新药毒理学研究现状和展望
吴远洪
随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。
药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。
表一、2008-2009年中国上市新药分类统计
一、 毒理学在药物研发的必要性
众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。
1.1 毒理学的经济效价
通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。
新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%，
可节表二、历史上FDA 的撤药事件
省科研投入2.21亿美元，总的研发时间及药品审评时间也可缩短25%，相应节省经费1.29亿美元，二者共可节约3.5亿美元。[2]
1.2毒理学的社会价值
药物的开发最终目的就是为了抵抗人类的疾病，让人类从痛苦的疾病之中解脱出来。然而药物带给人的痛苦也一样是一个严重而泛滥的问题。每年因为药物不良反应而遭受折磨的人已经占了相当大的比重。据有关文献显示，各国住院病人发生药品不良反应的比率大约在10％到20％。
WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR 而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。
中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。其中中国每年就有八万人死于抗生素滥用。
药物不良反应造成的社会影响往往是深远的，代价是惨重的，如反应停事件造成了世界上数万名海豹畸形儿。因此建立一个完善的临床毒性研究机制不仅仅是一个迫切希望解决的问题，也是一个非常有价值的科学创收，因为其不只是在经济效益上是可观的，而且其拯救的更是芸芸众生。
二、毒理学的试验研究方法
毒理学研究所用的方法和技术决定于要解决的问题。毒理学随科学发展，尤其是生物学和医学的发展也随之发展。毒理学发展的历史证明，引进新的概念、新的理论、新的方法和技术，会导致心的边缘学科的形成，出现毒理学新的分支。分子毒理学的形成是一个明显的见证。在毒理学研究中只要主动引进一种新的方法或技术，就有可能开创一个新的领域，获得一批创新和领先的科研成果[3]。通常，毒理学的相关毒性研究机制有体外研究、体内研究、分子机制研究和高容量分析等，特别是高容量分析，随着一系列“组学”的诞生让毒理学在高通量分析上有了更好的方向发展，相应地衍生出了系统毒理学。
2.1 体外研究方法
体外研究方法有很多种，其本质就是分离人体某一组织或器官的细胞，来建立人体某一部分模型进行毒性实验，测出需要的毒性数据，并以此来做出评价，如用人肝细胞评价新药的肝脏毒性，用人近曲小管细胞评价新药的肾脏毒性。这类方法所得出的结果与人本身机能的相关效应较为相似。
肝脏是药物主要的和重要的代谢器官，是药物生物转化的主要场所，大多数药物的Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢都是在肝脏中的肝药酶系统的参与下进行的，因此药物的体外代谢模型主要是以肝脏为基础的[5]。体内毒性的产生可能是药物本身就具有毒性、或者存在明显蓄积毒性，也有可能是通过肝脏代谢后产生毒性，以体外肝代谢模型为基础做肝毒性试验是研究新药毒性机制和毒理学评价的一种简洁而方便的方法，特别是在研究毒性种族差异上有着重要作用。
2.2 体内研究方法
在新药早起研发阶段不但应在体外而且应在动物体内进行新药毒理学评价并进行机制研究，预测新药临床前研究可能会导致的动物毒性，还应尽可能用与人相关性最好的动物进行研究。
当然最为简单的就是应用老鼠来代替人体机能来进行毒性测试，如LD50的测定和慢性毒性的测试等。其中用于测试的实验方法也有很多，国外较为新的方法有急性毒性分级法，固定剂量试验法和固定浓度试验法。急性毒性分级法动物用量少，但耗时长，其每次实验只选用3个设定剂量（25,200,2000mg/kg）之一，单性别3只动物进行试验，根据上一个步骤有无死亡以及死亡的动物数，决定下一步试验，根据预先设计好的判别表格进行毒性分级；固定剂量试验法使用一组固定的剂量（5,50,500或2000mg/kg）,分预试验与主实验两个阶段进行，预试验采用单性别1只动物循序进行，主实验根据预试验结果，一般只需要一个剂量，雄雌动物各5只，观察出现“明显毒性”，实验终止，若不出现中毒表现，则提高一档剂量试验，若出现死亡，则需降低一档剂量试验；固定浓度试验法与固定剂量试验法相似，采用观察试验和主试验[4]。
2.3 分子机制研究
这个机制是基于之前研究结果的，如果一个新药一旦被发现存在有毒性，那么就还应从药物对细胞功能的影响、修复和修复失调、药物对分子的作用等方面深入探讨毒性作用机制。如药物引起的的基因表达失控导致细胞癌变，药物引起细胞内钙离子浓度急剧升高导致细胞稳态破坏，还有就是许多药物会使得生物大分子结构畸变而得不到修复，最终导致组织坏死和癌变，此类方式成为药物引起的细胞功能障碍。除了细胞功能障碍，药物还会
与其靶分子作用并诱发一系列的生化反应，最后导致在不同器官和水平的功能紊乱和损伤，称为药物对靶分子的毒性作用。
2.4 高容量分析
基于外源性化学物的多数毒理学相关效应可直接或间接影响基因表达这一假设。通过基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学技术，可在不同水平揭示从基因组序列和调控的改变到毒性表现的过程和机制[7]。传统的毒理学使用大量的动物模型进行毒性测试，使用动物多、实验周期长、工作量大，并且反映毒性终点的各种表型改变、形态学指标等通常较为复杂，且常为间接指标[8]。随着生物科学技术的发展，基于“组学”的毒理学研究技术越来越趋于成熟，已经有基因组学、蛋白质组学、代谢组学、纳米生物技术、毒性基因组学、毒性蛋白质组学、毒性代谢组学等，通称为高容量分析,其形成的分支学科称为系统毒理学。在此将简单介绍代谢组学和基因组学在毒理学上的应用。
代谢组学通过对生物样本中所有代谢物的分析得到代谢物模式，这些模式反映的是生物体功能活动的状况，或是作为基因型的表型表现，通过分析毒性物质对机体代谢物的影响可以进行毒性评价。以代谢组学进行毒理研究的基本方法是：运用各种分析手段定量监测生物样本中的小分子代谢物，比较正常样本与毒性作用时样本多参数代谢物水平的动态变化，使用多元统计分析或智能算法发现一个或一组毒性作用的分子标记物，从而进行毒理作用机制研究或评价化合物毒性[9]。如胚胎干细胞的代谢组学方法在毒理学中的应用，胚胎干细胞具有全能性，具有对药物作用反应迅速、敏感性高、干扰因素少等优点，以此发展起来的胚胎干细胞试验可以从细胞毒性，分化抑制以及分子生物学水平反映发育毒性。
目前普遍认为几乎所有毒物反应都伴随着基因表达的改变，基因表达变化的灵敏度、特异度均高于传统的毒理学指标，基因组学为毒理学提供了更加灵敏和全面的机制研究方法。多年来的研究表明，特殊的毒性机制诱导出特异的基因表达类型，提升基因表达可能与毒性反应或者毒物诱导性损伤的细胞修复倾向是一整体[8]。利用基因组学技术进行基因表达谱的分析，可以更高效地监测接触有害物质后基因水平的改变，并可通过化学结构的相似性和基因表达模式的匹配性来迅速确定未知毒物的作用机制。
三、毒理学的局限性
一般情况下，新药潜在毒性应该在临床前研究和临床试验中得到较充分的评估，即使动物实验未出现的毒性也可能会在临床试验中发现，但临床前研究和临床试验本身就存在很多局限性，而不足以暴露药物的全部毒性。其中，临床前研究存在动物与人中毒和解毒机制不一致，动物和人对毒性作用敏感性不一致等限制，比如有研究表明，大鼠实验只能预测人体反应的34%，狗为55%，大鼠和狗配合实验也只能预测57%，较敏感动物狗或猴的实验结果一般认为较接近于人，但实际情况也并不令人满意。而临床试验存在毒性观察终点限制，入选例数有限和不能代表全部用药人群等限制，临床试验参与的人数是有限的，往往也就几千个人，在试验中，即使临床上某一种不良反应的出现几率非常低，一旦在人数庞大的市场上上市也会出现很高的不良反应出现率。
四、展望
开展新药毒性机制研究，可提高预测新药临床毒性的准确性。新药毒性作用机制须结合药理学、化学、药动学、毒代动力学、毒理学及危险因素评估等多学科共同进行。虽然传统毒理学存在众多缺陷，如实验结果与实际不匹配，难以精确地模拟或反映外源物在人体内的生物转运和生物转化过程，但因其简单、快速、经济，实验条件容易控制，操作过程标准化等优点可作为前期毒理性评价，为之后更加系统的毒理学试验提供参数参考。
之后因为“组学”发展而发展的系统毒理学属于后基因组时代出现的毒理学新学科分支，其通过机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变，结合传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术，系统地研究外源性化学物和环境应激等，建立新型的危险度评价模型和损伤预测模型，其还原了人体生物系统的复杂性和非线性系统，所以建立起的模型更加符合人体生物学，评价等级更高，但其一些理论问题，标准建立和技术问题尚待解决，例如毒物应答基因表达量的变化在多大程度上是真实可靠的、基因表达的变化与蛋白功能变化及与疾病后果的时空关联如何等等[7]。目前基因表达谱和代谢组学研究技术越来越成熟，蛋白质组学技术也在逐步建立，所以系统毒理学具有非常理想的发展前途，从某种意义上来说其也代表了未来毒理学的发展方向。
参考文献：
[1]WILLMANN JK,BRUGGEN NV,DINKELBORG LM.Molecular imagine in drug
development[J].Nat Rev Drug Discov,2008,7(7):591 – 607.
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吴远洪
2009051382
药学院09级中药学
大气生态毒理学Atmosphere ecological toxicology 2013年10月24日
摘要 生态毒理学是一门新兴学科。本文集中阐述了生态毒理学的发展历史、定义、基本原理和研究内容，并侧重介绍了大气生态毒理学。大气环境的污染问题越来越受到人们的重视。无论是对植物、昆虫还是我们人类本身，大气污染问题带来的各种问题都不容忽视。大气污染对人体的影响有三个途径：食用被大气污染的食物或水体，皮肤与污染空气接触，污染气体进入人的呼吸系统。大气污染对人体最大最直接的伤害表现为对人体呼吸系统的损害并增加各类疾病患病的风险。 关键词：生态毒理学，大气污染，呼吸系统疾病，解决措施
1 绪论 随着人类文明的发展，科学技术日益进步，人类对地球资源的开发利用越来越导致众多环境问题的出现，气候变暖，生态破坏，以及土地、水和大气污染等利用越来越导致众多环境问题的出现，气候变暖，生态破坏，以及土地、水和大气污染等。二十年前，随着生态环境问题的日益突出，产生了一门新兴学科，那就是生态毒理学。生态毒理学用多学科理论包括生理、生态、化学、医学、毒理学和数学等来解释自然界中污染物的暴露风险。因此，生态毒理学不仅是一门科学，而且是环境基准推导和标准制定以及污染防治中应用性很强的工具，已成为上世纪九十年代至今最有生命力的新兴学科之一。 1.1生态毒理学发展历史 20世纪90年代以前（是生态毒理学的奠基和初创期）：1969年法国科学家Rene Truhaut 首次提出“生态毒理学”概念。1972年“生态毒理和环境安全学会”在欧洲成立，成员包括欧洲、远东和北美等国。1972-1985年在日本、德国、法国、奥地利、丹麦和意大利举行了一系列与生态毒理学相关的学术研讨会。1979年北美成立了“环境毒理和化学学会”。10年后在欧洲有了分支学会。1988年在丹麦的哥本哈根举行了第1届欧洲生态毒理学学术研讨会，并一直延续至今。1989年“生态毒理和环境安全学会”在都柏林举行了首次单独以“生态毒理学”为主题的国际会议。 20世纪90年代以来（是生态毒理学高速发展时期）：1990年以来，生态毒理学研究重点集中于：微量毒物的长期效应、生态系统健康和生态风险评价三个方向。1992年英、美部分科学家首次提出“分子生态学”概念，将生态学研究基础从宏观拓展到微观。1995年中国毒理学会成立生态毒理专业委员会并召开了第1届全国性学术研讨会。1997年在法国召开了第1届欧洲分子毒理学大会。1998年在我国召开了有关的国际生态毒理学专题研讨会。2002年生态毒理专业委员会召开第2届全国生态毒理学研讨会。1992年De Kiruijf将生态毒理学定义为用多学科理论（生理、生态、化学和毒理学）解释自然界中污染物的作用过程和暴露风险。它不仅是一门科学而且是污染防治中应用性强的一种工具，用于支持环境政策、法律、标准和污染控制。 生态毒理学是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和环境生态系统的损害效应及其机理，以及预防、救治或改善措施的综合性学科，是环境基准研究和环境标准制定与修订的基础，是实施污染控制的工具。因此，它实际上是“可持续发展”战略的一种技术支撑。几
药物毒理学Drug Toxicology 陈立峰研究员
第一节药物的基本作用
药物毒理学 第一节毒理学概述 第二节中药不良反应 第三节急性毒性试验 第四节长期毒性试验 第五节特殊毒性试验
第一节毒理学概述 药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡； 同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。 由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。
药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。 描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。 一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。
通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数 用药情况下对各种器官的毒性(危害)。 通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。
环境工程专业培养方案 （工学，环境类，专业代码 081001） 一、培养目标 秉承学校“致力于人的全面发展，服务于区域经济建设和社会进步”的办学宗旨，根据创新型国家发展战略对人才培养的需求，培养知识、能力、素质全面发展，具有一定国际视野和可持续发展理念、良好人文社会科学素养和社会责任感、较强协作能力和创新精神，系统掌握环境科学与工程的基本理论，具备扎实的环境工程专业基础知识和工程实践能力，具备环境污染控制技术开发与工程设计、污染治理设施运营管理、环境规划与管理以及环境监测与评价等综合专业技能，能在相关行业或部门从事环境污染控制科学研究、技术开发、工程设计及运营管理、环境管理和环境评价等工作的高素质工程技术人才。 二、毕业要求 （1）能够将数学、自然科学、工程基础和专业知识用于解决复杂环境工程问题； （2）能够应用数学、自然科学和工程科学的基本原理，识别、表达、并通过文献研究分析复杂环境工程问题，以获得有效结论； （3）能够设计针对复杂环境工程问题的解决方案，设计满足环境污染控制工程的系统、单元（部件）或工艺流程，并能够在环境污染控制工程设计环节中体现创新意识，考虑社会、健康、安全、法律、文化以及环境等因素； （4）能够基于科学原理并采用科学方法对复杂环境工程问题进行研究，包括环境污染控制工程实验设计实验、分析与解释数据、并通过信息综合得到合理有效的结论； （5）能够针对复杂环境工程问题，开发、选择与使用现代环境检测技术、资源、现代环境工程工具和信息技术工具，包括对复杂环境工程问题的预测与模拟，并能够理解其局限性； （6）能够基于工程相关背景知识进行合理分析，评价环境工程实践和复杂环境工程问题解决方案对社会、健康、安全、法律以及文化的影响，并理解自身在从事环境工程专业相关工作所应承担的责任； （7）能够理解和评价针对复杂工程问题的环境工程实践对环境、社会可持续发展的影响； （8）具有人文社会科学素养、社会责任感，能够在环境工程实践中理解并遵守工程职业道德和规范，履行责任； （9）能够在多学科背景下的团队中承担个体、团队成员以及负责人的角色； （10）能够就复杂工程问题与业界同行及社会公众进行有效沟通和交流，包括撰写报告和设计文稿、陈述发言、清晰表达或回应指令。并具备一定的国际视野，能够在跨文化背景下进行沟通和交流；
《环境毒理学》课程教学大纲 一、课程基本信息 课程代码：260378 课程名称：环境毒理学 英文名称：Environmental toxicology 课程类别：专业选修课 学时：36 学分：2 适用对象：环境工程、环境科学 考核方式：考查（平时成绩占总成绩的30％） 先修课程：环境化学、环境监测、环境生态学 二、课程简介 中文简介：环境毒理学是运用物理学、化学、医学和生命科学等多种学科的理论和方法，研究各种环境因素，特别是化学污染物对生物有机体的损害作用及其规律的一门新兴边缘学科。它是研究和理解环境与健康、与生态平衡、与生物多样性等重要问题的工具和手段。本课程主要介绍环境毒理学基础理论，首先对环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄进行讲解。继之讲述环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法，然后介绍环境化学物对人群健康危险度和安全的评价理论和技术。最后简单介绍环境主要污染因素的毒性作用。 三、课程性质与教学目的 《环境毒理学》是环境工程本科生的一门专业选修课。学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。 四、教学内容及要求 第一章绪论 （一）目的与要求 1．了解环境毒理学的研究对象 2．了解环境毒理学的研究任务 3．了解环境毒理学的研究内容 4．了解环境毒理学的研究方法
（二）教学内容 1．主要内容 概论；环境毒理学的研究对象、任务及内容；环境毒理学的研究方法2．基本概念和知识点 环境毒理学的研究方法 3．问题与应用 环境毒理学有哪些主要研究方法 （三）课后练习 什么叫环境毒理学？ 阐述环境毒理学的主要研究方法。 （四）教学方法与手段 多媒体教学，教师讲授 第二章环境化学物的生物转运和生物转化 （一）目的与要求 1.了解环境化学物通过生物膜的方式 2.了解化学物的吸收、分布与贮存、排泄等过程 3.了解生物转化的反应类型 4. 了解影响生物转化的因素 （二）教学内容 第一节生物转运 1．主要内容 生物膜的结构与功能；环境化学物通过生物膜的方式；吸收；分布与贮存； 化学物的排泄 2．基本概念和知识点 生物膜的结构与功能 3．问题与应用 环境化学物通过生物膜的方式 第二节生物转化 1．主要内容 生物转化的反应类型；影响生物转化的因素 2．基本概念和知识点 氧化、还原、水解、结合 3．问题与应用 影响生物转化的因素
新药毒理学研究现状和展望 吴远洪 随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。 药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。 表一、2008-2009年中国上市新药分类统计
一、 毒理学在药物研发的必要性 众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。 1.1 毒理学的经济效价 通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。 新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%， 可节表二、历史上FDA 的撤药事件
本科生课程论文封面（2014至2015学年度第一学期）课程名称：药物毒理学 学生姓名： 学号： 年级：2012级药物制剂 任课教师: 陈惠杰 成绩：__________________
柴胡皂苷对肝脏的药理毒理作用研究进展 [摘要]介绍柴胡皂苷对肝脏功效与肝毒性的最新研究进展，为相关研究提供文献依据和研究思路。对柴胡皂苷近5~10年来国内外相关文献21篇进行整理、分析与归纳。研究认为柴胡皂苷是柴胡发挥疏肝解郁功效的主要物质基础，临床应用和现代研究过程中亦逐渐认识到柴胡皂苷具有肝脏毒性，其肝损伤机制与途径主要与多途径的氧化应激损伤有关。柴胡的毒性研究及毒性物质的安全控制需在其功效表达和功效物质分离与控制过程中进行，才能提出切合柴胡临床使用过程中不良反应的预警方案和旱期诊疗措施，保证其临床用药安全，科学应对国内外有关柴胡毒性的相关问题。 「关键词〕柴胡皂苷，肝脏，抗肝损伤，抗肝纤维化，肝毒性 前言:柴胡皂苷( saikosaponins, SS)是/)\伞形科植物柴胡Bupleurum chinen.se DC.和狭叶柴胡B..scoaoner沙lium W illd.的十燥根中获得的一类成分，是柴胡的主要化学和生物活性成分[1]。关于SS的化学成分研究已经较为深入，至今为止,共研究了该属20多种柴胡，从柴胡属植物已分离出90多种皂苷类成分，发现了30多种新化合物。近10年分离鉴定的皂苷为43个，文献报道较多的是SSa,SSb,SSc,SSd等。现代药理研究表明，SS具有解热、镇静、抗炎、免疫调节、抗病毒、抗肝纤维化、抗肿瘤等药理活性[2]，一般认为SSa和SSd为其主要活性成分，而尤以SSd的药理活性最强曰。目前，国内外学者把ss应用于肾病、肝纤维化、肿瘤等疾病治疗取得了显著疗效，但以保肝作用效果最佳，这也与传统中医记载柴胡疏肝解郁功效一致。虽然历代木草未将柴胡列为有毒之品，但在历史漫长的应用过程中，一些医家逐渐认识到柴胡亦有一定的毒副作用，尤以叶天士在《幼科要略》中提到的“柴胡劫肝阴”为后世所重视。目前国内外关于柴胡毒副作用报道口益增多，尤其是日本大规模的柴胡中毒事件报道，引起了国内外医学界的重视。近5年来关于柴胡以及SS的肝毒性研究日益引起人们的高度重视，也进行了一系列肝毒性“定性、定位、定量”的实验研究。那么SS 的保肝作用与肝毒性究竟是柴胡发挥“疏肝解郁”功效过程中不同的“剂量与效应”关系表达，还是各自的“药效物质基础”与“毒性物质基础”有所不同所产生的不同的生物效应，这些问题对于将来临床合理、安全应用柴胡、柴胡制剂乃至含柴胡的复方，尤其是能否“安全、有效、可控”研发SS的相关创新性药物至关重要。木文就SS近5~10年来的保肝作用与肝毒性研究进展作一综述，为进一步深入开展功效和毒性导向下的化学成分分离、控制和功效与毒性成分的“量-效关系”和“量-毒关系”研究以及SS的旱期ADMET的过程研究提供文献依据和研究思路。 1对肝脏的药理作用 柴胡功善疏肝解郁，升举清气，历代医家常以其治肝郁气滞等症，临床疗效显著。现代药理研究发现SS保肝作用的特点为:①降低细胞色素P450的活性，对肝细胞坏死具有保护作用，同时还促进肝细胞再生，②刺激垂体肾上腺皮质系统，使内原性糖皮质激素分泌增加，③降低细胞色素C还原酶的活性，使得脱氢酶活性下降，激素样副作用降低，④使巨噬细胞活化，促进抗体、干扰素产生，增强NK细胞和LA K细胞活性，调节免疫，⑤促进蛋白合成，增加肝糖原，降低过氧化脂质，促进肝细胞再生。近年来，在研究柴胡皂苷对肝脏的药理作用方面，主要进展为发现其具有对抗多种因素导致的肝损伤和肝纤维化。 1. 1抗肝损伤SS对CCI4氛基半乳糖、脂多糖及卡介苗致小鼠慢性肝损伤均有显著的修复保护作用，其有效成分是SS单体Ⅲ，VI和XIII[4]。周世文等发现SS对CCI4实验性肝损伤小鼠有保护和促进肝内脂质代谢的作用，使肝内过氧化脂质含量降低，A LT和TG含量降低，而GSH含量升高，提示SS通过减少氧及其他自由基对肝脏损伤和提高细胞色素P450等其他毒物结合酶系统，加强肝脏对毒物代谢而发挥保肝作用[2]。近年来，用SS治疗CCI4所致
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
研究方向简介： 水环境恢复工程 以水环境恢复为目标，综合考虑水量、水质、城市区域水的良性循环、节水技术、城市污水综合利用与资源化和科学化管理等因素对水环境恢复的影响，研究水环境恢复工程的理论与技术。研究领域包括：城市污水深度处理技术和超深度处理与技术、城市污水综合利用与资源化、城市区域水循环生态特征、饮用水除铁除锰理论与技术、城市区域水良性循环系统科学化管理与计算机模拟仿真技术等。 水污染研究与控制工程 本研究方向是围绕着城市污水与工业废水处理理论、控制与应用展开的。其中主要以污水生物处理系统理论、控制与应用等方面的研究为主，包括高浓度有机工业废水处理、污水处理的新工艺与新技术、活性污泥法污泥膨胀的防止与控制、活性污泥法处理系统智能控制的理论、方法与技术、水环境与污水处理的地理信息系统等。 主要特色是以活性污泥法污水处理系统为核心研究内容，紧跟本领域的世界前沿研究方向，并密切结合我国实际，基础研究与应用研究并重。近年来，主要开展活性污泥法处理系统的控制理论与应用，特别是活性污泥法非稳定条件下的最优控制、模糊控制及其他智能控制等方面的基础研究与应用研究。 环境毒理学与预防工程 环境毒理学与预防工程的研究方向包括：1、环境污染物构效关系研究、环境污染物及其代谢产物与生物大分子作用的理论与实验等方面的研究；以及将上述研究所得到的理论成果应用于环境污染的防治、高效低毒抗癌药、抗爱滋病药物、防癌剂或其它低毒无污染化学品的设计与合成、仿生催化剂的研制与绿色化学生产工艺过程的开发等过程中。2、环境病毒学与相应疾病的防治研究，尤其是涉及病毒作用的各类疾病，包括肝炎、爱滋病、癌症等严重影响人类健康的重要疾病的病毒学、病理学、早期诊断与预防方法、药物治疗与药理学方面的研究等。 催化技术与污染控制 在催化剂的作用下，有机物在较低温度下迅速氧化成CO2和H2O，有害气体迅速转化为无害的物质，这种方法具有净化效率高，工作温度低，能耗少，操作简便和安全性好等特点，已成为控制气态化学物质污染的主要手段之一。3０年来形成了以下五个研究内容：1.汽车尾气的催化净化；2.二氧化碳激光器工作气体的催化净化；3.氮氧化物的选择催化还原；4.燃料电池用催化剂；5.基于催化原理的化学传感器。 水环境工程与系统优化 本方向围绕水环境工程与城市给排水系统优化、管理、模拟和防灾等几个很有发展前途的研究领域开展研究工作。用生态学理论进行水环境工程理论研究，将计算数学、计算机技术与
摘要： 黄曲霉毒素是一类真菌毒素，黄曲霉菌是空气和土壤中存在的非常普遍的微生物，世界范围内的绝大多数食品原料和制成品均有不同程度的污染，给人类及动物健康造成严重威胁。本文从黄曲霉毒素的分类、发现、污染、毒理学试验评价、毒理作用、预防和去除等方面来描述食品中的黄曲霉毒素。 关键词：黄曲霉毒素、发现和污染、毒理学试验评价、作用机理、防治和去除
1、概述 随着经济的高速发展，食品安全面临的形式越来越严峻。4年前震惊国内外乳业界的“三聚氰胺”事件刚平，前不久蒙牛牛奶被检测出致癌物黄曲霉毒素M 1 超标，又一次将乳品的污染话题推上了舆论的风口浪尖。同时，消费者对黄曲霉毒素也有了一定的了解。 黄曲霉毒素（aflatoxin，AF）是黄曲霉（Aspergillus flavus）和寄生曲霉（Aspergillus parasiticus）产生的一组化学结构类似的二呋喃香豆素衍生化合物。从结构上看，各种黄曲霉毒素彼此十分相似，均为含C、H、O三种元素的二氢呋喃氧杂萘邻酮（Coumarin，又 叫香豆素）。目前已分离鉴定出18种，主要是黄曲霉毒素B 1、B 2 、G 1 、G 2 以及由B 1 和B 2 在体 内经过羟化而衍生成的代谢产物M 1、M 2 等。 根据在紫外光下发出的荧光颜色的不同，将黄曲霉毒素分为发蓝色荧光的B族和发绿 色荧光的G族。其中B 1、B 2 、G 1 、G 2 、M 1 和M 2 有很强的毒性，而B 1 的毒性和致癌性都最强， M 1、G 1 次之，B 2 、G 2 、M 2 稍弱。M 1 是黄曲霉毒素B 1 在体内经过羟化而衍生成的代谢产物，M 1 和M 2 主要存在于牛奶中。 黄曲霉毒素难溶于水、己烷、石油醚，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺等溶液中。黄曲霉毒素是迄今为止已发现的各种真菌毒素中最稳定的一种。结晶的黄曲 霉毒素B 1 非常稳定，高温（200℃）、紫外线照射都不能使之破坏，将其加热到268-269℃时，才开始分解。所以，一般的烹饪处理温度是不能使黄曲霉毒素分解的。 2、黄曲霉毒素的发现 1960年，英国发生了10万只雏火鸡突然死亡的事件，当时由于未能查明病因，就把这种疾病称为“火鸡X病”。后来又在其他动物和鱼类中也发现患有类似症状的疾病。经过解剖后发现，肉眼可见肝脏已严重坏死。病理检查时发现肝实质细胞退行性变，胆管上皮细胞异常增生。现已证明这种疾病是由于火鸡食用了发霉的花生饼造成其肝坏死和中毒死亡。1961年，科学家从这种花生饼粉中培养分离出了一株霉菌，经鉴定是黄曲霉。正是这种黄曲霉产生的一种毒素造成火鸡的大量迅速死亡。此毒素被命名为黄曲霉毒素。 3、黄曲霉毒素的污染 世界范围内，众多研究人员对许多农作物进行了黄曲霉毒素的检测，黄曲霉毒素的污染范围和污染程度相当广泛，除了大家较为熟悉的玉米、花生、牛乳及其制品外，水稻、棉籽、油菜籽、开心果、坚果、南瓜子、葵花籽、核桃仁、枣、薯类、调味品以及中草药等均有因储藏不当而受到黄曲霉毒素污染的报道。其中仍以玉米、花生及混合饲料的污染最为严重。其中玉米的阳性检出率为3.2%~94%，黄曲霉毒素含量为0.18~12.mg/kg；花生的阳性检出率为6.2%~97.5%，黄曲霉毒素含量为3.3~10mg/kg。我国南方地区、印度、美
水体重金属污染及其对人体的影响 ---《环境毒理学》课程论文 水体是人类赖以生存的主要自然资源之一，又是人类生态环境的重要组成部分，也是地球物质生物化学循环的储库。由于人类活动的影响，进入水体环境中的污染物越来越多，这些污染物给环境和人体健康造成了许多问题。多年来人们非常关注水体富营养化问题，因为其宏观破坏性能引起人们的注意，而水体重金属污染问题人们重视程度相对不够，近年研究证明甲基汞是水俣病致病因，镉是骨痛病致病因。同时随着采矿、冶炼、化工、电镀、电子、制革等行业的发展，以及民用固体废弃物不合理填埋和堆放，重金属污染物事故性排放以及大量化肥、农药的施用，使得各种重金属污染物进入水体。重金属污染物难以治理，它们在水体中具有相当高的稳定性和难降解性，在水体中积累到一定的限度就会对水体、水生植物及水生动物系统产生严重危害，并可通过食物链而在水产品体内累积，最终作为食品进入人体，影响人的健康，因此水体重金属污染日益成为人们关注的焦点。 对人体健康构成危害的重金属绝大多数来自于工矿企业所排放的废水，采矿、冶金、化工、电镀等多种工业行业的生产废水都含有重金属，排放到水体引起水质的污染，进入水体的重金属还会发生一系列的物理化学反应，诸如氧化、还原、沉淀与溶解、吸附与解析、络合作用以及生物甲基化等，这主要取决于重金属的性质和水体的理化指标。还有一部分就是城市道路上的机动车尾气污染，对人体健康构成典型危害的是铅污染。进人大气、水体和土壤的重金属均可以通过呼吸道、消化道、皮肤3种途径侵入人体，进入体内的重金属借助体内某些有机成分可结合成金属络合物或金属螯合物，对人体的各个发育阶段都会产生影响，尤其对母婴的毒害更为明显。机体内可以同重金属发生反应的物质不少，如蛋白质(氨基酸)、核酸等；儿茶酚胺、维生素、激素等微量活性物质和含氧脂肪酸、磷酸等也能与重金属发生作用，使上述物质丧失或改变了原来的生化功能而引起病变。许多重金属离子可因微生物甲基化作用而生成相应的甲基化合物，此类化合物多属毒性很强的挥发性物质，极易通过呼吸道进人人体，其中具有重要病理学意义的，当首推甲基汞化合物。另有一些重金属离子通过口腔、皮肤进入体内后，与人体某些酶的活性中心巯基(一SH)有着特别强的亲和力，金属离子极易取代巯基上的氢，从而使酶丧失其生物活性，即重金属的致害作用就在于使生物酶失去活性。还有一些重金属离子可以通过与酶的非活性部位相结合，从而改变活性部位的构象，或与起辅酶作用的金属离子置换，同样能使生物酶的活性减弱甚至丧失。 汞是金属中毒性较高的元素之一。以汞为原料的工业生产过程中产生的含汞废水、废气和废渣对环境的汞污染非常严重，此外煤及石油燃烧释放出来的汞，含汞农药的广泛运用造成对大气和土壤的污染。目前由于人类活动向大气、水体和土壤中排放的总汞量，每年已超过2万吨。汞的致毒主要存在于三种形态：1)金属汞：常以蒸气态污染大气，可通过呼吸道进人人体。职业性长期吸人汞蒸气可引起慢性汞中毒，其主要表现出体力减退、头晕、头痛、失眠、多梦、记忆力减退等中枢神经系统症状；2)无机汞化合物：在短期内摄人大量无机汞盐或误食含汞物质，可引起急性汞中毒；3)有机汞化合物：分为苯基汞和烷氧基汞。甲基汞属于高神经毒物质。主要侵犯中枢神经系统，其慢性中毒症状出现的顿序一般为感觉障碍、运动失调、语言障碍、视野缩小、听力障碍等。 铅污染来源广泛，主要来自汽车废气和冶炼、制造以及使用铅制品的工矿企业。1909年日本东京因汽车尾气污染空气引起居民慢性铅中毒，该事件发生后世界各国都十分重视环境铅污染对人体健康的危害，明令禁止或限制在汽油中加入四乙基铅。铅的毒理作用主要有：1)急性中毒：意外摄大量铅时可发生急性中毒。如含铅餐具将大量铅溶出进入食物时，食入后可引起中毒。服用过量的含铅药物同样可引起中毒；2)慢性中毒：对于血液系统，铅能抑制血液中氨基乙酚丙酸脱氢酶和血红素合成酶，血红素合成受到抑制而出现贫血，面色苍白
1、药物毒理学研究思路的转变 1. 1 发现毒理学在药物毒理研究中的发展 最初, 药物毒理学家在药物开发中的作用仅局限于中后期参与药物的临床前毒性评价, 不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作, 导致许多有很好开发前景的药物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折; 即使经过结构改造后最终进入医药市场, 也不可避免地造成人力资源的巨大浪费, 人为地拉长了新药研发周期。因此, 为了提高新药早期毒性的科学预测性, 西方各大制药公司将过去的临床前和临床安全性评价的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对新化学实体进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化的发现毒理学研究模式,通过综合分析药效学、药动学及毒理学的各项指标, 评价系列NCEs的研发前景, 从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究。其研究的思路是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程中, 这就是发现毒理学研究的产生背景。 1. 2 全程式新药安全性研究评价新模式 伴随发现毒理学在新药毒理学研究中的发展,新药毒理学研究的模式也逐步从传统的临床前评价、临床评价的两阶段模式, 向早期发现毒理学(包括体外短期毒性筛选﹑组学技术﹑生物信息学技术)、临床前评价、临床评价、上市后监督再评价的四阶段全程评价模式转变, 形成了全程式新药安全性研究评价的新模式。 2 新技术、新方法 2. 1 转基因动物技术 药物毒性作用机制尤其是慢性毒性药物作用机制异常复杂, 找出药物毒性作用的靶点尤为困难。基因敲除技术为阐明某些基因或生物大分子在药物毒性发生中的作用提供了新途径。如通过敲除胚胎干细胞中某些与胚胎正常发育、男性不育或者正常免疫功能(如生长因子、干扰素)有关的基因, 目前已成功地阐明了类视黄醇致畸、表氯醇致男性不育及5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸致骨髓抑制的机制。与传统的规范性动物致癌实验相比, 用转基因动物进行致癌性筛选的优越性显而易见。应用现有的转基因动物进行致癌性筛选, 可以缩短时间和减少费用。目前已建立的检测模型或研究模型有:过量表达癌基因的转基因动物模型, 如TG, AC 小鼠, HK-fos转基因小鼠等。基因敲除动物致癌检测模型。转基因动物用于生殖毒性研究。所有这些都是在产品研究开发的早期或中期, 用转基因动物进行致癌性筛选的优越之处。 2. 2 发现毒理学技术 发现毒理学的研究性质决定了其研究手段必须具有快速灵活、消耗样品量少、成本低、实验周期短、可同时检测大量样品等特点。目前, 在发现毒理学研究中广泛采用的技术有: 早期毒性筛选系统、毒性作用机制研究、计算机虚拟筛选和毒理组学技术等。
耳毒性药物你知道多少 药物可以治疗疾病，但药物也具有一定的毒性。我国七岁以下的耳聋儿童中，超过30%是由药物毒副作用导致的耳聋。这对儿童的生活和人生伤害非常大。这也是一些不注意的耳毒性药物所造成的无法挽回的后果。 耳毒性药物是指那些有可能造成内耳结构性损伤的药物，这种损伤将会导致临时或者永久的听力缺失，也会加重已存的感音性听觉缺失。迄今已知的耳毒性药物有近百种，但主要分为抗生素类,抗肿瘤药物,利尿药,抗疟药奎宁,水杨酸类药。此外，抗霉菌的药物可以引起严重的耳蜗毛细胞损伤。 2002年11月25号，怀孕已满十个月的刘静住进了山东省临沂市人民医院。11月29日，医生为刘静做了剖腹产手术。女儿刘淇畅降生了，可是孩子还没出产房，却又被马上送入了儿科病房。医生说孩子得的是吸入性肺炎，是新生儿的易发病，只要消炎治疗，不会有危险。9天后，小淇畅病情好转，出院回家了。可是4天后，小淇畅又出现呼吸急促的现象，于是再次到临沂市人民医院小儿科住院治疗。不久，只有13天大的小淇畅被医院下了病危通知书。 原来小淇畅的肺炎没有治好，而且又并发心衰。为了救治孩子，临沂市人民医院除了继续使用抗生素治疗肺炎外还使用了治疗心衰的药物。两周后小淇畅终于痊愈了，出院后小淇畅再也没有生过大病，全家人为孩子能够健康成长感到欣慰。 可是随着孩子长大，姥姥发现自己的外孙女和别的孩子有不
一样。刘静的母亲说：这个也拍手叫她看，那个也拍手叫她看，她就是不看，不回头，声音最大的时候她就看看。孩子对声音没反应。怀着一种担心，刘静带着孩子去临沂市妇幼保健院做了检查。 医生告诉刘静，小淇畅是听神经受损，属于药毒性耳聋。果然，在小淇畅住院治疗时的用药单上，刘静发现了导致耳聋的药物庆大霉素和速尿，原来，在住院期间，临沂市人民医院进行了两次庆大霉素雾化治疗，更严重的是，在12月12号到14号的三天时间里，医院给小淇畅注射了七次速尿。 庆大霉素、速尿等药物对儿童的听力有很大损害，特别是对于婴幼儿来说，用了此类药物，后果不堪设想。 作为母亲，刘静无论如何也不相信女儿的听力就这样失去了。为了给女儿治病，她几乎跑遍了山东省内所有的大医院。小淇畅的听力损失达到了80分贝。要听到声音就必须依靠助听器或人工耳蜗。两年后，小淇畅三岁了，她终于戴上了助听器。由于助听器配戴得比较晚，小淇畅一直听不到声音，她错过了儿童语言发育的最佳时期。如今，小淇畅已经4岁了，但开口说话还是很吃力。 在孩子失去听力的这些年里，刘静一边照顾小淇畅，一边和当初给孩子用药的临沂市人民医院打官司。2005年9月，经过临沂市中级人民法院协调，小淇畅最终获得了15万元人民币的听力伤残赔偿。拿到赔偿后，刘静做的第一件事就是给小淇畅买了一个最好的助听器，可是再好的助听器也代替不了女儿的听力。 人们都知道用药治病，却很少有人注意到药物的另一面，往往是
第一章药物毒理学绪论 药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?就是毒理学的分支学科之一 ?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) : 传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪) 工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学
(三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1、现代毒理学特点: ?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。 ?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5、系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) …… 二、毒物(toxicant)
影响人体健康的因素 在这个世界上，人类生活处处受着环境的影响，其中主要有三大因素：1.物理因素；2.化学因素；3.生物因素。又被细分为大气污染，水污染，等等。 其中物理污染的最直接、最容易被人所感受的后果是使人类环境的质量下降,影响人类的生活质量、身体健康和生产活动.目前,全球范围内的环境污染对人体健康的危害已受到人们越来越多的关注.环境污染会给生态系统造成直接的破坏和影响,具体包括：水污染、大气污染、噪声污染、放射性污染等。 而化学因素，指的是生活使用的化学药品对人体的影响，也有的是农药之类进入水中，对人类进行的二次污染，化学与人的生活息息相关，所以很多化学药品对人体的影响也是极大，特别是那些剧毒，或者严重污染环境的药品，对我们人体的健康影响极大。 跟我们关系最密切的还是生物因素，比如微生物。微生物在自然界中可以说是无处不在。不管我们生活的周围环境，还是我们体内都有大量微生物的存在，微生物不光分布广，而且种类繁多，数目庞大，让我们无法想象。我们每时每刻都在与微生物打交道，所以微生物与人类的关系非常密切。实际上微生物与人类的关系有两个方面：有对人类有益的一面，也有对人类有害的一面。以及食物。还有最近流行的转基因技术产生的新物种对人体的影响,生物技术在医疗保健、环保及食品领域的应用，对改善人类的医疗与生存环境、提高疾病预防、诊断及治疗技术都产生了深刻的影响。还有赵霖教授发表了题为《食品、营养与人类健康》的主题报告中，他明确提出吃什么和怎么吃关系着民族的命运，这说明食物是最突出的生物影响。 空气污染概述（参考文献《大气污染物对人体健康影响的研究》） 大气是由一定比例的氮、氧、二氧化碳、水蒸气和固体杂质微粒组成的混和物.就干洁空气而言,按体积计算,在标准状态下,氮气占％,氧气占％,氩气占％,二氧化碳占％,而其他气体的体积则是微乎其微的.各种自然变化往往会引起大气成分的变化.例如,火山爆发时有大量的粉尘和二氧化碳等气体喷射到大气中,造成火山喷发地区烟雾弥漫,毒气熏人；雷电等自然原因引起的森林大面积火灾也会增加二氧化碳和烟粒的含量等等.一般来说,这种自然变化是局部的,短时间的.随着现代工业和交通运输的发展,向大气中持续排放的物质数量越来越多,种类越来越复杂,引起大气成分发生急剧的变化.当大气正常成分之外的物质达到对人类健康、动植物生长以及气象气候产生危害的时候,我们就说大气受了污染. 2、对人体健康的危害 人需要呼吸空气以维持生命.一个成年人每天呼吸大约2万多次,吸入空气达15～20立方米.因此,被污染了的空气对人体健康有直接的影响.大气污染物对人体的危害是多方面的,主要表现是呼吸道疾病与生理机能障碍,以及眼鼻等粘膜组织受到刺激而患病. 比如,1952年12月5～8日英国伦敦发生的煤烟雾事件死亡4000人.人们把这个灾难的烟雾称为"杀人的烟雾".据分析,这是因为那几天伦敦无风有雾,工厂烟囱和居民取暖排出的废气烟尘弥漫在伦敦市区经久不散,烟尘最高浓度达毫克/米3,二氧化硫的日平均浓度竟达到毫升/米3.二氧化硫经过某种化学反应,生成硫酸液沫附着在烟尘上或凝聚在雾滴上,随呼吸进入器官,使人发病或加速慢性病患者的死亡. 3、空气污染物的种类
第一章药物毒理学绪论 药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?是毒理学的分支学科之一 ?是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) ： 传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪)
工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学 (三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1.现代毒理学特点： ?研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。 ?趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5. 系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) ……