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Structural base drug Design: 单击此处编辑母版文本样式 Molecular Docking
第二级 第三级 第四级 第五级
吕炜 创腾科技公司
计算机辅助药物设计方法分类
? 基于配体的药物设计策略 -- QSAR -- 药效团 ? 基于受体的药物设计策略 -- 分子对接 -- 全新药物设计 单击此处编辑母版副标题样式 -- 分子动力学
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Structure-Based Drug Design
? ? ? ? SBDD：计算机辅助药物设计中最庞大最活跃的研究领域 SBDD：本质是正确评价靶标与配体之间的相互作用 SBDD工具：分子对接 SBDD应用
– 化合物优化 – 机理研究
单击此处编辑母版标题样式 – 高通量虚拟筛选
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什么是分子对接？
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分子对接能用来干什么？
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1.研究配体-受体复合物的结 合模式 2. 预测受体-配体的结合能力
3. 指导先导化合物的合成改 造和优化 4. 寻找和发现新的先导化合 物
MM－PBSA Scoring应用于Chk1抑制剂正确结合模式的发现
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ΔΔG= 10.7 Kcal/mol (ε=2) ΔΔG=1.4 Kcal/mol (ε=2)
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Database(~528439)
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A known inhibitor was among top ~0.2%
4425 were ordered (~1%) 3169 were tested
Active molecule
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Active molecule from virtual screen
Active molecule from HTS
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Training set:
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Database(~150000）
Pharmacoph ore screening
Reduced database(~1700)
GOLD(docking)
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110 for activity test
48 were proven to be active 27 structurally diverse 13 less than 30 uM(IC50)
How docking works?
DOCK
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HY1
+
HD2 HD1
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Test of activities
分子对接的操作流程
? ? ? ? ? ? 受体准备 活性位点定义 配体准备 对接参数设置 Docking 结果后处理
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分子对接的技术内幕
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DS 中分子对接工具
? 受体刚性：LigandFit，LibDock 方便快速地将小分子化合物对接到生物大分子的活性位点工具。适合 高通量大规模虚拟筛选。 ? 受体柔性：CDOCKER，FlexibleDock 以及相关的功能机理研究 ? Analyze Ligand Pose，MM-PBSA等 更多更强大的分析工具
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全新的受体柔性分子对接程序，适用于研究配体-受体的Induce-fit，
Needs and Challenges
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Speed Accuracy
? Needs and Challenges： – Speed – Accuracy – Ranking Solutions – Speed：Libdock – LigandFit – CDOCKER – Flexibledocking – Accuracy: Receptor Flexible docking – Ranking: MM-PBSA or MM-GBSA Scoring
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A Complete Suite of Solutions for SBD
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AutoDock和AutoDock Tools 使用教程 一、分子对接简介及软件介绍 1．分子对接理论基础 所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合，首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。 分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配。其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。配体和受体之间的通过底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能变化ΔG bind所决定的。 互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。而受体与配体分子在识别之前将受体中容纳配体的环境组织的越好，其溶剂化能力越低，则它们的识别效果越佳，形成的复合物也就越稳定。
分子对接技术与共有药效基团比对法 ——一种发现多靶点药物的策略[前言]:相信大家一定知道举世闻名的瑞士军刀，这种小小的工具因为其多功能性而深受喜爱.多年来,科学界也一直在致力于研究药物界的“瑞士军刀”，一种能影响多个靶点的药物。这样的研究是一项打破传统的勇敢尝试，本文作者使用了一种将分子对接技术与共有药效基团比对法相结合的策略成功发现了一种能同时抑制LTＡ4Ｈ-h及hｎps-PLＡ2两种炎症反应相关酶的化合物，为多靶点药物的研究带来了一线曙光。 【设计多靶点药物的意义】 现代医学研究越来越表明，引起疾病的机制并非想象中的那么简单。身体机能的正常运行依赖于一个复杂而精确的生物效应网络，至今为止的大部分医学理论均认为疾病是由效应网络中某个节点出现问题而引起的，正是依据这一思想，目前大多数药物研究都把精力耗费在了单一靶点药物的研究上。但是，有越来越多的证据显示，疾病往往是由于多个节点出现问题而产生的。如果药物的开发始终禁锢在单一靶点的研究上，我们依然会在相当长的一段时间内对癌症、抑郁症等复杂疾病束手无策。另一方面,一些刚上市时具有良好效果的单一靶点药物正面临着耐药性不断增加的问题，这一点并不奇怪,因为针对单一靶点的长期用药必然会激发机体对药物效应产生代偿机制。为了解决以上两点问题，医学界不得不采取多药联用的手段来达到最佳的治疗效果，但是这又带来了新的不安全因素——药物相互作用带来的危险。临床药理学的研究显示,多药合用将大大增加ADR的发生率,但由于多靶点药物的缺乏,病人只得承受这样的风险,有时甚至明知两药合用会产生毒性，例如治疗结核病时使用的异烟肼和利福平,在权衡利弊后也只能照用，医务人员所能做的只是加强监测,尽可能的降低风险。要解决上述这些问题,设计出多靶点药物无疑是一个重要的思路。 【传统多靶点药物设计方法的局限性】 传统的多靶点药物设计方法主要有三种：偶然发现、活性单靶点化合物的结合以及利用高通量筛选进行“海选”。依靠这些发放，科学界的确开发出了一些有临床应用价值的多靶点药物，但是这三种方法均存在着不同的局限性。偶然发现早已不是药物开发的主流方法，借此开发多靶点药物是件值得庆幸的事，却并不能对多靶点药物的发展有所帮助。单靶点活性化合物结合法依据的是一条“1”+“1”=“２”的公式,即对一个靶点有效的化合物与对另一靶点有效的化合物相结合将创造出对两个靶点都有效的化合物。但事实上,这一公式的正确性是值得怀疑的。许多此类实验显示，结合物往往只对一个靶点有效，而对另一个靶点只是勉强有效，实际的公式变为了“1”+“1”=“1.5”。另一方面,本文的研究表明，对两个靶点活性均很低的化合物在影响多个靶点时也可以成为一个很好的活性化合物，这样我们在进行结合实验时也不能排除“0.5”+“０.５”＝“2”的可能性。只是如此一来，即使我们只想寻找一个双靶点化合物，并且假设每个靶点的活性化合物都只有1００个,我们也得进行多达10000次的结合实验以进行筛选，这样耗时的研究在目前显然是不可行的。至于高通量筛选,它之所以可行是由于有人发现具有多靶点抑制作用的化合物通常都是小分子化合物，并且活性往往取决于重原子的结合能，这样需进行筛选的化合物也就可以限定在有限的范围之内。即便如此，这样的筛选依然有如沙里淘金，花费巨大却效率低下，更何况这种方法仅能应用于多靶点抑制剂的筛选,因此用这项技术寻找多靶点药物依旧是困难重重。 【新的思路】 上述几种设计方法之所以很难取得成功,是因为他们在寻找多靶点药物的过程中忽视了一个重要的信息来源——靶蛋白的结构信息。我们不难想象,药物要与一个靶点起作用,其结构必定与靶蛋白的结构有所联系。凭借目前的研究手段，通过靶蛋白的结构信息来推测药物
分子对接 ——使用AutoDock和AutoDock Tools 一、分子对接简介及软件介绍 二、对接准备及对接操作 三、结果分析 一、分子对接简介及软件介绍 1．分子对接理论基础 所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互 分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。 互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应 程的结合自由能变化ΔG bind所决定的。 互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。而受体与配体分子在识别之前将受体中容纳配体的环境组织的越好，其溶剂化能力越低，则它们的识别效果越佳，形成的复合物也就越稳定。
分子对接的原理，方法及应用 （PPT里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有） 分子对接 是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。 通过研究配体小分子和受体生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现基于结构的药物设计的一种重要方法。 原理： 按照受体与配体的形状互补，性质互补原则，对于相关的受体按其三维结构在小分子数据库直接搜索可能的配体，并将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最佳匹配 （配体与受体结合时，彼此存在静电相互作用，氢键相互作用，范德华相互作用和疏水相互作用，配体与受体结合必须满足互相匹配原则，即配体与受体几何形状互补匹配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配） 目的： 找到底物分子和受体分子的最佳结合位置 问题： 如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度 方法： 1、首先建立大量化合物的三维结构数据库 2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接” 3、通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子 应用： 1）直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式 2）预测小分子与靶点蛋白结合时的构象 3）基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现
分子对接简介 分子对接(molecular docking)是通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要的方法。其本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。 分子对接的基本原理 分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。 分子对接锁和钥匙模型 分子对接方法的两大课题是分子之间的空间识别和能量识别。空间匹配是分子间发生相互作用的基础，能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。对于空间匹配的计算，通常采用格点计算、片断生长等方法，能量计算则使用模拟退火、遗传算法等方法。各种分子对接方法对体系均有一定的简化，根据简化的程度和方式，可以将分子对接方法分为三类： 刚性对接：刚性对接方法在计算过程中，参与对接的分子构像不发生变化，仅改变分子的空间位置与姿态，刚性对接方法的简化程度最高，计算量相对较小，适合于处理大分子之间的对接。比较有代表性的是Wodak和Janin研发的分子对接算法和Jiang等发展的软对接(soft dock)方法。 半柔性对接：半柔性对接方法允许对接过程中小分子构像发生一定程度的变化，但通常会固定大分子的构像，另外小分子构像的调整也可能受到一定程度的限制，如固定某些非关键部位的键长、键角等，半柔性对接方法兼顾计算量与模型的预测能力，是应用比较广泛的对接方法之一。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，仍可以保持很高的计算效率，在药物设计中，特别是在基于分子对接的数据库搜索中，多采用半柔性分子方
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Structural base drug Design: 单击此处编辑母版文本样式 Molecular Docking
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Structure-Based Drug Design
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什么是分子对接？
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分子对接能用来干什么？
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1.研究配体-受体复合物的结 合模式 2. 预测受体-配体的结合能力
3. 指导先导化合物的合成改 造和优化 4. 寻找和发现新的先导化合 物
MM－PBSA Scoring应用于Chk1抑制剂正确结合模式的发现
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ΔΔG= 10.7 Kcal/mol (ε=2) ΔΔG=1.4 Kcal/mol (ε=2)
软件安装： 将D软件中pymol-1.5.0.3.win32-py2.7文件夹中的文件按序号安装，安装3_mgltools_win32_1.5.6_Setup.exe文件时如出错，则直接点开U盘中的mgltools_win32_1.5.6_Setup.exe安装，一直安装到5. 安装后将pymol27 解压后复制到C盘将原有的pymol27文件替换 新建一个文件夹存储要做分子对接的“E盘科研，实验方法，分子对接饶燊强，P2X4 and 青藤碱”这个不行,因为文件名要在英文输入状态，不能有空格，不能有中文，而且要区分大小写E/dock/P2X4_s inomenine 在C盘打开Program files （x86），打开The Scripps Research Institute文件夹，打开Autodock，打开4.2.6 将autogrid4.exe，autodock4.exe和The Scripps Research Institute文件夹中Vina中的vina.exe这三个文件同时复制到新建的存储文件夹中“E盘科研，实验方法，分子对接饶燊强，P2X4 and 青藤碱” 1 用pymol打开E/dock/P2X4_sinomenine中的P2X4.pdb文件 Display sequence 找到ATP和其他天然配体分子（绿色的）
去水加氢后直接将4DW1.pdb命名为P2X4.pdb 保存为P2X4.pdb 2打开软件autodock tools ,打开受体文件处理过的文件P2X4.pdb 受体
计算吉布斯能：菜单栏Edit ——Charges ——Compute Gasteiger 转换文件格式：ADT4.2 菜单Grid——Macromolecule——Choose——P2X4 选择p2x4 后，弹出一个提醒框 点击确认，跳出一个文件保存框，把文件保存到工作文件夹（注意：在这里在命名后加上”.pdbqt”）就是P2X4.pdbqt 配体
网址：https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,/s/blog_602a741d0100lw4g.html 分子对接 分类：AUTODOCK 标签： 杂谈 一：概述 分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，在药物设计中有十分重要的意义。药物分子在产生药效的过程中，需要与靶酶相互结合，这就要求两个分子要充分接近并采取合适的取向以使二者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程的变化是确定药物作用机制，设计新药的基础。 分子对接计算把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来评价药物和受体相互作用的好坏，并找出两个分子之间最佳的结合模式。由于分子对接考虑了受体结构的信息以及受体和药物分子之间的相互作用信息，因此从原理上讲，它比仅仅从配体结构出发的药物设计方法更加合理。同时，分子对接筛选的化合物库往往采用的是商用数据库，比如可用化合物数据库（ACD）、剑桥晶体结构数据库（CSD）、世界药物索引（WDL）、药用化合物数据库（CMC）以及可用化合物搜索数据库（ACDSC）等等，因此筛选出来的化合物都为已知化合物，而且相当大一部份可以通过购买得到，这为科研提供了很大的方便，近年来，随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新，分子对接在药物设计中取得了巨大成功，已经成为基于结构药物分子设计中最为重要的方法。 分子对接的最初思想源自于“锁和钥匙”的模型，即“一把钥匙开一把锁”。不过分子对接， 也就是药物分子和靶酶分子间的识别要比“钥匙和锁”的模型要复杂的多，首先表现在药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配；再者，分 子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，底物分子与靶酶分子能否结合 以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能的变化值决定。互补性和预组织是
文献报道过的或者没报道过的分子对接软件有很多，很多最初都是由实验室开发，免费发布。当软件很完善，没有什么缺陷时，可能会被专门的商业软件公司购买，就变成了某个大型软件包中的模块。 其实不止分子对接软件，其他还有药效团软件、定量构效关系软件、数据库筛选软件等，都是这样的发展历程。不过，其中还是有一些实验室，在商品化大潮的影响下屹立不倒，依旧免费给我们提供免费的强大的软件，甚至是源代码（source code）。 很多软件我手中都有，如果那位朋友想要，可以给我发邮件。当然，要在版权要求的范围内使用。 1、这里首先提到的是AutoDock，据官方数据显示，autodock是引用文献最多的软件（Sousa, Fernandes & Ramos (2006) Protein-Ligand Docking: Current Status and Future Challenges Proteins, 65:15-26）。 AutoDock向外提供源代码，只要下载协议单（license agreement），签名后传真发回，就可以获得下载链接和帐号信息。目前最新版本是4.0 beta，不过正在测试中，主要测试群体是商业制药公司。对于这个新版本，大家都拭目以待。 这里有一些精美的小电影可以下载： https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,/movies 官方主页： https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,/ 2、接着说DOCK。DOCK也是以源代码发布，对学术用户免费。可以向官方发邮件申请，他们会返回一个下载链接和帐号，可以使用5次。我的运气很好，用https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,信箱申请，居然申请到了下载机会。当5次用完后，又出了新的版本，我再次用https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,信箱发邮件，声明想再多要一些登陆机会申请新版本，又获得5次机会。所以，大家如果对DOCK感兴趣，不妨发邮件，应该差不多，当然，如果用https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,的信箱，成功的几率会更大。 官方主页： https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,/ 3、3D-DOCK。免费以源代码发布，分为三个部分：FTDock, RPScore，MultiDock。 官方主页： https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,/docking/ 4、FRED，是Openeye软件包中的一个模块。Openeye软件包对学术用户免费1年，普通用户可以申请2个月的试用期。只要在线申请就可以，不需要下载申请表打印签字发传真。不过，我申请了好几次，才给了我一年的免费期。其他时间想用的时候，就只能每2个月申请一次。呵呵。不过FRED速度超快，在各种平台都可运行。 可以从这里申请试用版：https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,/forms/eval_request.php Openeye软件包中除了分子对接软件，还有数据库筛选软件，分子格式转化软件（Babel），图形可视化软件（Vida），溶剂化工具等。 官方主页： https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,/ 5、Surflex，Surflex对学术用户免费，最初国内的同行都说这个软件最难申请，没有申请成功的。我也和官方申请了一下，没有得到回应。后来一次，看到一篇用AutoDock做分子对接的文献，很感兴趣，就和作者发邮件探讨了一下。最后，作者告诉我除了AutoDock，还可以尝试Surflex。我告诉他我申请了，不过尚未达到官方回应。他说可以再申请一次，他会帮我说。于是我再申请一次，等了若干天后，收到官方邮件，被告知中国用户在计算机相关技术和知识产权方面受到限制，不能授权。 原信如下： I'm sorry that I cannot accommodate your request for Surflex. There are some complex issues with a number of countries
用DOCK做分子对接计算的基本步骤 一、受体文件和配体文件的准备 需要用到Chimera软件（下载网址https://www.doczj.com/doc/7a14703700.html,/chimera）。1.受体的准备： 用Chimera打开受体文件，没去除配体和水的要先去除配体和水（在Select 选单中选择相应结构直接删掉即可）。然后，选择Tools ->Structure Editi ng ->Dock Prep，对受体分子进行处理，如下图。 如果受体文件参数不全，则不能使用Dock Prep模块，这时需手动选择Struc ture Editing中的AddH和Add Charge对分子进行处理，并保存为mol2格式文件。 之后，删除受体文件中所有的氢，并将重原子保存为pdb文件。 2.配体的准备： 手动给配体加H，加电子，并将配体保存为mol2文件。 二、生成负模 1.生成靶蛋白的分子表面： 需要用到dms程序，命令：“dms rec_noH.pdb -n -w 1.4 -v -o rec.ms”，参数如下： -a #使用所有原子，而非仅仅是氨基酸的原子 -d #改变点的密度 -g #输出到文件 -i #只计算指定原子所构成的表面 -n #计算表面点的垂直面 -w #改变探针半径 -v #详细输出 -o #指定输出文件名称 (必须的) 2. 生成负模 可以使用DOCK中附带的sphgen程序去生成对接需要的球形负模（需要一个I
NSPH文件，DOCK中的Demo里有吧，复制过来就OK），输入命令sphgen就可以了，得到rec.sph。 3.选择一簇负模进行对接计算 运行命令“showsphere < sphgen_cluster.in”将sph文件转换成pdb文件。其输入文件的参数如下： rec.sph #负模聚类文件 1 #选择处理哪个簇 (<=0 为所有簇) N #以PDB文件的形式来生成表面 selected_cluster.pdb #输出文件的名 这是最一般的方法，选择的是最大的负模簇，也可以指定某处附近的簇，方法略。 三、生成栅格 1. 在活性位点周围生成一个盒子 输入命令：“showbox < box.in”，box.in文件也可以不写，程序会以问答方式进行。 2. 生成栅格 运行命令：“nohup grid -i grid.in -o grid.out>grid.log&”，运行这一步能够大大节省对接计算时间。我的grid.in文件在这里：UploadFiles/200 6-11/1120179826.rar Grid的参数以后再解释，不写在这里了。 四、刚性对接和柔性对接 刚性对接与柔性对接的不同只在于选择参数的不同，就不分开写了。命令都一样：“nohu p dock5 -i dock.in -o dock.out>dock.log&”，写不同的dock. in文件就行了。 我的刚性对接的dock.in文件：UploadFiles/2006-11/1120460197.rar；柔性
分子对接技术简介 胡远东 1. Docking small molecules with LibDock tutorial 目的：给一组配体分子和蛋白活性部位，探索使用LibDock进行对接和分析 所需功能和模块：Discovery Studio Visualizer client, DS LibDock, 和DS Catalyst Conformation. 所需数据文件：pdb1kim_protH.msv和TK_xray_ligs.sd. 所需时间：20分钟 介绍 本教程中，一组配体分子将被对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，本教程包括： ?准备分子对接体系，执行分子对接计算 ?分析配体对接姿态 准备分子对接体系，执行分子对接计算 1.定义受体分子To define the protein as the receptor 在文件浏览器中找到数据文件pdb1kim_protH.msv，鼠标双击，该蛋白将在一个新的三维窗口中出现。在系统视图中，展开
Discovery studio: File -> New -> molecule window : 出现如下窗口，将所要处理的分子*.sdf文件拖入，Chemistry -> hydrogens -> dele 去掉所有氢，选中质子化的氮原子 选中质子化的氮原子，Chemistry -> charge:+1. Chemistry -> hydrogens -> add.（加上所有氢，包括质子化的氢原子） Pdbqt格式准备（pymol）： 4M48-DA T.pdb用pymol读入：点右下方S键, 在左上方显示序列，选中21B，右侧显示有sele后，file -> save molecular: sele - OK -重命名ligand.pdb File -> open -> Duloxetine_3d.sdf Save > molecular : Duloxetine-3d.pdb 受体准备： 1. Pymol软件：pymol打开两个蛋白分子的pdb格式，将SERT-model叠合到4M48-DA T上，保存叠合后的SERT-model.pdb。（此步骤是重新定义SERT-model的坐标） 2.AutoDockTools: file -> ReadMolecule: SERT-moldel-align.pdb Edit -> Hydrogens : polar Only -> Ok Grid -> Macromolecule -> choose : SERT-moldel-align. 保存为:SERT-moldel-align.pdbqt 配体准备： Ligand -> input -> open : (*.pdb) ligand.pdb | Duloxetine-3d.pdb Ligand -> Output -> Save as PDBQT: 保存为*.PDBQT文件。 找活性位点，计算格点： Grid -> Macromolecule -> open : SERT_model_align.pdbqt 弹出对话框：NO、确定、确定Ligand -> input -> open ：ligand.pdbqt 弹出对话框：确定 Grid -> set map types -> choose ligand : ligand Grid -> GridBox -> center -> center on ligand : 存图片或output grid dimensions file | close