全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白
血病的效果
[摘要] 目的探讨全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病的效果。方法选取本院2009年1月～2014年1月收治的57例急性早幼粒细胞白血病患者作为研究对象，随机分成观察组（27例）与对照组（30例）。观察组采用ATRA联合三氧化二砷进行治疗，对照组单纯采用ATRA进行治疗。比较两组的治疗效果及相关不良反应发生率。结果两组的PML-RARα融合基因转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的达到CR时间显著短于对照组，CR率显著高于对照组，白细胞峰值显著小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。所有患者随访1年，观察组的无病生存率显著高于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论ATRA联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病效果显著，可以缩短CR时间，提高缓解率，且不良反应发生率与复发率较低，值得临床推广应用。
[关键词] 全反式维甲酸；三氧化二砷；成人；急性早幼粒细胞白血病
[中图分类号] R557+.3 [文献标识码] A [文章编号]
1674-4721（2016）03（c）-0081-03
[Abstract] Objective To explore the effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Methods 57 cases of acute promyelocytic leukemia from January 2009 to January 2014 in our hospital were selected and randomly divided into the observation group （27 cases）and the control group （30 cases）.The observation group was treated with all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide，the control group was treated with all trans retinoic acid.The therapeutic effect and
the incidence rate of adverse reaction in the two groups was compared. Results There was no significant difference in the negative rate of PML-RAR alpha fusion gene between two groups （P>0.05）.The time of achieving CR in the observation group was shorter than that in the control group，the CR rate of the observation group was higher than that in the control group，the peak value of white blood cell in the observation group was less than that in the control group，with significant different
（P<0.05）.The incidence rate of adverse reaction in the observation group was lower than that in the control group，with significant different （P<0.05）.All patients were followed
up for 1 years，no disease survival rate in the observation group was higher than that in the control group，the recurrence rate in the observation group was lower than that in the control group，with significant different （P<0.05）. Conclusion The effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia is significant，which can shorten the time of CR and improve the response rate，and the incidence rate of adverse reaction and recurrence rate is low，it is worthy of clinical promotion and application.
[Key words] All trans retinoic acid；Arsenic trioxide；Adult；Acute promyelocytic leukemia
急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leu-kemia，APL）起病较急，部分患者在血液学完全缓解（CR）前期死于并发症，其为第一种通过靶向治疗成功的急性白血病（acute myeloblastic leukemia，AML）亚型，CR后的预后情况较好，能够明显延长患者的生存年限[1-2]。本病临床上常采用全反式维甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）进行治疗，能够取得令人满意的疗效，但是复发率较高。若单独采用ATRA与三氧化二砷进行治疗，虽然能够在很大程度上改善APL的病情，但其达到CR的时间需要提高45 d左右，这给患者的病情控制带来一定影响，因此如何快速降低其复发率和不良反应发生率成为临床医务人员研究的重点课题[3-4]。
本研究选取本院收治的APL患者作为研究对象，采用ATRA
联合三氧化二砷进行治疗，旨在探讨其治疗效果。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2009年1月～2014年1月收治的57例APL
患者作为研究对象，随机分成观察组（27例）与对照组（30例）。观察组中，男17例，女10例；平均年龄（36.7±6.2）岁。对照组中，男16例，女14例；平均年龄（34.9±7.1）岁。所有入选患者均按照FAB协作组急性非淋巴细胞白血病（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）-M3型的诊断标准进行确诊[5]，且早幼粒细胞性白血病（PML）/维A酸受体（RAR）α（PML-RARα）融合基因转阴检查均显示呈阳性。所有患
者均签署治疗同意书，排除合并其他重要器官疾病者。两组的年龄及性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组采用ATRA（上海长城药业有限公司，批号：20140417）口服治疗，30 mg/d，3次/d。观察组在对照组的基础上给予三氧化二砷注射液（哈尔滨伊达药业，批号：20140511）10 mg/d稀释于5%的葡萄糖注射液500 ml中静
脉滴注4～6 h，4周为1个疗程，每疗程可间歇5～7 d，也
可以连续用药。缓解后按诱导缓解治疗剂量与疗程进行巩固
治疗，完全缓解后5～7 d应用1个疗程，然后每隔1、2、3、4、5、6个月分别应用1个疗程。
1.3 观察指标
观察两组的PML-RARα融合基因转阴率、血液学完全缓解（CR）所需时间、白细胞水平及治疗过程中的不良反应。
1.4 统计学处理
采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 诱导缓解治疗期间相关指标的比较
两组的PML-RARα融合基因转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的达到CR时间显著短于对照组，CR 率显著高于对照组，白细胞峰值显著小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
2.2 两组不良反应发生率的比较
观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
2.3 两组复发率和无病生存率的比较
所有患者随访1年，观察组的无病生存率显著高于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
3 讨论
APL形态学上的主要表现为骨髓中浸润了数量较多的、颗粒增多的早幼粒细胞[6]，其细胞遗传学中主要表现为第17号与第15号染色体发生了相互易位[7]，在临床上主要表现为患者的凝血功能出现障碍或者出现较为严重的出血倾向[8]。本病常采用凋亡药物及诱导分化进行治疗，疗效较佳[9]，其中最常用的是三氧化二砷。相关研究显示，当三氧化二砷的使用浓度较低时，其主要作用为诱导分化；当三氧化二砷的使用浓度较高时，其主要作用为诱导凋亡。不过大量研究显示，单独使用ATRA进行治疗时，患者会出现高白细胞血症，且发生率还很高，同时在早期就很容易复发，给患者的生活及健康安全带来较大影响。临床医务人员做了很多相关的研究和实践来克服上述问题，试着将ATRA与其他药物联合进行治疗，经过多次实验研究证明，ATRA联合三氧化二砷治疗APL的CR率高达90%以上。低浓度的三氧化二砷主要作用为诱导分化，而高浓度则能够诱导凋亡，其根本治疗机制为两者联用降解了PML/RARα融合蛋白，进而起到治疗作用[13-14]。此外，两者联合使用还能够起到协同作用[15]。很多研究也显示，采用ATRA联合三氧化二砷治疗APL的CR 率可高达85%以上。
本研究结果显示，两组的PML-RARα融合基因转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组的达到CR时间显
著短于对照组，CR率显著高于对照组，白细胞峰值显著小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；全部患者随访1年，观察组的无病生存率显著高于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示ATRA
联合三氧化二砷治疗APL效果肯定，不过APL为有可能治愈的恶性血液疾病，长期治疗后，患者的心脏及肝脏的毒性代谢及其血脂问题等都应该被密切关注。本研究中，观察组的肝损伤较重，其具体原因仍需深入研究；对照组的血脂水平出现升高现象，可能与ATRA对患者肝脏具有一定刺激，从
而引起肝脏中TG的合成速度加快，导致载脂蛋白的比例失
衡有关。此外，有可能是由于药物分子对APL产生的刺激促使其分泌了有关细胞因子所致，本研究结果与李方枚[16]的
研究结果基本相符。
综上所述，ATRA联合三氧化二砷治疗成人APL效果显著，能够缩短CR时间，提高缓解率，且不良反应发生率与复发
率较低，值得临床推广应用。
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（收稿日期：2015-10-23 本文编辑：祁海文）
急性白血病的中医治疗 陈志雄主任中医师博士生导师 一、概念 急性白血病是起源于造血系统干细胞的克隆性恶性疾病。骨髓中异常的原始细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润多种器官、组织，正常造血受抑制，主要表现为贫血、出血及继发感染等。 流行病学情况： 二、中医对白血病的认识 （一）历史沿革 病名：属于虚劳、急劳、热劳、温病、瘀积等范畴。 病因病机：正虚为本，肾精亏虚。病邪为热毒炽盛、伏气温病临床表现的类似记载：多从虚劳、急劳、贫血、恶核、咽喉肿痛等描述。 治疗：张景岳认为深在阴分、不宜温补。 预后：不良，“百日劳”之名。 （二）病因：精气内虚、温热毒邪内盛 热：温热、湿热、痰热、毒热痰浊 外感毒：热毒、温毒、火毒、瘀毒瘀血 劳倦：饥饱不节、房劳、七情所伤内伤小儿：先天不足、遗传缺陷 病位：肾、骨髓，可涉及心、肝、脾诸脏 （三）病理 正气虚弱 邪毒内蕴肾精亏虚、邪毒内蕴 血行瘀滞 痰浊凝阻骨髓受损生血紊乱 （四）关于白血病的伏气温病论 发病方式：伏气温病、邪伏少阴、由血分转气 临床症状 病程归转、预后 （五）对白血病病因病机的几种看法 因虚致病论 从传统中医理论来看，因虚致病论顺理成章。“正气内存，邪不可干”，邪之所凑，其气必虚“。正气虚弱由先天禀赋不足，或后天失养，外感六淫，内伤七情而致。 因病致虚论 从临床上看，白血病以青少年发病率为高，而很多青少年发病前身体多健壮，肌肤丰满。如果说因虚致病，似乎难经解释。青少年多气血旺盛，正气充足，发病前无正气亏虚的表现，受温毒外袭后，起病急骤，热毒入髓伤血引起血瘀；由瘀血而致血不循经；同时，瘀血不去则新血不生而有血虚，为因病致虚。 虚实夹杂论 近年来，大多数学者从实践中总结认识到白血病既非单纯虚证，亦非单纯实证，而是虚实夹杂。本病的发病前提为正不胜邪，本虚标实，正邪斗争贯穿于疾病的全过程。正盛邪退，疾病可完全缓解；邪盛正虚疾病则复发或加重。 三、中医对白血病的治疗概况 中医药在应用单方和专药治疗白血病方面取得了显着成效，尤其是在治疗急性早幼粒细胞白血病。下面是中医治疗白血病的报道： 黄世林等以复方青黛片这主治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）60例。 张亭栋首先报道以癌灵1号配合化疗结合中医辨证治疗急性非淋巴细胞白血病27
APL 【机制】 绝大多数APL发病的关键机制为t(15;17)(q22;q21)。15号染色体上PML基因和17号染色体上的RARα基因形成PML-RARα基因,融合蛋白导致早幼粒细胞正常的分化和成熟受阻、抑制肿瘤抑制子和PML的促凋亡功能。 1.5种RARα基因重排： （1）t(15;17)(q22;q21) （2）t(11;17)(q23;q21) （3）t(5;17)(q35;q21) （4）t(11;17)(q13;q21) （5）Statb5- RARα融合基因（基因间染色体DNA缺失所形成） 2.t(15;17) （1）约占98% （2）易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21上的维甲酸受体α基因（RARα）发生交互性重排。 （3）wtRARα的功能是转录激活因子，正常情况下能够与转录辅助激活因子(co-activator)或N-CoR/Sin3/HDAC1，即辅助抑制因子复合体(co-repressor)相互作用 （4）生理浓度的RA可以使wtRARα与N-CoR/Sin3/HDAC1解离，进而激活转录。而PML与RARα的融合增强了融合产物的RARα部分与N-CoR/Sin3/HDAC1的相互作用，造成对RARα靶基因的持续抑制。药理浓度的RA能够克服这种相互作用，从而解除对转录的抑制 3.变异型t(11;17) （1）约占0.8%，最多见的变异易位类型 （2）导致PLZF和RARα基因融合，产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出 对ATRA的耐药 （3）体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性 4.剩余的APL患者见于RARα与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因 流程图 在生理情况下，维甲酸受体（RAR）和维甲酸受体X(RXR)形成异二聚体，与DNA上的维甲酸调控元件结合； ↓ RAR-RXR招募一个蛋白复合体，该复合体使组氨酸去乙酰化，导致染色体构相变化、转录抑制； ↓ 生理浓度的RA可以诱导该复合体的分离、促进基因转录； ↓ 在APL情况下，由于PML-RAR融合蛋白与该复合体结合紧密，导致生理浓度的RA不能使该复合体分离，导致促进髓系分化的基因转录受抑制，从而发生APL； ↓ 必须应用治疗剂量浓度的RA才可以使早幼粒细胞正常分化和成熟，RA同时可以使PML-RARA融合蛋白降解。APL的LSC起源 多数认为APL起源于髓系定向祖细胞，白血病克隆发生在CD34+CD38+祖细胞，而在更早阶段的CD34+CD38-细胞群中不表达。 【临床表现】 1、一般表现：贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等。 2、特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。 3、周血 （1）WBC常为（3.0~15.0）×109/L，大多低于5.0×109/L； （2）外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差，主要见于M3v型患者，
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慢性粒细胞白血病 定义：慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干细胞水平上的恶性变而引起的一种细胞株病。 病因：慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化学、遗传等多因素性疾患。 1.细胞遗传学慢粒患者有特异的细胞遗传学异常，即伴标记染色体ph1已得到公认。 2.G6PD同工酶慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。 3.细胞动力学慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。 4.脾脏因素脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。 病理生理学 慢粒的病理主要为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞。肿大的脾脏、正常结构为髓外造血细胞所取代，有粒细胞、幼红细胞和巨核细胞，甚至可发生梗死。轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除见有各阶段粒细胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄，造血细胞显著减少。 诊断标准： 1.慢性期 (1)临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状，有肝脾肿大或不肿大。 (2)血象：白细胞数增高，主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞，原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸、嗜碱粒细胞增多，可有少量有核细胞。 (3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤10%。 (4)染色体：有ph1染色体。 (5)CFU一GM 培养：集落和集簇较正常明显增加。 2.加速期(具有下列两项者，可考虑为本期) (1)不明原因的发热、贫血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。 (2)脾脏进行性肿大。 (3)不是因为药物引起的血小板进行性降低或增高。 (4)原始细胞(Ⅰ型十Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。 (5)外周血嗜碱粒细胞＞20%。 (6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。 (7)出现ph1以外的其他染色体异常。
项目名称：三氧化二砷毒性反应发生机制及防治策略 推荐单位：中华医学会 项目简介： 我国每年新发白血病4万多人，是青少年发病率最高的恶性肿瘤。其中急性早幼粒细胞性白血病（APL）是各型白血病中最为凶险的一型，以往的治疗方案疗效欠佳，患者死亡率高，5 年生存率只有23%-35%。国际上众多的血液病学、药学专家常年致力于寻找高效低毒的药物来治疗这一高危类型白血病。哈尔滨医科大学组织团队，基础与临床多年联合攻关，集中开展了三氧化二砷（亚砷酸）治疗急性早幼粒细胞性白血病疗效、毒性反应发生机制及防治策略研究，主要科技创新如下： 1．国际上首次发现三氧化二砷（亚砷酸）治疗急性早幼粒细胞性白血病，并揭示了其心脏等毒性反应的发生机制，为临床安全合理用药提供了理论依据。我们团队张亭栋教授在70年代国际上首先发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病有效并率先应用于临床，先后获得5项发明专利。90年代获批为国家二类新药，挽救了数以万计患者的生命。1996年世界著名期刊《Science》高度评价了三氧化二砷的发现和应用。路甬祥院士在2000年《科学发展报告》中将三氧化二砷的发现评为中国百年十大发明之一。2007年Nature Medicine发表文章认为哈医大为人类的健康做出不可磨灭的贡献。但三氧化二砷在挽救无数白血病患者生命的同时，存在较大的毒性作用，如高白细胞血症和恶性心律失常，有死亡的报道，限制了其临床应用。对此哈尔滨医科大学组建了以周晋教授领衔的研究团队，在张亭栋教授、杨宝峰教授指导下，又进行了十余年的艰辛攻关，揭示了三氧化二砷毒性反应的发生机制。 （1）首次发现三氧化二砷抑制心肌细胞膜延迟整流钾电流，导致心脏QT间期过度延长，是致死性心律失常发生的重要原因。（2）首次揭示胞浆内钙浓度持续升高是三氧化二砷导致心肌细胞凋亡造成心脏毒性的重要原因之一。（3）首次揭示三氧化二砷使细胞膜上离子通道失衡进而产生心脏等毒性的机制。 2．提出了防治三氧化二砷毒性反应的新策略。 （1）国内外首次提出钙通道阻断剂维拉帕米及抗氧化剂可以作为三氧化二砷治疗APL的联合用药。应用后明显减少长QT间期综合征的发生，取得满意疗效。（2）首次发现心肌M3受体有望成为防治三氧化二砷毒性作用的新靶点。 3．国内外首创持续缓慢静脉输注法。解决了三氧化二砷心脏毒性及高白细胞血症的临床安全用药的科学难题。在不增加砷剂总量的前提下，持续缓慢静脉输注，延长了三氧化二砷促凋亡有效浓度维持时间，减少毒性反应。三氧化二砷是我校70 年代发明的目前我国获国际广泛认可的抗肿瘤药，其疗效确切，但毒性明显。本项目的完成从理论上揭示了三氧化二砷心脏等毒性反应的发生机制，首创的“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”解决了砷剂治疗白血病中的毒性反应的临床应用难点，已在国内推广应用（见应用证明），保证了用药安全，扩大了应用范围，挽救了更多患者的生命，取得良好的社会效益及经济效益。上述成果已编入我们人民卫生出版社研究生《药理学》教材。 主要完成人及技术贡献 周晋，发明了亚砷酸持续缓慢输注法，发现了亚砷酸对细胞膜离子通道及线粒体的影响，提出了心脏不良反应机制及防护策略，发现了不同细胞、不同组织对砷浓度及耐受性的差异，发明了亚砷酸缓释颗粒。 杨宝峰，课题主要设计者并主持完成课题。对三氧化二砷临床应用中存在的毒性
3、分类及诊断标准 ⑴、M1 急性髓细胞白血病未成熟型 1.血象:贫血显著，外周血可见幼红细胞，白细胞总数升高。血片中以原始粒细胞为主，少数患者可无或极少幼稚粒细胞出现。血小板中度到重度减少。 2.骨髓象:骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可增生活跃甚至减低。骨髓中原始粒细胞大于90%(NEC)，白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，淋巴细胞也减少。 3.细胞化学染色:POX染色至少有3%原粒细胞POX阳性。 ⑵、M2 急性髓细胞白血病部分成熟型 1.血象:贫血显著，白细胞中度升高和M1相似，以原始粒细胞及早幼粒细胞为主。血小板中度到重度减少。 2.骨髓象:骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓中原始粒细胞占30%~89%(非红系)，早幼粒、中幼粒和成熟粒细胞大于10%，白血病细胞内可见Auer小体，幼红细胞及巨核细胞明显减少，此型白血病细胞的特征是形态变异及核质发育不平衡。 3.细胞化学染色 (1)P0X与SB染色: 均呈阳性反应。 (2)PAS染色:原粒呈阴性反应，早幼粒细胞为弱阳性反应。 (3)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP):成熟中性粒细胞的NAP活性明显降低，甚至消失。 (4)特异性和非特异性酯酶染色:氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色呈阳性反应。醋酸AS-D萘酚酯酶染色(AS-D-NAE)可呈阳性反应，但强度较弱，且不被氟化钠抑制。 (5)Phi(ф)小体染色:原始和幼稚粒细胞内出现Phi(ф)小体。 (6)染色体及分子生物学检验:特异性染色体重排t(6;9)约见于1%的AML，主要为本型。 4.免疫学检验:表达髓系抗原，可有原始细胞和干细胞相关抗原，CD34、HLA- DR、CD13、CD33和CD57阳性。 5.染色体和分子生物学检验:t(8;21)(q22;q22)易位是M2b的一种常见非随机染色体重排，其检出率高达90%。AML1基因重排可作为本病基因诊断的标志。 ⑶、M3急性早幼粒细胞白血病
姓名林世东学号09411078 班级09中西医临床2班 砒霜治疗白血病作用机理的研究 摘要传统中药砒霜主要化学成份是三氧化二砷，在祖国医学中应用砒霜治疗疾病已长达几百年。现代药理研究表明砒霜作为传统中药，具有原浆毒作用，能干扰白血病细胞的核酸代谢，破坏白血病患者细胞胞膜，干扰DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力，从而诱导白血病细胞产生凋亡，抑制肿瘤的新生血管生成，抑制肿瘤细胞生长，临床上砒霜在治疗白血病中取得了突出成绩，疗效确切。 关键词砒霜三氧化二砷白血病 砒霜的主要化学成分是三氧化二砷（As2O3）。药理研究说明砒霜具有直接细胞毒作用,能通过诱导细胞死亡，包括影响凋亡相关基因和干扰线粒体的能量代谢，从而抑制白血病细胞过多地增殖;还可通过,抑制细胞增殖,甚至使其死亡;能强有力地破坏白血病患者细胞胞膜,抑制DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力[1]。现将其治疗白血病的机理研究现状作一综述。 1.诱导细胞凋亡 1.1影响凋亡相关基因及其产物目前已经发现的与细胞凋亡相关的基因有30多种,As2O3可以调节某些基因及其产物而诱导细胞凋亡[2]。Bax的产物可拮抗As2O3对人早幼粒白血病细胞系NB4和HL-60细胞内的TF、PAI-1和PAI-2的表达。Bax的基因产物可拮抗Bcl-2的作用,As2O3作用后可以下调Bcl-2的表达,从而降低Bcl-2/Bax基因比率引起细胞凋亡。1.2线粒体途径 1.2.1诱导线粒体跨膜电位变化位于线粒体内外膜之间的多蛋白复合体(MPT),通过线粒体基质中的Ca2+、pH和电荷形成线粒体跨膜电位,维持线粒体内环境稳定,保证氧化磷酸化通路顺畅。日益增加的研究结果表明,无论诱导因素和细胞类型,线粒体跨膜电位变化在细胞发生凋亡的过程中发挥重要作用。研究发现,细胞凋亡过程中可见线粒体膜电位下降。线粒体基因组COX2的表达可能参与了AS2O3诱导NB4细胞凋亡的过程[3]。 1.2.2调节谷胱甘肽氧化还原系统As2O3作用的生化基础在于与含巯基的化合物相互作用,影响巯基酶活性。谷胱甘肽氧化还原酶(GPx)和还原型谷胱甘肽(GSH)两者都含有巯基,GSH 是细胞在对抗氧化损伤时的关键物质[4]。As2O3与GSH的巯基结合,抑制GSH抗氧化和解毒功能或选择性抑制细胞内活性氧类(ROS)的产生。研究表明,As2O3通过改变线粒体中的氧化还原状态,改变细胞内信号传导,从而导致细胞凋亡[5]。 1.3抑制核因子-κB(NF-κB)NF-κB在肿瘤细胞中发挥着重要的抗凋亡作用,抑制肿瘤细胞NF-κB的活性将引起肿瘤细胞的凋亡,从而抑制肿瘤的生长[6]。 2.促进细胞分化 从白血病的发病机制来看,主要为白细胞的无限增殖和分化受阻导致大量的幼稚细胞堆积,最后使正常骨髓造血受到明显抑制。因此,促进白血病细胞分化是白血病治疗的又一方向。砷剂作为一种新的诱导分化剂,不仅安全有效,而且在白血病的治疗中具有极大的潜力。在细胞分化过程中c-myc基因起着重要的调节作用[7]。原癌基因c-myc是myc家族的重要成员,是细胞癌变过程中早期表达的基因。它编码的细胞磷酸化核蛋白参与正常细胞的增殖、分化及凋亡过程。另外,细胞分化的标志性细胞膜抗原淋巴细胞(LT)表面CDllb为髓系细胞分化的重要标志,在髓系细胞逐渐分化成熟过程中CDllb的表达会逐渐升高[8]。研究表明,As2O3通过降低c-myc基因的表达及上调细胞分化抗原CDllb表达,从而促进HL-60细胞分化。 3.抑制细胞增殖 3.1细胞周期阻滞肿瘤治疗的一种策略是干扰肿瘤细胞的细胞周期,从而使肿瘤细胞增殖
小结 所谓急性白血病便是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段分化阻滞并恶性增殖的疾病.根据白血病细胞系列归属为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)两大类。 我们不妨先来探讨一下正常的造血过程.现已公认各种血细胞均起源于共同的骨髓造血干细胞，自我更新与多向分化是造血干细胞的两大特征。干细胞受造血微环境、神经介质、体液和免疫因素的调控而自我复制并分化为骨髓和淋巴系干细胞。具体分化过程如下: 骨髓干细胞 1).在促红细胞生成素（EPO）的调控下－红系祖细胞－原红细胞－早中晚幼红细胞－网织红细胞－红细胞 2)在GM-CSF的调控下－粒单系祖细胞－原始粒细胞－早中晚幼粒细胞－杆状核细胞－分叶核细胞---粒单系祖细胞－原单核细胞－幼单核细胞－单核细胞 3)在Meg-CSF的调控下－巨核系祖细胞－原始巨核细胞－幼巨核细胞－颗粒巨核细胞－成熟型巨核细胞－血小板 淋巴系干细胞 1)－T细胞系祖细胞－T原淋巴细胞－T幼淋巴细胞－T淋巴细胞 2)－B细胞系祖细胞－B原淋巴细胞－B幼淋巴细胞－B淋巴细胞 由此可总结出血细胞的发育过程可分为5个阶段： ①初级多能干细胞为最原始未分化干细胞；
②次级多能干细胞,部分分化，如CFU－S，淋巴性干细胞； ③定向组细胞，自我复制能力有限或消失，仅具有一系或2系分化潜能； ④前体细胞，如骨髓中形态已可辩认的各系幼稚细胞； ⑤各系血细胞，成熟血细胞。 在正常生理条件下,每种成熟的血细胞的增殖,分化和凋亡等过程是受到严格的调控,机体因而保持稳态;如果调控机制出现紊乱,造成这些过程异常,就会产生相应的疾病. 在急性白血病中,简单概括下来就是血细胞出现了恶性增殖和分化受阻的问题.那么究 其原因,可以发现相当多的白血病是由染色体易位导致基因异常而引起的.由于基因的断裂,重组,形成新的融合基因,致使基因表达异常,或编码新的融合蛋白,从而在正常造血干/组细胞的恶性转化中起重要作用.就拿这次PBL的案例来说,患者所罹患的是隶属于AML的M3型又称急性早幼粒细胞白血病(APL),在此类患者中常常能检测到PML-RARα基因的表达大大超过野生型PML和RARα表达, 而PML-RARα融合蛋白扣押或阻断了残存正常的PML，RARα蛋白的功能.从而以阻断细胞分化和细胞凋亡的双重效应参与APL的发病. 在正常人体内的PML蛋白起到的是生长抑制作用,PML蛋白的表达水平依细胞周期而发生改变，表现为PML在S期和G2/M期细胞低表达，在G1期细胞高表达。这种表达方式提示这可能和PML显著下调cyclin d1、cdk-2和上调P53、P21的表达及导致Rb蛋白去磷酸化等，使细胞阻滞在G1期有关。 同时PML蛋白还具有促凋亡活性.所谓凋亡是在体内外因索的诱导下，由严格和复杂的信号网络调控而发生的自主性细胞有序死亡过程。Quignon等［1］认为PML诱导的细胞凋亡信号途径不依赖重要的凋亡蛋白酶caspases的活化，因为PML诱导的细胞凋亡在缺乏caspase-3活化的情况下发生。Caspase抑制物如zVAD则能加速PML诱导的细胞凋亡。
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(年版) 一、概述 慢性髓性白血病（，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有染色体，所有的都有和基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂()作为一线治疗药物使患者的年生存率达～,尼洛替尼、达沙替尼等二代一线治疗能够获得更快更深的分子学反应，亦成为患者的一线治疗药物选择。治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（，,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（）曾经是的一线治疗方案，但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二、诊断技术和应用 （一）高危人群的监测筛查
约占成人白血病的，全球年发病率约为（）万人。我国年发病率为（～）万人。随着年龄增加，发病率有逐步升高的趋势。美国低于岁人群年发病率大约万，岁人群年发生率增加至万，中位发病年龄岁；欧洲患者中位年龄为岁。中国患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示中位发病年龄～岁。致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的发病率。没有证据表明其他因素与的相关性。 （二）临床表现 .症状 起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。的患者初诊时为慢性期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急
急性早幼粒细胞白血病( acute promyelocytic leukemia,APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病,其细胞遗传学特征为t(15; 17)染色体异位,该异位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因与17号染色体上的维甲酸受体α(RARα)基因发生融合,表达PML-RARα融合蛋白,该融合基因是APL发病的分子基础和分子标志,这种异位导致粒细胞分化过程中受阻于早幼粒细胞阶段[1, 2]。目前,针对初次诊断为APL的患者采用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)和蒽环类药物为主的联合化疗可使90%左右的患者达到完全缓解(complete remission,CR), 5年生存率可达80%[3]。 尽管维甲酸对治疗APL有很好的疗效,减少了细胞毒药物对细胞的破坏而诱发的播散性血管内凝血(DIC),从而降低了初治APL的早期病死率,可使大部分患者达到完全缓解。但是一些患者在诱导治疗过程中出现分化综合征(differentiation syndrome,DS),以前称之为维甲酸综合征( retionic acid syndrome, RAS),这是一种潜在的风险性很大的副作用。以下就ATRA诱导治疗APL过程中DS的发病率、发病机制、预测因素、临床表现及诊断、治疗及预防做简要介绍。 1DS的发病率及病死率 Tallman和De Botton在各自的调查研究中表明:初次诊断明确的APL患者予以A TRA诱导治疗过程中DS的发生率5% ~27%,病死率为5% ~29%,于ATRA诱导治疗的第1~3天联合化疗,其发生率为6% ~15%,病死率为6%[4, 5]。近年来的文献报道中DS的发病率较以往有所下降,可能与对DS的充分认识及激素类药物的早期应用有关。 2DS的发病机制 目前关于分化综合征的发病机制尚未充分阐明。在临床观察中我们发现DS并未出现在APL患者缓解后用ATRA和(或)ATO维持治疗过程中,也未出现在非APL患者接受ATRA治疗的过程中,仅仅在初次诊断为APL患者接受ATRA和(或)ATO诱导治疗的过程中,这表明APL细胞在DS发生的过程中起着重要的角色[4-10]。APL细胞上的细胞黏附分子CDl5、CDlla及CD11b等可与内皮细胞受体-细胞间黏附分子-1( intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1)相互作用[4]。白细胞黏附受体CD11b是表达于中性粒细胞表面的重要细胞黏附分子,在中性粒细胞与内皮细胞间相互作用的炎症反应中起着重要的作用[11]。同时CD11b又是重要的细胞分化标志,在早幼粒细胞阶段为阴性[12]。随着细胞的分化、成熟逐渐表达于细胞表面,如表达的速度过于同步化,则使大量表达黏附分子白血病细胞滞留于肺循环,导致严重的通气功能障碍甚至ARDS[13]。徐娟等通过对初次诊断APL患者在服用ATRA 诱导治疗过程中对不同时间的骨髓细胞黏附分子表达进行动态监测,发现CD11b的大量表达于分化综合征有密切的关系[14]。Vahdat等通过回顾性分析了所有接受维甲酸治疗4年的患者,共评估75项危险因素,发现CD13在DS的发生发展过程中起着重要作用[15]。A TRA因具有能使PML-RARα发生构型的改变、能调节CAMP-PKA信号传导通路激活转录并诱导分化、能触发由caspase介导的PML-RARα溶解途径等作用而广泛应用于APL患者的诱导治疗中。ATRA同时具有上调编码整合素的基因,促进APL细胞表面的黏附受体表达[16]。而整合素(白细胞黏附受体)可介导白细胞黏附至毛细血管内皮细胞(促进病灶内皮渗漏)及细胞外基质[16]。ATRA在诱导APL细胞分化过程中发现特定的趋化因子(CCL2和CXCL8)上调,致使APL细胞增加向肺泡上皮细胞的迁移,导致早期的肺部浸润[17, 18]。地塞米松或中和抗体与特定的趋化因子能抑制肺泡趋化因子的分泌从而减少APL细胞的迁移[17, 18]。在这方面, Tsai等表明在体外ATRA对APL细胞刺激大大增加了白血病细胞对肺泡上皮细胞的浸润[17, 18]。同时A TRA诱导分化的APL细胞分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα等血管活性细胞因子[16]。其中IL-1β、IL-6、TNFα等造血生长因子促进白细胞活化。这些细胞因子可解释DS的部分临床表现(发热、突发性低血压、体质量增加或积液)[9, 16]。
入院记录 姓名: 工作单位:无 性别:女?职业:农民 年龄:４５岁入院日期:20１０年0４月２6日09时09分 民族:汉族记录日期:2010年04月26日 籍贯: 病史陈述者:患者本人 婚姻:已婚?可靠程度:可靠 家庭地址: 主诉:反复乏力、头晕5月余、 现病史:患者于入院前5月无明显诱因出现乏力、头晕,恶心,食欲下降,全身不适症状,伴有高热,最高体温达400C,咳嗽,无咳痰,腹胀,无明显腹痛,无鼻衄、牙龈出血,无便血、血尿。患者就诊,血常规检查回示:WＢC ４9。5×１09/Ｌ,RBC 1、46×10１2/Ｌ, HGB 53g/L,PLT 5×１09／Ｌ;诊断为:贫血;给予输注浓缩红细胞改善贫血,血浆预防出血,血小板增加血小板计数,预防出血,清开灵、头孢呋辛钠联合左氧氟沙星抗感染,未进行任何特殊检查及明确诊断,给予输注青霉素注射液等药物治疗,乏力、高热症状未明显好转,并呈进行性加重,出现乏力、头晕加重,体温40OC,经患者家属要求,转我院诊断治疗,我院急诊科以”重度贫血"收住我科,患者入院后,急查血常规回示:WＢC ４7。6×１０9/Ｌ,RBC １。25×１012/L, HＧB 46g／L,PLT 4×１09/L;骨髓细胞形态学检查回示:急性粒细胞白血病未分化型(M１);给予第一周期ＤA方案(DＮR 40ｍg d1－3 ,Ａra－ｃ200ｍｇｄ１-7)静脉化疗;预防化疗副作用,抗感染及对症、支持治疗;2010年0１月０4日复查骨髓细胞形态学检查回示:急性粒细胞白血病未分化型(Ｍ1-PR);第二周期Ｄ
A方案(ＤNＲ４0mg d1－3 ,Aｒa—c 20０mg d1－7)静脉化疗,积极预防骨髓抑制等治疗,定期腰椎穿刺术及鞘内注射阿糖胞苷、甲氨碟呤预防中枢神经系统白血病,2010年01月2８日复查骨髓细胞形态学检查回示:急性粒细胞白血病未分化型(Ｍ1—ＣＲ);2０10年０2月0８日给予第三疗程给予大剂量阿糖胞苷化疗(Ara－ｃ2000mg ｄ１-３)+大剂量甲氨碟呤化疗,复查血常规:WＢC 1。１2×109/L,L 0。68×109/L,ＲＢC 2、17×101２/L,HGB 67ｇ/L,PLT ５9×109/Ｌ;病情好转出院;患者于20１0年03月17日再次来我科就诊,骨髓细胞形态学检查回示:急性粒细胞白血病未分化型(M1—CR);给予ＭA方案(MＩT 10mg d １－3,Ara-ｃ２0０ｍg ｄ１-7)静脉化疗,预防化疗副作用,及对症、支持治疗,２０10年０3月2４日给予腰椎穿刺术及鞘内注射阿糖胞苷、甲氨碟呤预防中枢神经系统白血病,复查血常规:WＢC 1、４９×１09/L,L 0。76×109/L, ＲＢＣ2、０2×101２/L,HGＢ６8g/L,ＰＬT １7８×109/Ｌ;患者病情好转出院。目前患者为进一步治疗来我科化疗,我科以＂急性粒细胞白血病未分化型(Ｍ1型)"收住。自发病以来,患者精神差,食欲、睡眠欠佳,大小便正常,体重无明显变化。 既往史:既往体健,否认肝炎、结核、伤寒等传染病史,否认心脏病、糖尿病等慢性病史,否认外伤及手术史、否认输血及血制品史。否认食物及药物过敏史,预防接种史不详。 个人史:生于原籍,无疫区居住史。生活规律,无粉尘、毒物及放射性物质接触史,无特殊不良嗜好、 月经史:14,3—５/2８—30,２010年04月1８日。既往色暗红,量中等,无痛经。 婚育史:已婚,育有１子２女,现爱人与孩子身体健康,家庭关系与睦、
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版) 成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(xx年版) 一.概述慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中.晚幼粒及成熟粒细胞.嗜酸性粒细胞.嗜碱性粒细胞增多为其特征。９５％以上的患者具有Ph染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。 以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%～90%,尼洛替尼.达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，亦成为CML 患者的一线治疗药物选择。TKI治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR，treatment free remission,），即功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但供者来源.患者年龄.移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。在CML的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推荐优先治疗药物选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 二.诊断技术和应用 （一）高危人群的监测筛查 CML约占成人白血病的15%，全球年发病率约为（
1.6~2）/10万人。我国年发病率为（0.36～0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万，80~90岁人群年发生率增加至 10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45～50岁。CML致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他因素与CML的相关性。 （二）临床表现 1.症状 CML起病缓慢，其自然病程包括慢性期.加速期及急变期。70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。90-95%的患者初诊时为慢性期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。包括疲乏无力.消瘦.萎靡不适.纳差.早饱感.左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般无出血症状，后期约有３０％患者表现不同程度的出血，如鼻出血.齿龈出血.皮肤瘀斑.消化道出血.视网膜出血等。女性可有月经过多。颅内出血少见。出血原因与血小板减低（少见）或血小板功能异常有关。少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状，例如脾梗塞引起的左上腹急性剧烈疼痛，阴茎异常勃起。部分患者存在尿酸增高导致的痛风性关节炎，嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引起消化道溃疡。
全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白 血病的效果 [摘要] 目的探讨全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病的效果。方法选取本院2009年1月～2014年1月收治的57例急性早幼粒细胞白血病患者作为研究对象，随机分成观察组（27例）与对照组（30例）。观察组采用ATRA联合三氧化二砷进行治疗，对照组单纯采用ATRA进行治疗。比较两组的治疗效果及相关不良反应发生率。结果两组的PML-RARα融合基因转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的达到CR时间显著短于对照组，CR率显著高于对照组，白细胞峰值显著小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。所有患者随访1年，观察组的无病生存率显著高于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论ATRA联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病效果显著，可以缩短CR时间，提高缓解率，且不良反应发生率与复发率较低，值得临床推广应用。 [关键词] 全反式维甲酸；三氧化二砷；成人；急性早幼粒细胞白血病
[中图分类号] R557+.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（c）-0081-03 [Abstract] Objective To explore the effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Methods 57 cases of acute promyelocytic leukemia from January 2009 to January 2014 in our hospital were selected and randomly divided into the observation group （27 cases）and the control group （30 cases）.The observation group was treated with all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide，the control group was treated with all trans retinoic acid.The therapeutic effect and the incidence rate of adverse reaction in the two groups was compared. Results There was no significant difference in the negative rate of PML-RAR alpha fusion gene between two groups （P>0.05）.The time of achieving CR in the observation group was shorter than that in the control group，the CR rate of the observation group was higher than that in the control group，the peak value of white blood cell in the observation group was less than that in the control group，with significant different （P<0.05）.The incidence rate of adverse reaction in the observation group was lower than that in the control group，with significant different （P<0.05）.All patients were followed