人源重组蛋白药物安全性评价的思考
从上世纪后半期开始，随着分子生物学研究的不断深入，生物制药（biopharmaceuticals）行业在世界范围内呈现出蓬勃兴起的态势，为多种疾病开辟了新的治疗途径。重组人干扰素（rhuIFN）、重组人白介素（rhuIL）、重组人胰岛素（Insulin）和重组人促红细胞生成素（rhuEPO）等均已于上世纪末在国内上市。与生物技术药物研发高潮相呼应的是，近年来进入临床前安全性评价的该类新药亦逐年递增，但回顾多种重组蛋白/多肽的安全性研究，都或多或少受了小分子化学药物毒理学评价体系的影响，而忽视了重组蛋白的独特属性。体外合成的人用重组蛋白/多肽在分子构成、药效学机制和体内代谢途径等方面与化药的不同之处已有多篇文献述及，新药非临床研究领域对之已逐渐形成了“具体问题具体分析（case by case）”的安评原则。笔者通过国内外研究进展，结合近年来在工作中遇到的问题，对该类新药安全性评价中的难点和疑点作如下探讨。
1 动物种属/模型的选择虽然动物体内的许多受体对存在部分差异的人源性配体有一定的宽容性，可与之结合并激活下游信号（如huEPO、huIL-1和huIL-1ra），但许多生物技术药物仍有一定的种属特异性，其生物活性需在特定种属的动物体内才能体现，在化药毒理学研究中常用的Beagle犬和SD大鼠未必是最适宜的试验动物：重组人生长因子-集落刺激因子融合蛋白在猴和犬试验中表现出毒性差异[1]；rhuEPO则在人、猴和大鼠体内表现出不同的生物利用度特点[2]。某一重组蛋白受试物的相关动物可通过其药效学资料或同类产品的毒理学资料获得，但当上述资料缺乏时，则需在毒性试验开始前通过体内（in vivo）和/或体外（in vitro）途径来证实受试物的生物活性，如我实验室利用血糖测试仪证实重组人胰岛素可在SD大鼠体内引起明显的血糖下降、rhuIFN则在非洲绿猴肾细胞（Vero）、犬肾细胞（MDCK）和幼仓鼠肾细胞（BHK）显示出抗单纯疱疹病毒（SHV）的生物活性，据此，我们分别应用SD大鼠和食蟹猴完成了上述两种新药的毒理学研究。当没有试验数据或文献来支持某一受试物在所用实验动物体内的生物活性时，得出的“无毒”或“低毒”结果更值得推敲，因为这种结果有可能是因受试物在动物体内的生物利用度过低或根本无效所导致的。
2 给药剂量的设置多数情况下实验动物可耐受最大给药量的重组蛋白，因此在生物药物安评早期，为避免药审机构的质疑，往往将高剂量组设为最大给药量来实现高暴露量。为恰当地体现药物的毒性作用、避免不必要的浪费（该类新药的生产成本较高），剂量设置应建立在对药物活性机制充分认识的基础上：
2.1 给药途径与分子量因胃肠道的酶活性和粘膜对水溶性大分子的吸收屏障作用，重组蛋白类药物通常不用口服途径[3]。静脉注射可保证受试物以最大浓度进入生物系统，而经皮注或肌注的受试物进入血液循环的数量受制于其分子量：16KDa以上的大分子主要被淋巴系统吸收，小于1KDa的则主要吸收入血液[4]。
2.2 受试物与动物细胞的亲合力及结合的可饱和性受试物只有在与其受体结合后才能发挥药效及与药效相关的毒性反应，当受试物在相关动物体内或来源于该种动物的体外培养细胞上的亲和力明显低于人体细胞时，有必要通过增加给药量来弥补暴露量的不足[5]。某些受体的数量和分布有限，如EPO受体（EPOR）只存在于骨髓中的红系细胞表面，与EPO结合、启动生红细胞过程后，EPO-EPOR复合体被细胞内化，并在溶酶体中降解[6,7]，有研究表明rhuEPO在大鼠骨髓中的内化-清除过程是可饱和的[8]。因此，当大量给予受体能力有限的按受试物如促血小板生成素（TPO）[9]、IFN-β[10]以及白血病抑制因子[11]并不能通过增强其生物活性来体现毒副反应。
2.3 受试物浓度对受体数量的影响血循环中的胰岛素浓度越高，则肝、脂肪、肌肉和血细胞的胰岛素受体数目越少。胰岛素浓度过高时可加速受体损失，造成原有糖代谢的紊乱。在我实验室完成的重组人胰岛素（rhu-Ins）大鼠毒性试验中，首次给予（s.c）120、
60、20 u/kg体重rhu-Ins后在大鼠体内降血糖的速度相似（均在给药后55 min降至2.3~2.6 mmol/L），多次给予（s.c）50、20、8 u/kg体重rhu-Ins后，高剂量组大鼠出现血糖紊乱（高于20 mmol/L），并在禁食后出现死亡；8 u/kg rhu-Ins则在稳定降血糖的同时不影响糖代谢，且无不良反应。由此可见，在50 u/kg可产生明显的生物活性及其相关毒性时，没有必要将给药量增至120 u/kg。
3 人源蛋白在试验动物体内的免疫原性（immunogenicity）种间差异决定了人用重组蛋白/多肽与实验动物体内的同源蛋白存在不同程度的序列和构象差异，即使是在多种动物间有着较高保守性的EPO（人与大鼠EPO成熟肽的保守性为82%，人与猴之间有92%的氨基酸相似性），仍可被其它种属动物的免疫系统识别而诱生抗体（包括中和抗体）[12-14]，这种由受试物异源性引起的体液和/或细胞免疫应答将从不同方面影响生物药物的临床前安全性评价：
3.1 与药效学无关的毒副反应包括免疫相关组织的增生、抗药物抗体（anti-drug antibodies, ADA）引起的免疫复合物沉积、ADA与相应内源性蛋白的交叉反应引起的自身免疫疾病、以及细胞免疫应答导致的局部组织损伤等“新毒性效应”。重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhaFGF) 连续28 d涂抹家兔破损皮肤后发现免疫器官有明显病理学改变[15]；我实验室完成的一项含血凝因子Ⅷ的生物胶在多次经腹腔注射给予大鼠后，其脾脏发生显著增生（包括重量增加和组织形态学变化）；促血小板生成素抗体经交叉反应引起的血小板减少症、rhuEPO抗体致贫血及huGM-CSF抗体致肺泡内蛋白沉积也已见诸报道[12,16-18]。3.2 抗体性质的鉴定越来越多的毒理学工作者已认识到免疫原性对毒性评价的意义，在试验中通过监测动物血清中的ADA来阐明受试物的免疫原性，但这里存在一个误区，即结合抗体和中和抗体概念的混淆，用酶联免疫吸附试验（ELISA）得出的结合抗体（ADA）效价常被作为中和抗体滴度。事实上ADA中只有一部分为中和性抗体，它通过特异性结合药物的受体结合位点而阻断药物的生物学活性。中和抗体滴度须通过专门的生物活性检测手段来体现，如rhuIFN中和抗体可削弱rhuIFN在体外培养细胞上的抗病毒作用[19]；rhuIL-1中和抗体可削弱rhuIL-1在体外培养小鼠胸腺淋巴细胞上的促增殖作用；rhuEPO中和抗体则可降低EPO依赖性细胞HCD57 (+)的生长速率。重复给药毒性试验中检测到的ADA并不是中断给药的合理依据，除非能证实其中含有能中和药物药理和/或毒理作用的中和抗体[5]。
3.3 对毒代动力学（Toxicokinetics, TK）和药效学结果的影响中和性ADA可通过加快药物清除速率或屏蔽药物的受体结合位点来改变TK和药效学参数[20]，削弱频繁给药可能导致的毒副反应频率和严重程度、掩盖蓄积毒性。非中和抗体却可能延长药物在体内的半衰期[21]。忽视了这一点而将试验结果直接外推到临床人体试验将带来更大危害。
3.4 免疫原性结果在毒理学研究中的意义免疫应答检测已成为毒理学评价中不可回避的环节[22-23]，但其目的并不是将结果简单地外推到人体反应，而是当出现“无毒性反应”或与药理作用明显无关的“新毒性效应”时，免疫原性可用于对最终评价结果进行合理和必要的补充说明，以此为依据来判断是否要进行更深入的无免疫原性干扰的毒理学研究，如利用对受试物无免疫应答的转基因动物或动物体内的受试物同源蛋白来进行毒性研究[24-26]。
4 毒代动力学（TK）研究为评价重组蛋白在动物体内的暴露（Exposure）水平，ICH建议在重复给药毒性试验中进行药物代谢动力学和毒物代谢动力学研究。我国学者袁守军认为，重复给药毒性评价结合TK研究的直接好处包括：(1)实验动物的选择；(2)实验动物体内药物暴露状况；(3)长期毒性试验剂量设置合理性判断；(4)药物代谢酶诱导判断；(5)指导毒理学评价中检测指标的设置；(6)判断所谓“低毒性或无毒性药物”可靠性；(7)也能满足当前新药申报的要求，但“国内尚没有看到TK研究在药物安全评价中指导评价研究设
计的报告”[27]。包括重组蛋白在内的生物技术药物的TK研究历史不长且极少见到[28]，将是另一个与小分子化药或中药单体药TK研究所不同的广阔天地。
4.1 给药次数与TK参数测定的关系在单次给药或重复给药试验的首次，动物体内没有针对受试物的ADA，根据不同的给药方式，除少部分受试物被抗原递呈细胞捕获并加工外，其它应以正常的速度到达各靶细胞上的受体上。但在多次给药且体内已有ADA存在时，受试物将首先与循环血中的ADA结合，其与受体结合及从血浆中清除的速度在很大程度上取决于血液中的抗体量和抗体的（非）中和性。因此，在进行TK研究前，应有充分的药效学和免疫学预试资料来支持试验方案。而在检出ADA后，应以TK参数来说明生物利用度的改变，以此作为试验继续或中止的依据。
4.2 重组蛋白TK分析技术
4.2.1 高效液相色谱（HPLC）及其衍生技术高灵敏性和选择性的HPLC或色谱-质谱联用技术（HPLC-MS/MS）在化学药、中药单体成分和小肽类物质的药代研究或蛋白质的氨基酸分析中发挥了重要作用（王文艳等，2006；刘莎等，2006），但从其工作原理来看，并不适合以完整大分子形式发挥生物学活性的重组多肽药物的TK分析。
4.2.2 酶联免疫吸附方法（ELISA）该法基于重组蛋白分子的免疫学活性，多通过双抗体夹心法、即“固着于固相载体上的捕获抗体-待测血浆-特异性抗体-酶标或荧光标记的第二抗体”这一ELISA过程来滴定血浆中的重组蛋白含量。此法因高度特异性、精确性及相对简便的操作而被广泛用于生物产品的定量。但是基于抗原表位特异性的ELISA法并不能区别已降解/变性的无活性蛋白质和具生物活性的天然蛋白质[29,30]，而将凡是具有该表位并可结合在捕获抗体上的蛋白分子或多肽片段均视作完整的分子。由此可见，蛋白质的免疫反应性并不能完全代表其生物活性的质和量。
4.2.3 荧光偏振免疫分析法（FPIA）该法依据荧光标记抗原和其抗原抗体结合物之间荧光偏振程度的差异，用竞争性方法直接测量生物样本中受试物分子的含量。荧光标记的小分子抗原在溶液中旋转速度快，荧光偏振光强度小，当与相应抗体结合后，所形成的大分子在溶液中旋转速度变慢，荧光偏振光强度增大。作为一种均相标记免疫分析技术，FPIA 具有显著的优点之一是样品分子的测定在溶液中进行，避免了固相标记过程中反复多次的洗涤步骤，实现自动化控制和高通量分析[31]。但这种方法更适于小分子量的抗原，如苯巴比妥、丙米嗪、甲状腺素和黄体脂酮等，且仍存在如ELISA一样的多肽片段带来的干扰。
4.2.4 放射免疫分析法（RIA）有学者将放射性同位素外标或内标于目标蛋白的氨基酸，通过RIA来定量重组蛋白的血浆浓度和组织分布[28]，但该法须在证实“放射标记的受试物质仍保持了与非标记物质相当的活性和生物学性质”[5]的前提下进行，同时也存在“脱卤”或因放射性卤素通过代谢掺入内源蛋白中而影响检测结果的可能[32,33]，因此，ICH 在生物技术药物的临床前安全性评价指导原则中也明确指出，“解释特定的放射性示踪氨基酸试验时应谨慎，因为氨基酸可进入与药物无关的蛋白质或多肽的再循环”[5]。
5 结语
重组蛋白类药物是模拟人体蛋白质在体外培养细胞中合成的分子，与化学合成药相比，是一种历史较短的药物。最初人们认为既然该类药物源自人体，就应该是安全的，但事实并非如此。虽然国内外药审机构针对这类新药颁布了一系列临床前研究指导原则，但具体研究方案仍需要针对受试物特性来制定，广大毒理学工作者在多年实践中不断深化和完善着这一领域的研究，为人类的安全用药做出了不朽的贡献。
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作者：卢觅佳，杨红忠，卢祺炯，张丽丽，宣尧仙录入时间：2008-9-20
重组蛋白药物项目 建议书 投资分析/实施方案
摘要 重组蛋白药物是指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋 白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主细胞从 而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病 等造成的体内相应功能蛋白的缺失。 该重组蛋白药物项目计划总投资19539.10万元，其中：固定资产 投资15082.18万元，占项目总投资的77.19%；流动资金4456.92万元，占项目总投资的22.81%。 本期项目达产年营业收入30422.00万元，总成本费用23185.79 万元，税金及附加325.37万元，利润总额7236.21万元，利税总额8559.68万元，税后净利润5427.16万元，达产年纳税总额3132.52万元；达产年投资利润率37.03%，投资利税率43.81%，投资回报率 27.78%，全部投资回收期5.10年，提供就业职位498个。
重组蛋白药物项目建议书目录 第一章项目概论 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标
第二章项目建设必要性分析 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章建设规划 一、产品规划 二、建设规模 第四章选址可行性研究 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价
生物药行业之单抗和长效重组蛋白药物篇[摘] (2013-03-12 06:46:34) 标签： 分类： 日期：2013年3月5日资料来源：中投证券 一、审批制度严格化给新一代生物药带来发展机会，集中在单抗和长效重组蛋白药物 中国的生物制药经历了混沌的九十年代，审批数量的过多造成了过度竞争，国际上的大品种在我国都没有出现重磅炸弹药物。2007年推出新版《药品注册管理办法》给于我们以新的希望：办法中指出，所有生物制品按照新药来申报。生物药审批非常严格，获批数量大幅减少，未来新的生物药获批企业数量将大幅减少，改变传统药物竞争激烈的局面，推动重磅炸弹的产生。 总结中国生物药发展认为：“审批制度的严格化和规范化”有望推动中国生物仿制药的发展；在更长远的未来，市场规范化以后，简略申请法律可能是市场的第二个推动力。 中国普通重组蛋白药物比如EPO、GCSF、干扰素、白介素等均竞争激烈，没有发展大，未来的机会集中在现在的空白领域长效重组蛋白药物和单抗药物： 注：在我国，目前还没有生物仿制药清晰的概念，大多数国外生物药品种在国内都是以新药来申报。但绝大多数国内的生物药都是生物仿制药，因此本文将国内仿造国外药物开发的生物药统一称为生物仿制药。 1、九十年代，审批制度的不完善导致传统生物药在中国生存环境恶劣 中国生物制药的起步并不晚，国际上的大品种如EPO、GCSF、干扰素在国内九十年代均开始获批：促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、白介素等在我国获批的均比较早，九十年代即上市，落后欧美市场很小。然而由于九十年代末，我国批准了大量的生物药，一个药品批准的生产厂家多达十几个甚至，几十个，导致市场竞争恶化，没能产生出重磅炸弹品种的药物。最终影响了行业的健康发展，目前胜出的企业继续生存，只能获得稳定利润率。
重组蛋白药物项目规划设计方案 规划设计/投资分析/产业运营
重组蛋白药物项目规划设计方案 重组蛋白药物是指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋 白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主细胞从 而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病 等造成的体内相应功能蛋白的缺失。 该重组蛋白药物项目计划总投资20320.87万元，其中：固定资产投资14356.61万元，占项目总投资的70.65%；流动资金5964.26万元，占项目 总投资的29.35%。 达产年营业收入50080.00万元，总成本费用39907.27万元，税金及 附加404.31万元，利润总额10172.73万元，利税总额11980.18万元，税 后净利润7629.55万元，达产年纳税总额4350.63万元；达产年投资利润 率50.06%，投资利税率58.96%，投资回报率37.55%，全部投资回收期 4.16年，提供就业职位761个。 报告依据国家产业发展政策和有关部门的行业发展规划以及项目承办 单位的实际情况，按照项目的建设要求，对项目的实施在技术、经济、社 会和环境保护、安全生产等领域的科学性、合理性和可行性进行研究论证；本报告通过对项目进行技术化和经济化比较和分析，阐述投资项目的市场 必要性、技术可行性与经济合理性。
......
重组蛋白药物项目规划设计方案目录 第一章申报单位及项目概况 一、项目申报单位概况 二、项目概况 第二章发展规划、产业政策和行业准入分析 一、发展规划分析 二、产业政策分析 三、行业准入分析 第三章资源开发及综合利用分析 一、资源开发方案。 二、资源利用方案 三、资源节约措施 第四章节能方案分析 一、用能标准和节能规范。 二、能耗状况和能耗指标分析 三、节能措施和节能效果分析 第五章建设用地、征地拆迁及移民安置分析 一、项目选址及用地方案
生物制药报告之重组蛋白篇 2007-03-28 19:09:12来源: 长江证券进入生物制药贴吧共0 条黑马推荐 报告要点 重组蛋白质是指利用DNA重组技术生产的蛋白质。最早的一批生物制药公司主要就是利用基因工程的技术来获得蛋白质。我们称为“采用基因工程的加工技术来生产蛋白质”。 重组蛋白药物安全性显著高于小分子药物。虽然生产条件苛刻，服用程序复杂且价格昂贵，但对某些疾病具有不可替代的治疗作用，因而具有较高的批准率。同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利保护相对延长，给了制药公司更长的独家盈利时间。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。 基因工程重组蛋白药物是新药开发的重要发展方向之一。如今，重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%，但发展非常迅速，其中排名前10位的“重磅炸弹”药占总销售额60%以上。 未来5-10年中国生物制药领域仍将以重组蛋白为主流，这与世界生物制药领域的发展趋势吻合。中国重组蛋白药物仍将以跟踪型研发、改进型研发为主，在研发品种选择上，“重磅炸弹”产品仍将是主要的研究起点，这并不完全归因于国内生物制药企业“一哄而上”，从世界范围来看，对现有“重磅炸弹”蛋白药品进行改造是一大发展趋势。 另一个值得注意的方面是生产能力的提高。不仅在中国，世界范围内生物制药行业生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。生产能力不足导致生产成本提高，在一定程度上限制了产业化，换个角度说，在生产能力方面具有优势就是壁垒。 重点公司方面，我们看好双鹭药业(行情论坛)的上下游垂直一体化的研发优势和通化东宝(行情论坛)胰岛素的市场前景，分别维持“推荐”评级。 基因重组蛋白药物——原理、市场、发展方向 一、重组蛋白药物生产原理 1
重组蛋白药物项目规划方案 规划设计/投资方案/产业运营
报告说明— 该重组蛋白药物项目计划总投资13094.30万元，其中：固定资产投资10361.50万元，占项目总投资的79.13%；流动资金2732.80万元，占项目总投资的20.87%。 达产年营业收入27035.00万元，总成本费用21261.96万元，税金及附加249.39万元，利润总额5773.04万元，利税总额6818.71万元，税后净利润4329.78万元，达产年纳税总额2488.93万元；达产年投资利润率44.09%，投资利税率52.07%，投资回报率33.07%，全部投资回收期4.52年，提供就业职位421个。 重组蛋白药物是指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主细胞从而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。
第一章项目概况 一、项目概况 （一）项目名称及背景 重组蛋白药物项目 （二）项目选址 xxx工业新城 场址应靠近交通运输主干道，具备便利的交通条件，有利于原料和产成品的运输，同时，通讯便捷有利于及时反馈产品市场信息。对周围环境不应产生污染或对周围环境污染不超过国家有关法律和现行标准的允许范围，不会引起当地居民的不满，不会造成不良的社会影响。 （三）项目用地规模 项目总用地面积38459.22平方米（折合约57.66亩）。 （四）项目用地控制指标 该工程规划建筑系数76.78%，建筑容积率1.02，建设区域绿化覆盖率7.97%，固定资产投资强度179.70万元/亩。 （五）土建工程指标
中咨国联｜出品二〇二〇年五月
目录 第一章总论 (6) 1.1项目概要 (6) 1.1.1项目名称 (6) 1.1.2项目建设单位 (6) 1.1.3项目建设性质 (6) 1.1.4项目建设地点 (6) 1.1.5项目负责人 (6) 1.1.6项目投资规模 (6) 1.1.7项目建设规模 (7) 1.1.8项目资金来源 (7) 1.1.9项目建设期限 (7) 1.2项目建设单位介绍 (8) 1.3编制依据 (8) 1.4 编制原则 (9) 1.5研究范围 (10) 1.6主要经济技术指标 (10) 1.7综合评价 (11) 第二章项目市场分析 (12) 2.1建设地经济发展概况 (12) 2.2我国重组人源胶原蛋白（RHC）原料及终端产品行业发展状况分析 (13) 2.3我国重组人源胶原蛋白（RHC）原料及终端产品行业发展趋势分析 (14) 2.4市场小结 (15) 第三章项目建设的背景和必要性 (16) 3.1项目提出背景 (16) 3.2项目建设必要性分析 (17) 3.2.1有利于促进我国重组人源胶原蛋白（RHC）原料及终端产品工业快速发展的 需要 (18) 3.2.2提升技术进步，满足重组人源胶原蛋白（RHC）原料及终端产品行业生产高 品质产品的需要 (18) 3.2.4符合《中国制造2025》“三步走”实现制造强国战略目标 (19) 3.2.5提升我国重组人源胶原蛋白（RHC）原料及终端产品产品研发和技术创新水 平的需要 (20) 3.2.6提升企业竞争力水平，有助于企业长远战略发展的需要 (20) 3.2.7增加当地就业带动产业链发展的需要 (21) 3.3项目建设可行性分析 (21) 3.3.1政策可行性 (21) 3.3.2技术可行性 (22)
生物源胶原蛋白 (关键词：生物源、胶原蛋白、胶原) （备选名称：RHC、酵母胶原蛋白、发酵型胶原蛋白） 1. 生物源胶原蛋白 1.1 生物源胶原蛋白定义 胶原蛋白被称为“骨中之骨，肤中之肤”，是人体最重要的结构蛋白质，约占蛋白总量30%，广泛存在于人体的皮肤、骨骼、肌肉、软骨等组织中，起支撑、修复、保护等重要作用，在肌肤细胞的生长、更新过程中起着重要作用。20岁时真皮层中胶原蛋白含量达70%以上，随着年龄增长，胶原蛋白不断流失，25岁进入流失高峰，40岁时已不足年轻时一半。科学合理的补充胶原蛋白能巩固肌底支撑，提供肌肤营养，起到保湿锁水，滋润皮肤，延缓衰老，消除皱纹等功效。 生物源胶原蛋白，又称RHC（Recombinant Human-source Collagen），是根据人胶原蛋白的结构特性，利用先进生物科学技术和国际领先发酵技术，通过微生物（如活性酵母）高密度发酵，绿色分离纯化工艺生产的一种高分子的生物源蛋白，与人胶原蛋白高度一致。 1.2 生物源胶原蛋白特点 1.2.1 同质性 生物源胶原蛋白是根据人胶原蛋白的特点进行结构设计，因此与人胶原蛋白结构高度一致，生物相容性好，亲和性和渗透性好，无排异反应，不易致敏。1.2.2 无病毒隐患 从动物组织提取的胶原蛋白存在携带病毒的隐患，直接限制了其应用领域。生物源胶原蛋白是利用酵母高密度发酵获得，从根源上避免了病毒隐患，所使用的原料来源可控，成分简单，具有良好溯源性，不存在动物源杂质，弥补了传统胶原蛋白的缺陷，成为更安全的新型高科技胶原蛋白。 1.2.3 纯度高，分子量确切 纯度可达99.5%以上，不含其它杂蛋白。分子量与人胶原蛋白相近，犹如人体自身物质。
2021年重组蛋白质药物企业三年发展战略规划 2021年1月
目录 一、公司发展规划与目标 (3) 1、全力推进PP 在慢性乙型肝炎临床治愈方面的研究 (3) 2、加快新药研发进度，提升公司研发能力 (4) 3、提升蛋白质药物的生产能力，保障产品质量 (4) 4、加强国际化合作 (5) 5、加强专业化学术推广能力 (5) 二、实现发展规划与目标的措施 (6) 三、拟定发展规划所依据的假设条件 (7) 四、实施发展规划面临的主要困难 (7) 1、研发项目能否形成可上市销售的产品存在不确定性 (7) 2、现有的融资渠道难以满足公司的发展需求 (8) 3、经营管理能力有待提高 (8) 五、确保实现规划和目标拟采用的方法或途径 (8)
一、公司发展规划与目标 公司以“致力于生物技术的不断创新，为人类健康提供产品与服务”为使命，专注于以免疫相关细胞因子为基础，通过不断“创新”以满足未被满足的临床需求，为人类的重大疾病治疗提供解决方案。未来三年，公司将持续保持高水平的科研投入，重点聚焦如下事项，力争发展成为中国领先的国际化生物技术企业： 1、全力推进PP在慢性乙型肝炎临床治愈方面的研究 近期相关权威研究相继表明，慢性乙肝患者获得“临床治愈”能够显著降低慢性乙肝进展为肝硬化、肝癌的风险，降低患者的病死率，并可实现长期安全停药、复发风险低。近年来，我国和欧美的防治指南陆续确认了“临床治愈”的概念并将其作为未来慢性乙肝治疗领域主要追求的治疗终点。尽管如此，现有的临床治愈相关研究数量仍然较少，获得慢性乙型肝炎临床治愈的病例数有限，规范及大规模开展的临床研究及实践将进一步提升本领域的应用水平。 因此，公司相继支持和开展了一系列旨在提升慢性乙肝临床治愈水平的研究活动，包括支持“十三五”国家重大科技专项慢性乙肝临床治愈相关课题、探索慢性乙肝临床治愈在临床实践的应用优化以及申报开展确证性临床研究等。未来期间，公司将以开展确证性临床研究为工作重心，同时继续支持中华医学会、中国肝炎防治基金会等社会组织和肝病专家开展一系列学术活动，全力推进PP在慢性乙型肝炎临床治愈方面的研究工作。
国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析(ZT) 作者: 吴卫星1 张毓2 王小宁3 詹启敏1 1、分子肿瘤学国家重点实验室北京100730 2、北京大学医学部免疫系北京100083 3、华南理工大学生物科学与工程学院广州510640 摘要从1982年美国批准第一个重组蛋白药物（重组人胰岛素Humulin）上市，至今已经整整四分之一个世纪了。重组蛋白药物虽仅占全球处方药市场的7-8%左右，但却是增长最快的一类。目前，共有82个重组蛋白药物用于临床，其中"重磅炸弹"15个，占总数的18%。2005年重组蛋白药物销售总额约410亿美元，"重磅炸弹"销售额合计约270亿美元，占总额的66%。2006年，美国和欧洲批准了第一个肺吸入型胰岛素上市；欧洲批准了第一个由转基因羊生产的重组人抗凝血酶用于临床，并批准了第一个重组蛋白仿制药物上市。重组蛋白药物市场已经从蛹发育为美丽的蝴蝶，但是，这只蝴蝶能够美丽多久，还受到多种因素的制约。本文以美国和欧洲重组蛋白药物市场为主，采用市场细分的方法，从重组蛋白药物种类的销售额入手，分析了市场及研发趋势，将对我们判断市场走向、提供创新思维和制定创新战略有着实际的参考价值。
关键词：重组药物市场研发趋势 作者简介：吴卫星，男，博士，合作研究教授wuweixing@https://www.doczj.com/doc/b416481027.html, Market Analysis and the R&D Trend for Recombinant Protein Therapeutics WU Wei-xing1, ZHANG Yu2, WANG Xiao-ning3 ZHAN Qi-min1 1、State Key Laboratory of Molecular Oncology Beijing 100730, China 2、Department of Immunology, Peking University Health Science Center Beijing 100083 3、School of Bioscience and Bioengineering, South China University of Technology Guangzhou 510640 The first of its kind drug, recombinant human insulin (Humulin) received administrative approval in America in 1982. A quarter of a century later, recombinant protein drug represents a sector undergoing the fastest growth, accounting for 7-8% of today's market of prescription drugs. Among the 82 recombinant proteins therapeutics licensed so far, 18 are block-busters with the annual sale of 27 billion dollars in 2005, which is 66% of the total sale of 41 billion for the whole sector. Year 2006 observed several landmark events in this field, including the approval of the first inhalational insulin by US and EU, and the marketing of the first recombinant drug produced in transgenic animals and the first generic recombinant drug in EU. While it is blooming, how long will the blossom last? In this article, we dissected the market of the recombinant protein therapeutics launched in US and EU by their group sale. In addition, we reviewed the ongoing research and development efforts in
简单的认识一下胶原蛋白 一、综述 胶原蛋白是一种生物性高分子物质，在动物细胞中扮演结合组织的角色。为生物科技产业最具关键性的原材料之一，也是需求量十分庞大的最佳生医材料。其应用领域包括生医材料、化妆品、食品工业、研究用途等。现在胶原蛋白正慢慢进入美容护肤领域，慢慢变成了女性的至爱。 胶原蛋白富含除色氨酸和半胱氨酸外的18种氨基酸，其中维持人体生长所必需的氨基酸有7种。胶原蛋白中的甘氨酸占30％．脯氨酸和羟脯氨酸共占约25％，是各种蛋白质中含量最高的，丙氨酸、谷氨酸的含量也比较高．同时还含有在一般蛋白中少见的羟脯氨酸和焦谷氨酸和在其他蛋白质几乎不存在的羟基赖氨酸。所以胶原蛋白的营养十分丰富。 二、胶原蛋白存在的部位 胶原蛋白属于动物性生质，在动物细胞中扮演着粘结功能的角色，广泛存在动物细胞，也是细胞外基质最重要的组成成分，也是动物结缔组织中最主要的一种结构性蛋白质。 人体成分有16%左右是蛋白质，而蛋白质中又有35-45%的胶原蛋白，所以，成年人身体中大约有3公斤胶原蛋白，主要存在的部位有皮肤，肌肉、骨骼、牙齿、内脏（如胃、肠、心肺、血管与食道）与眼睛等。胶原蛋白是人体骨骼、尤其是软骨组织中的重要组成成分。胶原蛋白就像骨骼中的一张充满小洞的网，它会牢牢地留住就要流失的钙质。没有这张充满小洞的网，即便是补充了过量的钙，也会白白地流失掉。通常情况下，骨质总量中的钙、镁、磷等无机物质仅占总量的百分之几，而胶原蛋白等有机物质却要占超过80%。对运动人群来说，关节的不断剧烈磨损会形成软骨损伤，短期内乃至永久地得不到恢复。对一般人来说，在25岁之后，体内的胶原蛋白就开始逐渐流失，尤其是女性，由于年龄造成的体内激素失调，流失的速度要比男性快数倍。因此维持关节和骨骼健康的最佳办法就是及时地补充钙质以及胶原蛋白。 胶原蛋白存在于动物皮肤与骨胳中，如猪皮、牛筋、鸡及鸟的皮肤及骨骼中也含有大量的胶原蛋白。 虽然胶原蛋白来源很多，但目前工业上生产主要来自牛、猪、鸟及鱼的皮肤骨骼与筋肉等。 近年来生物技术学家也尝试以重组DNA（遗传工程）方法，将生产胶原蛋白有关的基因剪接到牛或羊等家畜细胞，借由牛乳或羊乳的分泌，可由乳汁中萃取得到胶原蛋白，这种以“基因转殖动物”（transgenic animals）来生产胶原蛋白的方法叫[动物工厂](animal bioreactor)，但目前仍处于研发阶段，尚未工业生产。 三、胶原蛋白在人体之功能 (一)对皮肤功能：保护、具适当弹性 皮肤可分表皮、真皮及皮下组织三层，最外表为表皮，只有0.2公厘厚，可防止外界异物入侵。由表皮外侧往内，依次是角质层、透明层、颗粒层、有棘细胞层及基底细胞层等五层细部结构，由于基底细胞层会有老旧细胞向上层顶升，大约两个星期左右到达最外层，所以角质层最后会成为污垢而剥落。
证券研究报告2019年05月20日
核心观点 ?重组蛋白类药物领军企业：公司主要从事重组蛋白质及其长效修饰药物研发、生产及销售的创新型生物医药 企业，以免疫相关细胞因子药物为主要研发方向，致力于病毒性肝炎、恶性肿瘤等重大疾病和免疫治疗领域。 历时20余年，公司已开发完成派格宾、特尔立、特尔津和特尔康4个治疗性的生物技术产品，其中派格宾是我国自主研发的1类新药，打破国外巨头在长效干扰素领域的封锁。 ?派格宾上市初期，业绩快速增长期：公司2016-2018年收入分别为2.80、3.23、4.48亿元，2015-2018 年复 合增速为27.58%。其中长效干扰素派格宾2016年获批上市，打破外资垄断并实现销售额快速增长，2018年实现营收187.37百万元，同比增长115.67%，毛利率84.55%，未来将强力带动公司利润增长。 ?加大研发投入，聚焦蛋白修饰：公司具有成熟的PEG重组蛋白修饰平台，在重组蛋白质及长效修饰领域投入 大量的精力，2018年研发费用40.61百万元，同比增长114.87%，研发投入占收入比重9.06%，显著高于行业平均水平。 ?募集资金进一步推动研发：公司本次拟发行不超过4650万股，不超过发行后总股本的11.43%，募集资金 6.08亿元，主要用于蛋白质药物生产扩建和研发中心建设、新药研发项目和慢性乙肝临床治愈研究三个项目。
01 公司基本情况 02 乙肝大国，看好派格宾未来市场 03 细胞造血因子产品剖析 04 研发投入大，在研项目有序推进 05 募集资金用途 06 风险提示
01 公司介绍及财务分析
1、公司成立于1996年，是一家主要从事重组蛋白质及其长效修饰药物研发、生产及销售的创新型生物医药企业。公司以免疫相关细胞因子药物为主要研发方向，致力于病毒性肝炎、恶性肿瘤等重大疾病和免疫治疗领域。 2、历时20余年，公司已开发完成派格宾、特尔立、特尔津和特尔康4个治疗性的生物技术产品，其中派格宾是我国自主研发的1类新药，打破国外巨头在长效干扰素领域的封锁。 3、此外，公司是重组人粒细胞巨噬刺激因子、重组人粒细胞刺激因子、重组人白介素-11、重组人干扰素a2a 、重组人干扰素a2b 等国家标准物质的原料提供单位 恶性肿瘤 病毒性肝炎 重组蛋白及 长效修饰 资料来源：公司官网，招股说明书，方正证券 公司业务概况及主要产品线
医用重组人源胶原蛋白功能敷料（凝胶型）使用说明书 【产品名称】医用重组人源胶原蛋白功能敷料（凝胶型） 【结构及组成】该产品主要材料为重组人源胶原蛋白，辅以透明质酸钠、甘油和少量防腐剂（尼泊金酯类和苯氧乙醇）。包装材料为医用聚乙烯（或聚丙烯）瓶、玻璃瓶、树脂或铝管。 【产品规格】2g、3g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、100g/支（瓶） 【生产xx】xx食药监械生产许号 【注册证号】晋械注准011 【执行标准】YZB/晋0076-2012 【适用范围】 用于面部痤疮的治疗。用于痤疮引起的皮肤红斑、丘疹、脓疱、黑头粉刺、白头粉刺、红血丝及皮肤萎缩变薄等多形性皮损症状。可改善皮肤局部症状，如： 瘙痒、灼热、皮肤紧绷、疼痛。可通过增加皮肤含水量、调节皮肤pH值及油脂重建皮肤屏障功能。用于皮肤屏障功能损伤引起的皮肤干燥脱屑及其他皮肤损伤的修复。预防疤痕形成及色素沉着。重建皮肤屏障功能，改善局部干燥、疼痛、瘙痒等自觉症状。修复激光创面，具有覆盖、止血、促进创面愈合的作用。可抑制创面色素沉着及疤痕形成。 【禁忌症】 1、xx体质者慎用或禁用； 3、化脓性伤口禁用。 【注意事项】
1、产品出现以下情况请勿使用： ①超出产品有效期；②颜色发生改变；③包装出现破损。 2、本品仅供皮肤外敷，切忌口服。 4、将本品放在儿童不能接触到的地方。 【使用方法】 局部外用，每天3次，15天为一疗程。 【包装】本产品为医用聚乙烯（或聚丙烯）瓶、玻璃瓶、树脂或铝管包装。 【贮藏运输】本产品在通风良好、干燥，无腐蚀性、无刺激性气体的室内常温贮存。常温运输。 【生产日期及使用期限】见外包装 【注册人名称】太原锦波生物医药科技有限公司 【生产企业】太原锦波生物医药科技有限公司 【注册地址】太原经济技术开发区经北街18号 【生产地址】太原经济技术开发区经北街18号 【售后服务单位】太原锦波生物医药科技有限公司 【联系方式】 （86） 【传真】
转自<丁香园> 重组蛋白药物也称rDNA药物,不包括重组疫苗、单克隆抗体药物(抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白,也不包括仿制药物。重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%左右,但是发展非常迅速,尤其到了21世纪其发展更是进入黄金时节,1989年的销售额为47亿美元,2001年为285亿美元,2004年达到347亿美元[2],2005年约410亿美元,是1989年的9倍。 相对小分子药物,重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵,但对于有些疾病的治疗是不可替代的。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体,以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理,其安全性显著大于小分子药物,因而具有较高的批准率,同时,重组蛋白药物的临床试验期要短于小 分子药物,专利保护相对延长,给制药公司更长的独家销售时间[3]。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。从重组蛋白药物市场的地理分布角度,美国和欧洲占有全球市场的81% [4]。重组蛋白药物研发公司6强(Amgen, Biogen IDEC, Johnson & Johnson,Eli Lily,Novo Nordisk和Roche全部来自美国或欧洲,占有75%市场份额[2]。从新药上市的数量和速度看,美国居首位,这与美国拥有较自由的药物价格环境 以及医生接受新药的需求和高速度有明显关系。欧洲近几年发展也较快,率先批准上市了转基因动物(羊生产的重组人抗凝血酶(美国GTC生物治疗公司[5],以及第一个重组蛋白药物的仿制药物(Biosimilar,通用名生物药,下通称重组药物仿制药[6,7],后者结束了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争论。鉴于美国和欧洲实际上主 导着全球市场,分析其市场和研发趋势,也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同,所以,不同文献中的新重组蛋白药 物统计数量可能存在较大的差别。 本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准(以下通称重组药 后者2005年销售额即达278亿美元,占销售总物,计有82个,包括15个“重磅炸弹”， 额的66%。目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结 构和给药途径多样化。尽管重组药物发展面临着种种挑战,但是我们认为该市场会
综述 长效重组蛋白药物的研究进展 中国生物工程杂志China Biotechnology, 2006, 26(2):79～82 戚楠*马清钧 （军事医学科学院生物工程所北京100850） 摘要重组蛋白药物经静脉和皮下注射后通常半衰期较短，目前延长蛋白药物半衰期的方法主要基于三种原理：1、增大蛋白药物分子量；2、利用血浆药物平衡；3、减少免疫原性。针对构建突变体、PEG化修饰和与血清白蛋白融合三种延长重组蛋白药物半衰期的方法，及其已上市的和正在研发中的长效重组蛋白药物的特征、半衰期和免疫原性问题进行了综述。关键词长效重组蛋白药物半衰期分子量药物平衡免疫原性突变体PEG化血清白蛋白 中图分类号Q819 收稿日期：2005 12 23修回日期：2005 12 26 * 电子信箱：qinan_8@https://www.doczj.com/doc/b416481027.html,重组蛋白药物是生物技术药物中很重要的一类，临床上一般通过静脉和皮下注射给药。经静脉和皮下注射后常伴有蛋白质降解，导致活性降低，生物利用度低，要达到需要的血药浓度和治疗效果需要反复给药，不仅给患者带来不便，且易产生耐受性，耐药性及免疫原性等不良反应，因此临床上需要研制长效的重组蛋白药物。目前延长蛋白药物半衰期的方法主要基于三种原理：1、增大蛋白药物的分子量，减少肾小球滤过率；2、利用游离型药物和结合型药物在血浆内形成平衡的特点，缓慢释放游离型蛋白药物，使结合型药物和游离型药物的平衡向游离型药物方向移动；3、减少异源蛋白的免疫原性，从而减少其体内清除率。现将常用延长半衰期技术应用于重组蛋白药物的进展作一介绍。 1构建突变体通过构建突变体延长蛋白药物半衰期，常用方法有1、增加蛋白药物的糖基化程度，通过糖基化一方面在蛋白药物表面增加了侧链，增加蛋白质稳定性，阻碍了蛋白酶对蛋白药物的降解作用，另一方面使蛋白药物分子量增大，减少了肾小球滤过；2、通过形成缓释的微沉淀物，使释放游离型药物的时间延长。其已经研制成功并上市的药物如重组人EPO突变体（Amgen公司的Aranesp）和重组人胰岛素的突变体（Aventis公司的Lantus）。重组人EPO有3个N糖基化位点（asp24, asp38, asp83），1个O糖基化位点（Ser126）。重组人EPO的O糖基化与否与体内外活性及体内清除速率无关，而N糖基化不完全的重组人EPO体外活性正常，体内活性则降低到体外活性的1/500，且其体内清除率也明显加快。N 糖基化EPO对热和pH变化稳定，等电点PI为4.2～4.6，而未经糖基化EPO等电点PI为9.2［1,2］。由此可以看出，N糖基化对维持重组人EPO活性和减少体内清除率有重要作用，在此基础上构建了重组人EPO突变体Aranesp。Aranesp有165个氨基酸，采用定点突变技术，将其中5个氨基酸位点进行了改变，而与重组人EPO不同，即Ala30Asn，His32Thr，Pro87Val，Trp88Asn和Pro90Thr，N连接的寡糖链从原来的3条增加到5条［3］，除asp24, asp38, asp83位点外，在30和88两个位点多了两个N连接寡糖链，从而使分子量从原来的30kDa增加到50kDa，在慢性肾衰病人中半衰期由原来的4~13h延长到平均49h［4］（27~89h）。 Lantus是从大肠杆菌 K12株表达的重组人胰岛素的突变体，在人胰岛素A链第21个位点将Asp突变成Gly；在B链碳端最后第30个位点加两个Arg，使胰岛素等电点PI由原来的pH4.0变为pH6.7。这种突变使其在酸性环境下为完全澄清溶液，一旦注入皮下组织（pH值提高）则因为等电点特性，变成不溶的微沉淀物［5］，可持续释放，最终进入血液，形成一平稳、
由德国巴赫大药厂研究，检测检验，中科院76项安全监测，注册双项技术专利保护，列入十二五国家高技术研究发展计划（863计划） 精华： 长达72小时敏肌强效保湿 三大核心成分，完美修护 6大维度强韧肌底 泪液仿生供应复合循环系统 核心成分： Ⅲ型重组类人胶原蛋白： 1.巴赫复欣重组人源类人胶原蛋白的基因序列与人Ⅲ型胶原蛋白基因序列高度一致， 组织相容性好，被人体免疫防线认为是自身物质，能顺利透过真皮层，不需分解异化过程，能直接被人吸收同化利用，直接参与构建肌底胶原，利用度高，修复速度快 2.III型重组人源类人胶原蛋白发挥其优秀的生物学活性、组织相容性，促使真皮层成 纤维母细胞增生，提高细胞活性，并被成纤维细胞作为合成胶原蛋白的原料吸收，刺激细胞更多的合成胶原蛋白、使受损老化的皮肤得到填充和修复，重建网状结构，增强受损皮肤的扩张力，恢复皮肤弹性。使肌肤达到抗衰修复、安肌祛敏、祛疤消印、补水亮肤。 燕麦β葡聚糖寡糖: 燕麦β-葡聚糖寡糖是优良的免疫激活剂，能够提高皮肤自身的免疫力，有清除自由基的功效，协助受损组织加速恢复产生细胞素，在敏感肌肤修复方面有独特的生物活性。激活免疫系统中的基础细胞---巨噬细胞，巨噬细胞产生表皮生长因子( EGF)，从而促进伤口愈合所必需的胶原蛋白产生，同时血管生成因子(AF) 可促进伤口愈合必需的新血管形成。燕麦β-葡聚糖可增加受损皮肤细胞的再生能力，提高角质层的再生速率，具有帮助伤口快速复原的特性 二氢燕麦临氨基苯甲酸： 抗组胺、抗刺激、止痒、抗过敏，弥补了甘草酸二钾等抗组胺效果不好的抗敏剂的不足；通过临床测试证明，可有效抑制组胺引起的皮肤的红斑、水肿、瘙痒，对阻碍组胺的释放有明显的作用，通过主动的抗组胺效应来抵御过敏的发生，对止痒消炎有特殊功效；通过启动人体皮肤的免疫细胞来抵抗皮肤对外界的刺激和侵害，有效增强皮肤的免疫力，起到很好的预防和保护皮肤的功效，使皮肤免受过敏困扰。 多家三甲医院临床验证： 1.深入直达肌底，补水效果是单纯使用玻尿酸的500倍。迅速激活缺水干燥肌肤涂抹 10分钟后皮肤含水量迅速提升400% 2.涂抹2分钟后，急速退红，消肿，止痒。 3.模拟泪液水分供给系统深层持续补水保湿。锁住水分，减少蒸发，直透皮肤底层， 滋润吸收72小时后依然湿润丰盈 适用范围： 1激光，水光及其他光电仪器术后。 2敏感肌，高度敏感肌肤，极度干燥肌肤，皮肤功能神经紊乱. 3皮肤极度干燥引起的极度干燥症状
（二零一二年十二月） 2020-2025年中国重组蛋白质药物行业全国市场开拓策略研究报告 系统全面的实战解决方案 让每个人都能成为 战略专家 管理专家 行业专家 ……
报告目录 第一章企业全国市场开拓策略概述 (5) 第一节研究报告简介 (5) 第二节研究原则与方法 (5) 一、研究原则 (5) 二、研究方法 (6) 第三节研究企业全国市场开拓策略的重要性及意义 (8) 第二章市场调研：2019-2020年中国重组蛋白质药物行业市场深度调研 (9) 第一节重组蛋白质药物概述 (9) 第二节我国重组蛋白质药物行业监管体制与发展特征 (9) 一、所属行业及确定所属行业的依据 (9) 二、行业监管体制 (10) 三、行业主管部门 (10) 四、行业主要法律法规 (11) 五、行业监管体制及主要产业政策 (11) 六、行业主管部门、监管体制、主要法律法规和政策对行业发展的影响 (15) （1）产业支持政策促进了行业的研发创新 (15) （2）逐步完善的行业监管体制为行业发展提供良好发展环境 (15) 第三节2019-2020年中国重组蛋白质药物行业发展情况分析 (16) 一、全球药物行业及生物医药产业发展概况 (16) （1）全球药物行业概况 (16) （2）中国医药行业概况 (16) （3）生物医药产业发展概况 (17) 二、重组蛋白质药物行业概况 (18) 第四节细分市场分析——派格宾 (19) 一、慢性乙肝疾病及治疗概述 (19) （1）慢性乙肝疾病概述 (19) （2）慢性乙肝的检测指标及抗病毒治疗目标 (21) （3）两类抗病毒治疗药物情况 (25) （4）临床治愈和联合治疗方案介绍 (32) （5）聚乙二醇干扰素α在慢性乙肝治疗中的现实意义及药物经济学情况 (35) 二、产品技术水平及特点 (36) （1）产品技术水平 (37) （2）临床试验情况 (39) 三、行业内的主要企业、产品市场地位、市场容量情况 (40) （1）聚乙二醇干扰素α与核苷（酸）类药物的格局情况 (40) （2）慢性乙肝治疗相关干扰素类药物行业主要企业及市场竞争格局 (41) （3）聚乙二醇干扰素α的市场容量以及预计市场规模的主要假设 (44) （4）“希望追求更高的治疗目标”的患者的群体规模 (46) （5）核苷（酸）类仿制药大幅降价对特宝生物的影响 (48) 四、药物市场准入情况 (50) （1）派格宾在三甲医院、传染性疾病专科医院覆盖率情况 (50)
重组蛋白药物项目 计划书 投资分析/实施方案
重组蛋白药物项目计划书 重组蛋白药物是指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主细胞从而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。 该重组蛋白药物项目计划总投资21530.67万元，其中：固定资产投资14322.18万元，占项目总投资的66.52%；流动资金7208.49万元，占项目总投资的33.48%。 达产年营业收入51265.00万元，总成本费用39365.86万元，税金及附加391.85万元，利润总额11899.14万元，利税总额13932.25万元，税后净利润8924.35万元，达产年纳税总额5007.89万元；达产年投资利润率55.27%，投资利税率64.71%，投资回报率41.45%，全部投资回收期 3.91年，提供就业职位933个。 坚持安全生产的原则。项目承办单位要认真贯彻执行国家有关建设项目消防、安全、卫生、劳动保护和环境保护的管理规定，认真贯彻落实“三同时”原则，项目设计上充分考虑生产设施在上述各方面的投资，务必做到环境保护、安全生产及消防工作贯穿于项目的设计、建设和投产的整个过程。
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重组蛋白药物项目计划书目录 第一章申报单位及项目概况 一、项目申报单位概况 二、项目概况 第二章发展规划、产业政策和行业准入分析 一、发展规划分析 二、产业政策分析 三、行业准入分析 第三章资源开发及综合利用分析 一、资源开发方案。 二、资源利用方案 三、资源节约措施 第四章节能方案分析 一、用能标准和节能规范。 二、能耗状况和能耗指标分析 三、节能措施和节能效果分析 第五章建设用地、征地拆迁及移民安置分析 一、项目选址及用地方案
中国重组蛋白药物市场报告 1、重组蛋白药物概念（不包含单克隆抗体、疫苗） 重组蛋白质是指利用DNA 重组技术生产的蛋白质。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体。主要包含细胞因子类药物、单克隆抗体、基因工程疫苗等。 重组药物的表达系统分为原核生物和真核生物表达系统。原核生物主要是大肠杆菌表达系统，真核生物表达系统主要有酵母菌、哺乳动物细胞表达系统。 目前中国上市的的重组蛋白类药物主要是大肠杆菌生产的细胞因子类药物。 美国在研药物中70%是由以中国仓鼠卵巢细胞(CHO)为主的哺乳动物细胞表达的。 2、中国第一个重组蛋白药物的时间、品种 1993年，我国研制成功第一个重组蛋白药物———干扰素α-1b。 3、中国重组蛋白药物的品种，主要厂家 品种 市场情况 国内主要厂家 重组人生长激素 国内5.4亿人民币 5家，深圳科兴；长春金赛，上海联合赛尔，诺和诺德；安徽安科等 G-CSF 18家，华北制药、长春金赛、北京双鹭、山东齐鲁制药、苏州中凯药业、广西北海方舟药业、上海三维生物技术有限公司等 干扰素INFα 20家，北京三元基因、深圳科兴、上海罗氏、天津华立达的安福隆、上海先灵葆雅等 胰岛素及类似物 中国23亿人民币
通化东宝、甘李药业、万邦深圳科兴、 白介素-Ⅱ 20 多家生产厂家。双鹭药业,山东泉港、辽宁卫星 内抑素 1.5亿人民币 先声麦得 EPO 中国6亿人民币 8家，沈阳三生制药；上海麒麟鲲鹏(中国)生物药业；华北制药金坦生物技术公司、山西威奇达、阿华生物等 白介素IL-11 中国2亿人民币 4家，北京双鹭；齐鲁制药、阿华生物等 重组人组织纤溶酶原激酶衍生物 阿华生物、爱德药业 P53现病毒注射液 深圳赛百诺基金技术公司 我国生物制药企业400多家，其中具备基因工程药物生产能力的企业有114家，其中已取
人源重组蛋白药物安全性评价的思考 从上世纪后半期开始，随着分子生物学研究的不断深入，生物制药（biopharmaceuticals）行业在世界范围内呈现出蓬勃兴起的态势，为多种疾病开辟了新的治疗途径。重组人干扰素（rhuIFN）、重组人白介素（rhuIL）、重组人胰岛素（Insulin）和重组人促红细胞生成素（rhuEPO）等均已于上世纪末在国内上市。与生物技术药物研发高潮相呼应的是，近年来进入临床前安全性评价的该类新药亦逐年递增，但回顾多种重组蛋白/多肽的安全性研究，都或多或少受了小分子化学药物毒理学评价体系的影响，而忽视了重组蛋白的独特属性。体外合成的人用重组蛋白/多肽在分子构成、药效学机制和体内代谢途径等方面与化药的不同之处已有多篇文献述及，新药非临床研究领域对之已逐渐形成了“具体问题具体分析（case by case）”的安评原则。笔者通过国内外研究进展，结合近年来在工作中遇到的问题，对该类新药安全性评价中的难点和疑点作如下探讨。 1 动物种属/模型的选择虽然动物体内的许多受体对存在部分差异的人源性配体有一定的宽容性，可与之结合并激活下游信号（如huEPO、huIL-1和huIL-1ra），但许多生物技术药物仍有一定的种属特异性，其生物活性需在特定种属的动物体内才能体现，在化药毒理学研究中常用的Beagle犬和SD大鼠未必是最适宜的试验动物：重组人生长因子-集落刺激因子融合蛋白在猴和犬试验中表现出毒性差异[1]；rhuEPO则在人、猴和大鼠体内表现出不同的生物利用度特点[2]。某一重组蛋白受试物的相关动物可通过其药效学资料或同类产品的毒理学资料获得，但当上述资料缺乏时，则需在毒性试验开始前通过体内（in vivo）和/或体外（in vitro）途径来证实受试物的生物活性，如我实验室利用血糖测试仪证实重组人胰岛素可在SD大鼠体内引起明显的血糖下降、rhuIFN则在非洲绿猴肾细胞（Vero）、犬肾细胞（MDCK）和幼仓鼠肾细胞（BHK）显示出抗单纯疱疹病毒（SHV）的生物活性，据此，我们分别应用SD大鼠和食蟹猴完成了上述两种新药的毒理学研究。当没有试验数据或文献来支持某一受试物在所用实验动物体内的生物活性时，得出的“无毒”或“低毒”结果更值得推敲，因为这种结果有可能是因受试物在动物体内的生物利用度过低或根本无效所导致的。 2 给药剂量的设置多数情况下实验动物可耐受最大给药量的重组蛋白，因此在生物药物安评早期，为避免药审机构的质疑，往往将高剂量组设为最大给药量来实现高暴露量。为恰当地体现药物的毒性作用、避免不必要的浪费（该类新药的生产成本较高），剂量设置应建立在对药物活性机制充分认识的基础上： 2.1 给药途径与分子量因胃肠道的酶活性和粘膜对水溶性大分子的吸收屏障作用，重组蛋白类药物通常不用口服途径[3]。静脉注射可保证受试物以最大浓度进入生物系统，而经皮注或肌注的受试物进入血液循环的数量受制于其分子量：16KDa以上的大分子主要被淋巴系统吸收，小于1KDa的则主要吸收入血液[4]。 2.2 受试物与动物细胞的亲合力及结合的可饱和性受试物只有在与其受体结合后才能发挥药效及与药效相关的毒性反应，当受试物在相关动物体内或来源于该种动物的体外培养细胞上的亲和力明显低于人体细胞时，有必要通过增加给药量来弥补暴露量的不足[5]。某些受体的数量和分布有限，如EPO受体（EPOR）只存在于骨髓中的红系细胞表面，与EPO结合、启动生红细胞过程后，EPO-EPOR复合体被细胞内化，并在溶酶体中降解[6,7]，有研究表明rhuEPO在大鼠骨髓中的内化-清除过程是可饱和的[8]。因此，当大量给予受体能力有限的按受试物如促血小板生成素（TPO）[9]、IFN-β[10]以及白血病抑制因子[11]并不能通过增强其生物活性来体现毒副反应。 2.3 受试物浓度对受体数量的影响血循环中的胰岛素浓度越高，则肝、脂肪、肌肉和血细胞的胰岛素受体数目越少。胰岛素浓度过高时可加速受体损失，造成原有糖代谢的紊乱。在我实验室完成的重组人胰岛素（rhu-Ins）大鼠毒性试验中，首次给予（s.c）120、