第十一章管理毒理学
Chapter 11 Regulatory Toxicology
卫生毒理学系
Department of Toxicology
教学目的与要求
掌握：管理毒理学的一些基本概念（危险度、安全、安全性、可接受危险度、实际安全剂量、安全系数等），
危险度分析内容和应用，安全性毒理学评价程序；
熟悉：危险度评价的意义，毒理学评价结果的不确定因素，毒理学安全性评价需注意的问题；
了解：全球化学品统一分类和标签制度, 毒理学网络信息资源等内容。
授课内容摘要
概述
安全性评价
危险度分析
新药临床前安全性评价
优良实验室规范
一、概述
管理毒理学（regulatory toxicology）:现代毒理学的重要组成部分，把毒理学的原理、技术、研究结果应用于化学毒物的管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。
它需要毒理学工作者与行政管理人员的共同参与和合作。
毒理科学与政府管理
毒理科学的目的是研究和试图解释自然现象，特点是谨慎、渐进、尊重事实；而政府管理目标是影响人们的行为规范，解决人际纠纷，特点是偶然性和决断性，寻求问题的解决而不一定探索真理，而且，各部门的法规往往存在矛盾、各方利益冲突、拥护者坚持己见，造成对管理的阻力，且毒理学和流行病学提供的信息往往不足。
科学的评价转化为法规决策可能包括非科学的考虑,包括法律可行性、技术上的解决和费用-危险平衡的评价，与现行法律和公众认知的相容性。
依法管理
已制定法规包括食物、饮用水、消毒产品、化妆品、玩具、工作场所、环境介质
(大空气、室内空气、水、土壤)、饲料，
遗传基因修饰产品等。
已管理各类物质包括药品、工业化学物、化妆品、杀虫剂、食品添加剂、饮用水成
份、天然毒素、工业和环境化学物等。
管理对毒理学的影响
?法规毒理学与优良实验室规范（GLP）
?动物保护和3R原则：19世纪以来兴起了动物保护主义，各国成立各种动物保护组织。中国《实验动物管理条例》规定“对实验动物必须爱护，不得戏弄或虐待”。4R原则，即替代（replacement）、减少（reduction）和优化（refinement），责任心（responsibility）。
?医学伦理：涉及人体试验应遵循世界医学会的《赫尔辛基宣言》。其中最重要的建立伦理审查委员会（Institutional Review Board，IRB）和知情同意（informed consent）原则。
毒理学家在化学品管理中的作用 对新化学物和新产品根据有关法规、规范进行毒理
学安全性评价，并参与其专业技术评审；
对重要环境污染物和化学品进行健康危险度评定；
在现有化学物质中，提出基于健康和环境原因需优先管理化学品；
参与有关法律、法规的制订，对化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和技术支持；
通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等研究，阐明其对人体健康的影响，确
定剂量-反应关系，在卫生标准和环境标准制订中起
关键性作用；
参与化学事故的应急救援。
管理毒理学与毒理学评价的关系
全球化学品统一分类/标签制度
推动制定《全球化学品统一分类和标签制度》（Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals，GHS) 的国际授权是，在1992年联合国环境与发展会议（环发会议）上通过的《21世纪议程》。
WHO于2003年公布GHS，2005年修订。GHS包括5个部分：第1部分导言、第2部分物理危害、第3部分健康危害、第4部分环境危害和9个附件。该制度应是动态的，并应在执行过程中随着经验的积累不断修订并使之更加有效。
GHS包括下列要素：①按其健康、环境和物理危害对物质和混合物进行分类的统一标准；②统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求。该制度到2008年全面运转。
二、安全性评价
?安全(safe)：指一种化学物质在规定的使用方
式和用量条件下，对人体健康不产生任何损
害。即不引起急性、慢性中毒，亦不至于对
接触者（包括老、弱、病、幼和孕妇）及后
代产生潜在的危害。
?安全性(safety)：是一种相对的、实用意义上
的安全概念，指在一定接触水平下，伴随的
危险度很低，或其危险度水平在社会所能接
受的范围之内的相对安全概念，安全性和危
险度实际上是从不同的角度反映同一个问
题。
毒理学安全性评价的定义和目的？
毒理学安全性评价toxicological safety evaluation：通过动物实验和对人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场作出取舍的决定，或提出人类安全的接触条件。
人体试验
毒理学试验前的准备工作
1. 受试物的基本资料
?化学结构
?理化性质：主要了解其外观、比重、沸点、熔点、水溶性或脂溶性、蒸气压、在常见溶剂中的溶解度、储存稳定性等。
?化学物的定量分析方法
?生产过程：原料、添加剂、中间体等
2. 了解化学物质的使用情况
包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、接触剂量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等。
毒理学试验前的准备工作
3. 选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验一般采用工业品或市售商品，而非纯品，以反映人体实际接触的情况。在整个实验过程中所使用的受试物必须是规格、纯度完全一致的产品。
4. 选择实验动物的要素
动物种类对受试物代谢方式应尽可能与人类相近。进行毒理学评价时，优先考虑哺乳类的杂食动物，如大鼠、小鼠、家兔、狗或猴等。
基本原则
?毒理学安全性评价遵循分阶段试验的原则。是因为各毒理学试验之间是有关联的，某些试验是其它试验的基础。如急性毒性试验是
绝大多数毒理学试验的基础，LD
50或近似
LD50是致畸试验、亚慢性毒性试验和某些致突变试验剂量设计的参考依据；慢性毒性试验各组剂量和观察指标的选择要参考亚慢性毒性试验的结果。另一方面，为尽量减少资源的消耗，对于试验周期短、费用低、预测价值高的试验应予以优先安排。
不同阶段的毒理学试验项目?第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验
主要是测定LD
50、LC
50
或其近似值，为
其它试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官，并对受试物的急性毒性进行分级。试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为与人体的可能暴露途径。有可能与皮肤、眼、粘膜接触的化学物质还要求进行皮肤、粘膜刺激试验、眼刺激试验、皮肤致敏试验、皮肤光毒和光致敏反应试验等局部毒性试验。
目的：旨在通过致死的量效曲线计算出外源化学物的LD 50、LC 50或其近似值；初步筛出靶器官。
第二阶段：蓄积毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害，并研究受试物是否具有遗传毒性与发育毒性。以前曾列入规范的的蓄积试验，由于以死亡为指标有一定的局限性，目前已很少使用。剂量范围发现试验和14天/28天重复剂量毒性试验可能得到更多的毒效应信息。遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变和染色体畸变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，需要几个试验成组使用，以观察不同的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害可靠性。发育毒性试验主要是传统致畸试验。
某些受试物在结束第一、二阶段的试验后，根据
试验结果和受试物用途、人可能的暴露水平，决定是否进行下一阶段的试验。
目的：了解外源化学物与机体多次暴露
后可能造成的潜在危害，并研究受试物
是否具有致畸作用与遗传毒性（Ames 、CHL 和微核试验等）。致畸试验中，要求至少两种种属动物，染
毒时间必须在致畸敏
感期。
第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内重复暴露
受试物所引起的毒效应强度的性质、靶器官及可逆性，得到亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并可为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验（繁殖试验），用于观察受试物对生殖过程的有害影响。毒动学试验旨在检测受试物或其代谢物在血液、其它体液及器官组织中浓度随时间的改变，了解在体内的吸收、分布和消除情况。代谢试验用于检测受试物的代谢产物，相关的代谢酶，以及对外源化学物代谢酶的影响。
目的：为了确定较长时间内重复暴露外源化学物所引起的毒性作用，获得亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL，也为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供依据。生殖毒性试验用于观察外源化学物对亲代生殖过程的有害影响。
第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验
慢性毒性试验目的是检测受试物与机体长期暴露所致的一般毒性作用，确定靶器官，获得慢性暴露的NOAEL和LOAEL；致癌试验检测受试物致癌作用。本阶段的两个试验周期长、耗费的资源多，通常结合进行。
目的：检测外源化学物与机体长期暴露所致的一般毒性作用，以确定靶器官，获得慢性暴露的NOAEL 和LOAEL；而致癌试验检测新化学品有无致癌作用。
人群暴露资料
将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。故在可能的情况下，应努力搜集这方面的资料，包括对职业性暴露人群的监测、对环境污染区居民的调查、对新药的临床试验、对药物毒性的临床观察、对中毒事故的的原因追查等。
安全性评价需注意的问题1. 毒理学安全性评价是管理毒理学的一部分，在对受试物进行毒理学安全性评价时一定要遵循有关机构的规范或指南。各国和各法规机构的规范或指南正逐步协调和完善。
2. 安全性评价应进行质量控制/保证，全面贯彻执行GLP，这是实现国内外实验室之间数据通用的基础。
3. 在实验设计和实施时注意贯彻3Rs原则，即替代、减少和优化。
续前
4. 毒理学安全性评价试验主要是对受试物毒效应
的筛选，在必要时应进行靶器官毒理学研究，进一步研究毒作用模式和机制研究。
5. 毒理学安全性评价的结果可得到受试物毒作用
的LOAEL和NOAEL，以NOAEL作为阈值的近似值。以此为基础可得出安全限值，安全限值= NOAEL/安全系数。安全系数一般采用100，据认为安全系数100是为物种间差异10 和个体间差异10两个安全系数的乘积。
6. 结合毒性实验结果和社会、经济效益等定论。
三、危险度分析
2危害（hazard）是指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子
或场景的固有性质。
2危险度：在特定条件下，因接触一定剂量的外源化学物而造成机体损伤、引起疾病甚至
导致死亡的预期概率。
2可接受危险度水平(acceptable risk level)：当接触某种化学毒物的人群发病率接近或略高
于非接触人群，那么这一频率可为ARL。
2实际安全剂量VSD ：指与ARL相对应的化学毒物的接触剂量。
危险度分析：在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性、定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。
危险度评定由以下4个步骤组成：危害识别；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定；危险度表征(包括定量和定性危险度和不确定性)。
危险度评定的内容（1） 危害认定：结合毒物的基础资料、流行病学调查和毒理学实验资料来确定待评物质产生损害作用的可能性；危害性效应分有阈值效应（化学物仅达到某一剂量水平时才对机体产生毒性效应）和无阈值效应（毒物的致癌、致突变作用在零以上的任何剂量均可发生）。
剂量－反应关系评价：通过毒性机制研究和设置不同剂量以及从动物到人的外推等来确定待评物质剂量与接触群体中有害效应发生率之间的关系。分有阈值和无阈值化学物的剂量反应关系评价。
相关概念
?参考剂量（RfD）：为环境介质中化学物的日平均接触剂量的估计值。
?不确定系数UF/安全系数SF、修正系数MF。
?基准剂量BMD: 可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95％的可信限下限值。
?RfD＝BMD/ UFs×MF
UF=UFs+MF
?个体易感性的差异，10倍；
?从动物资料外推到人的不确定性，10倍；
?从亚慢性毒性实验资料推导慢性资料，<=10倍；
?用LOAEL替代NOAEL，<=10倍；
?当受试物种少、毒性资料缺乏等资料库不全，<=10
?而MF<10，对无作用机理的资料、动物损害作用与人是否类似等研究的科学性及以上未包含的不确定因素。
危险度评定的内容（2）?接触评定：根据环境污染水平的现场监测和人群
接触水平的调查来确定人群接触总量，阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估计值。
?危险度特征分析：由前三个方面的资料来综合评价待评物质在接触人群中引起健康损害的发生率。管理机构进而再结合经济、社会、政治、工程、公共卫生等因素进行综合分析，提出可供选择的管理措施：物质替代、严格控制使用、可以推广使用及其使用条件等。
图11-3 在管理毒理学中危险性评估、管理和交流的关系
与安全性评价的关系
毒理学安全性评价和健康危险度评定是管理毒理学的基础。危险度评定是在毒理学安全性评价的基础上发展起来的，两者有联系，也有区别。安全性评价和危害识别所用的毒理学实验方法基本相同。术语“安全性评价”表示为建立安全的决策程序，然而“危险度评定”表示估计危险的决策程序，危险度评定是较大的决策程序的一部分。安全性评价常用于①暴露可能受控制时，例如用于食物添加剂和在食物中杀虫剂和兽药的残留物等评价；②新化学物或新产品的许可和管理。“危险度评定”常用于对特定的化学物或制剂进行公共卫生决策的整个程序，有定量和可预测性等优点。
动物试验的结果外推到人有哪些不确定性
?动物与人的种属差异，毒代学与毒效学不同；?实验室条件与人群实际接触条件间的不一致，包括较短染毒时间向长期持续接触外推、人多途径、不同生命阶段接触量和种类等；
?从高剂量向低剂量外推的不准确：作用规律不一致；
?动物有体征无症状；
?实验动物数量有限。?………………………
四、药物安全性评价
新药研发的基本程序新药研发的特点
药物研发过程中面临的问题
Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 Ys
发现阶段非临床阶段临床阶段
I 期II 期III 期投放市场
CS FHD PD LO CE
LO= 先导化合物优化
CE=候选化合物评价CS=选择候选化合物
FHD=首次人的治疗剂量PD=产品决策Submission=递交
药物毒理学研究贯穿新药研发流程
江南大学现代远程教育第二阶段测试卷 考试科目:《食品毒理学》第七章至第十二章（总分100分） 时间：90分钟 学习中心（教学点）批次：层次： 专业：学号：身份证号： 姓名：得分： 一、单项选择题（本题共10小题，每小题1分，共10分。） 1、（ D ）时间查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。 A、雌性生殖毒性试验 B、急性毒性试验 C、致突变试验 D、致畸试验 2、细胞或生物体的一套完整的遗传物质称为（ A ）。 A、基因组 B、染色体 C、基因 D、核酸 3、迄今为止，只有（ D ）可以准确判别人类致癌物的致癌性。 A、急性毒性试验 B、致畸试验 C、致突变试验 D、动物诱癌试验 4、化学物对免疫系统的作用具有（ C ），同一化学物可在不同条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过敏。 A、互动性 B、单相性 C、双相性 D、累加性 5、对毒理学试验不仅要了解每项试验所能说明的问题，还应该了解试验的（ D ），以便为安全性评价作出一个比较恰当的结论。 A、设计方案 B、详细步骤 C、合理结论 D、局限性和难以说明的问题 6、原位杂交是在保持组织、细胞或染色体原有形态结构的基础上，对其内部（ A ）进行检测及定位的分子生物学手段。 A、特殊核酸序列 B、染色体 C、基因 D、基因组 7、已证实，重金属铅可干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能，主要是影响（ C ）的释放。 A、前列腺激素 B、睾酮 C、促性腺释放激素 D、雄激素 8、化学致突变物造成的DNA损伤，在DNA复制过程中转变为（ B ）的变化，导致基因突变。 A、基因组 B、碱基排列顺序 C、染色体 D、基因 9、抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化、分化和效应的过程称为（ D ）。 A、免疫分化 B、免疫调节 C、免疫诱导 D、免疫应答 10、分子毒理学探讨众多外源化合物对生物机体组织中的各种分子，特别是（ C ）的作用机制。
毒理学重点笔记考点
毒理学 第一章绪论 第一节、毒理学概念 -----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 外源化学物（外源生物活性物质)——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质. 科学。 毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。同时可为化学物的毒作用机制提供线索。 2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。 研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。 3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。还需根据危险度评定的原理和方法,结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息,制定相关的卫生标准. 4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学 第二节、毒理学简史 1、古代与中世纪毒理学 ——是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。 2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种 物质是毒物还是药物。 3、现代毒理学 第三节毒理学展望 毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。 可以预料，毒理学科学的未来发展趋势将是：从高度综合到高度分化；从体内试验到体外试验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观、宏观到人体；从观察现象、探明机制到科学规范管理。 第二章毒理学基本概念 第一节、毒性和毒效应 一、外源化学物和毒性 )：指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 1、外源性化学物的分类（按用途及分布范围分类）：工业毒物（工业原料、中间体、辅助剂、杂质等）、 环境污染物（工业“三废”）、食品中有毒物质（天然毒素、食品变质产生的毒素、食品中不合格的添加剂等）、农用化学物（农药、化肥、生长激素等）、嗜好品（香烟、化妆品、日用品中的有害成分）、生物性毒物（微生物、植物、动物产生的毒物）、医用药物（包括兽医用药）、军事毒物、放射性核物（内源性毒物、含氧自由基、含氮自由基、同型半光氨酸） 二、损害作用和非损害作用 第二节外源性化学物作用于人体的毒效应谱 一、毒效应谱：机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化,称为～，可以表现为:①机体对外源化学物的负荷增加;②意义不明的生理和生化改变;③亚临床改变;④临床中毒;⑤甚至死亡。
第十一章企业资源计划 ? 一、教学要点 1、开环物料需求计划的基本任务和内容。 2、闭环物料需求计划的基本内容。 3、制造资源计划的基本内容。 4、企业资源计划的概念及其管理思想。 5、开环物料需求计划、闭环物料需求计划、制造资源计划、企业资源计划之间的关系。 6、企业资源计划与供应链管理的关系。 7、企业资源计划的构成要素。 8、企业资源计划的实施过程。 9、业务流程再造的概念及其七项原则。 10、业务流程再造的过程。 11、业务流程再造与企业资源计划的关系。 12、关键名词：开环物料需求计划(MRP)、闭环物料计划(MRP)、制造资源计划(MRPⅡ)、企业资源计划(ERP)、供应链、业务流程再造 ? 二、习题 (一)填充题 1、企业资源计划是在20世纪40－60年代的_________和1980年代的_________基础上发展起来的。 2、MRP的基本内容是编制零件的_________和_________。 3、主要生产计划和生产计划大纲的依据是_________，因此向前又可以扩展到销售管理业务。 4、1980年代MRPⅡ主要面向企业内部资源全面计划管理的思想逐步发展为90年代_________的管理思想，在MRPⅡ的基础上发展出ERP系统。 5、从开环MRP经过闭环MRP直到MRPⅡ，其发展基本上是沿着两个方面延伸，其一是_________；其二是_________。 6、ERP系统将_________和_________集成到了整个供应链上。 7、供应链管理的基本思想是：_________。 8、ERP的核心管理思想就是_________。 9、流程再造是指对企业的观有流程进行_________，然后重新构建新的流程的过程。 10、_________的思想，即企业把客户、销售代理商、供应商、协作单位纳入生产体系，同他们建立起利益共享的合作伙伴关系，进而组成一个企业的供应链。 11、一般的ERP软件的财务管理模块分为_________与_________两大块。 12、物流管理主要包括_________、_________和_________。 13、流程再造应围绕_________进行组织。 14、业务流程再造强调_________为改造对象和中心、以_________为目标。 15、从根本上来讲，企业应用ERP的目的在于_________。 16、整个BPR实施体系由_________、_________、_________、_________与_________等五个关键阶段组成。 ? ? (二)选择题 1、按需求的来源不同，企业内部的物料可分为独立需求和相关需求两种类型。下列属于独立需求的是_________。 A.客户订购的产品 B.科研试制需要的样品 C.售后维修需要的备品备件 D.半成品 2、基本MRP的依据是：_________ A.主生产计划(MPS)；
山西师范大学 教案 课程名称：食品毒理学 课程类型：□理论课理论、实践课□实践课 学时： 1 学分： 授课教师：琚利利 授课班级：工程学院 0803 授课学期：2009 至 2010 学年第二学期 教材名称：食品毒理学 参考资料： 1. 刘宁，沈明浩主编。食品毒理学。北京：中国轻工业出版社，2006 2.王心如主编。毒理学基础。4版。北京：人民卫生出版社，2003 2010年 5月 11日 食品毒理学课程教案
授课题目：第8章/第2节食品毒物的致癌机制 教学时数：1学时授课类型：理论课□实践课 ※教学目的、要求： 一、知识目标 1.掌握食品毒物的致癌制剂 2.掌握阻断化学致癌过程的一些途径 3.理解致癌作用的分子机制 二、能力目标 通过食品毒物致癌制剂理论的学习，对食品毒物的致癌过程建立正确的认识，从而达到合理膳食、预防癌症发生的要求。 ※教学重点： 根据食品毒物致癌机制明白食品毒物致癌过程 ※教学难点： 理解致癌作用的分子机制 ※教学方法和手段 1.讲授为主，多媒体、板书和实例相结合 2.通过总结方式得出提高阻断化学致癌过程的一些途径 ※教学设计 根据人们对癌症的重视，引人要学习的致癌机制，重点讲解食品毒物的致癌过程，并具体举例说明。 ※教材分析 通过对食品毒物致癌制剂理论的学习，得出阻断化学致癌过程的一些途径 食品毒理学课程教案 教学内容及过程旁批
※教学引入： 大家都知道这些年来癌症发病率挺高，并且治愈也是相当困 难的，我们现在就要高度重视这个问题，通过对这节课的学习，我们要了解食品毒物的致癌过程以得出阻断化学致癌过程的一些途径，使我们的生活不再被癌症所困扰。 ※教学内容与教学设计： 癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病，在很多国家，癌症死亡率占死因顺位的第二位，甚至第一位，降低癌症的发生率和死亡率是整个医学面临的重大挑战。癌症的病因很复杂，有遗传因素也有环境因素（化学性、物理性及生物性因素）。 一、食品毒物的致癌过程 1.引发阶段 引发阶段为化学致癌作用的第一阶段。引发阶段是指化学物或其活性代谢物（亲电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。在引发过程中至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢、DNA修复和细胞增殖。Miller等提出亲电子剂学说，认为大多数有机致癌物都是间接致癌物，又称前致癌物，或先形成近致癌物，再进一步活化成终致癌物。终致癌物是亲电子剂，含有亲电子中心，可与细胞大分子的亲核中心共价结合，进而导致癌症。本身就有反应活性，不需要代谢活化的致癌物或能自发形成亲电子剂的致癌物称为直接致癌物。 引发阶段通常是一相对迅速的过程，化学致癌物对靶细胞DNA 产生损伤作用，经一次或多次细胞分裂增殖固定下来，引发所确定的基因型和∕或表型是不可逆的，引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。引发是不可逆的，但并非所有的引发细胞都将构成肿瘤，因其中大多数将经历程序性细胞死亡（凋亡）。引发细胞不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。引发剂本身有致癌性，大多数是致癌突变物。没有可检测的阈剂量，引发作用是不可逆的并且是累积性的。引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。引发阶段的个体变异、物种差异及亲器官特征是取决于细胞对致癌物的代谢、DNA修复及细胞增殖∕凋亡的平衡。具有引发作用的化学物质，称为引发剂。 2.促长阶段 促长阶段为化学致癌作用的第二阶段。促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。具有促长作用的化学物质称为促长剂，促长剂通常影响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良性局灶性病理损害如乳头瘤、结节或息肉。这些病损很多会消退，仅少数细胞发生进一步突变引成恶性肿瘤。该阶段有如下特点:①引发物作用之后，促癌物的作用是长期的、慢性的；②引发物单独作用一般不会引起肿瘤；③只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作用也不会引起肿瘤④引发物与促癌物的作用先后次序十分重要，根据热点问题引入内容
一、单项选择题 1、毒理学研究的最终目的是研究（）对人体的损害作用（毒作用）及其机制。 A、内源化学物 B、外源化学物 C、内分泌物质 D、体内代谢物 2、（）表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 A、剂量－反应关系 B、剂量－量反应关系 C、剂量－质反应关系 D、剂量－效应关系 3、水和食物中的有害物质主要是通过（）吸收。 A、呼吸道 B、消化道 C、皮肤 D、肌肉 4、除了（）和乙酰化结合外，其它Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。 A、氨基化 B、葡糖醛酸结合 C、硫酸结合 D、甲基化 5、化学物的同分异构体之间的毒性不同，一般来说，（） A、邻位>间位>对位 B、对位>邻位>间位 C、间位>对位>邻位 D、对位>间位>邻位 6、理论上，毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的（）和持续时间。 A、溶解度 B、存在方式 C、浓度 D、作用方式 7、一般毒性作用根据接触毒物的时间的长短又可分为急性毒性、（）和慢性毒性。 A、致突变毒性 B、生殖毒性 C、免疫毒性 D、亚慢性毒性 8、胺类化合物按其毒性大小一次为：（） A、叔胺>伯胺>仲胺 B、仲胺>叔胺>伯胺 C、伯胺>仲胺>叔胺 D、仲胺>伯胺>叔胺 9、生物转化的Ⅰ相反应主要包括（）、还原和水解反应。 A、氧化 B、加成 C、氢化 D、脱氢 10、化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为（）。 A、生物转化 B、消除 C、生物转运 D、代谢 二、多项选择题 1、危险度也称为危险性或风险度，可分为（）。 A、间接危险度 B、归因危险度 C、相对危险度 D、直接危险度 2、一般情况下，剂量－反应曲线包括的类型有（）。 A、直线型 B、抛物线型 C、S型曲线 D、“全或无”反应 3、毒理学研究中常用来反映毒作用重点的观察指标可以分为（）。 A、特异指标 B、形态学指标 C、组织学指标 D、死亡指标 4、肾脏对外源化学物的的排泄机理包括（）。 A、肾小球滤过 B、肾小球简单扩散 C、肾小管主动转运 D、肾小管重吸收 5、安全限值即卫生标准，下列可用于描述安全限值的有（）。 A、每日允许摄入量 B、最高容许浓度 C、阈限值 D、参考剂量
毒理学总结 第一章绪论 食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。 主要研究对象：有毒有害物质（化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品和食品中天然成分。 主要任务：研究食品中化学物质在体内的代谢动力学和毒性作用，是评价食品的安全性、制定相关食品卫生标准的基础。 主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估和安全限量制定 第二章食品毒理学基础 1、毒物：一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质 2、毒性、毒性分级： 毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。 ?毒性作用分类：（1）变态反应、（2）特异体质反应 (3) 速发与迟发性 作用 (4) 局部与全身作用 (5) 可逆与不可逆作用 (6)功能、形态损伤作用 4、生物学标志，种类 生物学标志是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产 物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。背 ?分为： 接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志 毒物举例： 有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用； 苯可抑制造血功能，导致贫血； 强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等 Alt：丙氨酸氨基转移酶 ast：天门冬氨酸氨基转移酶 ?1、效应和反应的区别： 效应(effect)——涉及个体，量反应。可用一定计量单位表示其强度。 反应(response)——涉及群体，质反应。百分率或比值表示
剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。 毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用； ②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。 急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。 毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。 毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。 药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。 常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。
第十一章沟通 （一）判断题 1.语调是指人们对某些词或词组的强调。（） 2.信息不足会影响沟通的效果，但是信息过量不会阻碍有效沟通。（） 3.信息发送者和信息接收者双方共有的知识和经验越多，沟通越顺利。（） 4.一般来说，东方社会比较注重个人发展及成就，权力距离较小;而西方社会比较重视团队和谐，权力距离较大。（） 5.建设性冲突，又称功能失调的冲突，是指对组织有消极影响的冲突。（） 6.人们对组织冲突的理解大概经历了两个阶段，按照出现的先后顺序大致为传统观念和相互作用观念。（） 7.组织冲突不足时，管理者需要考虑激发必要的、适度的建设性冲突。( ) 8.合作的基础是先建立互信。（） (二)填空题 1.按照沟通的方式划分，沟通可以分成和。 2.根据沟通渠道产生方式的不同，沟通可以分为和。 3.非正式沟通最典型的是 4.人际障碍可能来源于，也可能来源于通常是由个体认知、能力、性格等方面差异所造成的。 5.组织障碍主要表现在和6克服沟通障碍，管理者应有的沟通技能有，， 7.冲突对于组织、群体或个人既具有、，有产生积极影响的可能，又具、有产生消极影响的可能性。 8.冲突的来源大致可以分为三大类：、和 （三）选择题 1.下列关于非正式沟通的说法正确的是。 A.非正式沟通传播的是小道消息，准确率较低 B.非正式沟通经常将信息传递给本不需要它们的人 C.非正式沟通信息交流速度较慢 D.非正式沟通可以满足员工的需要
2.当必须对重大事件或紧急事件进行迅速处理时，可采用。 A.回避 B.迁就 C.强制 D.妥协 E.合作 3.当希望为以后的工作建立信任、换取合作时，可以采用策略。 A.回避 B.迁就 C.强制 D.妥协 E.合作 4.当冲突双方都有意寻求双赢的解决方案，或是该项议题十分重大、双方不可能妥协时，而且时间压力不大，可以采用策略。 A.回避 B.迁就 C.强制 D.合作 5.如果发现一个组织中小道消息很多，而正式渠道的消息很少，这意味着该组织。 A.非正式沟通渠道中信息传递很通畅，运作良好 B.正式沟通渠道中消息传递存在问题，需要调整 C.其中有部分人喜欢在背后乱发议论，传递小道消息 D.充分运用了非正式沟通渠道的作用，促进了信息的传递 6.张先生是一家企业的经理，创业初期，公司里只有12个员工，每个人都由张先生直接管理。随着规模的扩大，张先生聘请了一位副经理，由他处理公司的具体管理事务，自己专心于企业战略经营，有什么事情都由副经理向其汇报。这说明公司的沟通网络。 A.由轮型变成了Y型 B.由Y型变成了轮型 C.由轮型变成了链型 D.由链型变成了星型 7.销售部经理说：“我们的销售队伍在竞争对手中是实力最强大的，要不是我们的产品吹之多样性、不能及时满足消费者需要，我们的销售业绩也不会这么差。"生产部经理说：一流的热练技术工人完全被缺三想象力的产品设计局限了。”研发部经理打断说：“创新思维凝结出的高科技含量的产品葬送在单调乏味而又机械的低产出生产线上。"上述谈话揭示该企业在组织上存在的问题是。 A.各部门经理的论述都有道理，只是态度过于强硬 B.各部门经理对各自角色及其在组织中的作用定位不清晰 C.各部门经理过于强调本部门工作的重要性 D.各部门经理对组织内各项职能的分工合作缺乏客观而准确的认识 8. 是指由于冲突主体内部或冲突主体之间存在不一致或不相容的结果追求所引
《食品毒理学》课程教学大纲 课程代码： 课程类别：专业主干开课单位：生命科学学院 总学时：56其中（理论学时：32；实践学时：24）学分：3.5 适用专业：食品质量与安全开课学期：5 一、课程性质、目的和要求 食品毒理学是食品质量与安全专业的一门专业主干课程，其主要任务是阐明环境中有害因素对机体损伤作用的一般规律、作用机理及评价和管理损害作用的方法。食品毒理学的教学目的是通过理论课教学、实验课操作，理论和实践相结合，培养学生独立思考、独立操作、独立分析问题和解决问题的能力，要求食品质量与安全专业的学生掌握毒理学的基本理论、基本知识和基本技能，真正将所学理论知识应用到生产实践。 二、本课程与其他课程的联系与分工 本课程作为食品质量与安全专业的一门专业主干课程，主要研究内容为食品中化学性毒物的来源、毒作用机制及危害预防等内容，并对其引起的毒性作用进行评价，与《食品微生物学》、《食品化学》、《食品安全与卫生学》、《食品法规与标准》、《食品免疫学》知识互通、互为支撑。 三、教学内容与基本要求 第一章绪论（2学时） 教学目的与要求 1.了解食品毒理学发展趋势，理解食品毒理学在食品安全中的作用，掌握食品毒理学定义、研究对象、研究任务、研究内容和研究方法。 2.本章重点食品毒理学定义、研究内容和研究方法，难点为食品毒理学研究方法。 3.本章教学方法（讲授式、讨论式、案例式、互动式） 教学内容 第一节食品毒理学概述 第二节食品毒理学研究任务、内容和方法 一、任务
二、研究内容 三、食品毒理学研究方法 第三节食品毒理学和食品安全性 第四节食品毒理学发展及展望 第二章食品毒理学基础（3学时） 教学目的与要求 1.理解食品毒理学的基本概念和常用俗语，掌握食品毒理学的基础知识。 2.本章重点毒物概念、毒性、毒性作用及分类、生物学标志、剂量、剂量-反应关系、联合度作用、毒性参数和安全限值，难点为剂量-反应关系及据此判断化学物毒性大小。 3.本章教学方法（讲授式、讨论式、互动式） 教学内容 第一节毒性和毒性作用 一、毒物 二、毒性、毒性作用及分类 三、毒作用生物学标志 第二节剂量与剂量-反应关系 一、剂量 二、效应、反应和剂量-反应关系 第三节联合作用 一、联合毒作用分类 第四节毒性参数和安全限制 一、毒性参数 二、安全限值 第三章食品中化学物资在体内的生物转运和生物转化（3学时） 教学目的与要求 1.了解生物膜的基本功能、外源化合物在体内通过生物膜的方式及食品中化学毒物的来源，理解影响外源化学物在体内生物转运和生物转化的因素及意义，熟悉和掌握生物转运的基本概念及其毒理学意义，外源化学物在机体内生物转运的过程及各种转运方式的特点，生物转化的概念，I相反应、II相反应的概念、类型。 2.本章重点为生物转运的基本概念及其毒理学意义，外源化学物在机体内生物转运的
毒理学 现代毒理学主要包括：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学三个研究领域。 毒理学研究方法主要包括：体内实验，体外实验，人体观察和流行病学研究。 毒理学应用：由于毒理学研究范畴的进一步拓展以及毒理学研究方法与技术的不断更新完善，在外源物质安全性评价,危险度评定，危险性管理与交流方面，毒理学已发挥不可替代的重要作用。 毒理学研究中以“3Rs”原则为导向的实验方法包括：优化，减少，代替。 外源化学物：是指在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。 外源化学物对机体的损害作用：是指影响生物体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，货降低生物体对外界环境应激的反应能力。 剂量-效应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。潜伏期：潜伏期是指在单次剂量或短期暴露致癌物质后志出现第一个临床症状所需的时间。 靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 生物标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露指标，效应标志和易感性标志。 绝度致死剂量或浓度：指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度：指一组受试动物中引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大非致死剂量或浓度：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 机体对于化学毒物的处置包括：吸收，分布，代谢和排泄四个过程。 生物转运：四个过程都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故称为生物转运。 生物转化：是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，称为生物转化。 毒理动力学：研究化学毒物的数量在生物运转和生物转化过程中依时间而变化的动态规律。 化学毒物通过生物膜的方式：被动转运和特殊转运。 被动转运包括：简单扩散和过滤。特殊转运包括：主动转运，异化扩散，吞噬作用和胞饮作用。 屏障：有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物的进入，称为屏障。比较重要的：血脑屏障，学脑脊液屏障，和胎盘屏障。 代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。 代谢活化：化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。 生物转化酶包括：结构酶和诱导酶。 毒理学的研究目的是：1求出动力学参数，以阐明不同染毒频度，剂量，途径下化学毒物的吸收，分布与消除特征，为完善毒理学实验设计提供依据；2根据化学毒物时量变化规律及其与毒理学效应的性质与强度之间的关系，明确靶器官，解释毒作用机制，用于人的危险度评定。
第八章生殖毒理学和发育毒理学 第一节概述 一、哺乳动物的繁殖过程 --生殖发育过程，是哺乳动物繁衍种族的生理过程 生殖发育其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程、直至性成熟的整个过程。 二、外源化学物对生殖发育的影响 干扰生殖发育的任何环节并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统特别是对性腺的作用，发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程。 外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 第二节生殖毒性及其评定 一、生殖毒理学历史。 二、生殖毒性 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。 雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等；雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。 1、外源化学物的雄性生殖毒性 对睾丸生精细胞的影响 对内分泌功能的影响 对性功能和生殖功能的影响 1）对睾丸生精细胞的影响 ●棉酚影响睾丸功能的典型外源化学物 CS2 工业污染物引起睾丸萎缩，精子生成障碍；对生殖细胞有致突变作用。 ●重金属铅、镉、汞、锰等 损害形态、功能，如精子畸形率↑、精子数和精子活动率↓ ●农药 生精↓、精子畸形率↑、睾丸萎缩、性功能减退等 2）对内分泌功能的影响 精子数目、精子的发育成熟、活动率、活动能力等 3）对性功能和生殖功能的影响 性欲功能降低、阳痿、雄性不育等 2、外源化学物的雌性生殖毒性 ●对卵细胞的影响 ●对内分泌的影响
江南大学现代远程教育第二阶段练习题 考试科目:《食品毒理学》第七章至第十二章（总分100分） 一、单项选择题（本题共10小题，每小题1分，共10分。） 1、（D）是检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。 A、雌性生殖毒性试验 B、急性毒性试验 C、致突变试验 D、致畸试验 2、细胞或生物体的一套完整的遗传物质称为（A）。 A、基因组 B、染色体 C、基因 D、核酸 3、迄今为止，只有（ D ）可以准确判别人类致癌物的致癌性。 A、急性毒性试验 B、致畸试验 C、致突变试验 D、动物诱癌试验 4、化学物对免疫系统的作用具有（C），同一化学物可在不同条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过敏。 A、互动性 B、单相性 C、双相性 D、累加性 5、对毒理学试验不仅要了解每项试验所能说明的问题，还应该了解试验的（D），以便为安全性评价作出一个比较恰当的结论。 A、设计方案 B、详细步骤 C、合理结论 D、局限性和难以说明的问题 6、原位杂交是在保持组织、细胞或染色体原有形态结构的基础上，对其内部（A）进行检测及定位的分子生物学手段。 A、特殊核酸序列 B、染色体 C、基因 D、基因组 7、已证实，重金属铅可干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能，主要是影响（C）的释放。 A、前列腺激素 B、睾酮 C、促性腺释放激素 D、雄激素 8、化学致突变物造成的DNA损伤，在DNA复制过程中转变为（B）的变化，导致基因突变。 A、基因组 B、碱基排列顺序 C、染色体 D、基因 9、抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化、分化和效应的过程称为（D）。 A、免疫分化 B、免疫调节 C、免疫诱导 D、免疫应答 10、分子毒理学探讨众多外源化合物对生物机体组织中的各种分子，特别是（C）的作用机制。 A、聚合物 B、有机分子 C、生物大分子 D、生物分子 二、多项选择题(本题共10小题，每小题2分，共20分。在每小题列出的四个选项中有2至4个选项是符合题目要求的，多选、少选、错选均无分。) 1、由外源化学物引起的胚胎毒性具体表现在（ABCD）等几个方面。 A、胚胎死亡 B、生长发育迟缓 C、胎儿先天缺陷和畸形 D、功能发育不全 2、化学物致突变物对纺锤体的毒作用机制包括（ABCD）等。 A、与微管蛋白二聚体结合 B、与微管上的巯基结合 C、破坏已组装的微管 D、妨碍中心粒移动
生产管理学》第11章 答题须知：1、本卷满分20分。 2、答完题后，请一定要单击下面的“交卷”按钮交卷，否则无法记录本试卷的成绩。 3、在交卷之前，不要刷新本网页，否则你的答题结果将会被清空。 第一题、单项选择题（每题1分，5道题共5分） 1、JIT的生产是（B ） A、推动式 B、拉动式 C、推拉结合式 D、计划驱动 2、JIT解决了（A） A、大量生产的多品种问题 B、单件生产的问题 C、大量生产的重复性问题 D、大批量生产的问题 3、JIT的U型设备布局（A） A、缩短了工作地的运输距离 B、缩短了工作地之间的运输距离 C、缩短了生产线的运输距离 D、缩短了厂区的运输距离 4、JIT的实践表明，在多品种生产中实现小批量的关键是（C ） A、均衡化 B、缩短提前期 C、缩短设备调整时间 D、提高质量 5、看板是（C ） A、醒目的标志 B、颜色鲜明的卡片 C、记录生产指令的卡片 D、挂在墙上的图表 第二题、多项选择题（每题2分，5道题共10分） 1、JIT认为浪费包括＿＿A＿B＿C＿D＿＿＿ A、零件检验 B、废品 C、零件丢失 D、零件返工 2、下列哪些是JIT的基本条件＿A＿B＿D＿＿＿＿＿ A、适时适量生产 B、弹性作业人员 C、标准作业 D、质量控制 3、缩短设备调整时间的措施有＿ABCD＿＿＿＿＿＿＿ A、提前完成外部作业 B、停机时集中完成内部作业 C、工装模具的改进
D、作业的标准化 4、生产看板一般包括＿＿ABCD＿＿＿＿＿＿ A、工件代码 B、工件名称 C、每次生产数量 D、存放地点 5、从概念上讲，JIT可做到＿＿ABD＿＿＿＿＿＿ A、工件在加工过程中没有等待 B、没有无事可干的工人 C、没有等待零件加工的机器 D、仓库里面没有存货 第三题、判断题（每题1分，5道题共5分） 1、“宁可中断生产，也不掩盖矛盾”不符合JIT的思想（F ） 正确错误 2、按照JIT理念，超额完成生产任务应该受到鼓励（F ） 正确错误 3、JIT的核心是追求无库存生产（T） 正确错误 4、JIT认为库存、质量检查都是不增加价值的活动，所以应当消除（T）正确错误 5、JIT提倡零库存和质量零缺陷（T ） 正确错误
十一章 1. 解：回归分析是确定两种或两种以上变量间相互依赖的定量关系的一种统计分析方法，运用十分广泛。回归分析按照涉及的变量的多少，分为一元回归和多元回归分析；在线性回归中，按照因变量的多少，可分为简单回归分析和多重回归分析；按照自变量和因变量之间的关系类型，可分为线性回归分析和非线性回归分析。如果在回归分析中，只包括一个自变量和一个因变量，且二者的关系可用一条直线近似表示，这种回归分析称为一元线性回归分析。如果回归分析中包括两个或两个以上的自变量，且自变量之间存在线性相关，则称为多元线性回归分析。 相关分析，相关分析是研究现象之间是否存在某种依存关系，并对具体有依存关系的现象探讨其相关方向以及相关程度，是研究随机变量之间的相关关系的一种统计方法。 相关分析和回归分析是研究客观现象之间数量联系的重要统计方法。既可以从描述统计的角度，也可以从推断统计的角度来说明。所谓相关分析，就是用一个指标来表明现象间相互依存关系的密切程度。所谓回归分析，就是根据相关关系的具体形态，选择一个合适的数学模型，来近似地表达变量间的平均变化关系。它们具有共同的研究对象，在具体应用时，相关分析需要依靠回归分析来表明现象数量相关的具体形式，而回归分析则需要依靠相关分析来表明现象数量变化的相关程度。只有当变量之间存在着高度相关时，进行回归分析寻求其相关的具体形式才有意义。由于相关分析不能指出变量间相互关系的具体形式，所以回归分析要对具有相关关系的变量之间的数量联系进行测定，从而为估算和预测提供了一个重要的方法。在有关管理问题的定量分析中，推断统计加具有更加广泛的应用价值。 需要指出的是，相关分析和回归分析只是定量分析的手段。通过相关与回归分析，虽然可以从数量上反映现象之间的联系形式及其密切程度，但是现象内在联系的判断和因果关系的确定，必须以有关学科的理论为指导，结合专业知识和实际经验进行分析研究，才能正确解决。因此，在应用时要把定性分析和定量分析结合起来，在定性分析的基础上开展定量分析。 2. 解：进行回归分析通常要设定一定的数学模型。在回归分析中，最简单的模型是只有一个因变量和一个自变量的线性回归模型。这一类模型就是一元线性回归模型，又称简单线性回归模型。该类模型假定因变量Y 主要受自变量X 的影响，它们之间存在着近似的线性函数关系，即有 t t u X ββYt ++=21 该模型函数式被称为总体回归函数模型。式中的β1和β2是未知的参数，又叫回归系数。X t 和Y t 分别是X 和Y 的第t 次观测值。u t 是随机误差项，又称随机干扰项，它是一个特殊的随机变量，反映未列入方程式的其他各种因素对Y 的影响。
第一章．绪论： 1）【定义】毒理学：研究外源化合物对生物体损害作用的学科。 2)【定义】卫生毒理学：利用毒理学的原理&方法，从预防医学角度，研究人类生活&生产活动中可能接触的外源化合物对机体的生物学作用&其机理的科学。 3)4个毒理学阶段：、古代毒理学、中世纪毒理学、启蒙时代毒理学、现代毒理学 4)毒理学的2大功能：危害性鉴定功能（检测理化因素产生有害作用的物质）、危险度评价功能（评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性） 5)3个主要类别：描述毒理学（毒理鉴定）、机制毒理学（研究毒性机制）、管理毒理学（制定管理条例） 第二章．毒理学基本概念： 1)【定义】毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生理生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（poison）。 2)【定义】毒性：一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。 3)【定义】靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 4)【定义】反应：指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。剂量的定义和分类：是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。 接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。 到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。 5)【定义】LD50：半数致死剂量或浓度 6)【定义】NOAEL：未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)；在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。 7)【分类】毒作用：化学物质的毒作用（toxic effect）又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒作用的分类：速发或迟发性作用、局部与全身作用、可逆与不可逆作用、过敏性反应、特异体质反应 8)【定义】阈剂量：（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。 9)量反应VS质反应：量反应(graded response) 通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。质反应(quantal response) 用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。 10)4种剂量反应曲线类型：S形曲线(对称S形曲线、非对称S形曲线)、直线、抛物线；
《食品毒理学》练习测试题 第一章绪论 一、名词解释 1.毒理学： 2.食品毒理学： 3.外源性化合物： 二、填空题 1.食品毒理学的最终目标是通过安全性毒理学评价，制定_______限量，提出食品中有毒有害物质的预防和管理措施，保障食品_______。 2.动物试验是食品毒理学研究的主要方法和手段。动物试验可分为_____和______两种方法。 3.美国食品和药品管理局的英文所写为_______。 4.随着分子生物学的理论和方法应用于毒理学的研究，传统的以动物为主的毒理学研究将减少，出现整体动物替代法的新理念和发展动向，即“3R”趋势，分别为____、_____、_________。 三、选择题 1.FAO是_____的英语所写简称。 A.世界卫生组织 B.联合国粮农组织 C.世界贸易组织 D.欧洲理事会 2．______是食品毒理学研究的主要方法和手段。 A.动物试验 B.化学分析 C.流行病学调查 D.微生物试验系统 3.被称为生物毒理学之父的是_________。 A.Grevin B.Magendie C.Bernard D. Brown 4.被称为现代毒理学奠基人的是_________。 A.Orfila B.Magendie C.Bernard D. Brown 四、判断题
1.食品毒理学的最终目标是通过安全性毒理学评价，制定安全限量，提出食品中有毒有害物质的预防及管理措施，保障食品安全。（） 2.微生物试验系统是食品毒理学研究的主要方法和手段。（） 五、简答题 1.食品毒理学研究的内容包括哪些？ 2.现代毒理学发展的趋势主要表现有哪些？ 六、论述题 1.试述食品被污染的主要途径有哪些？ 2.试述预防食品污染的主要措施。 第二章食品毒理学的基本概念 一、名词解释 1.毒物： 2.毒素： 3.毒性： 4.剂量： 5.内稳态： 6.代偿能力： 7.应激状态： 8.效应： 9.反应：10.相加作用：11.协同作用：12.拮抗作用：13.独立作用：14.加强作用：15.生物标志物：16.毒效应谱：17.LD50：18.MLD：19. MTD：20.MED：21.Zac：22.Zch：23.药物残留：24.ADI：25.危险度：26.中毒：27.毒性效应：28.致敏作用：29.休药期30.免疫抑制作用：31.致突变物：32.MRL：33.无关农药残留量：34.靶器官35.安全性 二、填空题 1.LD50越小，表明化合物毒性越______。 2.按照化学物毒作用的特点常分为_________与_________、局部作用与全身作用以及可逆作用与不可逆作用。 3.生物标志物可分为_________________、________________和________________三类。 三、选择题