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化学毒物的生物转运与转化(体内处置)

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2020高中生物竞赛(科普版)-生理学(人体与生活中的毒物)02化学物毒物在体内的生物转运

2020高中生物竞赛(科普版)-生理学(人体与生活中的毒物)02化学物毒物在体内的生物转运

Excretion Metabolism
Genetic Susceptibility Biomarkers
Risk assessment
Target Tissue
Tissue Toxicity
Mechanisms and treatment of toxicity
Risk characterization
ABI公司 API3000
LC/MS/MS
Agilent公司LC/Trap
第一节 生物转运
化学毒物要通过许多种生物屏障才能进出机体、 组织和细胞。化学毒物经生物屏障(膜)的转运是化学 毒物生物转运的基础。
生物膜(biomembrane)是细胞外表的质膜和细胞 内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶 酶体膜等的总称。
生物膜对化学毒物有选择的通透性，还具有很多功能，因 此生物膜也是一些化学毒物的毒作用靶，膜毒理学研究化学毒 物对生物膜的毒作用及其机制。
化学毒物通过生物膜的方式主要有被动转运、主动转运和 膜动转运。与化学毒物的生物膜通透性有关的理化性质有：大 小形状，亲脂性／亲水性，所带电荷/极性，与内源性分子的 相似性等。
Ecosystem
Community/ Population
Exposure
Target Organism
Response
Organism Toxicity
Classical Toxicology
Epidemiology/
Absorption
Environmental Toxicology
Distribution
Target Cell
Cellular and
O
O
Molecular Events

第三,四章 毒物的生物转运与转化

第三,四章 毒物的生物转运与转化

（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散

化学毒物的生物转运与转化(体内处置)

化学毒物的生物转运与转化(体内处置)

二、吸收 （Absorption）
吸收途径： ◆消化道(Digestive tract) ◆呼吸道(Respiratory tract) ◆皮肤(Skin)
（一）经消化道吸收
消化道吸收特点：
1. 全程吸收，其吸收速度不同： 口腔粘膜＜胃粘膜＜小肠粘膜。 2. 有多种吸收机制： 胃粘膜-简单扩散 小肠粘膜-简单扩散：脂溶性毒物 滤过：水溶性毒物 主动转运： 营养素主动转运系统 嘧啶主动转运系统 金属离子主动转运系统 吞噬或胞饮
(3)膜动转运（Cytosis） 指化学毒物通过细胞膜运动而发生的转运。
被转运的化学毒物： 固态颗粒物 大分子物质 转运方式： ①入饱作用(endocytosis) 吞噬作用(phagocytosis)—固态毒物 胞饮作用(pinocytosis)—液态毒物 ②胞吐作用(exocytosis)
电离度（pKa）
---弱酸性或弱碱性有机化学毒物 在介质中的解离： 非解离型（CM） 注意： ◆非解离型与解离型的比例依赖于毒物pKa值与 介质的pH值。 解离型（Ci）
◆毒物的非解离型容易通过生物膜。
评价：毒物解离度越小，非解离型越多，越易透过。
pKa的含义：
是化学毒物在介质中(体液)处于动态平衡时， 解离型与非解离型各占50%时介质中的pH值。 公式： pKa = lg [Cn]
[Ci]
+ pH
按Henderson-Hasselbach公式：
有机酸毒物： pKa = lg 有机碱毒物： [Cn] [Ci] [Ci] [Cn] + pH
pKa = lg
+ pH
[举例] 有机酸毒物： Lg HA
[Cn]

[Cn]
[Ci]

外源化学物在体内的生物转运和生物转化

外源化学物在体内的生物转运和生物转化

1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
表3-1 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称
缩写
功能收，血-脑屏障，胆汁分泌，胎盘屏障
多耐受药物蛋白
mrp 尿排泄，胆汁排泄
有机阴离子转运多肽
oatp 肝摄取
有机阴离子转运体
oat 肾摄取
有机阳离子转运体
oct 肾摄取，肝摄取，胎盘屏障
可通过直径为10nm的孔道。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
3、易化扩散(facilitated diffusion) 或载体扩散、促进扩散。 主指亲水化合物通过生物膜由
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。 一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
学物联合毒作用的机制。 （3）可通过改变外源化学物ADME过
程，以预防和治疗外源化学物中毒。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
第一节 生物膜和生物转运
生物膜（biomembrane） 是将细胞或细胞器与周围环境分割
开的半透膜，是细胞膜（cell membrane, 也称质膜）和细胞器膜的总称。
生物膜主要由脂质 和蛋白组成，生物膜 表面也含有少量的糖。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
2、滤过 (filtration) 是化学物通过生物膜上亲水孔道的过

毒理学第三章 毒物的生物转运与转化

毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
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4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。

毒理学课件：化学毒物在体内的生物转运和生物转化

毒理学课件：化学毒物在体内的生物转运和生物转化
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2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
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（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
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表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
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第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
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一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
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1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象

培训_第三章 生物转运与转化(靳)2017

培训_第三章 生物转运与转化(靳)2017

而 苯胺pKa =5，如胃内pH = 2，
就是分子中含 有氨基的有机
则 5 - 2 = lg（解离型BH+/ 非解离型B）= 3
化合物，例如
查反对数： BH+/ B= 1000/1 即99.9 %为解离型。 胺类化合物。
另外一些因素如化学毒物的分子大小与构象也可对简单 扩散产生影响。
（2） 滤过
是化学毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和渗 透压使水通过膜上的微孔，化学毒物随之被动转运。毛细血管和肾小球 的膜上具有较大的孔（约70nm），可通过分子量小于白蛋白（分子量 60000）的分子。但大部分细胞的膜孔都较小，只能通过分子量小于100200、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、 CO2等气体分子。
一般来说，化学毒物的脂/水分配系数越大，经生物膜 扩散转运的速率越快。但该系数过高的化学毒物难以通过脂 质双分子层中的水相，且易于存留在膜内，也不容易透过生 物膜扩散。故最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易 溶于脂肪又溶于水的化学毒物。
化学毒物的解离状态
有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱，在体液中可部 分解离。解离型的极性强，脂溶性差，难以经生物膜扩散； 而处于非解离型的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。
阴囊处角质层最易通过，手、脚掌最难。皮肤改变如 损害角质层，潮湿，充血及局部炎症有利于化学毒物吸收。
(四) 经其它途径吸收
在毒理学动物实验中有时采用腹腔、皮下、肌肉和静 脉注射进行染毒。静脉注射可使化学毒物直接进入血液， 分布到全身。腹腔注射因腹膜面积大、血流供应充沛而吸 收化学毒物很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，部分经 代谢处理后（即首过消除）到达其它器官。
主动转运对化学毒物的吸收、已吸收的化学毒物在体内的不均 匀分布以及排泄具有重要意义。

毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学

毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学

（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）

第3章 毒物的体内过程

第3章 毒物的体内过程

1第三章2第一节生物转运一、外源化学物的体内动态过程吸收（A bsorption）分布(D istribution) 代谢(M etabolism)排泄(E xcertion)ADME 过程统称为毒物动力学生物转运量变过程质变过程生物转化生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器（分布）、最终转运到排泄器官离开机体。

即为外源化学物在体内量的改变的过程。

生物转化(biotransformation)：是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即为外源化学物在体内质的改变的过程。

3二、生物膜(biomembrane)生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。

(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)4生物膜的结构：流动镶嵌模型脂质蛋白质少量的糖5生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所③内外环境物质交换的屏障67简单扩散膜孔滤过易化扩散被动转运 主动转运胞吞作用胞吐作用 膜动转运高→低低→高三、生物转运耗能耗能（一）被动转运(passive transport)1、简单扩散（又称脂溶扩散）是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。

随浓度梯度，不需要消耗能量；毒物与生物膜不发生化学反应；生物膜不具有主动性，只相当于物理过程。

毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。

8影响简单扩散的因素有：外来化合物在脂质中的溶解度脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。

只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。

外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力92、滤过（水溶扩散）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。

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（metabolic activation）
或生物活化（bioactivation）
代谢活化 （Metabolic Activation）
概念: 指无毒或毒性较低的化学毒物经生物转化 后变成毒性更高的代谢产物过程称为“代谢活 化”。 代谢活化的中间产物： ①自由基； ②亲电代谢产物（亲电子剂）； ③亲核代谢产物（亲核剂）； ④氧化还原产物。
总结： 有机酸毒物在酸性介质环境中，主要呈非解离型的毒 物存在，它容易穿透生物膜发挥毒效应。例如，阿司匹林 （pKa=3.5），在胃内几乎完全呈非离子型药物，易被胃 吸收。
(2)滤过（Filtration）--即水溶扩散
指水溶性毒物通过生物膜亲水性孔道的过程。 条件:(1)毒物为不带电的极性分子； (2)毒物分子直径小于亲水性孔道。 特点:(1)顺浓度差转运； (2)不消耗能量； (3)不需要载体等。 作用： 可使化学毒物的浓度在血浆和细胞外液 之间达到平衡。
—表皮途径（主要途径）
—毛囊与皮脂腺
—汗腺导管 2.吸收机制 —简单扩散
影响皮肤吸收的因素：
1.毒物的脂/水分配系数；
2.毒物的分子量大小（＜400Da）；
4.毒物的接触浓度、时间与面积；
5.机体与毒物接触的环境条件；
（潮湿、高温皮肤通透性增加） 6.皮肤的完整性； 7.不同皮肤结构吸收不同等。
尾部（亲脂性）
2. 镶嵌膜蛋白 存在形式 膜蛋白作用 3. 膜糖
Enzyme
Carrier Ion passage Antigen Others
4. 膜孔（由蛋白质的亲水性氨基酸构成）
(二)化学物通过生物膜的方式 被动转运 简单扩散（脂溶扩散） 滤过 特殊转运 主动转运 易化扩散（载体扩散） 膜动转运（包括吞噬作用/胞饮作用
与胞吐作用）
1. 被动转运（Passive transport）
(1) 简单扩散（Simple diffusion）-即脂溶扩散 条件:(1)膜两侧存在浓度梯度； (2)被转运毒物具有脂溶性； (3)被转运毒物为非解离状态。 特点:(1)顺浓度差转运； (2)不消耗能量； (3)不需要载体； (4)不受饱和度的影响； (5)不受竞争性抑制的影响。
血铅↑ 尿铅↑
pH↓
骨骼：结合铅
[Pb3(PO4)2]
（蓄积形式）
（一）毒物在组织中的贮存
贮存库（storage depot）是指能蓄积毒物的组
织位点。贮存库中的毒物总是与血浆中的游离型保
持动态平衡。
毒物贮存的双重意义： ① 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官 或血液中外源化学物的量； ② 贮存库中的毒物在一定条件下可释放到血液
影响因素： (1) 生物膜两侧的浓度差（C1-C2） (2) 生物膜面积（A） (3) 生物膜厚度（d） (4) 化学毒物扩散常数（K） 包括脂溶性（脂/水分配系数）、介质 pH、电离度、分子大小与形状等。 扩散速率（Fick定律）：
R=K·A·(C1-C2)/d
脂/水分配系数 （Lipid-water partition coefficient）
电离度（pKa）
---弱酸性或弱碱性有机化学毒物 在介质中的解离： 非解离型（CM） 注意： ◆非解离型与解离型的比例依赖于毒物pKa值与 介质的pH值。 解离型（Ci）
◆毒物的非解离型容易通过生物膜。
评价：毒物解离度越小，非解离型越多，越易透过。
pKa的含义：
是化学毒物在介质中(体液)处于动态平衡时， 解离型与非解离型各占50%时介质中的pH值。 公式： pKa = lg [Cn]
研究ADME过程的意义： 1.有助于阐明外源化学物毒作用的物种差异 或个体差异； 2.有助于阐明外源化学物的毒作用机制； （包括单独作用或联合作用） 3.可通过改变外源化学物的ADME过程，干预 或防治化学毒物的危害。
第一节 化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
化学毒物分布的不均匀性与再分布性
资料1：铅一次经口染毒 染毒后2h 50%的污染物在肝脏
染毒后1个月
90%在骨骼组织
资料2：二恶英（TCDD）一次静注给药染毒
给药5min 给药24h 15%在肺内；1%在脂肪组织 0.3%在肺内；20%在脂肪组织
化学毒物分布的动态性与蓄积性
铅
血液： 可溶性铅
[PbHPO4]
(3)膜动转运（Cytosis） 指化学毒物通过细胞膜运动而发生的转运。
被转运的化学毒物： 固态颗粒物 大分子物质 转运方式： ①入饱作用(endocytosis) 吞噬作用(phagocytosis)—固态毒物 胞饮作用(pinocytosis)—液态毒物 ②胞吐作用(exocytosis)
2. 特殊转运（special transport）
(1)主动转运（Active transport） 指化学毒物通过生物膜载体由低浓度一侧高 浓度一侧转运的过程。 条件: 不易溶于脂质的毒物。 特点: (1)需要载体； (2)逆浓度梯度转运； (3)消耗能量； (4)结构特异选择性； (5)饱和性（即有载体的转运极限）； (6)竞争性（可竞争阻断转运）。
[Ci]
+ pH
按Henderson-Hasselbach公式：
有机酸毒物： pKa = lg 有机碱毒物： [Cn] [Ci] [Ci] [Cn] + pH
pKa = lg
+ pH
[举例] 有机酸毒物： Lg HA
[Cn][Cn]Fra bibliotek[Ci]
H+

= pKa - pH + A
[Ci]

介质pH
（四）经皮肤吸收
1.注射途径（毒理学研究中使用） 静脉注射 腹腔注射 皮下注射 肌肉注射等 2.黏膜吸收途径 眼黏膜等
三、分布 （Distribution）
分布特点：
(1)不均匀性（原因：血液灌注量；亲和力）
(2)再分布性（redistribution）
(3)动态性
(4)蓄积性（铅在骨骼中蓄积，DDT在脂肪中蓄积）
3.肺内血流量十分丰富，毒物极易吸收； 4.气体在肺泡内流速减慢，甚至停止运动， 有利于毒物与肺泡接触而吸收； 5.不经肝脏生物转化直接进入血液循环进行
分布全身。
不同部位颗粒物沉积的参数示意图
影响呼吸道吸收的因素：
1.毒物的血/气分配系数；
2.毒物的溶解度； 3.毒物的分子量大小； 4.毒物的分散度； 5.机体的呼吸速度； 6.机体的血流速度。
第三章 化学毒物的生物转运与转化 （体内处置）
化学物在体内的生物转运
化学物在体内的生物转化
化学物的动力学
Disposition
―ADME‖: A---Absorption D---Distribution M---Metabolism E---Excretion Biotransportation---A、D、E Biotransformation---M Elimination---M、E
C脂 脂 / 水分配系数（ k） C水
注： C脂---毒物在脂相中的溶解度。 C水---毒物在水相中的溶解度。 常用作脂相的有机溶剂有： 正辛醇、氯仿、已烷、乙醚
浓度
A物质（脂/水=1）
浓度
B物质（脂/水=10）
10 细胞外 细 胞 膜 细胞内
10 细胞外 细 胞 膜 细胞内
5
5
1
1
扩散方向
脂/水分配系数不同的经膜扩散示意图
苯 并 [a] 芘 代 谢 活 化
苯并[a]芘(Bap) 代谢产物：
代谢解毒产物：3-羟苯并[a]芘 近致癌物：7,8-二氢二醇苯并[a]芘
终致癌物：7,8-二氢二醇9,10-环氧化物(+)Ⅱ
(二)化学毒物溶解度的变化
通过生物转化可增加化学物水溶性。
①Ⅰ相反应可增加功能基团
化学物水溶性增加。
②Ⅱ相反应可与内源性物质结合 多数结合物水溶性增加。
二、吸收 （Absorption）
吸收途径： ◆消化道(Digestive tract) ◆呼吸道(Respiratory tract) ◆皮肤(Skin)
（一）经消化道吸收
消化道吸收特点：
1. 全程吸收，其吸收速度不同： 口腔粘膜＜胃粘膜＜小肠粘膜。 2. 有多种吸收机制： 胃粘膜-简单扩散 小肠粘膜-简单扩散：脂溶性毒物 滤过：水溶性毒物 主动转运： 营养素主动转运系统 嘧啶主动转运系统 金属离子主动转运系统 吞噬或胞饮
中，具有潜在的现毒作用。
常见的贮存库：
1.血浆蛋白质（主要是白蛋白）
另有：转铁蛋白，铜蓝蛋白，α-与β-脂蛋白等
2.肝、肾器官
①有机阴离子转运多肽（Oatp）
②金属硫蛋白（metallothionein）
3.脂肪组织（如：DDT、氯丹、TCDD、多氯联苯） 4.骨骼组织（如：铅、氟）
（二）机体的特殊屏障 1.血-脑屏障与血脑脊液屏障
(2)易化扩散（Facilitated diffusion） --即载体扩散
指非脂溶性毒物利用生物膜上的载体由高浓 度向低浓度转运的过程。
机制: 化学毒物与膜上蛋白质载体特异结合， 其分子构型发生改变后进入细胞内。 特点:(1)顺浓度差转运； (2)不消耗能量； (3)需要载体（属于SLC蛋白家族）； (4)结构选择性、饱和性、竞争性。
主动转运系统： (1) ATP-结合盒转运蛋白（ABC转运蛋白超家族） （ATP-binding cassette transporters，ABC） ①多药耐受蛋白(multidrug resistance, Mdr) ②多耐受药物蛋白(multiresistant drug protein) ③乳腺癌耐受蛋白(breast cancer resistance protein) (2) 溶质载体蛋白家族（SLC蛋白家族） （solute carriers, SLC） ①有机阴离子转运多肽（可双向转运酸、碱、中性化合物）-肝 (organic-anion transporting peptides, Oatp) ②有机阴离子转运蛋白(organic-anion transporter) –肾 ③肽类转运蛋白(peptide transporters,Pept)