中药药物代谢与生物转化
Metabolism and Biotransformation of Chinese Materia Medica
学分：2.0 总学时：36 考核方式：考试教学方式：讲授主讲教师：杨秀伟课程类型：B 教学方式：全面讲授中药药物代谢与生物转化及其特点和研究方法。
授课对象：硕士、博士研究生。
开设目的：中药药物代谢与生物转化是研究中药在体内吸收、分布、代谢和排泄以及药物分子活化/毒性化，通过体外生物组织、细胞和/或酶进行
中药化学成分结构修饰的一门学科，本课程教学目的主要有四个方
面，一是为了加深研究生对中药体内过程的了解，二是掌握中药药
物代谢的研究方法，三是了解药物分子在体内的活性化/毒性化以及
药物相互作用，四是掌握中药化学成分结构修饰的生物转化方法。教学要求：通过本课程学习，使研究生掌握中药药物代谢与生物转化研究方法和技能，为创新药物研究与开发奠定基础和研究思路。
预修知识：《天然药物化学》、《药物分析》、《药理学》等课程。
主要内容
一、绪论
（一）中药药物代谢与生物转化的有关概念
（二）中药药动学研究的内容和方法
（三）中药药动学研究的特点
（四）中药药动学与其他学科的关系
（五）中药药动学发展概况
（六）中药药动学研究展望
二、药物的肠内细菌生物转化和/或代谢
（一）肠内细菌菌丛的构成和生物特性
（二）中药成分肠内细菌生物转化模型与研究方法
（三）中药成分各类型的肠内细菌生物转化特点
（四）中药成分原形和/或肠内细菌生物转化产物的吸收
三、药物在体内的存在状态与药物代谢
（一）药物在体内存在的状态
（二）药物代谢（1、氧化反应；2、还原反应；3、水解反应；4、结合反应）四、中药药动学生物样品预处理方法
（一）常用生物样品
（二）中药药动学生物样品预处理方法
五、中药药动学研究方法
（一）血药浓度法
（二）药理效应法（1、Smolen法；2、效量半衰期法；3、药效作用期法；4、效应半衰期法；5、药理效应法的特点与评价）
六、药代动力学与药效动力学结合模型
（一）概述
（二）药动学模型
（三）药效学模型
（四）药动学与药效学结合模型
（五）药动学与药效学结合模型的应用
七、中药血清药物化学
八、中药体内活性成分的测定方法
（一）分析方法的设计与评价
（二）气相色谱法
（三）高效液相色谱法
（四）色谱/质谱联用技术
（五）薄层色谱法
（六）比色法
（七）可见-紫外分光光度法
（八）荧光分光光度法
（九）原子吸收分光光度法
（十）免疫分析法
（十一）毛细管电泳法
九、中药成分体外生物组织、细胞和/或酶的生物转化
（一）介绍微生物转化与植化细胞转化，以及常用的生物培养体系
（二）常见的生物转化反应及其特点，以及与有机合成的互补关系
（三）生物转化用于天然有机化合物的半合成及结构修饰
（四）生物转化用于药物代谢的体外模型和生物转化用于阐明抗菌药物的耐药机制
教材：自编
主要参考书：
1.杨秀伟、郝美荣、服部征雄主编. 中药成分代谢分析. 中国医药科技出版社，
2003.
2.杨秀伟主编. 中药成分的吸收、分布、代谢、排泄、毒性与药效（上、下册）.
中国医药科技出版社，2006.
思考题：
1. 药物的肠内生物转化与肝脏生物转化的特点？
2. 药物的ADMET/Act.的概念？
3. 药物的跨膜转运机制？
4. 药物转运体在药物血-睾屏障转运中的作用？
5. 有关P450酶的研究进展？
6. 血清药物化学与血清药理学的关系？
7. 中药与化学合成药物合并用药可能引起的作用？
8. 中药药物代谢与中药物质基础研究的关系？
9. 中药药物代谢与中药新药研究和开发的关系？
Metabolism and Biotransformation of Chinese Materia Medica Credit: 2.0
This class introduces the following principles and techniques in metabolism and biotransformation of Chinese materia medica: (1) metabolism and/or biotransformation of chemical constituents of Chinese materia medica (CCCMM) by human intestinal bacteria; (2) drug form and its metabolism in vivo; (3) bio-sample preparation; (4) methods of pharmacokinetic research; (5) pharmacokinetics/ pharmacodynamics combination model; (6) serum pharmacochemistry; (7) assay method for active principles; (8) biotransformation of CCCMM by bio-tissues, cells and/or enzymes in vitro. The lecture also includes current advances in CCCMM metabolite analysis.
第一章药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。 药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而引起的化学变化。 第一节药物的变质反应 药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。 一、药物的水解反应 （一）药物的水解反应的类型： 1．盐类药物类型 ①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺 ②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠 2．有机药物类型 ①酯（-CO-O-） ②酸酐（-CO-O-CO-） ③酰卤（-CO-O-CO-） ④酰胺（-CO-NH-） ⑤酰肼（-CO-NH-NH-） ⑥酰脲（-CO-NH-CO-NH-） （二）影响药物水解的因素： 1．影响药物水解的内因 ①药物的水解过程对水解的影响 ②药物的化学结构对水解的影响 a．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。 常见离去酸的酸性强弱为： HX > RCOOH > ArOH > ROH > H 2NCONH 2 > H 2 NNH 2 > NH 3
常见羧酸衍生物的水解速度为： 酰卤 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼 > 酰胺 b．邻助作用的影响羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。 举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。 c．电性效应的影响在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。 举例：如在苯甲酸乙酯对位上引入供电子基团，使相应的苯甲酸酸性减弱，水解速度减慢，反之，引入吸电子基团，使相应的苯甲酸酸性增强，水解速度加快. d．空间位阻的影响在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。 举例：如水解速度乙酰水杨酸异＞丁酰基水杨酸；哌替啶亦因为空间位阻效应，使其稳定性增大；利多卡因结构中酰胺键的邻位有两个甲基可产生空间位阻，因此利多卡因不易水解。 2．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法 二、药物的氧化反应 药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于药物的贮存
生物药物（广义）：利用生物体、生物组织或其成分、综合应用多门学科的原理和方法进行加工、制造而成的一大类药物。 生物药物（狭义）：用于治疗或体内诊断目的，用天然（非工程)的）生物来源直接提取以外的方法生产的蛋白质或核酸类药物 ?生物技术药物:利用生物机体、组织、细胞，生产制造或从中分离得到的具有预防、 治疗诊断功能的药品，包括具有生物活性的初级代谢和次级代谢产物、天然活性化合物及其类似物。 ?生物技术药物是指完全或部分由生物技术手段生产的，用于治疗或体内诊断目的的 任何一种药用产品。 ?生物制品:应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术 获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料，制备用于预防、治疗、诊断的药品 ?生物制品（药学界）:通常是指来自于血液的医疗产品以及疫苗、毒素和变态反应 原产品。 生物技术药物的药理学特性 ⑴治疗的针对性强，疗效高；⑵毒副作用小，营养价值高；⑶生理副作用常有发生。 生物技术药物的理化特性：（1）组成结构复杂，活性与空间结构密切相关。对多种物理、化学、生物学因素不稳定；（2）活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求。 第二章生物化学制药 生物技术制药的特征：高技术、高投入、高风险、高收益、长周期 生化药物：运用生物化学研究方法，将生物体中起重要生化作用的各种基本物质经过提取、分离、纯化等手段提取出的药物，或者将上述这些已知药物加以改造或人工合成的药物。 生物材料的来源： ?植物 ?动物动物脏器血液、分泌物和其他代谢物 ?海洋生物 ?微生物 生物材料组成的复杂性： ?同种物质可来自于不同生物体或同种生物体的不同部位。 ?同种生物，由于细胞的类型、年龄、分化程度的不同都会改变活性物质的组成。 生物活性物质存在的特点：生化成分组成复杂，种类多，有效成分含量低，杂质多 生物材料的选择：1. 有效成分的含量高：生物品种、合适的组织器官、生物的生长期 2. 杂质情况：少，易处理 3. 来源广泛 传统生化制药一般过程：生物材料采集与预处理——生物材料采集与预处理——浓缩、干燥用酸、碱、盐水溶液、用表面活性剂、有机溶液提取
癌痛药物治疗规范三 ---阿片类药物初始剂量滴定和维持用药 阿片类药物是中、重度疼痛治疗的首选药物。目前，临床上常用于癌痛治疗的短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长期用药阿片类止痛药时，首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要时可自控镇痛给药。 ①初始剂量滴定。阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，称为剂量滴定。对于初次使用阿片类药物止痛的患者，按照如下原则进行滴定：使用吗啡即释片进行治疗；根据疼痛程度，拟定初始固定剂量5-15mg，Q4h；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1小时后根据疼痛程度给予滴定剂量（见表1），密切观察疼痛程度及不良反应。第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量：次日总固定量=前24小时总固定量+前日总滴定量。第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24小时总固定量的10％-20%。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0-3分。如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度﹤4，应该考虑将滴定剂量下调25％，并重新评价病情。
表1. 剂量滴定增加幅度参考标准 始用药选择短效制剂，个体化滴定用药剂量，当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药。 对于已使用阿片类药物治疗疼痛的患者，根据患者疼痛强度，按照表1要求进行滴定。 对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。 ②维持用药。我国常用的长效阿片类药物包括：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂量为前24小时用药总量的10%-20％。每日短效阿片解救用药次数大于3次时，应当考虑将前24小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药。 阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表(见表2)。换用另一种阿片类药时，仍然需要仔细观察病情，并个
什么是癌症的生物治疗 遵义医学院附属医院肿瘤干细胞与再生医学中心癌症专家分析指出，传统的癌症晚期治疗方法是放疗和化疗。放化疗可以杀死肿瘤细胞，可以有效的控制病情，但放化疗有很强的副作用，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤正常组织的细胞，而这些细胞与组织是人体重要的免疫防御系统，破坏了人体的免疫系统。对于体质比较弱的患者来说，进行放化疗无疑是雪上加霜。手术治疗是治疗癌症的首要手段，但手术对于微小的病灶是无法清除的，故存在着复发和转移的风险。生物免疫治疗的出现，是对传统治疗方法的有力补充，晚期癌症患者，经生物免疫治疗，可稳定病情，改善生活质量，迅速提高自身免疫力并且延长患者生存的时间。 简单的说，肿瘤生物治疗就是提取癌症患者体内不成熟的免疫细胞，应用国际最新的生物技术在体外培养后回输到病人体内的方法，来激发、增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。生物治疗能够清除癌症患者体内不同部位的微小残留病灶、防止肿瘤复发与转移，更好的控制病情，改善生活质量，延长带瘤生存期。 癌症生物免疫治疗在抑杀癌细胞的同时会提高免疫力，保护机体正常机能，改善患者的临床症状，对延长其生存期有非常重要的作用。对于手术后患者，手术后复发患者，放化疗无效或者不能进行放化疗的患者来讲，生物免疫治疗都是一个可以选择的治疗方式。或当肿瘤患者已接受手术或放射治疗，或化疗缓解后，运用生物免疫治疗预防复发或转移，巩固其疗效。 与传统治疗癌症的方法不同，以往的手术、放化疗因为伤害大、副作用大，患者的体质会急剧变差，很多患者在治疗时感觉生不如死。生物免疫治疗癌症填补了手术、放化疗等常规疗法的不足，其不但具有清除患者体内不同部位的微小残留病灶，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对患者受损的免疫系统又能起到恢复与重建的独特疗效。 生物免疫治疗癌症优势 1、效果确切，有效率高。 2、无放、化疗等明显毒副作用，病人不痛苦，耐受性好，杀瘤特异性强。 3、能够激发全身性的抗癌效应，远期抗癌效果好。 4、可以帮助机体快速恢复被放、化疗破坏的抗癌免疫系统，提高抗癌能力。
顽固性癌痛的药物治疗 【摘要】本文针对“三阶梯”癌痛治疗方法疗效不佳的顽固性癌痛，从给药途径、阿片类药物的轮换和药物联合治疗等方面介绍了其他的药物治疗方法，供临床参考。 【关健词】癌痛；三阶梯；顽固性；综合治疗 顽固性癌痛系指应用WHO的“三阶梯”癌痛治疗方案，不能有效控制的癌痛，临床上，约有15%左右的癌症病人表现为顽固性癌痛。顽固性癌痛需要应用多种方法综合治疗，包括药物联合治疗和有创性给药方法、物理方法以及心理治疗，例如神经阻滞或毁损，神经电刺激、神经外科手术；推拿、经皮电刺激，生物反馈、针灸；行为和认知治疗、放松、催眠、沉思、转移注意力以及音乐、祈祷等。药物是癌痛治疗的主要方法，其他方法不能替代药物治疗，多作为综合治疗的一部分。本文主要介绍“三阶梯”治疗以外药物治疗方法，供临床参考。 “三阶梯”癌痛治疗方法是癌痛治疗的基本原则，但该方法没有充分考虑疼痛的机制和疼痛的性质，没有考虑病人的心理因素，这些是其缺陷。按照 “三阶梯”止痛方案治疗效果不佳者，称为顽固性癌痛，病人的疼痛多系伴发了神经病理性疼痛、内脏疼痛、骨转移疼痛、交感神经参与的疼痛综合症、多源性、多部位疼痛；或出现了治疗中的矛盾，病人出现了消化、呼吸、循环、泌尿系统的功能异常而不能采用“三阶梯”治疗方法，或有明显的心理因素。对于顽固性癌痛需要综合治疗，可通过以下方法进行试验性治疗。 改变给药途径 对于无法经口服给药的患者，包括口咽部肿瘤、食管梗阻、胃肠道不能消化和吸收、严重的恶心、呕吐、病人意识不清，药物副作用明显，患者的嗜好非经口给药，病人发生爆发痛等应当改用其他途径给药。非经口腔给药途径包括经口腔粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜和经皮肤给药，皮下或肌肉注射给药，静脉或椎管内给药，静脉或椎管内途径还可以应用病人自控镇痛方法（PCA）给药。阿片类药物不同给药途径的剂量换算可参考口服：肌肉注射：静脉：＝3：2：1的比例；例如口服吗啡（morphine）30mg，等效剂量相当于肌肉注射20mg，静脉注射10mg。芬太尼(fentanyl)透皮给药与口服吗啡的剂量换算为：透皮剂量（72小时）＝口服吗啡剂量（24小时）的1／2，例如口服吗啡每天60mg，则透皮剂量为30mg（临床上储药池型为25mg，骨架性为42mg贴剂）。硬膜外给药是静脉剂量的10％，蛛网膜下腔给药是静脉剂量的1％。非阿片类药物也可以经皮肤或肌肉注射给药，例如吡罗昔康（piroxicam）透皮贴剂，氯诺昔康(lornocxicam)、氟比洛芬 (flurbiprofen) 脂肌肉注射剂等。 病人自控镇痛病人自控镇痛（patient controlled analgesia, PCA）系一种新的给药方式，最初用于手术后镇痛，目前已广泛用于癌痛治疗。PCA 是通过一个特殊的注射泵在持续给药的基础上，病人可以根据疼痛感受自行追加药量，达到有效镇痛；给药的途径包括静脉、皮下、硬膜外腔或神经鞘内。PCA包括负荷剂量、持续剂量（维持剂量）、冲击剂量（病人按需给药剂量）和锁定时间（有效按需给药时间间隔）。医生根据病人的情况，决定药物浓度，设定PCA泵的负荷剂量和持续剂量，设定冲击量和锁定时间；病人根据疼痛感受，按压给药的旋钮，追加给药，达到有效镇痛。常用药物有吗啡、芬太尼，可根据疼痛的情况增加氯胺酮和非甾体抗炎镇痛药物，以及镇静、催眠药物。负荷剂量主要目的是使血药浓度尽快到达有效浓度，具体剂量需要根据病人的情况而定，包括疾病和病理生理状况、疼痛状况、应用镇痛药物和其他药物等。持续剂量用于维持有效的
生物药物简介及分类 生物药物是指利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。目前生物药物的分类在学术上仍有分歧，本文采用一种相对广泛接受的分类方法： 1、基因工程药物 基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。 （1）激素类及神经递质类药物 包括人生长激素释放抑制因子、人胰岛素、人生长激素等 （2）细胞因子类药物 包括人干扰素、人白细胞介素、集落刺激因子、促红细胞生长素等 （3）酶类及凝血因子类药物 包括单克隆抗体、疫苗、基因治疗药物、白介素、生长因子、反义药物、肿瘤坏死因子等。 2、抗体工程药物 抗体是指能与相应抗原特异性结合具有免疫功能的球蛋白，利用
抗体功能的药物被称作抗体工程药物。抗体工程药物主要包括多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体三种。 3、血液制品药物 血液制品是指各种人血浆蛋白制品，包括人血白蛋白、人胎盘血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、乙型肝炎、狂犬病、破伤风免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、抗人淋巴细胞免疫球蛋白等。 （1）蛋白类制品 主要用于纠正因大手术、创伤、器官移植等引起的急性血容量减少；处理大面积烧伤、呼吸窘迫等引起的体液水、电解质和胶体平衡失调，以防止和控制休克；低蛋白血症等；对某些疾病有预防作用。（2）凝血因子类制品 应用于整形外科、显微外科和神经外科等领域，其中第Ⅷ因子制品用于治疗血友病。 4、疫苗 疫苗是指用微生物或其毒素、酶，人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。 （1）灭活疫苗：选用免疫原性好的细菌、病毒、立克次体、螺次体等，经人工培养，再用物理或化学方法将其杀灭制成。此种疫苗失去繁殖能力，但保留免疫原性。死疫苗进入人体后不能生长繁殖，对机体刺激时间短，要获得持久免疫力需多次重复接种。
药物化学—--药物的化学结构与体内代谢转化 方浩 第一部分概述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质（Ｘｅnobiotics)。当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理药理作用,即治疗疾病;另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢.药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子）转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构.在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物.因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化,更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位.通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例,科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中,应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。在药理学和生物药剂学课程中,对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中,重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。 药物的代谢通常分为两相:即第Ⅰ相生物转化(ＰhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PｈａseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应,包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为结合反应(Coｎjuｇation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物.但是也有药物经第Ⅰ相反应后,无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。 第二部分基本概念、基本知识及重点、难点 一、药物代谢的酶(Ｅnzymes foｒDrug Metaｂｏlｉsm） 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程.参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—4５0酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 （一)细胞色素P-450酶系 CYP—45０(Ｃytochｒｏme P-45０enzyme syｓtem,CＹP—4５0）是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成,是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。ＣYP－4５0存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coｕｐｌed monooｘygｅｎaseｓ)、需要NＡＤPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-45０催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应,将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。ＣＹP-4５0还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表1）。 表１CYＰ-4５0催化的一些药物代谢的氧化反应类型
癌痛药物滴定 Who癌痛治疗原则 1.口服给药 2.按阶梯给药 3.按时给药 4.个体化给药 5.注意具体细节 NCCN癌痛治疗原则 1.口服给药 2.60分钟内有效镇痛 3.24小时内V AS评分<4分 4.随时监控，定时评估，调整剂量 5.主诉疼痛程度分级法(VRS)： a)0级无痛； b)Ⅰ级(轻度) 有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰； c)Ⅱ级(中度)疼痛明显，不能忍受，要求用止痛剂，睡眠受干扰； d)Ⅲ级(重度)疼痛剧烈，不能忍受，睡眠受限，可伴神经紊乱或被动体位 6.数字分级法(NRS)，国际上多推行 a)用0～10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈 7.目测模拟法(V AS-划线法) a)划一横线(一般为10 cm)，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛 8.对于认知障碍的患者，通常采用简单疼痛评估标准：0-5级：把无痛－剧烈疼痛0-10分 标准缩减为无痛－剧烈疼痛0-5分 疼痛的药物选择原则 1．轻度疼痛：非甾体类抗药＋镇痛辅助药物 2．中度疼痛：弱阿片类镇痛药＋非甾体类抗炎药＋镇痛辅助药物 3．重度疼痛：强阿阿片类镇痛药＋非甾体类抗炎药＋镇痛辅助药物 4．表附录1-4 弱阿片类药物简表
5．表附录1-3 强阿片类药物简表 吗啡的剂量滴定(TIME原则) 1.确定初始剂量（titrate T）:即释吗啡的用法是，每次5——10mg，每4小时一次，建 议给药时间为，6：00 、10：00、14：00、18：00 、22：00，末次给药剂量应增加50％_100%以持续控制疼痛及避免夜间服药的麻烦。 2.增加每日剂量(increase I) 剂量增加幅度开始可以为前次剂量的50—100％，以后可 改为33——50％。 3.处理突破性疼痛（manage M）应用速效吗啡处理突破性疼痛，剂量为前次剂量的25％ ——33％。 4.提高单次用量（elevate E ）镇痛效果不理想，24小时后可以提高每日剂量，一般 通过增加剂量而不是增加服用次数。 美施康定（硫酸吗啡控释剂）的剂量滴定方法(TIME原则) 1.确定初始剂量（titrate T）:根据疼痛程度及年龄、服用镇痛药物决定剂量，一般从10— —30毫克每１２小时开始。每24小时调整一次。 2.增加每日剂量（increase I）:如果疼痛无缓解，可以按照30——50％的剂量递增， 直至疼痛完全缓解，若化疗放疗后缓解时可以按30——50％的剂量递减，直至逐渐停药。 3.控制突破性疼痛（manage M）:突破性疼痛发生时，可以应用即释吗啡处理，剂量为 12小时美施康剂量的25%----33%。 4.提高单次用量（elevate E）:使用美施放康定后达不到12小时者并需要即释吗啡控制 突破性疼痛时可以增加下次美施康剂量。 奥施康定的剂量滴定原则(TIME原则) 1.确定初始剂量（titrate T）:根据服用阿片类药物史及疼痛程度确定初始剂量，中度疼痛 （4——6分），5毫克12小时一次；重度疼痛（7——10分），10毫克12小时一次。如有必要，24——36小时剂量滴定一次。 2.增加每日剂量（increase I）:如有必要，每次剂量增加25——50％，不需要增加服药 次数。 3.处理突破性疼痛（manage M）突发性疼痛发作时给予即释吗啡，剂量为12小时控释 的25%----33%。 4.增加每日剂量（elevate E）当每日使用即释阿片类药物控制突发性疼痛超过2次时， 要增加每次剂量。 镇痛辅助用药及其注意事项
中药药物代谢与生物转化 Metabolism and Biotransformation of Chinese Materia Medica 学分：2.0 总学时：36 考核方式：考试教学方式：讲授主讲教师：杨秀伟课程类型：B 教学方式：全面讲授中药药物代谢与生物转化及其特点和研究方法。 授课对象：硕士、博士研究生。 开设目的：中药药物代谢与生物转化是研究中药在体内吸收、分布、代谢和排泄以及药物分子活化/毒性化，通过体外生物组织、细胞和/或酶进行 中药化学成分结构修饰的一门学科，本课程教学目的主要有四个方 面，一是为了加深研究生对中药体内过程的了解，二是掌握中药药 物代谢的研究方法，三是了解药物分子在体内的活性化/毒性化以及 药物相互作用，四是掌握中药化学成分结构修饰的生物转化方法。教学要求：通过本课程学习，使研究生掌握中药药物代谢与生物转化研究方法和技能，为创新药物研究与开发奠定基础和研究思路。 预修知识：《天然药物化学》、《药物分析》、《药理学》等课程。 主要内容 一、绪论 （一）中药药物代谢与生物转化的有关概念 （二）中药药动学研究的内容和方法 （三）中药药动学研究的特点 （四）中药药动学与其他学科的关系 （五）中药药动学发展概况 （六）中药药动学研究展望 二、药物的肠内细菌生物转化和/或代谢 （一）肠内细菌菌丛的构成和生物特性 （二）中药成分肠内细菌生物转化模型与研究方法
（三）中药成分各类型的肠内细菌生物转化特点 （四）中药成分原形和/或肠内细菌生物转化产物的吸收 三、药物在体内的存在状态与药物代谢 （一）药物在体内存在的状态 （二）药物代谢（1、氧化反应；2、还原反应；3、水解反应；4、结合反应）四、中药药动学生物样品预处理方法 （一）常用生物样品 （二）中药药动学生物样品预处理方法 五、中药药动学研究方法 （一）血药浓度法 （二）药理效应法（1、Smolen法；2、效量半衰期法；3、药效作用期法；4、效应半衰期法；5、药理效应法的特点与评价） 六、药代动力学与药效动力学结合模型 （一）概述 （二）药动学模型 （三）药效学模型 （四）药动学与药效学结合模型 （五）药动学与药效学结合模型的应用 七、中药血清药物化学 八、中药体内活性成分的测定方法 （一）分析方法的设计与评价 （二）气相色谱法 （三）高效液相色谱法 （四）色谱/质谱联用技术 （五）薄层色谱法 （六）比色法 （七）可见-紫外分光光度法 （八）荧光分光光度法 （九）原子吸收分光光度法
常用的化疗药物有：依托泊甙（VP-16，足叶乙甙），顺铂（DDP），卡铂（CBP），环磷酰胺（CTX），阿霉素（ADM），长春新碱（VCR），异环磷酰胺（IFO），去甲长春碱（NVB），吉西他滨（GEM），紫杉醇（TXL），丝裂霉素（MMC），长春地辛（VDS）。肺癌联合化疗方案如下： （一）小细胞肺癌 1、EP方案：VP-16 100mg/(m2*d),静脉滴注，第1～3天；DDP 80 mg／m2，静脉滴注，第1天。每3周为1周期。 2、EC方案：VP-16 120mg/(m2*d),静脉滴注，第1～3天；CBP 300 mg／m2或曲线下面积（AUC）为5，静脉滴注，第1 天。每3周为1周期。 3、CA V方案：CTX 1000mg／m2，静脉滴注，第1天；ADM 50 mg／m2，静脉注射，第1天；VCR 2 mg，静脉注射，第1 天。每3周为1周期。 4、ACE方案：CTX 1000mg／m2，静脉滴注，第1天；ADM 45 mg／m2，静脉注射，第1天；VP-16 80mg/(m2*d),静脉滴注， 第1～3天。每3周为1周期。 5、VIP方案：VP-16 75mg/(m2*d),静脉滴注，第1～4天。IFO 1200 mg/(m2*d),静脉滴注，第1～4天；同时预防性用美司 钠，以防止出现IFO所致的出血性膀胱炎；DDP 20 mg/(m2*d)，静脉滴注，第1～4天。每3周为1周期。 6、单药方案：
（1）托泊替康1.5 mg/(m2*d)，静脉滴注，第1～5天。每3周为1周期。 （2）V P-16 50mg/(m2*d),口服，第1～12天。每4周为1周期。（二）非小细胞肺癌 1.EP方案：VP-16 100mg/(m2*d),静脉滴注，第1～3天； DDP 100 mg／m2，静脉滴注，第1天。每3～4周为1 周期。 2.GP方案：GEM 1000mg/(m2*d),静脉滴注，第1、8、15 天；DDP 100 mg／m2，静脉滴注，第1天。每4周为1 周期。 3.NP方案：NVB 25～30 mg/(m2*d),静脉滴注，第1、8、 15天；DDP 80 mg／m2，静脉滴注，第1天。每4周为 1周期。 4.TP方案：TXL 135～175 mg／m2，静脉滴注，第1天； DDP 75～80 mg／m2或CBP（AUC＝5～6），静脉滴注， 第1天。每4周为1周期。 5.MIC方案：MMC 6 mg／m2，静脉注射，第1天；IFO 3000 mg／m2,静脉滴注，第1天（同时用美司钠防止出 现IFO所致的出血性膀胱炎）；DDP 50 mg／m2，静脉 滴注，第1天。每3周为1周期。 6.
,. 第一章药物的变质反应和生物转化 A型题（最佳选择题） （1题－30题） 1．药物易发生水解变质的结构是 A烃基；B苯环；C内酯；D羧基；E酚羟基； 2．药物易发生自动氧化变质的结构是 A烃基；B苯环；C内酯；D羧基；E酚羟基； 3．羧酸衍生物酯的水解反应是 A亲电取代；B亲核取代；C亲电加成； D亲核加成；E亲电加成和亲核取代； 4．下列羧酸衍生物的水解速度由大到小的顺序是 A酰卤>酰胺>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲> 酰肼； B酰卤>酰胺>酸酐>> 酰肼酚酯> 醇酯> 酰脲； C酚酯>酰卤>酰胺>酸酐> 醇酯> 酰脲> 酰肼； D酰卤>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲> 酰肼>酰胺； E酰肼>酰卤>酰胺>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲； 5．阿司匹林能在中性水溶液中易自动水解，除了酚酯较易水解外，还有邻位羧基的 A邻助作用；B给电子共轭；C空间位阻； D给电子诱导；E分子间催化； 6．利多卡因酰胺键不易水解是因为酰胺键的邻位两个甲基可产生
空间位阻；C给电子共轭；B邻助作用；A． ,. D给电子诱导；E分子间催化； 7．药物中最常见的酰胺、酯、苷类等，一般来说溶液的pH值增大时 A不水解；B愈易水解；C愈不易水解； D水解度不变；E水解度不能确定； 8．药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般来说温度升高 A水解速度不变；B水解速度减慢；C水解速度加快； D水解速度先慢后快；E水解速度先快后慢； 9．某些重金属离子的存在可促使药物的水解，所以在这些药物溶液中加入配合剂乙二胺四乙酸二钠的作用是 A增加溶液酸性；B增加药物碱性；C增加药物还原性； D增加药物的氧化性；E缓解药物的水解性； 10．药物的自动氧化反应是指药物与 A高锰酸钾的反应；B过氧化氢的反应； C空气中氧气的反应；D硝酸的反应；E重铬酸钾的反应； 11．各种碳氢键发生均裂自动氧化的活性顺序由强减弱依次为 A α-C－H键> 叔C－H键> 仲C－H键> 伯C－H键 B 叔C－H键>α-C－H键> 仲C－H键> 伯C－H键 C仲C－H键>叔C－H键>α-C－H键> 伯C－H键 D伯C－H键>仲C－H键>叔C－H键>α-C－H键 E叔C－H键>伯C－H键>仲C－H键>α-C－H键 ．在苯酚环上引入供电子基（如氨基、羟基、烷氧基、烷基）12．
难点突破| 药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律 药物代谢是通过生物转化将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；生物转化是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。因此研究药物在体内的生物转化，更能阐明药理作用的特点、作用时程，结构的转变以及产生毒副作用的原因。 药物的生物转化通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(Phase Ⅰ)，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。 第Ⅱ相生物结合(Phase Ⅱ)，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即排出体外。其中第Ⅰ相生物转化反应对药物在体内的活性影响最大。 一、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律 1.含芳环、烯烃、炔烃类、饱和烃类药物第Ⅰ相生物转化的规律 （1）含芳环的药物 ①含芳环的药物主要发生氧化代谢：在体内肝脏CYP 450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。 ②含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主：如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。 而保泰松在体内经代谢后生成羟布宗，抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。含强吸电子取代基的芳环药物则不发生芳环的氧化代谢。
1.生物药物：泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次极代谢产物或生物体的某一组成 部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品，生物制品用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂。可用于疾病的预防、诊断和治疗。 2.生物技术制药：采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物 来生产所需的医药品。 3.生物技术药物：采用DNA重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质 （包括治疗性抗体等）或核酸类药物。 4.生物技术：以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功 能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合，利用这样的新物种（品系）进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性技术体系。 5.血液：是一种流动性结缔组织，循环于心血管系统内，它将身体必须的营养物质和氧气 输送到各个器官、组织和细胞；同时将机体不需要的代谢产物运送到排泄器官。血液还对入侵的微生物、病毒、寄生虫等，以及其它有害物质发生反应，保护机体免遭损害； 血液是体液的一个重要组成部分，在维持机体内环境相对稳定方面起着重要的作用 6.体液：人体内含有大量液体，包括水分和其中溶解的物质，成人，约占体重的60%， 总称为体液。体液三分之二在细胞内，三分之一在细胞外，存在于血管内的血浆、淋巴管内的淋巴液、细胞间隙的和组织 7 天然药物化学：是运用现代科学理论和方法研究天然药物中的化学成分及其生理功能的一门科学。内容包括各类天然药物的化学成分、结构特征、性质、提取和分离方法、结构鉴定及生理活性等的研究。主要研究内容是植物中的天然有机化合物的分离提纯、结构鉴定、构效关系 7.基因工程技术：是将重组对象的目的基因插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成 工程菌，实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术8.下游阶段：将实验室成果产业化、商品化，为获得高质量、高产量的表达产物，需对影 响表达及分离纯化的因素进行分析（如新型生物反应器、高效分离介质及装置、分离纯化的优化控制、高纯度产品的制备技术等） 9.上游阶段：在实验室完成，获得目的基因后，用限制性内切酶和连接酶将目的基因插入 载体，并转入宿主菌 10.逆转录法：是先分离纯化目的基因的mRNA，再反转录成互补DNA，然后进行互补DNA
药物化学结构与体内生物转化的关系 概述： 药物代谢的含义：通过生物转化，将药物（非极性）转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢 药物的生物转化分为两相：第i相生物转化；第ii相生物结合 第i相生物转化：生物转化（官能团化反应） 药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露除极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基等）。 第ii相生物结合：i相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。 大纲要求： 1、掌握第i相生物转化和第ii相生物结合的概念及类型，代表的例子； 2、药物的生物转化在临床用药中的指导作用； 3、前药的概念及前药的修饰方法；硬药和软药的原理及代表例子 重点： 第i相生物转化和第ii相生物结合的概念及类型 讲义内容： 第一节药物的官能团化反应（第i相生物转化） 1、含芳环药物的代谢：氧化 主要发生氧化代谢，一般在立体位阻小的位置氧化，生成酚类化合物。 例：苯妥英 一个苯环羟基化，失去活性
保泰松：羟布宗，作用增强，毒性降低 2、含烯烃和炔烃药物的代谢：主要是氧化 氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物 例：卡马西平 经环氧化反应（活性成分），再进一步转化为二羟基化合物 3、药物分子中饱和碳原子的代谢（氧化） 氧化成羟基 长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω-1氧化为羟基化合物 羰基α碳：易氧化为羟基化合物 例：地西泮羰基α碳的羟基化反应 甲苯磺丁脲：代谢失去活性 4、含卤素药物的代谢（氧化脱卤） 一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性中间体，产生毒性。 例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，对cyp450酶等中的脱辅基蛋白酰化，产生毒性
生物大分子药物 近年来，生物大分子药物发展迅猛，受到的关注也越来越多。与传统小分子药物相比，生物大分子药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低、易在体内降解等特点，这导致其具有与小分子药物不同的药代动力学特征。以蛋白多肽药物、单克隆抗体药物、抗体药物偶联物和核酸药物4 类生物大分子药物为例，综述近年来生物大分子药物的药代动力学研究进展，旨在为生物大分子药物及生物类似药的研发提供参考。 [ 关键词] 生物大分子药物；蛋白多肽药物；单克隆抗体药物；抗体药物偶联物；核酸药物；药代动力学 生物大分子药物是指一类利用现代生物技术方法生产的源自生物体内并被用于疾病的诊断、治疗或预防的生物大分子，狭义上也称为生物技术药物。随着分子生物学、基因工程和基因组学的研究发展，生物技术药物得以迅猛发展，其种类也日趋增多。目前生物技术药物包括DNA 重组技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体（mono-clonal antibody，mAb）和细胞因子药物，也包括蛋白质工程技术生产的上述产品的各类修饰物，还包括用于基因治疗的基因、反义寡核苷酸和核酶及病毒和非病毒基因递送载体等。 药代动力学研究对于药物的有效性和安全性评估非常重要，如选择合适的给药途径，设定合适的给药频率和给药剂量，明确药物是否可以到达相应的靶器官等。但不同于传统的小分子化学药物，生物大分子药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低、易在体内降解等特点，使其在生物体内的处置过程变得更为复杂（见表1），也给药代动力学研究提出了新的挑战。本文将分别围绕蛋白多肽药物、mAb 药物、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）和核酸药物，对其药代动力学特点进行分析和讨论。 1 生物大分子药物的体内吸收 生物大分子药物包括蛋白多肽药物、核酸药物、ADC 药物和mAb 药物等，与传统小分子药物（相对分子质量为200 ~ 700）相比，其相对分子质量（1 500 ~ 150 000）较大，不易被吸收，同时存在口服后易被消化道酶降解破坏的问题，各种生物大分子药物在吸收方面存在许多相似的特点，在此一并阐述。 1.1 给药方式的选择 由于存在不易被吸收、消化道降解等问题，生物大分子药物口服给药后生物利用度极低。目前绝大多数生物大分子药物均选用肠道外方式给药，主要以
药学知识是医疗卫生事业单位考试的重要内容，小编现在帮助大家梳理相关知识。 药物，作为外来活性物质，机体首先要将之灭活，同时还要促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物，在排泄过程中易被再吸收，不易消除。体内药物主要在肝脏生物转化而失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除。 生物转化分两步进行，第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合。第一步反应使多数药物灭活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。第二步与体内物质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。 生物转化的第二步反应是结合。多数经过氧化反应的药物再经肝微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用与葡萄糖醛酸结合。有些药物还能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。这些结合反应都需要供体参加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供体。 影响生物转化的因素: 生物转化作用受年龄、性别、肝脏疾病及药物等体内外各种因素的影响。例如新生儿生物转化酶发育不全，对药物及毒物的转化能力不足，易发生药物及毒素中毒等。老年人因器官退化，对氨基比林、保泰松等的药物转化能力降低，用药后药效较强，副作用较大。此外，某些药物或毒物可诱导转化酶的合成，使肝脏的生物转化能力增强，称为药物代谢酶的诱导。例如，长期服用苯巴比妥，可诱导肝微粒体加单氧酶系的合成，从而使机体对苯巴比妥类催眠药产生耐药性。同时，由于加单氧酶特异性较差，可利用诱导作用增强药物代谢和解毒，如用苯巴比妥治疗地高辛中毒。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP-葡萄糖醛酸转移酶的合成，故临床上用来治疗新生儿黄疸。另一方面由于多种物质在体内转化代
癌痛的药物治疗和三阶梯指导原则(一) 建纯王莉 疼痛是一种极为常见而又经常困扰人类的病症。医学科学在研究和解决它的过程中, 走过了漫长的坎坷之路, 有时甚至陷入种种误区而不能自拔。究其原因,就是因为疼痛这一疾病无论是在人们的生产和生活当中,还是在临床医学的各个专业学科里,它都是太常见、太普通的症状了,难以引起人们对它的足够重视。并且, 人类至今仍未掌握能够明确诊断疼痛性质、程度以及判定治痛效果的客观指标,因此,在现实生活和临床实践中, 许多人对疼痛的治疗只能是“头痛医头、脚痛医脚”地一味滥用止痛药,病人的治痛效果不好,医生也处于无奈之中。尤其是对一些长期患病的慢性、顽固性疼痛, 医护人员面对林林总总的止痛药物,却常常莫衷一是或束手无策。在这方面最有代表性的疾病,莫过于是对由恶性肿瘤所致的癌痛的认识和治疗了。 1 什么是癌痛 顾名思义, 由于身患癌症所引起的疼痛被统称为癌痛, 其根源一般都与肿瘤细胞侵袭机体组织所造成真实的或可能存在的组织损伤有关。癌痛与其它原因引起的疼痛一样,可按其性质或发生部位分为锐痛、钝痛、隐痛、牵扯痛、绞痛、电击样痛或腹痛、腰痛、腿痛、头痛、前胸后背痛等急慢性疼痛。它与一般的疼痛的不同之处在于: 癌痛基本都属
于长期的慢性疼痛, 而且患者对癌痛的忍受程度和反应阈限又常会受到生理、心理、社会和精神等诸多因素的影响。这一点, 对于识别和治疗癌痛十分重要。癌痛又分为原发部位癌痛和转移部位癌痛两大类,都是由于癌细胞对组织形成了浸润之后所引起的伤害性疼痛,还可以进一步区分为躯体痛、脏痛、神经2病理性疼痛3 种。所有癌痛都有比较明确的定位,而且疼痛加重与体位移动有着密切的关联。癌痛性质常呈锐性、震动的压迫感;或有扩散性,伴随恶心、流汗;或呈烧灼样刺痛、麻痛等等。癌痛的诊治与其它疼痛一样, 也是至今尚无明确的物理、化学、生物免疫或放射影像学等方面客观的定性或定量指标, 一般只能靠病人的主诉来判定其疼痛程度、性质和治痛效果。然而, 病人对癌痛的叙述又常常带有情绪色彩, 或伴有某种程度的精神心理障碍。由于癌瘤组织的作怪,癌痛多为持续性存在, 并伴随着病程的延长和病情的发展, 疼痛的程度也会呈进行性或间歇性加剧,经常会出现癌性暴发痛,夜间尤为严重,常令患者寝食难安。总之,日常生活中见到的癌痛性质和部位常常是比较复杂的, 甚至呈全方位性疼痛, 临床上又把它们称作“癌痛综合征”。 2 癌痛治疗的误区 据世界卫生组织报告,全球每年新发肿瘤病人不少于 2 千万, 因此而死亡的人数仅仅次于心脑血管疾病, 成为严
系统性红斑狼疮生物治疗药物浅谈 生物制剂是指采用现代生物技术研制的具有生物活性的蛋白质或核酸类药物，它可作用于疾病发生的特定环节，从而控制疾病的发生和发展。近年来风湿免疫病的诊断和治疗发展迅速，随着生物制剂广泛用于治疗类风湿关节炎，在系统性红斑狼疮（systemiclupus erythematosus，SLE）生物治疗方面的研究和临床试验也如火如荼地开展。相信生物制剂也有望成为风湿科医生治疗SLE的有力武器。本文简要介绍目前倍受关注的治疗SLE的生物制剂。 SLE患者生物治疗的主要靶向位点包括靶向B细胞、抑制T-B细胞间相互作用和抑制细胞因子等3方面药物，此外，正在动物模型中研究的针对B细胞信号通路的脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂和抗CD79抗体也有望进入临床试验。靶向B细胞的治疗包括直接作用于B细胞的生物制剂如抗CD20和抗CD22单抗，间接作用于B细胞的生物制剂如阻断B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）的BLys单抗和跨膜活化因子和钙调素以及亲环素配体相互作用子（transmembrane activator and calcium modulator andeyelophilin ligand interactor，TACI-Ig）融合蛋白。抑制T—B相互作用的生物制剂，包括杀伤T细胞相关因子4（Cytotoxic T lymphocyte-associated factor 4，CTLA4-IgG），其主要机制为阻断CD28-B7辅刺激信号；CD40L单抗的作用机制为阻断CD40-CD40L辅刺激信号。抑制炎性细胞冈子的生物制剂包括IL-6、TNFα和IFNa的拮抗剂。在上述生物制剂中，抗CD20单抗最早被用于治疗SLE，抗BAFF单抗是第1个被正式批准治疗SLE的生物制剂。 风湿学界治疗SLE使用最早的生物制剂是抗CD20单抗（rltuximab，利妥昔单抗）。国外有大量关于使用利妥昔单抗治疗难治性SLE的报道，包括顽固性狼疮肾炎、顽固性血小板减少、严重狼疮肌病、大疱性狼疮、狼疮肺泡出血以及儿童狼疮心肌炎等，均取得了较好的结果。我国也有使用小剂量利妥昔单抗（100mg，1次/周，连续4周）治疗合并顽固性血小板减少的SLE报道，7/10例治疗反应佳，且治疗有效的患者首次用药后4周血小板即升高。国外对于顽固、活动性SLE重复使用B细胞去除方案（环孢素750 mg、甲泼尼松龙125—250 mg、利妥昔单抗1.0giv，2周后重复）的报道显示，重复治疗者较单次治疗者缓解率高，且复发时间明显延长。上述临床观察给了风湿科医生极大的鼓舞。然而，近期1项使用利妥昔单抗治疗中至重度肾外受累SLE的大型随机双盲对照研究结果却令人失望，该试验共入组257例患者，观察52周，在维持基础免疫抑制剂治疗的同时加用利妥昔单抗1.0 g，分别于