浅谈青霉素研发进展
班级生化1406 专业名称生化制药技术
系部名称制药工程系
指导教师马丽锋
提交日期
答辩日期
河北化工医药职业技术学院
年月
目录
一、青霉素的开发历程………………………………………………………………….
二、青霉素结构确定……………………………………………………………………..
三、青霉素结构与性质………………………………………………………………….
四、青霉素分类……………………………………………………………………………...
五、青霉素的合成………………………………………………………………………….
六、青霉素的抗菌作用机制………………………………………………………….
七、青霉素抗生素的耐药性………………………………………………………….
八、青霉素的结构改造………………………………………………………………….
九、青霉素的生产方法…………………………………………………………………
十、青霉素使用现状…………………………………………………………………….. 十一、结语………………………………………………………………十二、参考文献…………………………………………………………
青霉素的研发进展
摘要：青霉素是第一种能够治疗人类疾病的抗生素, 在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。青霉素的出现，使人类终于有了对抗细菌感染的特效药，在二战时期欧洲战场上无数伤员因伤口感染化脓而死亡，当时的抗菌良药磺胺也无济于事，此时青霉素发挥了它的作用，挽救了成千上万伤员的生命。
青霉素的发现，引发了医学界寻找抗菌素新药的高潮，人类进入了合成新药的时代。本文主要对青霉素的发现、发展、结构和分类, 以及青霉素的作用机制、生产方法和使用现状等方面进行了介绍。
关键词：青霉素；青霉素的结构、分类；抗菌作用机制；生产方法
一、青霉素的开发历程
1928年9月，细菌学家亚历山大?弗莱明在英国伦敦圣玛丽医院的一间实验室里发现，青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连其培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，并将青霉菌分泌的抑菌物质称为青霉素[1]。并于1929年在《不列颠实验病理学杂志》上，发表了《关于霉菌培养的杀菌作用》的研究论文，介绍了青霉素的杀菌作用等性质，由当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，疗效不太显著，人们没有给青霉素以足够的重视。
1939年钱恩、弗洛里等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们立刻把所有工作转到对青霉素的专门研究上来。到了年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果表面，黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效且其抗菌作用比磺胺类药物还强9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。
1940弗莱明动身赶到牛津会见钱恩和弗洛里，并毫不犹豫地把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里，利用这些产生菌，钱恩等人培养出效力更大的青霉素菌株。
弗洛里等人四处奔波，希望英国的药厂能投产这一大有前途的新药，遗憾的是多数药厂都借口战时困难而置之不理。最后，他们带着满身的疲惫和残存的希望，远涉重洋，来到了美国，
在美国，弗洛里等人终于得到了自己需要的帮助。
1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造的军需品。伊利诺斯州皮奥里亚的一家工厂生产了第一批青霉素，但产量少得可怜，因为青霉素的生产工艺十分复杂。直到1942年，人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液、和一种生产速度很快的金菌青霉素青霉菌，而且找到了一种更为有效的培养方法，使得青霉素的大规模生产变为可能。到1942年末，有二十余家美国公司开始大量生产青霉素。
青霉素应用之初，不仅一般人对它表示怀疑，就连多数医务工作者也不相信它的药效。直到1944年，英美联军在诺曼底登陆，开始大规模地同德国法西斯作战，受伤士兵越来越多，对抗菌药物的需要尤为迫切。在这次战争中，磺胺药在医治重伤员时效果却不理想，而为数不多的青霉素填补了磺胺药的空白，显示了较大的威力，活生生的事实，使得医护人员不能不对青霉素刮目相看[2]。
青霉素的发现是人类取得的一个了不起的成就，为表彰弗莱明等人对人类作出的杰出贡献，1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。
1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。目前，中国已成为世界上最大青霉素生产国，青霉素潜在产能10万吨，市场占有率达到80%以上。
二、青霉素结构的确定
自从青霉素被广泛应用以来, 青霉素的结构便成为众多化学家追寻的问题，科学家相继从自然界中发现了6种青霉素（图一）。
经过众多化学家的艰苦研究, 从各种结构中筛选出了3种最为可能的结构(图2)。它们分别是噻唑烷-噁唑酮结构、三环结构和β-内酰胺结构。
1949年将青霉素的结构确定为β-内酰胺结构，青霉素结构的确定距离弗莱明发现青霉素已经有21年[3]。为了纪念弗莱明发现青霉素, 把他发现的青霉素命名为青霉素F。
图1 自然界中6种青霉素及人工合成青霉素V 的结构
图2 青霉素的3种可能结构
三、青霉素结构特点与性质
青霉素是发现最早、最卓越的一种β-内酰胺类抗生素。青霉素分子中有一个游离的羟基和酰胺侧链，氢化噻唑环与β-内酰胺合并构成其母核，称为6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid,简称6-APA）。青霉素的分子结构由侧链RCO—与母核6-APA两部分结合而成。
β-内酰胺环是青霉素的结构活性中心，性质活泼，是分子中最不稳定部分，易发生水解和分子重排，导致β-内酰胺环的破坏而失去抗菌活性。青霉素分子中含有三个手性碳原子，故具有旋光性。青霉素中游离的羟基具有一定的酸性，能与无机碱或某些有机碱形成盐，青霉素几乎不溶于水但其盐极易溶于水。
经过研究确定抗菌性能最好, 也是我们现在最常用的青霉素是青霉素G。青霉素G，其化学名称为( 2S, 5R, 6R ) -3, 3-二甲基-6-( 2-苯乙酰氨基) -7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[ 3. 2. 0]庚烷-2-甲酸。英文名称为( 2S, 5R, 6R ) -3, 3-dimethy l-7-oxo-6-[ ( 2-pheny lacetyl ) amino ] -4-thia-1-azabicyclo [ 3. 2. 0 ] heptane-2-carboxylic acid。分子式为C16H18N2O44S, 相对分子质量为334. 4, 比旋光度[α] D20为+ 269( c= 1, 甲醇)[4]，其结构式如图1所示。
图3 青霉素G
四、青霉素的分类
1928年发现青霉素到现在, 已经过去了80多年，截止目前青霉素可分为三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G、F、K等；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA）改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧氨苄青霉素、苯青霉素、羧苄青霉素；第三代青霉素是母核结构，它带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。青霉素按其特点可分为6类[5]：
1.青霉素G 类：如青霉素G 钾、青霉素G 钠、长效西林等。
2.青霉素V 类：如青霉素V 钾等。
3.抗假单胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。
4.广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨青霉素等。
5.耐酶青霉素：如苯唑青霉素、氯唑青霉素等。
6.氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等, 其特点为较耐酶, 对某些阴性杆菌如克雷
伯氏菌、大肠杆菌和沙门氏菌有效, 但对绿脓杆菌效果较差。
五、青霉素的合成
1579年3月J.C.Sheehan和R.K,Henry—logan发表了一篇题目为“青霉素v 的全合成”的报导[6]。1945年以前，多数化学家接受青霉素的结构式是四氢噻吩-噁唑酮结构式，如图4所示，第一次成功合成青霉素[7]是依据四氢噻吩-噁唑酮结构式设计的。
图4 四氢噻吩-噁唑酮结构式
青霉素（以苯甲基青霉素为代表）的一个主要降解反应是碱性水解, 先生成D -苯甲基青霉酸（D-benzylpenicilloic acid），此化合物不稳定，在室温脱羧成D-苯甲基脱羧青霉酸，再经过氯化高汞水溶液的处理，打开四氢噻唑环，最后生成苯甲基青霉醛和青霉胺，过程如图5。
图5 苯甲基青霉醛和青霉胺合成过程
首次苯甲基青霉素的合成是用青霉胺与4—甲氧甲亚基—2—苯甲基—5（4）—噁唑酮或4-乙氧甲亚基—2—苯甲基—5（4）—噁唑酮缩合而成。缩合分两步进行，首先在吡啶中和在三乙胺的存在下使ⅠXa与Ⅵ在00缩合10min,再低温析离后，再在吡啶中，在微量的吡啶酸存在下，加入少量的二乙胺，在1300加热7min，在这样的条件下所得到的产物中含有不超过0.1%的苯甲基青霉素的活性，如图6所示[8]。
图6 苯甲基青霉素的合成
目前青霉素的生产方法主要是半合成法，利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G 或V 得到6-氨基青霉烷酸( 6-aminopenicilanic acid, 6APA ) (图7) , 以其为原料,用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与其缩合, 制成各类具有耐酶、耐酸或广谱抗菌性质的青霉素类抗生素。
图7 6-氨基青霉烷酸的结构
化学半合成法是先将各种前体羧酸转变为酰氯或酸酐, 然后与6-氨基青霉烷酸于低温下缩合得到青霉素（图8）。
图8 青霉素的半合成法
随着酶催化法合成青霉素工业发展日趋成熟，现在利用酰胺酶裂解青霉素成6-氨基青霉烷酸的逆反应, 在pH 5和适宜的温度下, 可使6—氨基青霉烷酸和侧链缩合成相应的新青霉素[9]。
六、青霉素的抗菌作用机制
黏肽是细菌细胞壁的主要成分, 是细菌细胞壁中最坚硬的一层，它的存在可以维持细菌细胞的外形,保持细菌细胞壁的通透性。黏膜是敏感细菌细胞壁的基础成分，青霉素的主要作用
就是抑制黏膜的合成，使细菌不能形成黏肽，最终导致细胞壁不能形成，使细菌体无法生成保护屏障，内外渗透导致菌体肿胀、破裂而被杀灭。
青霉素的结构同黏肽的末端结构丙氨酰丙氨酸相似, 青霉素通过取代丙氨酰丙氨酸与酶的活性中心结合（图9），使组成黏肽的多肽不能交联形成网状的黏肽, 从而导致细菌细胞壁不能形成，最终引起细菌被溶解而死亡[10]。由于细菌与哺乳动物的细胞壁有区别,而青霉素对菌体细胞壁的选择性很强,所以对人而言，青霉素的毒性不大，青霉素对真菌无效，因为真菌没有细胞壁。
图9 青霉素的抗菌作用机制
七、青霉素抗生素的耐药性
青霉素的药效高、毒副作用小且价格便宜, 成为人们杀菌治病的首选药物。在上个世纪的50年代，也就是青霉素开始大量在临床上使用时，一个病人每一次注射青霉素只需要20万单位，而到了90年代，一个病人每一次注射的青霉素需要80～100万单位，青霉素用量几乎增加了近5倍，导致这种现象的原因是细菌对青霉素出现了耐药性[11][12]。
有些致病菌不仅能够耐药，而且还产生了破坏青霉素的能力，能够将青霉素的母核破坏，使其丧失杀菌活性。
细菌对青霉素类抗生素产生耐药性主要表现在以下3个方面[13]：
1.PBPS亲和力下降
PBPS是与细菌细胞壁合成、维持以及肽聚糖结构特征的调节等有关的一组酶。某些细菌通过改变PBPS亲和力，改变菌体内青霉素结合蛋白与药物的亲合力，使菌体内的青霉素结合蛋白参与细菌的正常分裂繁殖活动受到抑制，从而使其对β-内酰胺类药物的敏感度降低，产生耐药性。
2.β-内酰胺酶
细菌对青霉素类抗菌药的主要耐药机制还是β-内酰胺酶胺酶，青霉素类药物在这类酶的作用下，使β-内酰胺环水解开环，而β-内酰胺环是与PBPS结合的活性功能部位，因此β-内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能，细菌产生β-内酰胺酶导致细菌对青霉素抗菌药物产生耐药性。
3. 通透性
某些细菌通过改变菌体外膜的通透性, 减少菌体内药物的蓄积，从而使自身产生耐药性。
八、青霉素的结构改造
随着细菌对青霉素类抗生素耐药性的产生，科学家们致力于青霉素结构的研究，希望通过改变青霉素的化学结构从而减少细菌对青霉素的耐药性。
在研究青霉素的化学结构与药效关系中，发现青霉素母核6-APA是由一个四元环与一个五元环并在一起所组成的分子活性部分，它是青霉素抗菌活性的关键部位，如果四元环被破坏，青霉素就失去了抗菌活性。另一部分是与之连接的侧链RCO—，研究发现改变侧链的结构，可以增加耐受致病菌破坏的能力和增加母核的稳定性，通过对青霉素的侧链结构改造，可以达到提高青霉素药效和治疗作用的目的[14]。
致病菌对经过改装的青霉素的破坏和耐受能力降低，容易被杀死，与原来的青霉素相比，因为侧链改变了，原来对青霉素有抗性的致病菌对它有些“面生”不怎么认得，于是被稀里糊涂地杀死了。
九、青霉素的生产方法
天然青霉素主要通过发酵来生产，分为菌种发酵和提取精制两个步骤；半合成青霉素则是以6APA 为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，制得各种类型的半合成青霉素。
发酵条件下的生长过程：
第1期：分生孢子萌发，形成芽管，原生质未分化，具有小泡。
第2期：菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性，类脂肪小颗粒。
第3期：形成脂肪包涵体，机理贮藏物，没有空泡，嗜碱性很强。
第4期：脂肪包涵体形成小滴并减少，中小空泡，原生质体嗜碱性减弱，开始产生抗生素。
第5期：形成大空泡，有中性染色大颗粒，菌丝呈桶状，脂肪包涵体消失，青霉素产量最高。
第6期：出现个别自溶细胞，细胞内无颗粒，仍然桶状。释放游离氨，pH上升。
第7期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。
镜检：规定时间取样，显微镜观察7个时期的形态变化，控制发酵。
1－4期为菌丝生长期，3期的菌体适宜为种子。
4－5期为生产期，生产能力最强，通过工程措施，延长此期，获得高产。
在第六期到来之前结束发酵。
青霉素生产流程：
发酵工艺过程
（1）生产孢子的制备
将砂土保藏的孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨组成的培养基进行斜面培养，经传代活化。最适生长温度在25~26 ℃，培养6~8天，得单菌落，再传斜面，培养7天，得斜面孢子。
移植到优质小米或大米固体培养基上，生长7天，25℃，制得小米孢子。
每批孢子必需进行严格摇瓶试验，测定效价及杂菌情况。
（2）种子罐和发酵罐培养工艺
种子培养要求产生大量健壮的菌丝体，因此，培养基应加入比较丰富的易利用的碳源和有机氮源。青霉素采用三级发酵
一级种子发酵：发芽罐.小罐，接入小米孢子后，孢子萌发，形成菌丝。培养基成分：葡萄糖，蔗糖，乳糖，玉米浆，碳酸钙，玉米油，消沫剂等。通无菌空气，空气流量1：3（体积比）；充分搅拌300－350r/min；40~50小时；pH 自然，温度27±1℃。
二级发酵罐：繁殖罐.大量繁殖。玉米浆、葡萄糖等。1：1－1.5；250－280r/min；
pH自然，25±1℃；0－14h。
三级发酵罐：生产罐。花生饼粉（高温），麸质粉、玉米浆、葡萄糖，尿素，硫酸铵，硫酸钠、硫代硫酸钠，磷酸二氢钠，苯乙酰胺及消泡剂，CaCO3等。
接种量为12~15%。青霉素的发酵对溶氧要求极高，通气量偏大，通气比控制
0.7~1.8；150－200r/min；要求高功率搅拌，100 m3的发酵罐搅拌功率在
200~300 Kw，罐压控制0.04~0.05 MPa，于25~26 ℃下培养，发酵周期在200h 左右。前60h，pH5.7~6.3，后6.3~6.6；前60h为26℃，以后24℃。
发酵过程控制：
反复分批式发酵，100m3发酵罐，装料80m3，带放6－10次，间隔24h。带放量10％，发酵时间204h。发酵过程需连续流加补入葡萄糖、硫酸铵以及前体物质苯乙酸盐，补糖率是最关键的控制指标，不同时期分段控制。
在青霉素的生产中，让培养基中的主要营养物只够维持青霉菌在前40h生长，而在40h后，靠低速连续补加葡萄糖和氮源等，使菌半饥饿，延长青霉素的合成期，大大提高了产量。所需营养物限量的补加常用来控制营养缺陷型突变菌种，使代谢产物积累到最大。
（1）培养基
青霉素发酵中采用补料分批操作法，对葡萄糖、铵、苯乙酸进行缓慢流加，维持一定的最适浓度。葡萄糖的流加，波动范围较窄，浓度过低使抗生素合成速度减慢或停止，过高则导致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖浓度调节是根据pH，溶氧或CO2释放率予以调节。
碳源的选择：生产菌能利用多种碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘露糖，淀粉和天然油脂。经济核算问题，生产成本中碳源占12％以上，对工艺影响很大；糖与6-APA结合形成糖基-6-APA，影响青霉素的产量。葡萄糖、乳糖结合能力强，而且随时间延长而增加。通常采用葡萄糖和乳糖。发酵初期，利用快效的葡萄糖进行菌丝生长。当葡萄糖耗竭后，利用缓效的乳糖，使pH稳定，分泌青霉素。可根据形态变化，滴加葡萄糖，取代乳糖。目前普遍采用淀粉的酶水解产物，葡萄糖化液流加。降低成本。
氮源：玉米浆是最好的，是玉米淀粉生产时的副产品，含有多种氨基酸及其前体苯乙酸和衍生物。玉米浆质量不稳定，可用花生饼粉或棉籽饼粉取代。补加无机氮源。
无机盐：硫、磷、镁、钾等。铁有毒，控制在30μg/ml以下。
流加控制：补糖，根据残糖、pH、尾气中CO2和O2含量。残糖在0.6％左右，pH 开始升高时加糖。补氮：流加酸酸铵、氨水、尿素，控制氨基氮0.05%。
添加前体：合成阶段，苯乙酸及其衍生物，苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等均可为青霉素侧链的前体，直接掺入青霉素分子中。也具有刺激青霉素合成作用。但浓度大于0.19％时对细胞和合成有毒性。还能被细胞氧化。策略是流加低浓度前体，一次加入量低于0.1%，保持供应速率略大于生物合成的需要。
（2）温度
一生长适宜温度30℃，分泌青霉素温度20℃。但20℃青霉素破坏少，周期很长。生产中采用变温控制，不同阶段不同温度。前期控制25－26℃左右，后期
降温控制23℃。过高则会降低发酵产率，增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化得率。有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间，生产阶段适当降低温度，以利于青霉素合成。
（3）pH
合成的适宜pH6.4－6.6左右，避免超过7.0，青霉素在碱性条件下不稳定，易水解。缓冲能力弱的培养基，pH降低，意味着加糖率过高造成酸性中间产物积累。pH上升，加糖率过低不足以中和蛋白产生的氨或其他生理碱性物质。前期pH 控制在5.7~6.3，中后期pH控制6.3~6.6，通过补加氨水进行调节。pH较低时，加入CaCO3、通氨调节或提高通气量。pH上升时，加糖或天然油脂。一般直接加酸或碱自动控制，流加葡萄糖控制。
（4）溶氧
溶氧＜30％饱和度，产率急剧下降，低于10％，则造成不可逆的损害。所以不能低于30％饱和溶氧浓度。通气比一般为1：0.8VVM。溶氧过高，菌丝生长不良或加糖率过低，呼吸强度下降，影响生产能力的发挥。适宜的搅拌速度，保证气液混合，提高溶氧，根据各阶段的生长和耗氧量不同，对搅拌转速调整。
（5）菌丝生长速度与形态、浓度
对于每个有固定通气和搅拌条件的发酵罐内进行的特定好氧过程，都有一个使氧传递速率（OTR）和氧消耗率（OUR）在某一溶氧水平上达到平衡的临界菌丝浓，超过此浓度，OUR＞OTR，溶氧水平下降，发酵产率下降。在发酵稳定期，湿菌浓可达15~20%，丝状菌干重约3%，球状菌干重在5%左右。另外，因补入物料较多，在发酵中后期一般每天带放一次，每次放掉总发酵液的10%左右。
有丝状生长和球状生长两种。前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触，比生产率高，发酵粘度低，气/液两相中氧的传递率提高，允许更多菌丝生长。球状菌丝形态的控制，与碳、氮源的流加状况，搅拌的剪切强度及稀释度相关。
（6）消沫
发酵过程泡沫较多，需补入消沫剂。天然油脂：玉米油；化学消沫剂：泡敌。少量多次。不适在前期多加入，影响呼吸代谢。
青霉素的发酵过程控制十分精细，一般2 h取样一次，测定发酵液的pH、菌浓、残糖、残氮、苯乙酸浓度、青霉素效价等指标，同时取样做无菌检查，发现染菌立即结束发酵，视情况放过滤提取，因为染菌后pH值波动大，青霉素在几个小时内就会被全部破坏。
在对青霉素合成途径研究时发现，青霉素的合成与赖氨酸合成有关系，赖氨酸生物合成的一个中间体α-氨基己二酸参与青霉素合成，赖氨酸在合成过程中，如果合成多了，会对其本身的高柠檬酸合成酶产生反馈抑制作用，从而减少α-氨基己二酸的生成，间接地抑制青霉素的合成。所以在青霉素发酵过程中加入α-氨基己二酸，可减少赖氨酸的抑制作用，而提高青霉素的产量。
近十多年来，基因工程和代谢工程的发展，使青霉素产量得到很大的提高。目前青霉素合
成途径与代谢途径的关系已经研究的十分清楚。人们可采用基因缺失的办法将消耗合成青霉素原料和干扰青霉素合成的代谢旁路的关键基因敲掉，或抑制相关基因的表达，提高青霉素原料的利用率，减少副产物的生成，进一步提高了青霉素的产量。也可用基因工程方法将控制青霉素合成途径的基因，和合成青霉素途径中的关键基因转移到青霉素生产菌中，使合成青霉素的途径更顺畅，也可提高青霉素合成的产量。
十、青霉素使用现状
临床中较多研究显示[15]，青霉素类抗生素在各类抗生素应用中占有相当大的比例。青霉素类抗生素为广谱抗生素，治疗效果较佳且不良反应相对较小。本类药物主要作用于细菌的细胞壁，人类细胞无细胞壁故青霉素对人类影响较小，所以其在临床的应用范围较广，又本类药物的价格合理，故其临床应用率较高。
由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的增加，人们对抗生素使用的重视程度也提高，对于其应用的规范性措施也不断改进及实施，但是较多研究显示，抗生素滥用及应用不合理的情况仍然普遍存在，在我国，特别是儿童抗生素使用率很高，居高不下[16]。
青霉素是人类发明的第一个抗生素，人们把它连同原子弹、雷达，称为第二次世界大战中的三大发明。青霉素在第二次世界大战中拯救了千百万伤病员。感染就打青霉素，这是几代人的集体记忆。不过，近些年来，由于利润低等原因，青霉素在医疗机构中使用量大幅度减少，许多社区医院干脆弃用青霉素。
有关调查显示，国内青霉素注射剂的用量已从1997年的第2位，退居到2010年的第13位。
青霉素市场相对萎缩，但其在临床中的作用是不可替代的，青霉素类抗生素市场前景依然被看好。近年来，国家开始实施基本药物制度，医生开贵药和便宜药没有差别，斩断了医药之间利益链，随着基本药物制度的规范实施，青霉素或将成为基层临床用抗生素的首选。
十一、结语
自1928年弗莱明发现了青霉素以来，人类便同青霉素一起同细菌开始了斗争，在众多科学家的不懈努力下，越来越多的抗生素诞生了, 抗生素家族越来越壮大。
在德国化学钱恩和英国病理学家弗洛里的努力下，实现了对青霉素的分离与纯化，并发现其对传染病的疗效，为青霉素工业化生产和利用奠定了基础。随着科学、技术的进步，特别是生物技术的广泛应用，使青霉素的生产达到前所未有的水平。
尽管青霉素等抗生素具有良好的抗菌作用, 并且副作用比较低, 但随着青霉素的不断使用，细菌对青霉素的耐药性越来越强。因此对青霉素等抗生素的使用要科学合理, 不能随便滥用，以避免细菌耐药性日益加重。科学合理地使用抗生素，人类的抗菌斗争才会更加有效，健康才能有保证。
十二、参考文献
[1]Kendall F H. Marvels of Science: 50 Fascinating 5-Minute Reads, Littleton. Colo：Libraries U
nlmited, 1994
[2]江滨、李桂东、韩涛《发现与发展—造福人类的青霉素》《医药历史》2000
[3]李鹏, 李广洲. 化学教育, 2007( 7) : 1
[4]Milne G W A. D rugs: Synonyms& Properties. 2nd Ed. New York: Wiley, 2000
[5]刘磊.许家喜. 青霉素与人类健康.大学化学,2010(4):25
[6]Sheehan J C, H enery-Logan K R. J Am Chem Soc, 1957, 79: 1262
[7]V.duVigneaud, F.H. Carpentar,R.W.Holley,A.H.Livermore,andJ.R.Rachele,Reference[4],Chapter
28,1018页
[8]张傍.青霉素—盘尼西林的合成.化学通报.1958
[9]戴纪刚, 张国强, 黄小兵, 等. 中国医史杂志, 1999, 29 ( 2) : 88
[10] W axman D J, S trominger JL. Ann Rev Bio chem, 1983, 52 ( 5) : 825
[11]果振强. 当代医学, 2007 ( 5) : 99
[12] PoolK. J An timicrob Chem other, 1994, 34: 453
[13]张国红. 青霉素类抗生素的合理应用. 兽药应用. 2003(3)
[14]孙万儒. 话说青霉素. 今日科苑.2011
[15]同颖娜.抗生素所致医院获得性泌尿道感染的调查与危险因素分析[J].吉林医学，2011，32（15）：3035.
[16]汪海仙. 中国儿童抗生素的使用现状. 当代医学,2007.09.
青霉素的提取工艺 青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。 （图1.青霉素分子式） 化学特性 青霉素又称盐酸巴氨西林。其化学名为1-乙氧甲酰乙氧6-〔D（-）-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸盐酸盐。是一种有机酸，性质稳定，难溶于水。可与金属离子或有机碱结合成盐，临床常用的有钠盐、钾盐。 青霉素盐如青霉素钾或钠盐为白色结晶性粉末，无臭或微有特异性臭，有引湿性。干燥品性质稳定，可在室温保存数年而不失效，且耐热。遇酸、碱、重金属离子及氧化剂等即迅速失效。极易溶于水，微溶于乙醇，不溶于脂肪油或液状石蜡。其水溶液极不稳定，在室温中效价很快降低10%，水溶液pH为～。 青霉素价格较为便宜，因而也证明了生产并提取青霉素是有着较为成熟的工业方法的。 （图2青霉素的售价） 青霉素的提纯 青霉素提纯工艺流程简图： （图3）
因为青霉素水溶液不稳定，故发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。在提炼过程中要遵循下面三个原则： ○1时间短○2温度低○3pH适中 1.预处理 发酵结束后，目标产物存在于发酵液中，浓度较低，只有10－30kg/m3，并且含有大量杂质，如高价无机离子（Ca,Mg,Fe离子），菌丝，未用完的培养基，易污染杂菌，产生菌的代谢产物，蛋白质等。因此必须对其进行的预处理，其目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，利于后续的分离纯化过程，是进行分离纯化的第一个工序。 2.过滤 发酵液在萃取之前需预处理，可在发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白（比如明矾），或者调解发酵液pH至蛋白质的等电点以沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤（以负压作过滤推动力）或板框过滤（浮液用泵送入滤机的每个密闭的滤室，在工作压力的作用下，滤液透过滤膜或其它滤材，经出液口排出，滤渣则留在框内形成滤饼，从而达到固液分离目的），除掉菌丝体及部分蛋白。青霉素在常温下易降解，因而发酵液及滤液应冷至10 ℃以下，过滤收率一般90%左右。 （1）菌丝体粗长10μm，采用鼓式真空过滤机过滤，滤渣形成紧密饼状，容易从滤布上刮下。滤液，蛋白质含量。需要进一步除去蛋白质。 （2）改善过滤和除去蛋白质的措施：硫酸调节，加入%溴代十五烷吡啶PPB，%硅藻土为助滤剂。再通过板框式过滤机。滤液澄清透明，进行萃取。 3.萃取 青霉素的提取采用溶媒萃取法。这是利用抗生素在不同的pH值条件下以不同的化学状态（游离态酸或盐）存在时，在水及水互不相溶的溶媒中溶解度不同的特性，使抗生素从一种液相（如发酵滤液）转移到另一种液相（如有机溶媒）中去，以达到浓缩和提纯的目的。青霉素分子结构中有一个酸性基团(羧基)，青霉素的pKa=2．75，所以将青霉素G的水溶液酸化至pH2．0左右，青霉素即成游离酸。这种青霉素酸在水中溶解度很小，但易溶于醇类、酮类、醚类和酯类，利用这一特性，工业上可用溶媒萃取法从发酵液中分离并提纯青霉素。在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中，调节pH至左右，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。选择对青霉素分配系数高的有机溶剂。工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。萃取2－3次。从发酵液萃取到乙酸丁酯时，pH选择，从乙酸丁酯反萃到水相时，pH选择。发酵滤液与乙酸丁酯的体积比为，即一次浓缩倍数为。为了避免pH波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。发酵液与溶剂比例为3－4。几次萃取后，浓缩10倍，浓度几乎达到结晶要求。萃取总收率在85％左右。 所得滤液多采用二次萃取，用10%硫酸调~，加入醋酸丁酯，用量为滤液体积的三分之一，反萃取时常用碳酸氢钠溶液调~。在一次丁酯萃取时，由于滤液含有大量蛋白，通常加入破乳剂防止乳化。第一次萃取，存在蛋白质，加乳化剂PPB。 萃取条件：为减少青霉素降解，整个萃取过程应在低温下进行（10 ℃以下）。萃取罐冷冻盐水冷却。 在萃取过程中，青霉素的降解受温度、酸度影响很大, 这是决定操作工艺条件的主要因
棒曲霉素 1 概述棒曲霉素（Patulin）又称展青霉素、珊瑚青霉素等。1942年，由Birkinshaw 和Atkin分别发现。 1.1 性质棒曲霉素的分子式C7H6O4，分子量154.2，化学名称为“4-羟基- 4-氢-呋喃(3,2-碳)骈吡喃-2(6-氢)酮。易溶于水、氯仿、乙醇及乙酸乙酯，微溶于乙醚和苯，不溶于石油醚。纯品为无色棱状晶体，熔点（110～112）℃。在氯仿、苯、二氯甲烷等溶剂及酸性溶液中较稳定，在碱性条件下不稳定，在水和甲醇中逐渐分解。其溶液蒸干后形成的薄膜不稳定。棒曲霉素具有不饱和杂环内酯的某些特性，易与含巯基（－SH）的化合物发生反应。棒曲霉素的结构式如下图： 1.2 来源棒曲霉素是由霉菌产生的一种有毒的真菌代谢产物。已确认能够产生棒曲霉素的霉菌，包括展青霉（Penicilium patulum; P. patulum）、扩张青霉（P. expansum）、棒型青霉（P. claviform）、土生青霉（P. terrestre）、棒曲霉（Aspergillum clavatus）等在内的共3属16种。这些霉菌，可广泛地感染多种水果、蔬菜、粮食、饲料和中药材，从而导致这些作物及其制品中棒曲霉素超标。我们的实验结果显示，在距离苹果霉烂斑点3厘米处的果肉中，仍可检出棒曲霉素。 1.3 限量不同的产品、不同的国家，对产品中棒曲霉素含量的要求不一，但范围均在（0～50）μg/Kg（ppb）之间。一般婴幼儿食品要求＜20μg /Kg；成人食品＜50μg /Kg。 1.4 毒性棒曲霉素对实验动物的“神经系统、呼吸系统、泌尿系统、免疫系统、生殖系统”等都具有较强的毒性作用。 1.4.1 急性毒性实验动物急性中毒，表现为“痉挛、肺出血、皮下组织水肿、无尿，直至死亡”。 1.4.2 亚急性毒性实验动物亚急性中毒，表现为“饮食减少、体重下降、胃基底部溃疡、十二指肠淋巴结肿大、肾功能减低”等。 1.4.3 遗产和细胞毒性可导致DNA损伤，细胞V79产生畸变等。 1.4.4 免疫系统毒性导致实验动物“脾淋巴细胞、特别是B淋巴细胞减少，外周血白细胞和淋巴细胞减少”。 1.4.5 生殖系统毒性实验雄性小鼠“精子尾出现弯曲、卷曲、粘连等畸形，附睾及前列腺病变，精子数量异常”等。 1.4.6 致畸性实验显示，对鸡胚胎具有致畸作用。 1.4.7 致癌性雄性大鼠皮下注射，可诱发肉瘤。 1.5 毒性机理有实验显示，棒曲霉素能不可逆地与细胞膜上的巯基（－SH）结合，抑制含巯基酶（如乳酸脱氢酶、磷酸果糖激酶、Na+-K+ATP酶）的活性，研究结果表明，棒曲霉素对细胞谷胱甘肽（GSH）有耗竭作用，且具有显著的“剂量-效果”和“时间-效果”关系。研究认为，棒曲霉素的毒性机理，可能包括了对细胞GSH水平、线粒体功能和细胞膜的直接作用。
青梅素的提炼工艺过程 青霉素提纯工艺流程简图： 青霉素不稳定，发酵液预处理、提取和精制过程要条件温和、快速，防止降解。 1.预处理 发酵液结束后，目标产物存在于发酵液中，而且浓度较低，如抗生素只有10－30Kg/m3，含有大量杂质，它们影响后续工艺的有效提取，因此必须对其进行的预处理，目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，改变发酵液的流变学特征，利于后续的分离纯化过程。是进行分离纯化的一个工序。 2.过滤 发酵液在萃取之前需预处理，发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤或板框过滤，除掉菌丝体及部分蛋白。青霉素易降解，发酵液及滤液应冷至10 ℃以下，过滤收率一般90%左右。 （1）菌丝体粗长10μm，采用鼓式真空过滤机过滤，滤渣形成紧密饼状，容易从滤布上刮下。滤液pH6.27-7.2，蛋白质含量0.05-0.2%。需要进一步除去蛋白质。 （2）改善过滤和除去蛋白质的措施：硫酸调节pH4.5-5.0，加入0.07%溴代十五烷吡啶PPB，0.7%硅藻土为助滤剂。再通过板框式过滤机。滤液澄清透明，进行萃取。 3.萃取 青霉素的提取采用溶媒萃取法。青霉素游离酸易溶于有机溶剂，而青霉素盐易溶于水。利用这一性质，在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中，调节pH，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。选择对
青霉素分配系数高的有机溶剂。工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。萃取2－3次。从发酵液萃取到乙酸丁酯时，pH选择1.8-2.0，从乙酸丁酯反萃到水相时，pH选择 6.8-7.4。发酵滤液与乙酸丁酯的体积比为1.5-2.1，即一次浓缩倍数为1.5-2.1。为了避免pH波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。发酵液与溶剂比例为3－4。几次萃取后，浓缩10倍，浓度几乎达到结晶要求。萃取总收率在85％左右。 所得滤液多采用二次萃取，用10%硫酸调pH2.0~3.0，加入醋酸丁酯，用量为滤液体积的三分之一，反萃取时常用碳酸氢钠溶液调pH7.0~8.0。在一次丁酯萃取时，由于滤液含有大量蛋白，通常加入破乳剂防止乳化。第一次萃取，存在蛋白质，加0.05-0.1%乳化剂PPB。 萃取条件：为减少青霉素降解，整个萃取过程应在低温下进行（10 ℃以下）。萃取罐冷冻盐水冷却。 4.脱色 萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤，除去活性炭。 5.结晶 萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾-乙醇溶液，青霉素钾盐就结晶析出。然后采用重结晶方法，进一步提高纯度，将钾盐溶于KOH溶液，调pH 至中性，加无水丁醇，在真空条件下，共沸蒸馏结晶得纯品。 直接结晶：在2次乙酸丁酯萃取液中加醋酸钠－乙醇溶液反应，得到结晶钠盐。加醋酸钾－乙醇溶液，得到青霉素钾盐。 共沸蒸馏结晶：萃取液，再用0.5 M NaOH萃取，pH6.4-4.8下得到钠盐水浓缩液。加2.5倍体积丁醇，16－26℃，0.67-1.3KPa下蒸馏。水和丁醇形成共沸物而蒸出。钠盐结晶析出。结晶经过洗涤、干燥后，得到青霉素产品。
青霉素的发展历史 青霉素(Penicillin，或音译盘尼西林)又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼 西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指分 子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素， 是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素属于β-内酰胺类抗生素(β-lactams),β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等。青霉素是很常用的抗菌药品。但每次使用前必须做皮试，以防过敏。 一．青霉素的发现 20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面， 科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。亚历 山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。1928年2月13日英国伦敦大学圣玛莉医学院细菌学教授弗莱明在他一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖 子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌 的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以 在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。1938年由麻省理工学院的钱恩（Earnest Chain, 1906-1979）、弗洛里（Howard Florey, 1898-1968）及希特利（Norman Heatley, 1911-2004）领导的团队提炼出来。 二．青霉素的药效 1．青霉素的药理 青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中 的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。 2.青霉素的分类 青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。
青霉毒素的研究现状 摘要：本文从青霉毒素的种类、检测方法和消除方法三个方面综述近年青霉毒素的研究现状。前言：霉菌毒素很容易直接通过农作物产品（如谷物、油料作物的籽实、坚果、咖啡等）、水果及果汁、饮料（白酒或啤酒）、调味品以及动物产品进入人得食物链，因此霉菌毒素污染食物的现象在世界范围内普遍存在。霉菌毒素对农作物的污染给食品工业、饲料工业和畜牧业生产带来了一系列不容忽视的问题。据估计，全世界每年因霉变而损失的粮食就占其总产量的2%左右，至于霉变对人畜引起的健康等危害，更是难以统计。 产毒霉菌主要包括六大类：曲霉菌属、镰孢霉菌属、青霉菌属、麦角菌属、葡萄穗霉菌属和内生真菌属，其中大多数产毒霉菌属于曲霉菌属、青霉菌属和镰孢霉菌属。青霉菌属作为三类主要产毒霉菌之一，本文将对青霉毒素的相关研究现状进行综述。 1青霉菌属概述[1] 青霉菌属是一个数量多、种类复杂的霉菌家族，世界各地均存在这种霉菌，亚热带和温热带地区是其主要分布区域。它们一般被看作是腐生生物，在营养物质的循环中起着重要作用，在高温和低水活度（指产品蒸汽压与纯水蒸汽压的比值）条件下，具有较强的生存能力，能够在大量的农作物上生存繁殖，有时还有有限的寄生现象。由于青霉菌属比曲霉菌属对温度的适应范围广，在温暖气候条件下的数量更大，因此农作物在储藏过程中更容易受到这种霉菌的污染。 青霉菌是真菌门、子囊菌纲、散囊菌科中的青霉菌属的种类，是橘子等水果、蔬菜、食品和衣物皮革上最常见的一类腐生菌。青霉的菌落呈密毡状或松絮状，大多为灰绿色，菌丝与曲霉相似，但无足细胞，其分生孢子梗具有横隔，顶端不膨大，有扫帚状分枝，称为帚状枝。帚状枝是由单轮或两轮到多轮分枝系统构成，对称或不对称，最后一级分枝称为小梗，小梗上产生成串的分生孢子，分生孢子青绿色。着生小梗的细胞称梗基，支持梗基的细胞称为副枝。由于分生孢子的数量很大，所以，此时青霉的颜色则由白色变成青绿色。分生孢子散落后，在适宜的条件下萌发成新的菌丝体。青霉的有性生殖极少见，有性过程产生球形的子囊果叫闭囊壳，其内有多个子囊散生，每个子囊内产生子囊孢子。子囊孢子散出后，在适宜的条件下萌发成新的青霉菌丝体。 青霉与曲霉十分接近，种类繁多，分布同样极为广泛，青霉菌属中有的菌种在工业上具有很高的经济价值。有些青霉能产生有机酸，如柠檬酸、延胡索酸、草酸、葡萄糖酸等。但青霉最著名的是生产抗生素，如利用产黄青霉（P. chrysogenum）系选育出来的某些菌株能生产青霉素。此外，有的青霉菌还用于生产灰黄霉素及磷酸二酯酶、纤维素酶等酶制剂。同时，许多青霉也是常见的有害菌，危害水果，如白色青霉（P. albicans）危害柑橘，扩展青霉（P. expansum）危害苹果。青霉菌亦经常侵染工业产品、食品和饲料；有些则与动物及人类的疾病有关。在实验室也是常见的污染菌。 青霉菌易感染储藏谷物，作物收获前的污染比较少见。草酸青霉可造成籽实和外皮损伤，引起穗腐病。绳状青霉可造成籽实脱皮，但通常不影响种子的活力。从小粒作物籽实中也偶尔发现青霉菌。持续的潮湿天气或作物倒伏均有利于青霉菌的感染。 2青霉毒素 青霉毒素及其中毒病，虽然发现已有八十多年的历史，但除日本、美国有所报道外，尚未引起其它国家的足够重视。我国郭玉学等（1990年）曾报导过猪的桔青霉素中毒，此后，未见有对其它青霉毒素更深人的研究报告。基于青霉毒素致毒具有慢性、隐蔽性和潜在性的特点，又加上其诱发肿瘤具有长期、多次和少量的特性，因此，笔者深感有必要对青霉毒素的毒性作用进行研究和探讨，为防治人和动物青霉毒素中毒提供科学依据为此，下面就青霉毒素的一般性状和理化特性、各种毒素的毒性评价以及临床中毒症状等几方面加以论述。 青霉毒素的一般性状和理化特性包括其主要的产毒青霉、次产毒青霉、分子式、分子量、
大学生的毕业论文心得体会 a;作为一名大学生，在毕业之前都要写好毕业论文，总结大学四年学习当中的心得体会，让自己更了解自己。下面是带来的大学生毕业论文心得体会，希望对大家有帮助。 大学生毕业论文心得体会篇一 两个多月的毕业论文终于结束了，我的大学生活也将随之结束。在这短短的两个多月里，我付出了许多，也收获了许多，回想起来还真有不少的体会。 首先要感谢我的两位导师孙秀果老师和张建民教授，他们在整个实验操作和论文的完成及答辩中给了我极大的帮助和支持，他们一丝不苟的治学态度，清晰的思路和认真、负责、勤快的工作作风深深的影响并感染了我，使我铭记于心并将永远的学习。在此，谨向两位恩师致以我最衷心的感谢。刚拿到题目时，我对课题充满了新鲜感，在导师的指导下我查阅了大量关于课题的文献，使我对课题的研究内容和国内外的研究进展有了更多的了解，也使我对自己的课题产生了浓厚的兴趣。在做实验的两个月中，孙老师每周至少来实验室两次检查我的实验进度和解答我在实验过程中的疑惑，还经常牺牲自己的休息时间和我们一起讨论问题。在整理论文阶段，孙老师不辞辛苦的反复为我修改论文，并为我的答辩提出了许多建设性的意见，正是有了我两位导师的关心和精心指导，我才很荣幸的在这次学院本科生优秀毕业论文评比中被评为学院优秀。这个荣誉属于我也属于我的导师。
实验中，化学实验室的刁建志老师、周矩老师、顾业强老师、彭政老师在实验器材上给了我很多帮助，他们无私奉献的精神、热心助人的品质和孜孜以求的工作态度，都给我留下了深刻的印象。 两个多月的实验对我的耐性是一种考验，使一颗大四本来十分浮躁的心平静了下来。这段时间不管是假期还是周末我都是在实验室过的，特别在实验后期测样品性能时，由于时间比较紧，我每天都是一大早就起床去实验室了，先在二楼把样品烧上再上六楼做光催化并利用间歇时间配第二天要用的溶液，时间到了又到二楼拿样品，还要为分散性称好样，中午从来没在宿舍睡过，最多是在实验台上趴会。最紧的一天我做了3组15个样光催化和1组17样个分散性实验，晚上回到宿舍两腿发软浑身酸痛。虽然很累但是我感觉特别充实，尤其当看到自己的实验有规律时，心里会有一种成就感。 经过两个月的实验，我对自己也有了新的定位。那就是不能再把自己当做“小学生”了，干什么事情都要别人告诉我们该怎么做，我们是接受过高等教育的新时代的大学生，要完成时代赋予我们的使命，抓住机遇迎接挑战，就要锻炼自己发现问题和解决问题的能力，要养成主动学习的习惯，我认为这对我们以后的学习和工作是很重要的。 毕业论文是对我大学四年所学基础知识的专业知识的一次全面检验，通过撰写论文和毕业答辩，我觉得对自己的语言组织能力，表达能力，沟通交际能力，运用所学知识的能力，分析问题并解决问题的能力都有所提高，也使我变的更加自信、成熟。
青霉素的发现及其应用 【摘要】青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，具有极大的药用价值。青霉素的发现曾一时轰动了世界，它是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素。本文主要通过对青霉素的发现、分类、制备、药理药效、应用、研究前景等进行了较为详细的概述，这对于人们更充分地了解和认识青霉素的发现过程、充分掌握其药理药效、研究现状和研究前景，具有重要的现实意义和社会意义。 【关键词】青霉素，抗生素，弗莱明，杀菌 前言 青霉素是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素，它的发现曾一时轰动了世界。青霉素帮助了无数二战的将军与士兵挽回自己的生命，它是被看作是与原子弹、雷达并列的二战三大发明之一。1944年，青霉素被中国科学家带回中国，译为“盘尼西林”，是有“一两黄金一支”之说的昂贵且珍贵的药品。神奇的青霉素是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素的应用非常广泛，自从青霉素得到发现和大量生产，世界各地千百万的肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症等等当时被认为患上不久就会离开人世的疾病的患者的生命得到了及时的抢救。
1. 青霉素的发现 发现青霉素前 20世纪30年代以前，青霉素尚未被发现，人类一直未能掌握一种可以高效治疗细菌性感染的药物。当时人一旦被检测患了肺结核，毫无疑问的是他不久之后就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，但很长的一段时间里都未能取得突破性的进展。 弗莱明的意外发现[1][2] 亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）是长期从事抗菌物质研究的临床细菌学家，青霉素是在他转换研究课题时偶然发现的。在1928年夏天，弗莱明外出度假时，忘记了把实验室里在培养皿中正生长着细菌，当他3周后回实验室时，一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青霉菌。凭着敏锐的直觉，细心的弗莱明用放大镜发现这团青霉菌菌落周围的金色葡萄球菌菌落被溶解了。他紧紧地抓住这个细节，一步一步的研究，发现青霉菌能分泌一种物质杀死细菌，他将这种物质命名为“青霉素”，但可惜的是他未能将这种物质提纯用于临床。1929年，弗莱明发表了他对青霉素的研究成果，但这篇论文一直没有受到科学界的重视。 青霉素的再发现[1][2] 1938年，德国化学家恩斯特·伯利斯·柴恩（Sir Ernst Boris Chain）在旧书堆里突然注意到了弗莱明的那篇论文，激起了他对青霉素提纯的兴趣，于是开始做青霉素的提纯实验。由于弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养下去，并于1939年将这些菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家霍华德·弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家柴恩。经过一番不懈的努力，亚历山大·弗莱明与恩斯特·伯利斯·柴恩及霍华德·弗洛里三人因对青霉素的研究取得突破而共同获得1945年的诺贝尔生理学或医学奖。 此后，青霉素因其巨大的效用而影响着全世界。
毕业论文文献综述 食品质量与安全 杨梅开发现状及果酱前景研究 摘要 杨梅营养丰富，但采摘期短，极易腐烂。目前桑葚的加工主要以杨梅鲜售为主，产品开发较为单一，为了对杨梅进行进一步的产品研发。本文主要介绍了杨梅的食用价值，开发前景以及杨梅果酱的生产技术研究。 关键词杨梅食用价值前景果酱 0 前言 杨梅为杨梅科杨梅属，亚热带常绿乔木果树，栽培种又名朱红(福建)、树梅(台湾)。杨梅原产中国东南各省和云贵高原。栽培历史悠久，现主要分布在浙江江苏、福建、云南及广东等地。杨梅的品种在我国约有四种，即杨梅、毛杨梅、细叶杨梅、矮杨梅。其中以杨梅分布较广，它又分为野杨梅、红杨梅、乌杨梅、白杨梅、早胜杨梅、杨平梅等6个类型。主要优良品种有“荸荠种”、“丁岙梅”、“大炭梅”、“东魁杨梅”等[1]。杨梅为药食两用芳香植物，宋代《食疗本草》和明代《本草纲目》对杨梅的药用功效均有记载，杨梅有“生津、止渴、调五脏、涤肠胃、除烦愦恶气”之功效[2]。本文对杨梅的产品研究做一个相关综述。 1 杨梅的食用价值 杨梅果实风味独特，甜酸适口，而且具有很高的营养保健价值。除了含有丰富的碳水化合物、蛋白质、氢基酸、有机酸、矿物质、维生素外，还含丰富的花色素和类黄酮成分，具有较强的抗氧化和抗衰老的作用[3]，所以杨梅的食用价值极好。 1.1 杨梅的功能成分 杨梅为果中珍品，内含丰富的蛋白质、铁、镁、铜和维生素C、柠檬酸等多种有益成分。优质杨梅果肉的含糖量高达10%-30% ，果酸0.5%-1.2%[4]，富含纤维素、矿质元素、维生素和一定量的蛋白质、脂肪、果胶及8种对人体有益的氨基酸，其果实中钙、磷、铁含量要高出其他水果l0多倍。这些营养成分不仅可直接参与体内糖的代谢和氧化还原过程，增强毛细血管的通透性，而且还有降血脂，阻止癌细胞在体内生成的功效[5]。 1.2 杨梅的保健功效 杨梅不仅能够提供人体所需的矿物质和维生素，而且它具有丰富的酚类化合物，在方忠祥的研究中[6]在杨梅中主要含有三种酚类化合物（没食子酸，原儿茶酸，槲皮素-3-葡萄糖苷）和七种其他的酚类化合物（两种杨梅酮己糖苷，两种杨梅酮脱氧己糖苷衍生物；槲皮素己糖苷和槲皮素脱氧己糖苷衍生物；山奈酚己糖苷衍生物）。这些酚类化合物使得杨梅可以成为天然抗氧化活性物质的提取素材，具有很强的抗氧化性，是抗氧化剂的丰富来源。杨梅强烈的抗氧化活性是其生理功能的基
大学本科毕业论文标准格式 标题xxxxx(三号黑体) 学号：(xxxxxxxx三号黑体) 指导教师：(xxxxxxxx三号黑体) 专业：(xxxxxxxx三号黑体) 年级：(xxxxxxxx三号黑体) 学校：(xxxxxxxx三号黑体) 4.2论文摘要：摘要是论文内容不加注释和评论的简短陈述，应以第三人称陈述。它应具有独立性和自含性，即不阅读论文的全文，就能获得必要的信息。摘要的内容应包含与论文同等量的主要信息，供读者确定有无必要阅读全文，也供文摘等二次文献采用。 摘要一般应说明研究工作目的、实验研究方法、结果和最终结论等，而重点是结果和结论。摘要中一般不用图、表、公式等，不用非公知公用的符号、术语和非法定的计量单位。 摘要页置于封面页后。 中文摘要一般为300汉字左右，用5号宋体，摘要应包括关键词。 英文摘要是中文摘要的英文译文，英文摘要页置于中文摘要页之后。申请学位者必须有，不申请学位者可不使用英文摘要。 关键词：关键词是为了文献标引工作从论文中选取出来用以表示全文主题内容信息款目的单词或术语。一般每篇论文应选取3～5个词作为关键词。关键词间用逗号分隔，最后一个词后不打标点符号。以显著的字符排在同种语言摘要的下方。如有可能，尽量用《汉语主题词表》等词表提供的规范词。 4.3目次页：目次页由论文的章、节、条、附录、题录等的序号、名称和页码组成，另起一页排在摘要页之后，章、节、小节分别以1.1.1、 1.1.2等数字依次标出，也可不使用目次页 5.主体部分
5.1格式：主体部分的编写格式由引言(绪论)开始，以结论结束。主体部分必须另页开始。 5.2序号 毕业论文各章应有序号，序号用阿拉伯数字编码，层次格式为： 1xxxx(三号黑体，居中) xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx(内容用小四号宋体)。 1.1xxxx(小三号黑体，居左) xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx(内容用小四号宋体)。 1.1.1xxxx(四号黑体，居左) xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx(内容用小四号宋体)。 xxxxx三号黑体) 学号：(xxxxxxxx三号黑体) 指导教师：(xxxxxxxx三号黑体) 专业：(xxxxxxxx三号黑体) 年级：(xxxxxxxx三号黑体) 学校：(xxxxxxxx三号黑体) 4.2论文摘要：摘要是论文内容不加注释和评论的简短陈述，应以第三人称陈述。它应具有独立性和自含性，即不阅读论文的全文，就能获得必要的信息。摘要的内容应包含与论文同等量的主要信息，供读者确定有无必要阅读全文，也供文摘等二次文献采用。 摘要一般应说明研究工作目的、实验研究方法、结果和最终结论等，而重点是结果和结论。摘要中一般不用图、表、公式等，不用非公知公用的符号、术语和非法定的计量单位。 摘要页置于封面页后。 中文摘要一般为300汉字左右，用5号宋体，摘要应包括关键词。 英文摘要是中文摘要的英文译文，英文摘要页置于中文摘要页之后。申请学位者必须有，不申请学位者可不使用英文摘要。
青霉素快速检测试纸 【检测原理】 本品采用高度特异性的抗体抗原反应及免疫层析分析技术，应用单克隆抗体竞争结合青霉素偶联物和样品中可能含有的青霉素的原理。试剂含有被事先固定于膜上测试区（T）的青霉素偶联物和被胶体金标记的抗青霉素单克隆抗体。 测试时，样品滴入试纸卡孔内，如青霉素在样品中浓度低于4ng/ml时，胶体金不能与青霉素全部结合。这样，胶体金在层析过程中会与固定在膜上的青霉素偶联物结合，在测试区（T）内会出现一条紫红色条带。如果青霉素在样品中浓度高于4ng/ml时，胶体金与青霉素全部结合，从而在测试区（T）内因为竞争反应不与青霉素偶联物结合，从而不出现紫红色条带。阴性样品在检测过程中由于缺少抗体抗原竞争反应，将会在测试区（T）内出现紫红色条带。无论青霉素是否存在于样品中，一条紫红色条带都会出现在质控区（C）内。本产品的检测灵敏度为5ng/ml（5ppb）。 【样品制备】 用量杯取新鲜牛奶样本放在洁净、干燥不含有任何防腐剂的塑料杯或玻璃容器内，然后将新鲜牛奶加入稀释液管，液面恰好至刻度线“1”处（即用稀释液将样品按1∶1稀释），盖上稀释液管盖，充分摇匀待检 【操作步骤】 1.在进行检测前先完整阅读使用说明书，使用前将试纸卡和待检样本溶液恢复至室温。 2.从原包装袋中取出试纸卡，打开后平放在桌面上，请在1小时内尽快地使用。 3.用滴管吸取待检样品溶液，缓慢地滴加不含泡沫的2滴于加样孔中，加样后开始计时。 4.结果应在5分钟时读取，超过10分钟时间的判读无效。 【结果判定】 阴性：当位置C显示出红色线条，位置T同时显示出红色线条，且T线颜色接近C线或者深于C线时，判为阴性。阴性结果表明：样品中青霉素含量低于4ng/ml（5ppb）。 阳性：当位置C显示出红色线条，而位置T不显色时，或者当位置C显示出红色线条，位置T显示颜色浅于C时，判为阳性。阳性结果表明：样品中青霉素含量超过4ng/ml（5ppb）。 无效：当位置C不显示出红色线条，则无论位置T显示出红色线条与否，判为无效。建议使用新的试纸卡按本说明书要求重新测试。
青霉素生产工艺 摘要：青霉素是人类最早发现的一种极其重要的抗生素,其杀伤革兰氏阳性细菌的神奇功效在二战中挽救了众多士兵的生命。它的发现对药物学乃至整个人类发展的重要意义。本文将对青霉素的生产工艺及其提取进行深入的讲解。 关键词：青霉素生产工艺发酵提取 一、青霉素的生物学特性 青霉素类抗生素是β-内酰胺类中1种,在分类上属于A类，酶的活性位点 上有丝氨酸，又称活性位点丝氨酸酶，其作用机制是水解β-内酰胺类抗生素 的β-内酰胺环，使抗生素失去活性。由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁, 而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应 外,在一般用量下,其毒性不甚明显,但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生 的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾 盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以 免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。 二、青霉素的发酵 青霉素的发酵生产的一般工艺流程： 青霉素生产菌不同，发酵工业也有区别。 丝状菌的青霉素发酵工艺流程：沙土管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～ 7d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，6～7d）→种子罐（种子培养，25℃，
40～45h）→繁殖罐（种子培养，25℃，13～15h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐 球状菌的青霉素发酵工艺流程：冷冻管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～8d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，8～10d）→种子罐（种子培养，28℃，50～60h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐 青霉素的分批发酵分为菌丝生长和产物合成两个阶段，进入合成阶段的必要条件是降低菌丝的生长速率。影响青霉素发酵产率的因素有环境和生理因素两个方面，前者包括温度、PH、培养基种类及浓度、溶解氧饱和度等；后者包括菌体浓度、菌体生长速率、菌丝形态等。 菌体生长和青霉素合成最适温度并不相同，一般前阶段略高于后阶段。因此，在菌体生长阶段可以采取较高温度，以缩短生长时间，而到达产物合成阶段，应适当降低温度，以利于青霉素的合成。青霉素发酵的最适PH一般在左右，由于青霉素在碱性条件下不稳定，容易发生水解，因此应尽量避免PH超过。 三、青霉素发酵过程控制 反复分批式发酵，100m3发酵罐，装料80m3，带放6－10次，间隔24h。带放量10％，发酵时间24h。发酵过程需连续流加补入葡萄糖、硫酸铵以及前体物质苯乙酸盐，补糖率是最关键的控制指标，不同时期分段控制。 在青霉素的生产中，让培养基中的主要营养物只够维持青霉菌在前40h生长，而在40h后，靠低速连续补加葡萄糖和氮源等，使菌半饥饿，延长青霉素的合成期，大大提高了产量。所需营养物限量的补加常用来控制营养缺陷型突变菌种，使代谢产物积累到最大。 （1）培养基 青霉素发酵中采用补料分批操作法，对葡萄糖、铵、苯乙酸进行缓慢流加，维持一定的最适浓度。葡萄糖的流加，波动范围较窄，浓度过低使抗生素合成速度减慢或停止，过高则导致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖浓度调节是根据pH，溶氧或CO2释放率予以调节。 碳源的选择：生产菌能利用多种碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘露糖，淀粉和天然油脂。经济核算问题，生产成本中碳源占12％以上，对工艺影响很大；糖与6-APA结合形成糖基-6-APA，影响青霉素的产量。葡萄糖、乳糖结合能力强，而且随时间延长而增加。通常采用葡萄糖和乳糖。发酵初期，利用快效的葡萄糖进行菌丝生长。
关于大学生毕业论文存在问题的调查报告 一、调查背景介绍 本科生毕业论文是对大学生4年学习情况的一个总结，它反映了学生对专业知识的理解、掌握与运用的水平，反映了学生的学习能力、调查能力、归纳总结能力以及创新能力等，是学生综合素质的体现。通过对本科生毕业论文中存在的问题的研究，找到提高毕业论文质量的途径，对提高学校的教学质量和毕业生的综合素质都具有非常重要的意义。为此，我小组以中国计量学院2007届的大四学生为对象，进行了调查、分析和总结。 二、调查设计 为研究xxx学生毕业论文存在的问题现状，我小组通过《大学毕业论文存在问题的调查问卷》进行了调查。问卷预设了三个方面，即学生看待论文的态度、写作过程中存在的问题和对毕业论文的反馈。对于学生看待论文方面，主要从时间安排和精力分配方面进行了解；对于写作过程中存在的问题，主要从学生对论文要求、选题、写作、导师四个方面进行了解；从学生对论文的反馈方面，研究毕业论文的重要性和必要性。 三、调查方法的选择与运用 为了更好地了解我校学生毕业论文的情况，我小组以大四学生为调查对象，在我校15个学院进行了问卷随机发放，共发放问卷100份，回收98份，其中有效问卷95份，有效回收率为95%，调查对象全面，如表1所示，是一份科学有效的调查问卷，我们以此为依据，利用Excel进行了相关数据分子。而且我们对个别学生和老师分别进行了录音和QQ访谈。 表1.调查对象基本信息表 被调查者（95人），其中男生45人（占47%），女生50人（占53%）文科学院52人理科学院43人 55% 45%
四、调查结果分析 在进行了调查问卷的数据整理分析后，我小组发现了我校大学毕业论文存在几个问题，现做一一说明。 1、态度方面 在回收的95份有效问卷中，学生对于毕业论文所持的态度，17人表示非常重视，认为它是大学所学知识的检验，占18%；38人表示比较重视，认为它是毕业的关键，不通过拿不到学位，占40%；40人表示不太重视，应付过关就可以了，占42%。如表2所示。 表2.对毕业论文所持的态度 人数/人比例/% 非常重视17 18 比较重视38 40 不太重视40 42 从表2我们可以看到，尽管有42%的学生不太重视毕业论文，但是，58%的学生还是对论文持以重视的态度。对于42%不太重视毕业论文的学生，我们进行了进一步的调查，发现在40人当中，有35人（占88%）为理科专业的学生，其毕业考核以毕业设计为主，对于毕业论文并无要求；5人（占12%）为文科专业的学生，我们对其中一名学生进行了面对面访谈，发现其把主要的精力放在了找工作上。详见附录1。 接着，我们对学生花在论文方面的时间和精力进行了调查，如图1所示。从图中我们可以看到，有13%的学生花很多的时间和精力写毕业论文，20%的学生花一部分时间和精力写毕业论文，其余放在找工作或者考研上；67%的学生花较少的时间来写毕业论文，把重点放在工作或者考研上。 很多, 13% 一部分, 20% 较少, 67% 很多 一部分 较少 花在毕业论文上的时间和精力 图1.花在毕业论文上的时间和精力 我们对学生如何看待撰写论文与找工作或者考研之间的冲突进行了了解，如图2所示。从图中我们可以看到，有11%的学生认为毕业论文比找工作更重要，
青霉素生产工艺 班级：生工（2）姓名：学号：0802012040 【摘要】：青霉素是指分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细 胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。 【关键词】：青霉素；生产工艺 【正文】： 抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下：菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。pH值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。 一、青霉素概述 青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。最初青霉素的生产菌是音符型青霉菌，生产能力只有几十个单位，不能满足工业需要。随后找到了适合于深层培养的橄榄型青霉菌，即产黄青霉。
青霉素的研究发展 一、青霉素的发展 1、青霉素的发现 青霉素是人类发现的第一种毒性很小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。1928年，英国人亚历山大·弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。1939年，他将历时10年培养的菌种提供给牛津大学澳大利亚病理学家弗洛里和英国生物化学家钱恩。1940年，他们完成了制备青霉素结晶体和动物实验。 辉瑞公司第一个盯上青霉素的人叫约翰·史密斯，他1906年加入辉瑞实验室，一直致力于把辉瑞从化学品提供商转型为主要的以研究为基础的制药企业。1914年，他曾经一度离开辉瑞，加入施贵宝公司负责研发，1919年回到辉瑞。1930年后，他了解到弗莱明对青霉素的早期研究之后，对其疗效做了进一步的调查。1941年，第二次世界大战爆发，史密斯接受了美国政府下达的艰巨任务：大规模量产青霉素，以供战时之需。辉瑞采用其特有的深罐发酵技术完成了任务（由约翰·麦基具体领导），并同时成为世界上首个生产青霉素的公司。1945年，辉瑞生产的青霉素已经占到全球产量的一半（我国从1953年开始生产青霉素，从当时看，也是紧跟世界的脚步了，到2001年，我国生产的青霉素也超过了全球产量一半，可是辉瑞已经准备关闭其抗生素工厂了），无数在战时负伤感染的人得到拯救。 2.1、青霉素的发展
自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于G＋球菌所致的感染。目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用可分为：①主要抗G＋菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。②主要作用于G－菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。 ③抗一般G－杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。 ④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。 2.2、青霉素向制药方面的转型 由于青霉素不具有专利保护，当时主要制药企业都在大规模生产，到1947年的时候，辉瑞的市场分额已经跌到23%。青霉素的发现不仅仅是一种药品的发现，而是一类药品，甚至是一种新的研发思路的诞生。当时的几家领先公司都在几乎同一时间投入新药的研究。1948年，美国氨基氰公司洛沙平实验室推出了商品化的金霉素，1949年，帕克·戴维斯公司研制出氯霉素。 辉瑞眼看就要落后，已经担任董事长的约翰·史密斯分别在康涅狄格州和印地安纳州建立了实验室和发酵工厂。利用其在青霉素生产中积累的经验，大范围寻找新的抗生素类药品。1950年他在董事长任上去世，在他去世之后一周，辉瑞取得了土霉素的专利权。充满激情的新任董事长约翰·麦基积极地向医生和医院促销。
发酵在食品中的应用及研究进展 摘要：传统发酵食品在我国食品工业中占有举足轻重的地位，本文介绍了发酵在食品工业中的应用，详细描述了五种类型的发酵食品，并就食品发酵行业发展现状及其所面临的问题作一综述，提出应对措施。关键词：发酵；食品；应用；进展 Research Development and Application of Fermented Food Abstract:Chinese traditional fermented food takes a pivotal position in the food industry. The simply presentation of fermentation and its applications in food industry were introduced briefly in this paper, mainly including five types of fermented food. Then, it analyzed the status of fermented food industries and pointed out corresponding problems as well as the countermeasure and trend of its development. Key words: fermentation; food; application; development 1 发酵食品概述 发酵工程，即微生物工程，通过微生物的大量繁殖使生物的优良遗传性状得到高效表达，从而生产出人们所需产品，该技术体系主要包括菌种的选育保藏和扩大培养、控制微生物代谢条件、发酵设备及分离纯化精制成品等。发酵工程是现代生物技术的重要组成部分，随着20世纪40年代抗生素发酵工业的建立而兴起。70年代以来，由于细胞融合、细胞固定化以及基因工程等技术的建立，发酵工程进入了一个崭新的阶段，并广泛用于医药、食品、农业、化工、能源、冶金、新材料和环境保护等领域。 发酵工程对食品工业的贡献较大，从传统酿造到菌体蛋白，都是农副产品升值的主要手段。发酵食品是指在食品加工过程中有微生物或酶参与而形成的一类特殊食品，其味道独特且具有地方情韵，不仅可以满足人们对不同风味、口感的要求，在营养、生理功能上也有一定成效[1]，主要源于微生物产生的代谢产物和微生物酶对原料分解后产生的分解产物，如功能性碳水化合物、多肽及氨基酸、抗氧化活性物质和益生菌等[2,3]。葡萄酒中存在大量的多酚类物质，其具有抗氧化和消除氧自由基、阻碍血小板凝集、防止低密度脂蛋白的氧化和抗癌作用。研究表明，法国人心血管疾病的发病率和死亡率都较其他西方国家低，这与他们经常饮用葡萄酒有着密切关系[4]。在非洲国家，以谷物等为原料的传统发酵食品通常作为婴幼儿断奶食品和营养辅助食品[5,6]。由于发酵食品原料丰富、工艺简单、生产成本低，因此在发展中国家膳食结构中占有重要地位[7]。我国食品发酵工业发展迅猛，味精、柠檬酸、酶制剂作为我国三大发酵制品，产量突出，生产、出口及消费位居世界前列。 2 发酵食品的现状及发展 据报道，由发酵工程贡献的产品占食品工业总销售额的15%以上。近几年，我国发酵食品工业化水平逐年提高，白酒、啤酒、葡萄酒、酸奶等产品的工业化生产发展迅速，利用微生物发酵生产食品添加剂主要有维生素（VC、VB12、VB2）、甜味剂、添香剂和色素等现代发酵产品，其他产品如腐乳、豆豉、酱油、发酵肠等工业化程度相对较低。 2.1 发酵食品的菌种 菌种是决定发酵产品是否具有产业化和商业化价值的关键因素，是发酵工业的灵魂。工业上常用的酵母有啤酒酵母、假丝酵母、类酵母等，分别用于酿酒、制造面包、生产可食用酵母菌体蛋白等。曲中的微生物由曲霉、红曲霉、根霉等霉菌，假丝酵母、汉逊酵母等酵母菌，以及乳酸菌、丁酸菌、耐高温芽抱杆菌等细菌组成；酸奶及发酵乳饮料是由乳酸杆菌、乳酸球菌、双歧杆菌等发酵制得；啤