中药药代动力学研究进展 摘要：近年来，为了全面阐述中药吸收、分布、代谢、排泄的体内过程，推动中药现代化，研究者们在生物效应法和药物浓度法等经典药代动力学研究方法的基础上提出了一些新方法、新思路，大大推进了中药药代动力学研究的发展。在查阅通过近年来中药药代动力学相关研究的文献，并对其中新方法新思路进行总结，综述了中药药代动力学近年来的研究现况和前沿进展。 关键词：药代动力学，药代标记物，指征药代动力学，方法学 前言:药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径 （如静脉注射液、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学，已经在生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、分析化学、药理学等学科领域中得到了广泛应用。在中药学研究中，药代动力学被广泛的应用于揭示中药作用机制及设计优化的研究，并衍生出了中药药代动力学这门新兴学科。中药药代动力学基于动力学原理研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的动态变化规律及其体内时量－时效关系，并用数学函数对其加以定量描述。 1.中药药代动力学研究方法 1.1生物效应法 药效的变化取决于体内药量的变化，可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量动态变化。生物效应法从整体观点出发研究中药的药代动力学特征，更符合中医药理论。该法包括药理效应法、药物累计法，微生物指标法。 1.1.1药理效应法 药理效应法是一种以药理效应为指标研究药代动力学的方法。该法己越来越广泛地用于中药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。肇丽梅[1]采用小鼠热板致痛模型，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。李成洪[2]等以血清一氧化氮变化为药理效应指标，研究了中药复方制剂禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学特征。以时间标本存量进行数学模型拟合，符合一级吸收二室模型，禽病康药代动力学结果表明其口服后吸收较快，分布也快，而消除较慢，体内存留时间长，药效维持时间长。宋丽
指导原则编号：Array化学药物一般药理学研究 技术指导原则
二OO四年十一月 目录 一、概述????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 二、基本原则????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 三、试验设计的基本要求???????????????????????????????????????????????4 四、主要研究内容????????????????????????????????????????????????????????????????6 五、数据处理与结果评价????????????????????????????????????????????????????????????????8 六、参考文献????????????????????????????????????????????????????????????????8 七、附录????????????????????????????????????????????????????????????????9 八、着者????????????????????????????????????????????????????????????????9 化学药物一般药理学研究技术指导原则起草说明??????????????????????????????10
附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组
新药的一般药理研究 药理学研究分为三类，即主要药效学（Primary Pharmacodynamic）、次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）和安全性药理学（Safety Pharmacology）。另外根据实验要求可能需要对安全性药理学进行追加和/或补充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般药理学（general pharmacology）研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全性药理学的研究范畴。通过一般药理学研究，可以确定受试物非期望出现药物效应的情况，它可能关系到人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。通过一般药理学研究，可为长期毒性试验设计提供参考，为临床研究和安全用药提供信息，为开发新的适应症提供信息。实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。在体、离体系统均可用于一般药理研究。在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系；离体研究应尽量确定受试物的量效关系。 一般药理是指新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。是属于临床前研究的内容，其系统指标还是很多的。包括： 一、精神神经系统 1.直接观察给药后动物一般行为表现、姿势、步态，有无留延、肌颤及瞳孔变化。对用药后动物的行为活动进行定量评价，以示有无兴奋或抑制作用。 2.如出现明显的兴奋或抑制现象，应根据不同药物，采用不同实验方法测定其对小鼠或大鼠自发活动的影响。 二、心血管系统 1.测定并记录给药前后血压、心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。 2.在治疗有效计量，出现明显的血压或心电图的改变时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如血液动力学、离体心脏等，以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。 三、呼吸系统 1.观察给药前后呼吸频率及深度的变化。 2.在治疗有效计量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如，呼吸中枢抑制的实验法，肺流溢法，膈肌膈神经等实验方法，初步分析对呼吸系统的影响。 新药临床前药理评价工作在完成主要药效研究的同时应完成一般药理研究。一般药理研究是指研究药物在它预期用于临床防、诊、治主要目的以外的广泛的药理作用。通过一般药理研究可以了解新药的全面药理作用，做到药尽其用。同时也是为全面开展毒性研究作准备，而且它本身也是全面毒性评价的重要组成部分。因此，现在各国有关新药评价的技术要求均把一般药理研究作为新药临床前药理评价必需完成的项目。如瑞典1974年制订的《药品登记规程》中要求：“新药研究讲行中，应作广泛的生物学筛选试验。所得结果与临床应用评价及危险性评价有关。”建议做中枢神经系统的主要功能试验，自主神经系统功能，特别是其体液传递机制、外周神经及其神经冲动传递和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系统功能、胃肠道的分泌与运动功能、肝功能、肾功能、内分泌功能等试验。各种作用都应采用二或三个剂量，最低剂量应与它在该种动物上主要药效作用的ED50一致。如果有些作用考虑可能成为该药的不良反应的话，还应测定它的阈剂量。世界卫生组织1975年制订的“人用药物评价准则”中指出当发现一个化合物具有某种药理活性时“应进行广泛的动物药理试验，从而测定是否有任何可供治疗应用的作用。”接着在药效研究部分指出，“应在机体的主要系统上进行研究，以提示药物的其它作用，不论这作用是希望的，还是不希望的。”“所得信息，不仅可用于探索治疗作用，还可指出潜在的不良反应，哪种组织应特别作形态研究，哪种代谢系统应该研究。”英国制药工业协会1977年发布的“新药产品临床前及临床试验准则”中也指出“应在多种哺乳动物身上，研究其对主要器官系统的药理作用。”
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.doczj.com/doc/9618810414.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
现代药理学的研究发展方向初探 发表时间：2012-01-06T11:02:16.007Z 来源：《中国健康月刊》2011年12期供稿作者：王会玲彦彤[导读] 药理学作为生理科学的分支学科，是一门应用基础学科，交叉性和综合性非常强。 王会玲彦彤（吉林省四平妇婴医院 136000）药理学作为生理科学的分支学科，是一门应用基础学科，交叉性和综合性非常强。是连接药学与医学、基础医学与临床医学、化学与生命科学的桥梁学科，药理学科的发展是随着医学科学的进步、药学科学的发展及人类防病治病和健康的维护等同时发展的。 药理学的研究由早期的整体药理学，器官药理学，向着细胞药理学，分子药理学，基因组药理学的方向发展，随着其他学科的发展，现代药理学已经完成了由以药物为中心的传统研究模式，越来越多地向以疾病靶点为中心的现代模式转变。本文从现代药理学的研究发展特点到引入干预分子在新药研究领域中的作用，从以下几方面进行阐述。 1 传统研究模式：以药物为中心 在早期，药理学对象均为文献记载或者民间经验等被认为有效的天然物质，研究的主要程序是，通过化学、分析等手段，对其进行分离提纯、鉴定，结合生理、生化效应的观察每一组分的作用，最后提纯有效单体化合物，制备成为药品，这一类研究最大的特点是，在研究开始阶段，科学家们已经掌握了研究对象足够多的信息，已经对研究对象可能的作用或者活性有了初步的了解，它有足够的文献记载或者它有足够的临床应用基础，例如：阿司匹林，公元前400 年，希伯格拉底推荐使用一种黄色的叶子可以镇痛，在18世纪科学家们发现柳树的叶子可以镇痛和退热，并且从中提取得到有效成分水杨酸，但是水杨酸对胃肠道和口腔有非常严生的刺激作用。后来经过德国科学家Felix Hoffmann 的努力，合成了刺激作用较小的乙酰水杨酸，也就是今天的阿司匹林。 2 现代研究模式：以疾病为中心 随着生命科学的不断发展，人们对各种疾病的发生，发展等过程有了进一步的认识。很多在某些疾病发生和发展过程中起重要作用的关键调控分子被揭示出来，通过干预或者调解这些关键分子，治疗和预防疾病的治疗手段也应运而生。这种以疾病为中心的药物研究模式已经成为现代药理学研究的趋势。其主要特点有以下三方面： 2.1 寻找靶点 人类整个基因组的基因数量在3～8 万之间，但90%以上的基因功能尚不明确。在这些基因序列中，出现了大约5000 个药物作用靶点，科学家们预言，将来会发现超过几千种与疾病有关的有效靶点，通过识别这些靶基因，有可能会发掘出几万个疗效更高，作用更专一的新药，因此，对于现代的药物开发科学家来说，首要的任务是将这些未知功能的基因功能明确化，并进一步寻找到有治疗前景的药物靶点基因。到目前为止，已经有数千个靶点类蛋白被克隆纯化。其中，细胞膜受体类是主要的一类药物靶点，其中主要为GPCRS。大多数激素、神经多肽，神经递质的受体都是GPCRS，这类受体构成传导细胞生长信号的最主要通路之一，约60%的药物作用于GPCRS。目前有约200 种已知的GPCRS，占了所有药品的四分之一，全球每年销售达到900 亿美元。 2.2 组和化学的运用 组合化学是一门将化学合成、组合理论，计算机辅助设计及机械手结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。 药物的开发是一个耗时间耗经费的过程。据报道，在美国，一种新药从开始研制到上市，需8～10 年的时间，研究费用高达2～5 亿美元。药物的研制历程之所以这样长，其中一个很重要的原因是先导化合物的发现与优化速度缓慢。组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度，从而大大加快了新药的研制速度，经过十几年的发展，组合化学方法已成为新药研制的必由之路，它的出现被誉为近年来药物合成领域的最显著的进步之一。所以，组合化学在有机领域最引人注目的成就是对传统药物合成化学的冲击。 2.3 高通量筛选成为主要手段 近年来，由于自动化技术特别是机器人的应用，在新药研究中出现了高通量筛选技术。该技术将化学，基因组研究，生物信息，以及自动化仪器等先进技术，有机组合成一个高程序，高自动化的新模式，从而创造了发现新药的新程序，由于该技术具有快速，高效等特点，因而成为发现、研制新药的主要手段。 高通量筛选技术是将多种技术方法有机结合而形成的一种新技术体系，它以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机对数以千计的样品数据进行分析处理，从而得出科学准确的实验结果和特色效用，英国学者AlanD研究提示，一个实验室采用传统的方法，借助20 余种药物作用靶位，1 年内仅能筛选75000 个样品。1997 年高通量筛选技术发展初期，采用100 余种靶位，每年可筛选100 万个样品，1999 年高通量筛选技术进一步完善后，每天的筛选量就高达10 万种化合物。高通量筛选方法作为新药发现的手段具有选择范围广、筛选成本较低、结果可靠等特点，是新药研究的重要手段。 高通量筛选的实验方法分子水平和细胞水平的实验方法是实现药物高通量筛选的技术基础，由于药物高通量筛选要求同时处理大量样品，实验体系必须微量化，而这些微量化的实验方法应根据新的科研成果来建立。药物高通量筛选模型的实验方法，根据其生物学特点，可分为以下几类：受体结合分析法、酶活性测定法、细胞分子测定法、细胞活性测定法、代谢物质测定法、基因产物测定法等等，这些实验方法，均已广泛用于药物高通量筛选中。 由此可见，药理学的发展是随着生产力的发展和科技的进步而发展的，随着人们对生命活动太疾病的认识逐步深入及新技术在制药方面的应用，药理学的研究也会趋于细致、合理。 参考文献 [1] 吕圭源.药理学[M].中国中医药出版社. [2] 吴镭.药学科学前沿与发展方向[M].中国医药科技出版社 [3] 杜冠华.新药发现与高通量药物筛选[J].医药导报.
前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉
容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
发布日期20140404 栏目化药药物评价>>综合评价 标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑 作者张学辉卓宏王涛鲁爽 部门化药临床二部 正文内容 临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应 动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。从 药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评 价、药物临床治疗等阶段。从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组 成部分，主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。 为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指 导原则基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统 阐述，以期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研 发与评价提供临床药理学决策依据。 一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务 药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据， 支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性 和有效性的评估。研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、 人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特 殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。在不同临 床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。为便于叙述，本文 将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。 二、早期药物临床试验中临床药理学研究
眼部药物代谢动力学的研究 摘要：药代动力学研究在药品研发及评价过程中具有重要作用。本文对眼用制剂的药代动力学研究的进行了探讨。本文介绍了眼的药物代谢途径及其特点，眼部药代动力学样本采集以及常见的分析方法。通过药代动力学的研究可以了解药物在体内的代谢特征，指导临床用药的给药剂量、间隔、途径等，保证药物疗效，减少毒副作用。 关键词：眼；药代动力学；分析方法 对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说, 人体药代动力学研究所提供的信息是非常重要的, 有时甚至是其他研究所无法替代的。通过眼部药代动力学的研究，学者们可以获得药物在眼部代谢的浓度一时间曲线，了解药物在眼内的代谢特征，对于药物剂型设计、给药方案、治疗监测等起着重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用, 眼用制剂的药代动力学过程不同于系统给药的过程, 那么其药代动力学的特点及一般过程如何? 其意义何在? 常用的分析方法用哪些？另外，现有眼科局部给药的突破点在于,如何通过改进药物剂型和给药方式保证病人良好的依从性和药物应用的便捷性, 安全性。因此,对眼局部的药物代谢动力学加以了解和考察,能够更好的针对不同的疾病选择不同的给药方式和药物剂型, 对于临床诊治及用药安全具有重要的指导意义。同时，眼部给药系统研究的兴起也要求有方便、准确、安全、有效的检测方法来进行说明和验证。 1 眼的药物代谢途径及其特点 1.1 药物在眼球表面的流失 在眼局部应用滴眼剂时, 由于泪液在眼表的涂布,流动和循环使药物在接触眼表时即发生了流失。泪液在眼表的更新速度仅为1μl/min,相对多量的滴眼剂可在数分钟之内随着泪液的循环快速流入鼻泪管发生排泄[1]。由此可见,滴眼剂药物的全身吸收不仅在结膜囊的局部毛细血管中进行,同时也存在于滴眼剂流入鼻腔从而进入全身的情况。因此, 大多数以局部滴眼剂方式给药的小分子量药物在数分钟内即会进入全身循环,从而导致其在眼表的生物利用度仅在5%甚至更少。全身循环中的吸收降低了药物在眼表的有效浓集, 因此,通过应用固体药物
2020年药理学期末测试复习题[含参考答案] 一、问答题 1．简述中医药在病毒感染性疾病治疗中的应用。 答：病毒感染属于中医学中“疫毒”、“瘟疫”范畴，中医防治病毒感染性疾病主要通过阻断病毒的繁殖过程中的某一环节而直接抑制病毒、促进机体的特异性和非特异性免疫而提高机体的免疫功能，在病毒感染性疾病治疗中的应用比较广泛。临床观察和实验室研究也表明中医药确有优势，研究和开发新的抗病毒感染性疾病的中药有着广泛的前景。目前，国内抗病毒中药的研究主要集中在对乙型肝炎病毒、艾滋病毒、疱疹病毒等的治疗和预防方面，目前已从中筛选出一批抗病毒中药。 2．简述咪唑类抗真菌药的作用及发展概况。 答：咪唑类抗真菌药为合成的抗真菌药。抗真菌作用与两性霉素相似。此类药物是近年来发展起来的一类抗真菌药。其抗真菌谱广，真菌对其产生耐药性较缓慢，毒性也小。其临床上应用的药物可分为三代。第一代主要有克霉唑、益康唑、咪康唑。第二代是酮康唑，为广谱抗真菌药，疗效优于第一代。第三代是氟康唑，亦为广谱抗真菌药，主要用于念珠菌病与隐球菌病。 3．简述药物作用的选择性。 答：药物作用的选择性是指在一定的剂量下，药物对不同组织器官作用的差异性。这种选择性决定药物引起机体产生效应的范围。选择性强的药物作用范围窄，选择性差的药物作用广泛。药理效应选择性强的药物临床应用时针对性强，无关的效应相对较少。 4．什么是ＧＣＰ，实施ＧＣＰ的目的？ 答：临床试验规范（ＧＣＰ）是新药研究开发中所推行的一系列标准化规范之一。ＧＣＰ是被国际公认的临床试验标准，其目的有：（1）用赫尔辛基宣言原则指导医师进行人体生物医学研究，确保受试者（病人）的权益与隐私得到保护，不受损害。（2）确保新药临床试验研究结果数据精确，结果可信。 5．何谓先导化合物？ 答：在新药研究创新阶段，要确定大量合成的有机化合物或分离提纯天然产物有效成分，在有效的病理模型上进行随机筛选，从而发现具有进一步开发价值的化合物。该化合物称之为先导化合物。发现具有生物学活性的先导化合物是新药研究的基础。 6．何谓新药？新药研发分为哪三个阶段？ 答：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症亦属新药范围。新药研发可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测三个
新药的药理学研究 摘自《药理学》（刘巨源主编） 新药是指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。我国《药品管理法》规定“新药指我国未生产过的药品”，“已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复合制剂，亦属新药范围”。新药的研究与开发是一个非常严格而复杂的过程，是一项科技含量高、投资多、周期长、风险大、效益高的系统工程，对发展国民经济和保障人民身体健康具有重要意义。 新药的药理学研究包括临床前药理研究和临床药理研究。新药的来源主要是：①对已知化合物进行结构修饰；②合成新型结构的药物；③从天然物质中提取、分离；④应用生物技术和基因重组方法制备。不论从上述哪种途径获得的新药，都必须经过临床前药理试验和临床药理研究，在确认其有效性和安全性的基础上，并经过国家食品药品监督管理局严格审查、批准后方可上市。 一、临床前药理试验 临床前药理学研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学和药理作用机制研究等内容，其目的是：①了解新药是否具有防治和诊断疾病的作用，与目前临床应用公认的已知有效药物的差别和特色；②观察新药在有效剂量范围内对机体其他系统重要生理功能的影响，如神经系统、心血管系统和呼吸系统等；③了解新药在体内的生物转化规律，如血药达峰浓度的时间、半衰期、生物利用度等；④探索和确定新药的作用靶点和机制。因此，新药的临床前研究将为新药申报临床试用时选择合适的适应症和治疗人群、有效安全剂量和给药途径提供可靠的实验依据。 1．药效学研究是指与该新药防治作用有关的主要药理作用研究。应根据该新药分类及药理作用特点进行。新药的主要药效作用应是针对临床主要适应症，而运用体内、体外两种以上试验方法，以证明受试品的作用强度、特点以及与老药相比的优点等。 2．一般药理学研究是指对新药主要药效作用以外广泛的药理作用研究。是在有效剂量或高于有效剂量下，观察受试药物对神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响。 3．药代动力学研究临床前药代动力学研究目的在于了解新药在动物体内动态变化的规律和特点，为临床合理用药提供参考。其研究内容包括药物的吸收、分布、转化和排泄过程和特点的研究，并根据数学模型提供重要的药代动力学参数。该项试验对于新药的给药方案设计、制剂改革、药效提高或毒性降低等，均具有指导意义和参考价值。 4．新药毒理学研究（参见药物毒理学基础） 二、临床药理试验 临床药理试验包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验（clinical trials）。 Ⅰ期临床试验：对已通过临床前安全性和有效性评价的新药，在健康成年志愿者身上进行，从安全的初始剂量开始逐步增加剂量，以观察人体对受试新药的耐受程度，并进行人体的药动学研究，以便为Ⅱ期临床试验合理的治疗方案提供科学依据。其试验人数一般为20～30人。 Ⅱ期临床试验：为随机双盲对照临床试验，在选定的适应症患者，主要是对新药的有效性及安全性做出初步评价，并推荐临床给药剂量，其病例数一般为200～300人。 Ⅲ期临床试验：为新药上市前扩大的多中心临床试验，其用药方法类似常规药物治疗学的方法，以进一步确定新药的安全性和有效性。该期要求完成试验药品的病例数在300例以上。在国外，Ⅲ期临床试验是上市前研究，即申请新药生产所必须呈报的临床试验资料。而在我国，在Ⅱ期临床试验后即可申请新药生产，在批准试生产期间，再进行Ⅲ期临床试验。 Ⅳ期临床试验：在新药批准上市后在社会人群大范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价，在广泛长期使用的条件下考察药物的疗效和不良反应，也叫售后调研（postmarketing surveillance）。
药物代谢动力学研究中的生物样品分析 王宁生 主题词：@生物样品/分析；@生物样品分析/药代动力学 分类号：R912.1；R927.2 文献标识码：A 无论在临床药理、药物作用机理研究或新药开发研究，药物代谢动力学越来越显示出其重要性和必要性。药物代谢动力学研究获得的资料最终能否用于临床实践或药物研究结果的说明和解释，取决于研究方案和生物样品分析方法的设计和实施。 应用于化学药品及天然药物有效成分(包括中药和中药复方)分离、检测的方法和技术已有大量文献资料和研究报导，尤其是一些新技术、新方法的应用，使分析和检测手段越来越快捷、准确。然而应用于药物代谢动力学研究的生物样品分析方法，除正确设计和精心实施外，尚应包括了解该方法的特性及其限制因素。方法的特性包括被测物在体液中的稳定性，分析测试方法的灵敏度，选择性，萃取过程的回收率，定量计算的线性关系，工作曲线，以及方法的精密度和准确度。 1 方法学验证 1.1 稳定性 从生物样品(体液)的收集到样品的分析完成，样品中的待测药物(有效成分)必须是稳定的。否则将导致易变的回收率并降低测定的准确度和精密度。在分析方法建立的过程中，应了解待测成分(药物)在不同的pH、光照等情况下的稳定性，同时也应了解、考察生物样品及分析操作过程中待测成分的稳定性。这一点对中药药代动力学的研究来说应特别注意，因为除待测的有效活性成分外，中药中尚有许多未知成分，在不同的环境和条件下，这些成分与待测成分的相互作用，可能导致待测成分“量”和/或“质”的改变。 体液中药物稳定性的考察应包括在室温和储藏温度(-20℃或-80℃)两种情况的研究。如发现有明显的降解，则应采取特殊措施来防止。(如尿液中加甲苯以抑制细菌生长，含三硝基甘油血清中添加少量硝酸银抑制三硝基甘油的降低等)。如要了解较长时间的储藏对药物稳定性的影响，一般是制备与分析样品含有相同药物(成分)和代谢物的对照样品，两者作平行处理，从对照样品的分析结果可判断药物稳定性的情况。 1.2 灵敏度 分析方法灵敏度的要求取决于药代动力学研究时所用药物的剂量，给药次数及药物在体内的吸收、分布、代谢和消除等特征。临床前或临床(药理)资料有助于分析方法的选择和确定。一般来说，分析方法应有一定的浓度范围。但在药代动力学研究中，药物或代谢物的浓度不是一成不变的，此时可采用一些简便的方法(如样品的稀释)，使样品中待测成分的浓度落在测定的浓度范围内。虽然在同一研究中可用不同的分析方法，但应尽量避免，以利于研究结
药代动力学与新药的研究综述 2017年5月15日 摘要本文综述了药代动力学研究的内容 药代动力学研究与新药的研究之间关系以及其重要性。 关键词药代动力学 新药应用 药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收,分布,代谢和排泄过程及其变化规律的一门科学。该学科得到了很大的发展,并在新药研究和临床用药个体化过程中发挥了巨大的作用。 随着分析测试技术的快速发展，细胞和分子生物学技术在该学科的应用，药代学理论和技术得到了很大的发展。在分析方面 LC-MS LC-TOF-MS GC-MS LC-NMR串联技术在微量药物浓度分析和代谢物鉴定中展现出了巨大的优势 EC技术在药物和代谢物分离，微透析技术在体内药物分布实验等方面发挥了十分，重要的作用。随着细胞生物学，分子生物学技术的发展和应用 药代动力学研究得到了更进一步的发展。 正文 1.分析测试技术在药物吸收中的应用 随着分析化学领域不断出现的尖端的分析仪器和分析手段 LC-MS LC-TOF-MS GC-MS LC NMR EC MC技术被逐步推广使用。这些技术的是用大大提高了分析方法的灵敏度和专属性 在微量药物浓度测定，药物代谢途径和多组分生物样品分析等方面发挥了很大的作用。同时也由于样品前处理过程得到 简单化。单个样品分析时间缩短，所需样品量减少和自动化程度逐步提高等优势使样品测试的周期得到缩短使高通量的药物筛选成为可能[1],[2][3]。 2.药物的吸收与新药研究 1.1Caco-2细胞模型的主要应用 利用人小肠上皮Caco-2单层细胞来进行药物小肠吸收的细胞水平实验，现在已经成为一种预测药物在人小肠的吸收及研究药物转运机制的标准筛选工具。可的松，苯妥英等一系列难溶性药物磷酸酯前药与其母药的吸收度采用Caco-2细胞模型来评价，结果发现，苯妥英等药物磷脂化后吸收大为增加，而可的松磷脂化后吸收程度有显著改变 这些结果在其它模型上也类似。在研究药物赋形剂对药物吸收的影响时，同时使用了Caco-2细胞模型和大鼠离体肠道进行评价，两模型的结果一致[4]. Caco-2细胞除了再吸收评价方面的大量应用外 也比较适合用于吸收机制的研究。昂丹司琼是一种口服吸收完全的药物 该药物的绝对生物利用度为70% 另一种口服吸收中等的药物雷尼替丁的生物利用度为50%。昂丹司琼及