中药注射剂处方点评指南 一、概述 纵观中药注射剂生产、流通、使用过程，导致不良反应/事件产生的原因，可归纳为：1. 药物自身问题，如：原料药材、制备工艺、组成成分、质量控制标准、运输和存储等不符合相关要求，未能保证药品质量；2. 安全性研究与风险管理缺乏，如临床前动物试验、临床试验、上市后临床研究等不足或不完整，未能充分证实药品的安全；3. 个体差异，如患者年龄、性别、生理状态、伴随治疗、合并用药、中医证候或体质等的不同，导致机体对药品的反应不同；4. 临床不合理使用。 为促进临床合理使用中药注射剂，2008年，卫生部发布了《中药注射剂的临床使用基本原则》，指出，使用中药注射剂时应做到：1. 选用品种严格掌握适应症，合理选择给药途径； 2. 辨证施药，严格掌握功能主治； 3. 严格掌握用法用量及疗程； 4. 严禁混合配伍，谨慎联合用药； 5. 用药前仔细询问过敏史，对过敏体质者慎用； 6. 对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者慎重使用，加强监测； 7. 加强用药监护。 在实际临床治疗过程中，中药注射剂的使用存在着：1. 剂量选择不当，过量使用；2. 未辨证用药；3. 联合用药方法不当；4. 溶媒选择不适宜；5. 操作不当引起污染；6. 给药途径选择错误；7. 用药监测执行不到位或未开展；8. 用药疗程过长等问题。 为促进中药注射剂等中成药的合理使用，2010年，国家中医药管理局发布《中成药临床应用指导原则》，制定“中成药临床应用基本原则”、“联合用药原则”、“孕妇使用中成药的原则”、“儿童使用中成药的原则”，提出“开展中成药临床应用监测、建立中成药应用点评制度”。同年，卫生部发布《医院处方点评管理规范》（试行），将中药注射剂纳入专项点评范畴。 制定中药注射剂处方点评指南，促进中药注射剂专项点评工作规范、有效开展，有利于医疗机构评估、了解、掌握、改进中药注射剂的临床使用，促进合理用药。 二、点评依据 1. 《处方管理办法》（部长令53号） 2. 《医院处方点评管理规范（试行）》（卫医管发[2010] 28号） 3. 《中药处方格式及书写规范》（国中医药医政发〔2010〕57号） 4. 《中药注射剂临床使用基本原则》（卫医政发〔2008〕71号） 5. 《国家基本药物临床应用指南（中成药）2009年版基层部分》（卫办药政发〔2009〕232号） 6. 《中成药临床应用指导原则》（国中医药医政发〔2010〕30号）
安定注射液临床使用方法 地西泮在水中微溶，注射液中含有丙二醇、乙醇、苯甲酸钠，加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氟化钠注射液等输液中后，因溶媒系统的改变使地西泮析出，产生浑浊，应禁忌稀释使用。所以临床在使用地西泮注射液时应肌内注射或缓慢静脉注射。因本药属于长效药，不应作连续静脉滴注。 地西泮原药液可不经稀释，直接静脉推注，使用时可用1毫升的注射器缓慢静推，速度以不超过每分钟1～2毫克为宜。在注射过程中，应严密观察患儿的变化，若惊厥已停止或患儿已入睡，可停止推注，弃去剩余药液。如果因药量较小，不宜保证缓慢注射，也可将原药液用注射用水、0.9％生理盐水、5％或10％葡萄糖等溶液稀释后注射，稀释后可产生浑浊，但不影响疗效。静脉推注时要密切观察呼吸、心率、血压，尤其是对于曾用过苯巴比妥或水合氯醛药物的患者，更要注意呼吸抑制的发生。另外，地西泮水溶性较差，静脉注射时可能有沉淀，甚至发生静脉血栓或静脉炎，所以在注入药后最好用少量生理盐水冲洗静脉。地西泮（安定）注射液的正确使用地西泮（安定）具有抗焦虑、镇静催眠、中枢性肌肉松弛、抗惊厥、抗癫痫等作用,口服吸收迅速完全,肌内注射缓慢而不规则,静脉注射后能迅速进入中枢,临床多采用口服或静脉注射，其中静脉注射地西泮是治疗癫痫
持续状态的首选药物。正确静脉给药方法1、缓慢 静脉注射：成人每分钟不超过5mg，30天～5岁小儿每分钟不超过0.1 mg，5岁以上儿童每分钟不超过0.5mg。2、静脉微量泵入：可调节流速，不可稀释。因此，临床在使用地西泮注射液时应采用缓慢静脉注射、静脉微量泵入，以提高地西泮注射液在临床应用中的安全性及有效性。 错误给药方法：1、静脉滴注：不推荐此种给药途径， 本品为极难溶性药物，水中的溶解度为1:400，地西泮注射 液溶媒中含40%丙二醇、10%乙醇助溶并加热至60℃使之 完全溶解。地西泮注射液与其他任何输液配伍，由于溶媒组成改变，使地西泮溶解度降低而易析出地西泮结晶，静脉滴注过程中不溶性微粒易引起输液反应及严重不良事件的发生，如寒颤、高热、子痫、惊厥等。若确需静脉滴注,应将地西泮注射液2mL稀释于至少大于60倍输液中方可静脉滴注。 2、禁止从莫菲管中加入：地西泮注射液是水溶性制剂,由于助溶剂的存在,其处于完全溶解状态,地西泮注射液从莫菲管 加入到其他输液,均因溶媒系统的改变使地西泮析出,产生白 色浑浊或沉淀及肉眼看不到的微粒，严重影响用药安全。
附件6： 化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 一、概述 依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。 化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。 化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形： 处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。 工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。 这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。 有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。 二、处方变更相关研究的一般要求 （一）辅料种类变更 注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。 需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。 对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。 （二）辅料用量变更
国家基本药物临床应用指南及国家基本药物处方集三基试题 集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-
药剂科2014年第三季度三基考试试题《国家基本药物临床应用指南》和《国家基本药物处方集》专题 姓名：得分： 一、填空题（每空2分，共40分） 1.基本药物是指适应卫生需求、适宜、合理、能够供应、 公众可获得的药品。 2.政府办医疗卫生机构使用的基本药物实行招标采购、配送。 3.《国家基本药物目录》（2012版）》包括和、、。 4.实行基本药物制度的县（市、区），政府举办的基层医疗卫生机构配备使用的基本药物实行。 5.医疗机构在优先和合理使用基本药物的基础上，可以根据病情实际，使用省级人民政府统一确定的执行基本药物政策的。 6.，就是指医疗机构在销售药品时，按实际进价销售，不再加价。 7.将下列药物与禁忌证配对： (1).保泰松(2).普萘洛尔（心得安） (3).氯氮平(4).肾上腺素 A.高血压 B.胃溃疡 C.血细胞异常 D.支气管哮喘 8.给予糖皮质激素时,对于合并有慢性感染者,必须合用，其理由是防止。 二、单项选择题（每题2分，共40分） 1、国家基本药物遴选原则是（） A、安全有效，慎重从早，结合国情，中西药并重 B、应用安全，疗效确切，质量稳定，应用方便
C、临床必须，安全有效，价格合理，使用方便，中西药并重 D、临床必须，使用广泛，疗效确切，价格低廉 E、应用安全，疗效确切，使用广泛，中西药并重 2、以下不属于药品的是（） A、加入维生素C的食品 B、中成药 C、抗生素 D、血液制品 E、生物制品 3、处方格式由（） A、正文组成 B、前记、正文二部分组成 C、前记、后记两部分组成 D、正文、后记两部分组成 E、前记、正文、后记三部分组成 4、开具处方应当遵循的原则是（） A、安全的原则 B、有效的原则 C、经济的原则 D、安全有效的原则 E、安全、有效、经济的原则 5、高血钾症禁用的是（） A、氢氯噻嗪 B、依他尼酸 C、布美他尼 D、氨苯蝶啶 E、呋塞米 6、苯二氮卓类中毒时，特异性治疗药物为（） A、尼可刹米 B、回苏灵 C、去甲肾上腺素 D、肾上腺素 E、氟马西尼 7、阿托品类药物禁用于（） A、虹膜睫状体炎 B、胃肠道绞痛 C、青光眼 D、盗汗 E、感染中毒性休克
注射剂处方设计的一般考虑 作者: zhangxiaｏhang(站内联系ＴA)发布: 20０６-0８-28 注射剂处方设计的一般考虑 ?(一）药物物理化学性质的测定 测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质:化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pＨ-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定,国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。 (二）药物的溶解性 许多药物水中溶解度很小,而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此,研究试制这类注射剂,首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH有关，有些药物对温度依赖性很大,温度高时溶解,温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随ｐH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间,胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性,首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质,采取相应的措施。 关于增加药物溶解度的方法,有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施,这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成6０％浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因,但含有一些羟基,可与多元酸部分酯化,然后制成酯的钠盐,如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。?(三)药物的化学稳定性和生物学稳定性?在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说,就要着手化学稳定和生物学稳定性的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。?1．化学稳定性?首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径,同时还要研究各种处方因素（如pＨ、溶剂、缓冲剂等）和外界因素(如温度、光线、氧等）对主药的影响，设计出合理的处方和工艺,预测其稳定性，这方面的内容,在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论,读者可以参阅。?2．生物学稳定性?微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质,解决生物学稳定性的方法,除灭菌外，还需添加抑菌剂,防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液,加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全,如胰岛素注射液；③低温灭菌的注射剂,加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。 为了使用安全,添加抑菌剂一次剂量超过5ｍｌ的注射液要特别慎重，供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂。凡加有抑菌剂的注射剂,应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量。?注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度见表3-1。抑菌剂加入注射油剂时，用量要增加,如癸酸诺龙麻油注射剂，苯甲醇用量达5%～1０%。碱式水杨酸铋油注射剂中酚用量为１%,因其分配在油中的量大于在菌体种的量。此外还应注意抑菌剂与主药是否有配伍禁忌。
小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图）2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动保护 5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程）
1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况（附图） 说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工
程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。
3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3／h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3／h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿，执行国家药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件： 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃，冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序： 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令，领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意：注射剂用原料药，非水溶媒，部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样，请仔细核对！！ 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。
第一部分：处方分析 1. 分析下列软膏基质的处方并写出制备方法。硬脂醇250g 油相，同时起辅助乳化及稳定作用白凡士林250g 油相，同时防止水分蒸发留下油膜利于角质层水合而产生润滑作用 十二烷基硫酸钠10g 乳化剂丙二醇120g 保湿剂 尼泊金甲酯0.25g 防腐剂尼泊金丙酯0.15g 防腐剂蒸馏水加至1000g 制备：取硬脂醇和白凡士林在水浴上融化，加热至75 ℃，加入预先溶在水中并加 热至 75 ℃的其他成分，搅拌至冷凝即得。 2. 写出10%Vc 注射液（抗坏血酸）的处方组成并分析？ 维生素C 104g 主药碳酸氢钠49g pH 调节剂亚硫酸氢钠0.05g 抗氧剂依地酸二钠2g 金属络合剂注射用水加至1000ml 溶剂 3. 分析下列处方并写出下列软膏基质的制备方法。硬脂酸甘油酯35g 油相硬脂酸120g 油相液体石蜡60g 油相，调节稠度白凡士林10g 油相羊毛脂50g 油相，调节吸湿性三乙醇胺4g 水相，部分与硬脂酸形成有机皂其乳化作用尼泊金乙酯1g 防腐剂蒸馏水加之1000g 将油相成分（硬脂酸甘油酯，硬脂酸，液体石蜡，白凡士林，羊毛脂）与水相成分（三乙醇胺，尼泊金乙酯溶于蒸馏水中）分别加热至80 ℃，将熔融的油相加入水中， 搅拌，制成O/W 型乳剂基质。 4. 处方分析,并写出制备小体积注射剂的工艺流程肾上腺素1g 主药依地酸二钠0.3g 金属络合剂盐酸pH 调节剂氯化钠8g 渗透压调节剂焦亚硫酸钠1g 抗氧剂注射用水加至1000ml 溶剂 工艺流程：主药+附加剂+注射用溶剂配液滤过 灌封灭菌 安瓿洗涤干燥（灭菌） 成品包装印字质量检查检漏 5. 分析处方，并指出采用何种方法制片？并简要写出其制备方法。 处方：呋喃妥因50g 糊精3g 淀粉30g 淀粉（冲浆10%） 4g 硬脂酸镁0.85g 根据上述处方，选用湿法制粒制片。 制备：取呋喃妥因过100 目筛然后与糊精、1/3 淀粉混匀，加入淀粉浆制成软材，过14 目筛制粒，湿粒在60℃下干燥，干粒再过12 目筛整粒。将此颗粒与剩余的淀粉、硬脂酸镁混合均匀，含量测定合格后计算片重。 6. 处方分析并简述制备过程 Rx1 维生素C 104g 主药碳酸氢钠49g pH 调节剂亚硫酸氢钠0.05g 抗氧剂 依地酸二钠2g 金属络合剂注射用水加至1000ml 溶剂制备：在配置容器中，加处方量80% 的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素C 溶解后，分次加碳酸氢钠，溶解后加入已配好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，调节pH6.0-6.2, 添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，过滤，通二氧化碳气流下灌封。 7．写出板蓝根注射液处方中各物质的作用。 处方用量作用板蓝根500g 主药苯甲醇10ml 抑菌剂 吐温80 5ml 增溶剂注射用水适量溶剂共制1000ml 8. 写出复方磺胺甲基异恶唑处方中各物质的作用。 磺胺甲基异恶唑（SMZ ）400g 主药甲氧苄啶（TMP ）800g 主药（抗菌增效剂） 淀粉/120 目80g 填充剂，内加崩解剂3％HPMC 180 ～200g 润湿剂，黏合剂硬脂酸镁
第十章泌尿系统用药 本章包括利尿药和良性前列腺增生用药。 (一)利尿药 利尿药是直接抑制肾小管对水、钠的重吸收，并促进它们排泄，使尿量增加的药物。利尿药常用于治疗各种类型的水肿、高血压以及药物中毒等急需加速排泄的情况。根据其作用机制，利尿药可分为： 1.高效能利尿药这类主要作用于肾小管髓拌升支髓质部的利尿药，常用的有呋塞米等。它们的作用是双重的，既可降低肾小管对尿液的稀释功能，又阻碍尿在集合管的浓缩过程，所以利尿作用强大而迅速。 2.中效能利尿药主要作用于肾小管髓拌升支皮质部的利尿药，它只降低肾对尿液的稀释功能，而对集合管的浓缩尿功能无影响。最常用的是氢氯噻嗪。 3.低效能利尿药主要作用于远曲小管和集合管的利尿药，常用的有螺内酯和氨苯喋啶。 由于各种利尿药是通过影响不同的电解质而生效的，因此在长期用药过程中就可能发生电解质紊乱或其他代谢方面的不良反应，如失钾、高钾、低钠、低血钙、碱中毒、高尿酸血症和高血糖症等，应引起注意。 本节包括临床常用的高效能利尿药呋塞米(口服常释剂型，注射剂)、中效能利尿药氢氯窿嗪(口服常释剂型)以及低效能利尿药螺内酯(口服常释剂型)和氨苯喋啶(口服常释剂型)。 127.呋塞米Furosemide 【药理学】为高效利尿药。它具有：①利尿作用：能增加水、钠、氯、钾、钙、镁、磷等的排泄。其作用机制为通过抑制肾小管髓拌厚壁段对氯化钠的主动重吸收，使管腔液Na+、Cl-浓度升高，而髓质间液Na+、Cl-浓度降低，使渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多。由于Na+重吸收减少，远端小管Na+浓度升高，促进Na+K+和Na+H+交换增加，K+和H+排出增多。②对血流动力学的影响：呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素EZ含量升高，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加。呋塞米能扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量减少，左心室舒张末期压力降低，有助于急性左心衰竭的治疗。 口服吸收率为60％-70%，进食能减慢吸收，但不影响吸收率及其疗效。充血性心力衰竭和肾病综合征等水肿性疾病时，由于肠壁水肿，口服吸收率也下降，故在上述情况应肠外途径用药。主要分布于细胞外液，分布容积平均为体重的11.4%，血浆蛋白结合率为91％-97%，几乎均与白蛋白结合。本药能通过胎盘屏障，并可泌人乳汁中。口服和静脉用药后作用开始时间分别为30-60分钟和5分钟，达峰时间分别为1-2小时和0.33-1小时。作用持续时间分别为6-8小时和2小时。tl/2存在较大的个体差异，正常人为30-60分钟，无尿患者延长至75-155分钟，肝肾功能同时严重受损者延长至11-20小时。新生儿由于肝肾廓清能力较差，tl/2延长至4-8小时。88％以原形经肾脏排泄，12％经肝脏代谢由胆汁排泄。肾功能受损者经肝脏代谢增多。并能通过胎盘屏障并可泌人乳汁中，88％以原形经肾脏排泄，12％经肝脏代谢由胆汁排泄。肾功能受损者经肝脏代谢增多。本药不被透析清除。302 【适应证】 (1)水肿性疾病：包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病(肾炎、肾病及各种原因所致的急、慢性肾衰竭)，尤其是应用其他利尿药效果不佳时，应用本类药物仍可能有效。与其他药物合用治疗急性肺水肿和急性脑水肿等。 (2)高血压：一般不作为治疗原发性高血压的首选药物，但当窿嗪类药物疗效不佳，尤其当伴有肾功能不全或出现高血压危象时，本类药物尤为适用。 (3)预防急性肾衰竭：用于各种原因导致肾脏血流灌注不足，例如失水、休克、中毒、麻醉意外以及循环功能不全等，在纠正血容量不足的同时及时应用，可减少急性肾小管坏死的机会。 (4)高钾血症及高钙血症。 (5)稀释性低钠血症：尤其是当血钠浓度低于120mmol/L时。 (6)抗利尿激素分泌过多症。 (7)急性药物毒物中毒：如巴比妥类药物中毒等。 【禁忌证】对磺胺药和噻嗪类利尿药过敏者；妊娠前3个月妇女；低血钾者；超量服用洋地黄；肝性脑病的患者。 【不良反应】常见者与水、电解质紊乱有关、尤其是大剂量或长期应用时，如体位性低血压、休克、低钾血症、低氯血症、低氯性碱中毒、低钠血症、低钙血症以及与此有关的口渴、乏力、肌肉酸痛、心律失常等。 少见有过敏反应(包括皮疹、间质性肾炎甚至心脏骤停)、视觉模糊、黄视症、光敏感、头晕、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胰腺炎、肌肉强直等，骨髓抑制导致粒细胞减少，血小板减少性紫癜和再生障碍性贫血，肝功能损害，指(趾)感觉异常，高糖血症，尿
第十一章血液系统用药 血液系统用药包括影响血细胞生成或功能的药物(抗贫血药和抗血小板药)、影响血液凝固活性的药物(促凝血药、抗凝血药及溶栓药)以及影响血容量的药物(血容量扩充剂)。 (一)抗贫血药 贫血常由外来营养物质与造血生长因子的不足引起。常见的有因铁摄人不足或铁丢失过多所致的缺铁性贫血(小细胞低色素性贫血)以及因叶酸和(或)维生素B12缺乏，细胞核DNA 合成障碍引起巨幼细胞贫血。二者均可应用补充其所缺乏物质进行治疗。 本节包括治疗缺铁性贫血的硫酸亚铁(口服常释剂型、口服缓释剂型)和右旋糖苷铁(注射剂)以及治疗巨幼细胞贫血的维生素B12(注射剂)和叶酸(口服常释剂型)。 由于其他原因所致的再生障碍性贫血的治疗药物则在其他有关章节中介绍。 132.硫酸亚铁FerrousSulfate 【药理学】铁为人体所必需的元素，正常人体内总铁量约3-5g，大多与蛋白质结合成复合物，60％-70％的铁为血红蛋白铁，20％-30％以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存于肝、脾、骨髓等组织中，约5％存在于肌红蛋白和各类含铁酶(细胞色素酶、细胞色素氧化酶、过氧化酶等)中。铁是红细胞合成血红素必不可少的物质，吸收到骨髓的铁，进人骨髓幼红细胞，聚集到线粒体中，与原卟啉结合成血红素，后者再与球蛋白结合而成为血红蛋白，进而发育为成熟红细胞。缺铁时，血红素生成减少，但由于原红细胞增殖能力和成熟过程不受影响，因此红细胞不少，只是每个红细胞中血红蛋白减少，致红细胞体积较正常小，故也称低色素小细胞性贫血。所以对缺铁患者积极补充铁剂后，除血红蛋白合成加速外，与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状如生长缓慢、行为异常、体力不足、黏膜组织变化及皮肤、指(趾)甲病也均能逐渐得以纠正。铁剂以亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠近端吸收。非缺铁者，口服摄人铁的5％-10％可自黏膜吸收；体内铁储存量缺乏者，吸收量可成比例增加，约20％-30％摄人铁可被吸收。有机铁和高铁不易吸收。与食物同时摄人铁，其吸收量约较空腹时减少1/3-1/2。铁离子吸收后被血中的铜蓝蛋白氧化成三价铁离子，然后与转铁蛋白结合，以供造红细胞所用，也可以铁蛋白或含铁血黄素形式积累在肝、脾、骨髓及其他单核巨噻细胞系统。蛋白结合率在血红蛋白中很高，而在肌红蛋白、酶及转运铁的蛋白中则均较低，铁蛋白或含铁血黄素也很低。铁在人体中每日排泄极微量，见于尿、粪、汗液、脱落的肠黏膜细胞及酶内，丧失总量每日为0.5-1.0mg。女性由于月经、妊娠、哺乳等原因，每日平均排泄约1.5-2mg。口服铁剂后不能自肠道吸收者均随粪便排出。 【适应证】主要用于慢性失血(月经过多、痔疮出血、子宫肌瘤出血、钩虫病失血等)、营养不良、妊娠、儿童发育期等引起的缺血性贫血。 【禁忌证】血色病或含铁血黄素沉着症及不伴缺铁的其他贫血(如地中海性贫血)。 【不良反应】 (1)恶心，呕吐，上腹疼痛，便秘。 (2)减少肠蠕动，引起便秘，并排黑便。 【注意事项】 (1)下列情况慎用：酒精中毒、肝炎、急性感染、肠道炎症、胰腺炎和消化性溃疡。 (2)用药期间定期作下列检查，以观察治疗反应：血红蛋白测定、网织红细胞计数和血清铁蛋白测定。 (3)禁止与下列药物合用：碳酸氢钠、磷酸盐类、茶及含鞣酸的药物、四环素类药物。 (4)贫血纠正后，不宜长期服用，否则可引起铁负荷过度。 (5)对铁过敏者及非缺铁性贫血者禁用。 (6)不应与浓茶同服。 (7)药物过量的表现：过量发生的急性中毒多见于小儿。由于坏死性胃炎、肠炎，患者可有严重呕吐、腹泻及腹痛，以致血压降低，代谢性酸中毒，甚至昏迷。24-48小时后，严重中毒可进一步发展至休克及血容量不足，肝损害及心血管功能衰竭。患者可有全身抽搐。中毒后期症状有皮肤湿冷、发给、嗜睡、极度疲乏及虚弱、心动过速。有急性中毒征象应立即用喷替酸钙钠(促排灵)救治，中毒获救后，有可能遗有肝损害或中枢神经系统病变，要及早妥善处理。 【药物相互作用】 (1)本品与制酸药如碳酸氢钠、磷酸盐类及含蹂酸的药物或饮料同用，易产生沉淀而影响吸收。 (2)稀盐酸可促进Fe3+转变为Fe2+，有助于铁剂吸收，对胃酸缺乏患者尤适用。 (3)维生素C为还原性物质，能防止Fe2+氧化而有利于吸收，但也易致胃肠道反应。 (4)铁剂与四环素类药物可形成络合物，互相妨碍吸收。 【用法和用量】 (1)成人：①预防：一日0.3g。②治疗：一次0.3g，一日3次。③缓释片：一次0.45g，一日2次。
实验六维生素C注射液的处方考察与制备 一、实验目的 1、通过维生素C注射液处方稳定性考察，熟悉注射剂处方设计的一般思路。 2、掌握延缓药物氧化分解的基本方法。 3、掌握注射剂(小针)的生产工艺流程和操作要点。 二、实验指导 注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性(物理、化学及生物学稳定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、长效等)三个主要方面综合考虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择，还要考虑生产条件和成本等问题。 本实验通过对维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素的考察，确定并设计处方，再按拟定的处方进行制备。初步掌握注射剂(小针)的研制和生产过程。 维生素C(抗坏血酸)的干燥固体较稳定，但在潮湿状态或溶液中，则很快变色，含量下降。这是由于维生素C的分子结构中，在羰基毗邻的位置上有二个烯醇基，很容易被氧化生成黄色的双酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的无效物质。其反应如下。 因此，维生素C注射液的处方设计应重点考虑如何延缓药物的氧化分解，以提高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重金属离子和加热时间(如加热溶解与灭菌时间)等因素的影响。通常延缓药物氧化分解可采用下列措施： (1)除氧溶液中的氧和安瓿空间的残余氧对药物稳定性影响很大，应设法排除。在维生素C注射液生产过程中，应尽量减少药物与空气接触，可在配液和灌封时通入惰性气体。配液前，注射用水应通入二氧化碳(或氮气)去除溶剂中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮气，采用二氧化碳驱除维生素C溶液中的氧，其效果优于氮气。但应注意二氧化碳可使溶液的pH下降，呈酸性，也可能与某些药物发生反应，影响其稳定性。由于氮气的化学性质稳定，故驱除安瓿空间的氧，用氮气较好。
国家基本药物处方集文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-
国家基本药物处方集第一章：抗微生物药 (一)青霉素类： 1、青霉素 2、苯唑西林 3、氨苄西林 4、派拉西林 5、阿莫西林 6、阿莫西林克拉维酸甲 (二)头孢菌素类： 1、头孢唑林 2、头孢氨苄 3、头孢呋辛钠 4、头孢曲松钠 (三)氨基糠苷类： 1、阿米卡星 2、庆大霉素 (四)大环内酯类： 1、红霉素 2、阿奇霉素 (五)其他抗生素： 1、克林霉素
2、磷霉素 (六)磺胺类： 1、复方磺胺甲唑片 (七)喹诺酮类： 1、诺氟沙星 2、环丙沙星 3、左氧氟沙星 (八)硝基呋喃类： 1、呋喃妥因 (九)抗结核药： 1、异烟肼 2、利福平 3、吡嗪酰胺 4、乙胺丁醇 5、链霉素 6、对氨基水杨酸钠 (十)抗麻风药： 1、氨苯砜 (十一)抗真菌药： 1、氟康唑 2、制霉素 (十二)抗病毒药：
1、阿昔洛韦 2、利巴韦林 3、抗艾滋病用药 3-1齐多夫定 3-2司他夫定 3-3拉米夫定 3-4去羟肌苷 3-5奈韦拉平 3-6依非韦伦 3-7茚地那韦 第二章：抗寄生虫病药 (一)抗疟药： 1、氯喹 2、伯氨喹 3、青蒿素类药物 3-1蒿甲醚 3-2青蒿琥酯 3-3双氢青蒿素哌喹片 3-4青蒿素哌喹片 3-5复方磷酸萘酚喹片 3-6阿莫地喹 (二)抗阿米巴病药及抗滴虫病药：
1、甲硝唑 (三)抗利什曼原虫病药： 1、葡萄糖酸锑钠 (四)抗血吸虫病药： 1、吡喹酮 (五)驱肠虫药： 1、阿苯达唑 第三章：麻醉药 (一)局部麻醉药： 1、利多卡因 2、布比卡因 3、普鲁卡因 (二)全身麻醉药： 1、氯胺酮 第四章：镇痛、解热、抗炎、抗风湿、抗痛风药 (一)镇痛药： 1、芬太尼 2、哌替啶 (二)解热镇痛、抗炎、抗风湿药： 1、对乙酰氨基酚 2、阿司匹林 3、布洛芬
注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图A B）。
关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。
(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。
国家基本药物处方集第一章：抗微生物药 (一)青霉素类： 1、青霉素 2、苯唑西林 3、氨苄西林 4、派拉西林 5、阿莫西林 6、阿莫西林克拉维酸甲 (二)头孢菌素类： 1、头孢唑林 2、头孢氨苄 3、头孢呋辛钠 4、头孢曲松钠 (三)氨基糠苷类： 1、阿米卡星 2、庆大霉素 (四)大环内酯类： 1、红霉素 2、阿奇霉素 (五)其他抗生素：
1、克林霉素 2、磷霉素 (六)磺胺类： 1、复方磺胺甲唑片 (七)喹诺酮类： 1、诺氟沙星 2、环丙沙星 3、左氧氟沙星 (八)硝基呋喃类： 1、呋喃妥因 (九)抗结核药： 1、异烟肼 2、利福平 3、吡嗪酰胺 4、乙胺丁醇 5、链霉素 6、对氨基水杨酸钠 (十)抗麻风药： 1、氨苯砜 (十一)抗真菌药： 1、氟康唑 2、制霉素
(十二)抗病毒药： 1、阿昔洛韦 2、利巴韦林 3、抗艾滋病用药 3-1齐多夫定 3-2司他夫定 3-3拉米夫定 3-4去羟肌苷 3-5奈韦拉平 3-6依非韦伦 3-7茚地那韦 第二章：抗寄生虫病药 (一)抗疟药： 1、氯喹 2、伯氨喹 3、青蒿素类药物 3-1蒿甲醚 3-2青蒿琥酯 3-3双氢青蒿素哌喹片 3-4青蒿素哌喹片 3-5复方磷酸萘酚喹片 3-6阿莫地喹
(二)抗阿米巴病药及抗滴虫病药： 1、甲硝唑 (三)抗利什曼原虫病药： 1、葡萄糖酸锑钠 (四)抗血吸虫病药： 1、吡喹酮 (五)驱肠虫药： 1、阿苯达唑 第三章：麻醉药 (一)局部麻醉药： 1、利多卡因 2、布比卡因 3、普鲁卡因 (二)全身麻醉药： 1、氯胺酮 第四章：镇痛、解热、抗炎、抗风湿、抗痛风药 (一)镇痛药： 1、芬太尼 2、哌替啶 (二)解热镇痛、抗炎、抗风湿药： 1、对乙酰氨基酚 2、阿司匹林
注射剂处方设计的一般考虑
注射剂处方设计的一般考虑 作者: zhangxiaohang(站内联系TA)发布: 2006-08-28 注射剂处方设计的一般考虑 (一)药物物理化学性质的测定 测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质：化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pH-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定，国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。 (二)药物的溶解性 许多药物水中溶解度很小，而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此，研究试制这类注射剂，首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH 有关，有些药物对温度依赖性很大，温度高时溶解，温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随pH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间，胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性，首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质，采取相应的措施。 关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施，这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛 影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因，但含有一些羟基，可与多元酸部分酯化，然后制成酯的钠盐，如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。 (三)药物的化学稳定性和生物学稳定性 在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说，就要着手化学稳定和生物学稳定性 的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。 1. 化学稳定性 首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各种处方因素(如pH、溶剂、缓冲剂等)和外界因素(如温度、光线、氧等)对主药的影响，设计出合理的处方和工艺，预测其稳定性，这方面的内容，在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论，读者可以参阅。 2.生物学稳定性 微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅
注射剂处方工艺研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型规格和适用症。 1.2 申报品种获批上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未批准原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究结果，对该化合物，剂型变更处方工艺的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前后处方组成，主要变化及原因。列表方式如下：范例： 以文字或列表方式说明变更前后生产工艺，主要变化（包括批量，设备，工艺参数等的变化）及原因。列表方式如下： 范例： 3.3 关联变更
说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药的主要理化性质 提供原料的供应商、批准文号、质量标准，说明原料的来源和质量控制是否变更。 简述处方工艺变更相关的原料药的主要理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），分析对制剂生产过程和质量控制的影响。 4.2.2 辅料的来源、级别、质量标准 提供辅料的来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息，对于特殊的辅料应说明安全应用限度及其依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据， 包括辅料种类和用量的筛选工作。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出关键的工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 4.3.3 生产工艺验证和灭菌工艺验证 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更部分进行研究验证，如果涉及的生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：
附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA 橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求
（一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。 （二）生产工艺 1、工艺研究 注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题： （1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。 （2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。 （3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。 2、工艺验证 （1）灭菌/无菌工艺验证 对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告： ?药品终端灭菌工艺验证； ?直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；