选择性环氧化酶-2抑制剂
【摘要】目的介绍选择性环氧化酶-2[cox -2]抑制剂的相关专业知识。方法通过查阅国内外有关选择性环氧化酶-2抑制剂的文献资料。结果与结论非甾体类抗炎药是世界上应用最广泛的镇痛抗炎类药物，广大医师应充分了解选择性cox -2抑制剂的特性，更好的发挥此类药物的作用。
【关键词】cox -2抑制剂安全性心血管风险
非甾体类抗炎药是世界上应用最广泛的镇痛抗炎类药物，在镇痛抗炎的同时，绝大多数非甾体抗炎药常见的不良反应是对消化系统的损害。研究表明，非甾体类抗炎药的镇痛和抗炎作用主要由于环氧化酶-2受抑制的结果，而环氧化酶-1则与胃肠道副作用有关，选择性cox -2抑制剂正是基于这一理论发明的。
1cox -2抑制剂的作用机制
20世纪80年代证明人体内的环氧化酶cox有两个同工酶，构建型cox -1和诱导型cox -2，cox -1的酶促产物参与保护胃黏膜血小板功能，肾血流量调节和电解质平衡等生理功能。cox -2则促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素的形成。选择性cox -2抑制剂选择性抑制cox -2，而对cox -1的作用较弱，因此，在产生抗炎镇痛作用的同时，对胃肠道和肾脏的不良反应却有了明显下降。[1] 2cox-2抑制剂的临床应用
2.1抗炎镇痛作用与传统非甾体类抗炎药一样可以改善风湿性
疾病症状，并可缓解疼痛。
环氧化酶 环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶,是一种双功能酶,具有环氧化酶和过氧化氢酶活性,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种COX-1和COX-2同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。 COX-2的生物学性质 COX是花生四烯酸代谢过程中前列腺素（prostaglandins，PGs）合成的限速酶。传统观念认为，COX 有两种结构亚型，即结构型COX-1和诱导型COX-2。近期，COX的第三种同工酶——COX-3，在神经系统组织内被发现。COX-1主要存在于正常的组织细胞中，催化产生维持正常生理功能的PGs。COX-2是一种膜结合蛋白。研究证实，在巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞中COX-2均可被诱导表达。生理状态下绝大部分组织细胞不表达COX-2；而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，参与多种病理生理过程，具体是细胞膜磷脂通过磷脂酶A2途径被水解释放出花生四烯酸，在COX-2的催化下，合成前列腺素E2（PGE2），最后产生系列炎症介质，并通过瀑布式级联反应参与机体各生理、病理过程。人类COX-2基因位于1号染色体q 25.2～q 25.3，长8.3 kb，含有10个外显子和9个内含子，编码604个氨基酸，含有17个氨基酸残基的信号肽。 COX-2与糖尿病 Pickup研究发现，炎症细胞因子、氧化应激等在2型糖尿病中具有重要作用，首次将2型糖尿病和亚临床炎症联系起来。COX-2作为重要的炎症介质，参与糖尿病的发病机制以通过诱导合成PGs类衍生物来实现。PGE2作为COX-2的产物之一，能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，导致糖耐量减低。COX-2抑制剂能增加β细胞胰岛素的合成，且呈剂量依赖形式。同时，COX-2作为炎性反应的介质，能降低人体对胰岛素的敏感性。相关动物实验显示，NOD小鼠和BALB/C小鼠进展为糖尿病前，COX-2仅仅表达于胰腺内分泌细胞，糖尿病时期主要表达于胰腺巨噬细胞和树突状细胞，并且COX-2和胰岛素在胰腺的不同细胞群中表达。提示了COX-2病理表达会影响胰岛素分泌，并在胰岛β细胞的病理生理过程中发挥重要作用。通过Heitmeier等的研究也证实，在1型糖尿病患者的胰岛细胞中，一些细胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α通过诱导刺激COX-2表达，使PGE2合成增加，造成胰岛β细胞功能障碍和退化。在高葡萄糖浓度的刺激下，1型和2型糖尿病患者的胰岛细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞及其离体培养的单核细胞中COX-2的表达均会增加。表明高血糖的刺激或炎性因子诱导都能使COX-2异常表达，造成胰岛细胞损害。 COX-2与DN
选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展 [摘要]选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。综述了选择性COX-2抑制剂的构效关系及其目前研究开发的现状和最新进展。 [关键词]选择性环氧合酶-2抑制剂；非甾体抗炎药；构效关系Advances in selective COX-2 inhibitors [Abstract]Theselectivecyelooxygenase-2inhibitorhasgoodanti-inflammatory and analgesic effect． and the adverse effects significantly diminish compared with non-selective NSAIDs．Therefore，it is widely usedtotreat thearthritic pain or otherkindsof pain．Inthis paper，the molecular basis，structure-activityrelationships as wellas the advancesin R&D ofselective COX-2inhibitorswere reviewed． [Keywords] selective COX-2 inhibitors nonsteroidalanti-inflammatory drugs(NSAIDs) structure-activityrelationships 非甾体抗炎药(Nodsteroidalanti-innammatoryagents，NSAIDs)一直是世界上处方量最大的药物之一，广泛地用于治疗各种急性和慢
中华中医药 学刊 环氧化酶-2与中药抗炎作用的关系 赵 璐,曾 南 (成都中医药大学药学院药理教研室,四川成都611137) 摘 要:首先回顾了近年来环氧化酶-2在炎症性疾病中的研究进展,其次归纳了中药抗炎作用与环氧化酶-2的关系,旨在为传统中药抗炎作用机制的研究思路提供参考。 关键词:环氧化酶-2;中药;抗炎作用 中图分类号:R285 文献标识码:A 文章编号:1673-7717(2008)01-0102-02 A B ri e f I n tr o duc ti o n o f the Co rre la ti o n B e t w een CO X-2and An ti-i nflamm a t o ry Effec t o f Trad iti o na l C h ine se M e d i c ine ZHAO Lu,ZE NG Nan (Depart m ent of Phar macol ogy,Chengdu University of Traditi onal Chinese Medicine,Chengdu611137,Sichuan,China) Ab s trac t:I ntr oduces the recent study on the r ole of cycl ooxygenase-2(C OX-2)in infla mmat ory diseases,then su mmarizes the recent study on the mechanis m of anti-infla mmat ory effect of traditi onal Chinese medicine by inhibit the activity of COX-2and exp ressi on of COX-2mRNA and p r otein,which t o p r ovide inf or mati on f or research on anti-in2 fla mmat ory mechanis m of traditi onal Chinese medicine. Ke y wo rd s:C OX-2;traditi onal Chinese medicine;anti-infla mmat ory effect 收稿日期:2007-08-14 基金项目:四川省科技厅青年基金资助项目(200501) 作者简介:赵璐(1983-),女,四川成都人,硕士研究生,研究方向: 中药药理。 通讯作者:曾南(1969-),女,四川成都人,教授,博士,研究方向: 中药抗炎免疫。E-mail:zengnan966@https://www.doczj.com/doc/707748132.html,。 环氧化酶(cycl ooxygenase,C OX)又称前列腺素(p r os2 taglandins,PG)内过氧化合成酶,为一种膜结合蛋白,是机 体催化花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶。目前研究表 明,C OX至少存在两种异构体,即COX-1和COX-2[1], 近年研究发现可能存在第3种COX的亚型—COX-3[2]。 其中C OX-2作为诱导酶,与人类许多疾病的病理过程相 联系,也是许多新型非甾体抗炎药物的主要作用靶点,因此 本文就近年来C OX-2在炎症性疾病中的作用,及中药抗 炎作用的COX-2机制研究进展作一简述,以期为今后传 统中药抗炎作用机制的研究思路提供参考。 1 环氧化酶-2(C OX-2)与炎症性疾病的关系 COX-2为诱导酶,于1989年被Si m mons等发现,静息 状态下正常组织中无表达或弱表达,当受到细胞内外各种 因素刺激时则迅速合成,表达增强。这些刺激因素包括:生 长因子和细胞因子,如血小板活化因子(P AF)、血小板生长 因子(P DGF)、肿瘤坏死因子(T NF)、白细胞介素-1(I L- 1)等,促肿瘤剂(如佛波酯T AP、P MA)、癌基因(如v-src、 ras)、一氧化氮(NO)、视黄酸维甲酸、内皮素及脂氧酶代谢 产物羟基二十碳四烯酸(HETES)等,此外缺氧[3]亦能诱导 COX-2的表达。相反抗炎因子(I L-4、I L-10、I L-13)、 非甾体类抗炎药(NS A I D s)、COX-2抑制剂和免疫抑制剂 糖皮质激素则能降低COX-2的水平[4]。 COX-2与炎症性疾病的关系非常密切,各种炎症疾 病和动物炎症模型的炎性渗出液中均发现C OX-2mRNA 和蛋白表达的增强,同时伴随PGE 2 、PGI 2 代谢物和TXA 2 水 平的提高。如在炎性肠病(I nfla mmat ory Bowel D isease, I B D)患者结肠上皮细胞中发现COX-2蛋白呈阳性表达, 而在人体正常结肠上皮细胞中其表达则非常低[5]。各类 关节炎,如类风湿性关节炎(Rheu mat oid A rthritis,RA)、骨 关节炎(O steoarthritis,OA)和牛皮癣性关节炎(Ps oriatic A r2 thritis,P A),Sidle等[6]采用免疫组化法检测患者滑膜组织 C OX-2的表达,结果发现,血管内皮细胞、滑膜细胞、软骨 细胞、滑膜成纤维细胞均有C OX-2的高表达,研究提示, C OX-2可促进炎性关节病变。应用COX-2选择性抑制 剂(如罗非昔布),治疗各种关节炎,能明显改善患者症状 与体征,提高生活质量。大量动物实验亦表明C OX-2与 炎症关系密切[7-9]。有学者发现慢性支气管炎模型大鼠的 肺组织C OX-2mRNA表达水平很高,表明C OX-2参与 了慢性支气管炎的发生过程。Sellers等[8]发现正常狗角膜 无COX-2表达,但在狗角膜炎中可见角膜全层(包括角膜 上皮层,基质层和内皮层)的COX-2表达增强,同时虹膜 上皮和基质细胞以及小梁网细胞中亦可见COX-2表达增 强。COX-2基因敲除大鼠,其胶原诱导的关节炎发病率 和严重程度显著降低。另有研究发现在炎症反应不同时期 C OX-2的表达不同,且作用不同[10],如角叉菜胶诱导的胸 膜炎大鼠胸腔渗出液中,白细胞COX-2蛋白表达存在两 个高峰,分别在致炎后2h和48h,且后者的表达量是前者 的3.5倍,但PGE 2 合成的量却最低,并伴随炎症症状的缓 解。结果提示,C OX-2在炎症早期的激活产生致炎物质 促进炎症的发生发展,而在后期的激活则产生抗炎前列腺 素来缓解炎症。 2中药抗炎作用与C OX-2的关系 目前国内外学者为了寻找疗效更好、不良反应更小的 抗炎新药,对传统医药中用于治疗炎症的植物类药进行了201
常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展 摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。 关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全 Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated. Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety 1 COX-2的生物学特性 1.1 COX的作用机制 在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。 1.2 COX-2抑制剂的代表药物 20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1
选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈 2017-02-24 本期专家 王汝龙 首都医科大学附属北京友谊医院 李玉珍 北京大学人民医院 疼痛是很多病人最常见的症状。非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并大幅减少了胃肠道不良反应。本文将对COX-2抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对抗炎药物的选择进行评估。
1选择性COX-2抑制剂的发展历程 NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥其药理作用。自1987年发现存在2种不同的COX——COX-1和COX-2，并很快证实与结构性表达的COX-1不同，COX-2主要在某些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达1。这一发现不仅使选择性地抑制COX-2成为可能，而且，避免了此前众多传统NSAIDs由于同时抑制COX-1而导致的胃肠道副作用，因而极大地刺激了选择性COX-2抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。 1999年COX-2选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其COX-2的IC50为0.77umol/L,而对COX-1几乎无抑制效果。同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗RA和OA。其对COX-2和COX-1的IC50分别为6.7±0.9和0.87±0.18 umol/L,COX-2的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)为7.6。2001年，伐地昔布在美国上市，对COX-2的选择性为30，用于治疗RA和OA。2002年，依托考昔在墨西哥上市，对COX-2选择性高达106，适用于治疗OA急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。总体趋势上，对于抗炎药物的研究经历了从传统NSAIDs(t-NSAIDs)向COX-2选择性抑制剂药物的转变。需要注意的是，COX-2的选择性是相对概念，是相对于COX-1的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)。药物对COX-2的高选择性意味着对COX-1的影响远低于其他药物，即胃肠道的风险更低，但并不意味着对COX-2高选择性的药物对COX-2的抑制性也远远高于其他COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂的IC50抑制COX-2所需浓度均在(0.53-1.1)μM之间2。
环氧化酶与发热 作者：刘华钢，阳洁，杨斌，赖茂祥 【关键词】发热；,,环氧化酶, 摘要：综述了环氧化酶 (cyclooxygenase,COX)3种同功酶的生物学特性、在发热过程中的作用及与 COX有关的发热的治疗，指出在 COX的3种同功酶中，与发热关系密切的是 COX2，COX1可能与发热的关系不大，而 COX3是否与发热有关，还很有争议。 关键词：发热；环氧化酶 环氧化酶(cyclooxygenase,COX)又称前列腺素H合成酶（prostaglandins H synthase,PGHS），是一种膜结合性糖蛋白，是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢途径中合成各种前列腺素(prostaglandins,PGs)的关键限速酶，兼有环氧化酶和过氧化酶双重功能［1］。磷脂酶A2 (phospholipaseA,, PLA2)受各种因素刺激活化后水解膜磷脂释放出AA，AA在COX作用下生成不稳定的中间产物PGG2，PGG2在过氧化酶活性作用下又转变成各种前列腺素的共同前体PGH2，PGH2可被不同的PG异构酶作用转化成小分子的活性终末产物，如PGE2、PGF2 、PGD2 、PGI2、血栓素 (thromboxane ,TXA2 , TXB2)等。COX广泛参与机体的多种生理及病理过程，如炎症、发热、出凝
血机制、免疫调节及肿瘤的发生发展等，是近年的研究热点。现就近年来COX与发热的研究进展综述如下。 1 COX的生物学特性 目前认为，COX有COX1、COX2、COX3三种同功酶。人COX1基因长约22.5 kb，定位于第9号染色体9q32~33.3，由11个外显子和10个内含子构成；人COX2基因约长8.3kb，定位于第1号染色体1q25.2~25.3，由10个外显子和9个内含子构成，与COX1具有61%的同源性。人类的COX3 mRNA是由9号染色体编码的，但mRNA中保留了内含子 1，其中包含开放读码框架。犬COX3全长2 706bp，人COX3约5.2 kb。COX1和COX2均为71 kD的膜结合蛋白，而且长度几乎相同，约600个氨基酸。同一种属的COX1和COX2间有60%~65%同源性，而不同种属间每种酶有85%~90%同源性。两者的主要区别是COX2在N 端含有17个氨基酸残基的较短粘性信号肽，而COX1的N端为较大的疏水性信号肽；COX2在C端含有1个特异性的18个氨基酸残基片段(NASSRSGLDDINPTVLLK)，而COX1不含此片段。缺失此段基因对COX2的催化活性没有影响，但此序列很可能与COX2蛋白的快速降解有关［2］。COX3是一种相对分子质量为65 000的膜结合蛋白，具有糖基化依赖性COX活性，根据物种不同，可在疏水性信号肽插入30~34个氨基酸，引导酶进入内质网腔和核被膜。COX3还保留有内含子序列，这可以显著改变酶的特性，使该酶的生物学活性与完全拼接形成的
【摘要】目的介绍选择性环氧化酶-2[cox -2]抑制剂的相关专业知识。方法通过查阅国内外有关选择性环氧化酶-2抑制剂的文献资料。结果与结论非甾体类抗炎药是世界上应用最广泛的镇痛抗炎类药物，广大医师应充分了解选择性cox -2抑制剂的特性，更好的发挥此类药物的作用。 【关键词】cox -2抑制剂安全性心血管风险 非甾体类抗炎药是世界上应用最广泛的镇痛抗炎类药物，在镇痛抗炎的同时，绝大多数非甾体抗炎药常见的不良反应是对消化系统的损害。研究表明，非甾体类抗炎药的镇痛和抗炎作用主要由于环氧化酶-2受抑制的结果，而环氧化酶-1则与胃肠道副作用有关，选择性cox -2抑制剂正是基于这一理论发明的。 1cox -2抑制剂的作用机制 20世纪80年代证明人体内的环氧化酶cox有两个同工酶，构建型cox -1和诱导型cox -2，cox -1的酶促产物参与保护胃黏膜血小板功能，肾血流量调节和电解质平衡等生理功能。cox -2则促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素的形成。选择性cox -2抑制剂选择性抑制cox -2，而对cox -1的作用较弱，因此，在产生抗炎镇痛作用的同时，对胃肠道和肾脏的不良反应却有了明显下降。[1] 2cox-2抑制剂的临床应用 2.1抗炎镇痛作用与传统非甾体类抗炎药一样可以改善风湿性疾病症状，并可缓解疼痛。 2.2心血管系统作用通过抑制血管炎症，促进内皮细胞功能。增强冠脉斑块的稳定性。 2.3抗肿瘤作用[2] 最新研究表明cox -2抑制剂具有抑制血管增生和诱导细胞凋亡作用，单独或联合化疗放疗应用对乳腺癌胃癌等恶性肿瘤有预防和治疗作用。 2.4脑保护作用最新研究表明第三代cox -2抑制剂dfu具有脑保护作用。 3cox -2抑制剂的安全性 不良反应主要是胃肠道损害，急性肾衰和心血管风险有关。选择性cox -2抑制剂与传统非甾体类抗炎药的差别主要是降低胃肠道损伤。研究表明传统非甾体类抗炎药与cox -2抑制剂有促使心血管事件发生的可能。 3.1冠心病患者和充血性心衰患者的安全性 2004年万络的使用中出现了较多的心血管不良事件，深入研究发现是因为cox -2抑制剂选择性抑制了前列环素的合成，增加了血栓倾向和血管损伤，同时缺乏cox -1抑制导致的血小板抑制效应，从而导致心血管事件发生率增加。但这并非cox -2抑制剂独有，2005年4月7日，美国食品药品监督管理局公布了非甾体类抗炎药的安全措施，并指出所有的非甾体类抗炎药均有潜在的心血管风险。2008年美国风湿病学院发布的选择性cox -2抑制剂和非选择性cox -2抑制剂的推荐白皮书中明确指出选择性cox -2抑制剂在胃肠道反应中优于非选择性cox -2抑制剂，而心血管不良反应两者都会出现。 3.2高血压患者的安全性grover[3]评价了骨关节患者服用cox -2抑制剂高血压的发生率，发现高血压发生率增加，从而增加了心血管事件的发生率。其机制是cox -2抑制剂减少cox -2源性前列腺素的分泌，而后者具有松弛血管，减少血管紧张素的全身升压作用。 选择性cox -2抑制剂具有良好的镇痛作用且胃肠道反应较轻而被广泛应用于风湿性关节炎等慢性疼痛的治疗，但其心血管安全性研究结果不一，所以引起医生患者的艰难选择。但是，cox -2抑制剂作用机理复杂，临床作用不一，尽管美国食品药品监督管理局对其中部分产品提出警示，由于其良好的胃肠道耐受性和镇痛效果，对有胃肠道疾病的低度心血管风险的疼痛患者仍是不错的选择。而且cox -2抑制剂为未来抗肿瘤治疗和脑保护开辟了新的用途，值得进一步探索。总之，人们对疾病对药物的认识是远远不够的。在非甾体抗炎药的研发上，人们还要继续上下求索。我国自主研发的一种选择性cox -2抑制剂艾瑞昔布也已经过了ⅰ﹑
环氧化酶-2在乳腺癌中高表达的临床意义作者：胡春宏文芳邓超马芳 【摘要】［目的］探讨环氧化酶-2（COX-2）在乳腺癌组织中的表达及其与临床病理因素和预后的相关性。［方法］应用免疫组织化学方法检测60例乳腺癌石蜡包埋组织中COX-2、HER-2/neu和血管内皮生长因子(VEGF)的表达。［结果］ 60例乳腺癌组织中COX-2的高表达率为38.3％（23/60）。在淋巴结转移阳性组和阴性组以及不同临床分期病人COX-2的表达差异有显著性(P＜0.05)；COX-2的表达与HER-2/neu、VEGF表达密切相关（P＜0.01)。COX-2和HER-2/neu共同表达的患者TNM分期较晚。COX-2低表达的患者总生存期较长，与高表达患者的总生存期有显著性差异（P＜0.05)。［结论］乳腺癌组织中COX-2的高表达可提示乳腺癌恶性程度高和预后不良，COX-2和HER-2/neu同时高表达预后更差。 【关键词】乳腺肿瘤环氧化酶-2 HER-2/neu 血管内皮生长因子免疫组织化学 High Expression of COX-2 in Breast Cancer and its Clinical Significance
Abstract: ［Purpose］To explore the expression of cyclooxygenase-2(COX-2) and its correlation with clinicopatholgical factors and prognosis in breast cancer. ［Method］ Paraffin imbedding tissues from 60 cases with breast cancer were detected for expression of COX-2, HER-2/neu and VEGF by immunohistochemistry. ［Results］ The expression of COX-2 increased in 23/60 patients (38.3%), which was significant difference between positive lymph node and negative one, and between different TNM stages (P<0.05). The expression of COX-2 corresponded to the expression of HER-2/neu and VEGF(P<0.01). The co-expression of COX-2 and HER-2/neu indicated the breast cancer in advanced TNM stage. The overall survival of patients with low expression of COX-2 was longer than that with high expression(P<0.05). ［Conclusion］High expression of COX-2 in breast cancer tissue suggests aggressive potential and poor prognosis, co-expression of COX-2 and HER-2/neu even worse. Key words: breast neoplasms; cyclooxygenase-2; HER-2/neu; VEGF; immunohistochemistry 近20年的观察与研究发现，长期服用NSAID可降低乳腺癌的发
一、关于COX-2 环氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX),是前列腺素(PGs)合成所必须的酶，也是PGs合成初始步骤中的关键性限速酶。又称环氧化物水化酶。全称为环氧化物 水解酶，国际分类法编号EC.3.3，2.3，其作用是催化醚水解，专一作用于醚 键。 COX有两种同工酶COX-1和COX-2。前者为结构型被称为要素酶或管家酶，主要存在于血管、胃、肾等组织中，国内、外学者普遍认为它产生的PG参与 机体正常生理过程和保护功能，如维持胃肠黏膜完整性、调节血小板功能和肾 血流；后者为诱导型，是经刺激迅速产生的诱导酶，即由各种损伤性化学、物 理和生物因子诱导其产生，进而催化PGs合成参与炎症反应。 二、信号通路图 三、抑制剂Celecoxib 体外研究：在体外, Celecoxib有效选择性抑制COX-2，IC50为40 nM, 而作用于COX-1时，IC50为15 μM。Celecoxib 作用于鼻咽癌 (NPC)细胞 系，包括 HNE1和CNE1-LMP1，具有抗增殖效果，IC50分别为32.86 μM 和 61.31 μM。 体内研究：在体内, Celecoxib 具有有效的口服抗炎活性。Celecoxib 降低卡拉胶水肿检测中的急性炎症，也降低佐剂性关节炎模型中的慢性炎症， ED50分别为7.1 mg/kg和 0.37 mg/kg/day。此外, Celecoxib作用于 Hargreaves 痛模型，也具有镇痛活性，ED50为34.5 mg/kg。此外, Celecoxib 按200 mg/kg剂量处理大鼠，不会产生急性GI毒性，每天按600 mg/kg剂量 处理大鼠，持续10天以上，不会产生GI毒性。13.5 Gy 局部胸部照射 (LTI)142天(范围为 94-155 天)后，Celecoxib 作用于C3Hf/KamLaw 雌性小鼠 模型，提高105天的平均寿命 (范围为79-145 天)。
环氧化酶2(COX-2)基因功能多态性与中国人群乳腺 癌危险性关系的研究1 高君1，柯巧1，马红霞1，王艳1，胡志斌1，翟祥军1，王雪晨2，秦建伟3，陈文森1，靳光付1，刘继勇1，王心如1，魏庆义4，沈洪兵1 1南京医科大学流行病与卫生统计学系，南京（210029） 2南京市鼓楼医院外科，南京（210008） 3江苏省肿瘤医院乳腺外科，南京（210009） 4 M. D. Anderson肿瘤中心流行病系，休斯顿（77030） E-mail：hbshen@https://www.doczj.com/doc/707748132.html, 摘要：环氧化酶（Cyclooxygenase）是前列腺素（Prostaglandins，PGs）合成的限速酶，至少有两种同工酶, 即COX-1和COX-2。在肿瘤发生中起着重要作用，COX-2过度表达能够促进细胞增殖、抑制凋亡和促进乳腺癌细胞侵袭。COX-2功能性多态改变可能改变个体对乳腺癌的易感性。本研究中对COX-2的三个多态位点(启动子区的-1195G/A、-765G/C和in 3’UTR区的8473C/T)与中国人群乳腺癌遗传易感性的关系进行了研究。我们的病例对照研究中包括615例病理学明确诊断的乳腺癌病例和643例无癌对照，以年龄进行频数匹配。Logistic回归分析显示， COX-2三个多态性位点单位点分析未发现与乳腺癌危险性的关联。但是，以携带0-3个突变等位基因者为参照，我们发现携带3个以上突变等位基因的个体患乳腺癌的风险显著增加（调整OR =1.36，95%CI=1.01-1.83）。单倍型分析发现与常见的单倍型G-1195G-765T8473相比单倍型A-1195G-765T8473和A-1195C-765T8473可以显著提高个体患乳腺癌的风险（OR值及95%可信区间分别为1.20（1.01-1.43）和9.16（1.14–73.51））。研究结果提示提示COX-2基因调控区域的这三个单核苷酸多态可能参与乳腺癌的病理进程。 关键词：环氧化酶2（COX-2），基因多态性，乳腺癌，分子流行病学 中图分类号：R18 1．引言 环氧化酶（Cyclooxygenase ，COX）也叫做前列腺素内过氧化物合酶（prostaglandin endoperoxide synthases ，PTGs），是花生四烯酸代谢过程中前列腺素合成的限速酶。前列腺素（Prostaglandins，PGs）在多种生理和病理进程中发挥了重要作用，包括：炎症、细胞增殖和血管生成等，这些在肿瘤的发生发展中也起了关键性作用[1-3]。COX至少有两种同工酶, 即COX-1和COX-2。COX-1是结构型酶，体内大多数影响PG合成的正常组织都可表达。而COX-2是诱导型酶，在大多数正常组织中都不表达，但在生长因子、细胞因子、内毒素、激素、促肿瘤剂及癌基因等多种刺激因素的作用下可迅速诱导其表达[4-6]。COX-2过度表达能够促进细胞增殖、抑制凋亡和促进新生血管生成[2,7-8]。近年来研究发现，COX-2在多种肿瘤中呈过度表达[9-13]，包括乳腺癌[14-16]。Denkert等[17]报道COX-2过度表达与乳腺癌的淋巴结转移、低分化程度、肿瘤大小有关。另外，众多研究包括流行病学研究[18-20]和动物实验[21,22]证明了定期服用非甾体类抗炎药（NSAIDs）能够预防乳腺癌的发生，其主要机制通过抑制COX-2的作用。 转录水平上的调控是COX-2基因调控表达和稳定性的主要机制[23]。Mestre等[24,25]报道COX-2基因的启动子区包含了多种转录因子结合位点，例如：CRE（cAMP应答启动子元件）以及Sp1、NF-κB、c-MYB等因子结合位点。因此， COX-2基因启动子区的多态性改变可能潜在地影响某种因子的结合，改变基因的转录活性，进而影响环氧化酶的表达[26-28]及肿瘤的 1本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金（20040312006）的资助。
第五章COX-2 酶抑制剂 一、阿司匹林与非甾体抗炎药 CO2H OCOCH3 阿司匹林的化学名为乙酰水杨酸，是德国拜耳公司1898年合成的。因其疗效明显、廉价至今仍在临床上广泛用于消炎镇痛。阿司匹林低剂量可预防心脏病或脑血栓，日服2-6片可缓解头痛并使发烧患者体温降低，因此用于治疗感冒的头痛与发烧。阿司匹林更高剂量可使风湿热、风湿性关节炎和类风湿性关节炎、慢性痛风等患者关节发红肿胀的症状缓解。 但高剂量可引起出血，故胃及十二指肠溃疡病人禁用。 阿司匹林虽然经大量病人服用可治疗许多疾病，但其作用机理长期以来未被了解。前列腺素研究兴起后，才于70年代初阐明其作用机制是抑制前列腺素的合成。 C O2H 花生四烯酸经环氧化酶氧化成前列腺素H2，前列腺素H2可进一步转化为前列腺素E2、前列腺素D2、前列腺素F2α。前列腺素类化合物调节多种机体生理作用，对维持人体正常运转十分重要。然而前列腺素是强致热原，过量表达是引起炎症、疼痛的原因。阿司匹林是环氧化酶的抑制剂，它阻止花生四烯酸转变为前列腺素H2，于是产生解热、消炎、镇痛效果。 阿司匹林作用机理阐明后，药学家便以环氧化酶作为筛药工具，开发了许多新的抗炎药物，用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎，不但有效地减轻了患者的疼痛，副作用也比以前的甾体药物地塞米松轻，这类环氧化酶抑制剂统称为非甾体抗炎药。如布洛分、奈普生、吡罗昔康、酮洛酸等。
CH CH 2 CH 3 CO 2H CH CH 3 CO 2H CH 3O N S OH CONH O CH 3 N C O N CO 2H 布洛分 奈普生 吡罗昔康 酮洛酸 这些药物比阿司匹林作用更强，但也出现典型的不良反应如胃、肠粘膜损伤、胃十二指肠溃疡、出血或穿孔。 二、COX-1和COX-2 目前开发的NSAIDS 中，研究开发最多的仍然是环氧合酶抑制剂，其中开发到注册和注册前的有12个，在临床试验的有16个。该类药物的作用机制是抑制COX 活性，阻断花生四烯酸形成前列腺素的过程。但这类药物存在较为严重的肾毒性及肠胃道副反应，据报道NSAIDS 使用者中约有25%并发溃疡，因此必须开发疗效好、副作用小的COX 抑制剂。 过去以为环氧化酶是单一的酶，其后观察到不同抗炎药的解热、消炎、镇痛作用与副作用互有差异，因而设想COX 会有不同亚型。经过多年研究，发现COX 有两种亚型即COX-1和COX-2。COX-1是机体固有的酶，在正常情况下就存在于胃肠道、肾脏和血小板等组织细胞，不能被诱导增加，通过对前列腺素及血栓烷A 2合成的促进，有保护胃粘膜、维持肾血流量、调节血小板聚集、调节外周血管张力等内环境稳定作用。抑制COX-1可引起胃刺激、胃出血和肾功能损伤等副作用。而在正常情况下，大多数细胞中不出现COX-2，其基因在生长因子、细胞因子、细胞毒素、致炎物质等刺激而突然表达，为诱导性酶，其底物前列腺素可引起炎症、疼痛、发热反应。现在使用的COX 抑制剂大多没有选择性，对COX-1的抑制引起各种毒副反应。 三、COX-2特异性抑制剂的作用机制