毒性治疗过程中可发生轻度一过性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状，尤其易发生于有严重基础疾病（如艾滋病和癌症）的患者。（4）可见头晕、头痛。（5）某些患者，尤其有严重基础疾病（如艾滋病和癌症）的患者，可能出现肾功能异常。（6）偶可发生周围血象一过性中性粒细胞减少和血小板减少等血液学检查指标改变，尤其易发生于有严重基础疾病（如艾滋病和癌症）的患者。 【禁忌】肾功能无减退的老年患者无须调整剂量。肾功能减退的老年患者须根据肌酐清除率调整剂量。本品对小儿的影响缺乏充足的研究资料，虽然少数出生2周至14岁小儿患者以每日3～6mg/kg（按体重）剂量治疗未发生不良反应，但小儿仍不宜应用。动物试验中，本品高剂量给予动物时可出现流产、死胎增多、幼年动物肋骨畸形、腭裂等变化。虽然在人类中未发现此类情况，但孕妇仍应禁用。尚无
氟康唑氯化钠注射液说明书 【药品名称】 通用名：氟康唑氯化钠注射液 英文名：Fluconazole and Sodium Chlorid Injection 汉语拼音：Fukangzuo luhuana Zhusheye 【成份】 化学名称为α-（2，4-二氟苯基）-α-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇。化学结构式： 分子式：C13H12F2N6O N N N CH2 N N N CH2 F F C OH 分子量：306.28 Cas No: 86386-73-4 辅料名称：注射用水。 【性状】 本品为无色的澄明液体。 【适应症】 用于深部真菌感染，如： 1.隐球菌病：包括隐球菌性脑膜炎及其他部位的感染（肺、皮肤）。亦可治疗正常宿主、艾滋病人、器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。 2.全身性念珠菌病：包括念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他非浅表性念珠菌感染。这些感染包括腹膜、心内膜、肺部及尿路的感染。患有恶性肿瘤而需接受细胞毒性或免疫抑制治疗的病人，或有发生念珠菌感染倾向的病人，亦可用氟康唑治疗。 【规格】 （1）100ml：氟康唑0.2g与氯化钠0.9g （2）50ml：氟康唑0.1g与氯化钠0.45g 【用法用量】 静脉滴注。滴速不超过2ml/min，因氟康唑氯化钠注射液为稀盐水溶液，须限制钠或液体的病人应考虑输液速率。 用量： 1．治疗隐球菌脑膜炎及其它部位感染，常用剂量首剂400mg，随后每天200～400mg。疗程取决于临床及真菌学反应，但对于隐球菌脑膜炎而言，一般疗程最少为6~8周。 2．治疗念珠菌败血症、播散性念珠菌病及其它非浅表性念珠菌感染时，常用量为第一日400mg，然后每日200mg，根据临床反应，可将剂量增至400mg，每日一次，疗程取决于临床反应。 3．肾功能不全者，多次给药时，第一及第二日应给常规剂量，此后应按肌酐清除率来调节给药剂量，如下表所述：
常用抗菌药物的分类 北京大学第三医院胡永芳 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以 分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内 酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母 核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典 型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球 菌的青霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的 还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青 霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要 是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青 霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头 孢菌素类药物头孢吡肟。 β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内 酰胺酶的抑制剂舒巴坦、三唑巴坦。还有一类就是单环类的抗菌药物，如氨曲南。还有一 类就是在临床上广泛使用的，它的抗阳性球菌和阴性杆菌的抗菌谱是跟第二代头孢菌素， 比如头孢呋辛、头孢西林相似的。但是它对于厌氧菌的作用又强于这些药物。还有一大类 头霉素类的抗菌药物，如头孢米诺，还有头孢美唑。还有就是特殊期使用的抗菌药物，碳
伏立康唑和氟康唑早期经验性治疗真菌感染的疗效比较 目的比较伏立康唑和氟康唑在早期经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。方法对我院应用伏立康唑和氟康唑早期治疗具有真菌感染高危因素的恶性肿瘤患者及血液病患者50例进行分析。选取拟诊的严重肺部真菌感染患者50例，随机均分为两组。给予注射用伏立康唑(美国辉瑞制药公司)6mg∕kg，每12h给药1次，第2d改为静脉注射4mg∕kg，每12h给药1次，疗程共21d。氟康唑组，静脉注射氟康唑注射液(美国辉瑞制药公司)400mg/次，1次/d，疗程共21d。两组患者均接受治疗首日直至热退(持续3d以上)为止或达到21d的总疗程。观察两组患者的疗效和不良反应。结果伏立康唑组及氟康唑组在总有效率方面：分别为88.0％64%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；在真菌清除率方面：分别为76.0％48%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组平均退热时间、存活率比较，两组比较差异差异无统计学意义（P＞0.05）。不良反应发生率差异均无显著性（P ＞0.05）。结论伏立康唑和氟康唑均可作为恶性肿瘤患者及血液病患者早期经验性抗真菌治疗的一线用药，但伏立康唑效果更佳。 标签：伏立康唑；氟康唑；早期经验性治疗；真菌感染真菌感染无特异临床表现，且临床微生物学与免疫学检测存在一定局限性，临床上常采用经验性抗真菌用药治疗可显著提高患者的生存率并改善预后[1]。目前临床较为常用的是伏立康唑及氟康唑进行经验性治疗。本调查回顾分析了2011年10月~2013年10月收治我科的真菌感染的患者给予伏立康唑或氟康唑治疗,现比较二者的临床疗效和安全性治疗情况从而为提高其救治率降低病死率提供依据。 1资料与方法 1.1一般资料选择2011 年10 月~2013 年10月收治于我科的恶性肿瘤及血液病患者继发真菌感染患者50例。 1.2 诊断标准按中国侵袭性真菌感染工作组制定的血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准，符合拟诊标准病例。 1.3临床资料将符合上述标准50例，按照入住我科的顺序随机分为伏立康唑组和氟康唑组伏立康唑组25例，氟康唑组25例。患者基础疾病为恶性肿瘤及血液病。两组患者一般资料无显著性差异, 具有可比性(P>0.05)，见表1。 1.4方法伏立康唑治疗组，给予注射用伏立康唑(美国辉瑞制药公司)6mg∕kg，每12h给药1次，第2d改为静脉注射4mg∕kg，每12h给药1次，疗程共21d。氟康唑组，静脉注射氟康唑注射液(美国辉瑞制药公司)400mg/次，1次/d，疗程共21d。两组患者均接受治疗首日直至热退(持续3d以上)为止或达到21d的总疗程。50例患者全部同期合用广谱抗生素，治疗方案多为广谱抗革兰阴性杆菌抗菌药物，无效加用抗革兰阳性球菌药物（糖肽类），无效或体温高峰下降后再次
2019年4月 综述 DOI :10.19347/https://www.doczj.com/doc/3a16488412.html,ki.2096-1413.201912077 作者简介：姚存影（1991-），女，汉族，安徽阜阳人，硕士。研究方向：恶性血液病，化疗后真菌感染。*通讯作者：孟海涛，E-mail :menghait2004@https://www.doczj.com/doc/3a16488412.html,. 近年来，随着化疗、化疗及糖皮质激素的广泛应用，机会性真菌感染的发生率不断增加，念珠菌是临床上引起机会性真菌感染最常见的病原菌。尽管白色念珠菌仍然是念珠菌血症分离出最多的念珠菌菌种，但非白色念珠菌的分离比例也逐渐增加，尤其是热带念珠菌[1-4]。念珠菌血症中分离的热带念珠菌比例约在10%~30%,但在血液病患者热带念珠菌血症的分离率在50%左右[5-6]。据报道，热带念珠菌的耐药率呈逐年增加趋势[7-9]。研究显示，亚洲-太平洋地区的氟康唑敏感的热带念珠菌菌株仅为75.8%，而伏立康唑敏感菌株仅为69.3%[1]。我国侵袭性真菌耐药监测网（CHIF-NET ）结果显示,近5年（2009年8月至2014年7月）的热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率分别从11.2%、10.4%增加至42.7%、39.1%；后2年唑类耐药的热带念珠菌菌株的分离率上升趋势显著；然而唑类耐药菌株分离率的上升与临床唑类使用量无关[8]。台湾相关研究表明，热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑敏感菌株分别为71.3%和49.2%,而对棘白菌素的耐药率均低于5%[10]。热带念珠菌对棘白菌素类耐药率较低，PFALLER 等[11]研究发现0.9%~1.8%的热带念珠菌对棘白菌素耐药。热带念珠菌菌株对两性霉素B 亦具有耐药性[12-13]。热带念珠菌对临床常用的抗真菌药物耐药率高，因此常导致抗真菌治疗无效。研究热带念珠菌对常见抗真菌药物的耐药机制不仅可以提供抗真菌治疗的预后价值，而且有助于研发新型抗真菌药物。目前对热带念珠菌耐药机制的研究主要涉及唑类、棘白菌素和两性霉素B 。1唑类 1.1ERG11基因突变及过表达 ERG11基因编码合成的14-α去甲基化酶是念珠菌细胞 中的麦角固醇合成的关键酶。麦角固醇可维持细胞膜正常的结构，是念珠菌细胞膜的主要固醇，也是保持细胞膜完整性和流动性重要结构， 唑类与14-α去甲基化酶结合，影响酶与底物的结合，从而阻断真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成，发挥抗真菌作用。 ERG11基因突变从而导致其编码的酶的空间结构及其生 物活性发生改变，导致念珠菌对唑类的亲和力下降，从而对唑类敏感性下降甚至耐药[14]。研究表明，热带念珠菌中的ERG11基因突变与唑类耐药相关，ERG11错义突变引起与唑类耐药相关氨基酸替代有Y132F 、S154F 、V125A 、Y257H 、G464S 、G464D 、R245K 、Y221F 和V362I [14-20]等。Y132F 突变常与S154F 突变同时存在[15,17,19]。FAN 等[8]研究发现ERG11的C461T 突变菌株中都有A395T 突变， 然而C461T 突变与唑类耐药无关；另外还第一次检测到热带念珠菌中ERG11基因突变引起的氨基酸代替有V125A 、Y257H 及G464S ，其均可导致细菌对氟康唑具有耐药性。实验证实，76.9%的氟康唑耐药热带念珠菌菌株的ERG11基因同时存在A395T 和C461T 突变，单一A395T 突变即可引起菌株唑类的最低抑菌浓度（MIC 值）显著升高，但单C461T 突变对菌株的唑类药敏无明显影响， 同时还发现ER -Gll 基因T374C 、T769C 、G1390A 均会导致菌株唑类MIC 值的显著升高[7]。有研究证实，ERG11基因突变导致的Y132F 和S154F 会引起酿酒酵母对氟康唑、 伊曲康唑和伏立康唑的敏感性下降，尤其是对前两者的敏感性[18]。 ERG11基因过度表达引起念珠菌中的14-α去甲基化酶含量增加，从而使临床上常规用量甚至更高剂量的唑类无法达到有效最低抑菌浓度，导致唑类耐药。研究显示，唑类耐药热带念珠的菌菌株中的ERG11过度表达[15,17-19]。研究显示， 热带念珠菌耐药机制的研究进展 姚存影，孟海涛 * （浙江大学附属第一医院血液科，浙江杭州，310003） 摘要：近年来侵袭性念珠菌感染中分离出的热带念珠菌比例呈逐渐增加趋势，热带念珠菌唑类耐药率也呈上升趋势，耐棘白菌素和两性霉素B 热带念珠菌分离菌株的出现，增加了临床念珠菌感染的治疗难度。 本文就热带念珠菌对唑类、棘白菌素和两性霉素B 耐药机制进行综述。 关键词：热带念珠菌；唑类；棘白菌素；两性霉素B 中图分类号：R379.4文献标志码：A 文章编号：2096-1413(2019)12-0193-03 Advances in the Mechanism of Drug Resistance of Candida tropicalis YAO Cun-ying,MENG Hai-tao * (Hematology Department,the First Affiliated Hospital,Zhejiang University,Hangzhou 310003,China) ABSTRACT:In recent years,the proportion of Candida tropicalis isolated from invasive Candida infections has increased gradually,and the resistance rate of Candida tropicalis to azoles has increased as well.The emergence of strains resistant to echinocandins and amphotericin B from Candida tropicalis increases the difficulty of clinical treatment of Candida infection.In this paper,the mechanisms of resistance of Candida tropicalis to azoles,echinocandins and amphotericin B were reviewed. KEYWORDS:Candida tropicalis ;azoles;echinocandin;amphotericin B 193--
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/3a16488412.html, 伏立康唑和氟康唑早期经验性治疗真菌感染的疗效比较 作者：曹媛司玉玲 来源：《医学信息》2014年第19期 摘要：目的比较伏立康唑和氟康唑在早期经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。方法对我院应用伏立康唑和氟康唑早期治疗具有真菌感染高危因素的恶性肿瘤患者及血液病患者50例进行分析。选取拟诊的严重肺部真菌感染患者50例，随机均分为两组。给予注射用伏立康唑(美国辉瑞制药公司)6mg∕kg，每12h给药1次，第2d改为静脉注射4mg∕kg，每12h给药1次，疗程共21d。氟康唑组，静脉注射氟康唑注射液(美国辉瑞制药公司)400mg/次，1次/d，疗程共21d。两组患者均接受治疗首日直至热退(持续3d以上)为止或达到21d的总疗程。观察两组患者的疗效和不良反应。结果伏立康唑组及氟康唑组在总有效率方面：分别为88.0％64%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；在真菌清除率方面：分别为76.0％48%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组平均退热时间、存活率比较，两组比较差异差异无统计学意义（P＞0.05）。不良反应发生率差异均无显著性（P＞0.05）。结论伏立康唑和氟康唑均可作为恶性肿瘤患者及血液病患者早期经验性抗真菌治疗的一线用药，但伏立康唑效果更佳。 关键词：伏立康唑；氟康唑；早期经验性治疗；真菌感染真菌感染无特异临床表现，且临床微生物学与免疫学检测存在一定局限性，临床上常采用经验性抗真菌用药治疗可显著提高患者的生存率并改善预后[1]。目前临床较为常用的是伏立康唑及氟康唑进行经验性治疗。本调 查回顾分析了2011年10月~2013年10月收治我科的真菌感染的患者给予伏立康唑或氟康唑治疗,现比较二者的临床疗效和安全性治疗情况从而为提高其救治率降低病死率提供依据。 1资料与方法 1.1一般资料选择2011 年 10 月~2013 年 10月收治于我科的恶性肿瘤及血液病患者继发真菌感染患者50例。 1.2 诊断标准按中国侵袭性真菌感染工作组制定的血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准，符合拟诊标准病例。 1.3临床资料将符合上述标准50例，按照入住我科的顺序随机分为伏立康唑组和氟康唑 组伏立康唑组25例，氟康唑组25例。患者基础疾病为恶性肿瘤及血液病。两组患者一般资料无显著性差异, 具有可比性(P>0.05)，见表1。 1.4方法伏立康唑治疗组，给予注射用伏立康唑(美国辉瑞制药公司)6mg∕kg，每12h给药1次，第2d改为静脉注射4mg∕kg，每12h给药1次，疗程共21d。氟康唑组，静脉注射氟康唑注射液(美国辉瑞制药公司)400mg/次，1次/d，疗程共21d。两组患者均接受治疗首日直至热退
注射用伏立康唑说明书 【药品名称】 通用名：注射用伏立康唑 商品名：威凡? （Vfend?） for Solution for Infusion 英文名： V oriconazole Powder 汉语拼音： ZhusheyongFulikangzuo 本品主要成分：伏立康唑，其化学名称为（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇 其结构式为： 分子式：C16H14F3N5O 分子量：349.3 【性状】 本品为白色冻干粉剂。 【药理毒理】 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。
动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。 微生物学 临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。 其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。 体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp.、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。 体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。 治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。 已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他吡咯类药物耐药菌株所致的感染中，也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚未确立。 耐药性 关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。 对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。 临床前安全性资料 重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。 生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗
伏立康唑药物摘录 【适应症】 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下： 1、治疗侵袭性曲霉病。 2、治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。 3、治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 4、本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。 【不良反应】 在治疗试验中最为常见的不良事件为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。 【一般注意事项】 1、在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用伏立康唑。 2、在应用伏立康唑治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。 3、与静脉滴注有关的反应 健康受试者在静脉滴注过程中发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹，上述反应并不常见且多为即刻反应。一旦出现上述反应考虑停药。 【患者须知】 1、伏立康唑片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。 2、伏立康唑可能会引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。 3、如果在用药过程中出现视觉改变，应避免从事有潜在危险性的工作，例如驾驶或操纵机器。 4、本品可导致光过敏，特别是在长期治疗时，用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。 5、伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。 6、用药期间必须监测肾功能（主要为血肌酐）和肝功能（主要为肝功能检查和胆红素）。 7、伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。 【注意事项】 视觉障碍：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。 肝毒性：在临床试验中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见（包括肝炎，胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭）。有报道肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者中。肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。 监测肝功能：在伏立康唑治疗前及治疗中均需检查肝功能。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查（特别是肝功能试验和胆红素）。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应考虑停
常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；
两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净
与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。
两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相 于常见不 组织内药物浓度高于血浓度，可通过血脑屏障分布到中枢神经系统。本品消除半衰期为6h，可在肝脏内广泛代谢，80%~90%的药物以无活性的代谢产物从尿液排出。 伏立康唑主要用于治疗隐球菌属、曲霉属及念珠菌属、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染等。最常见的不良反应为可逆性视觉障碍（12%~30%），也可见发热、皮疹（6%）、恶心、呕吐、腹泻、头痛、腹痛、外周水肿、转氨酶升高（13.4%）等。使用时应注意监测视觉功能，监测肝肾功能。 其他新型三唑类抗真菌药物包括拉夫康唑、泊沙康唑，尚未在我国上市。