抗体药物得研究现状与发展趋势
一、研究现状
1.抗体研究发展历程
抗体作为药物用于人类疾病得治疗拥有很长历史。但整个抗体药物得发展却并非一帆风顺,而就是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清,主要用于一些细菌感染性疾病得早期被动免疫治疗。虽然具有一定得疗效,但异源性蛋白引起得较强得人体免疫反应限制了这类药物得应用,因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物就是利用杂交瘤技术制备得单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好得均一性与高度得特异性,因而在实验研究与疾病诊断中得到了广泛应用。
单抗最早被用于疾病治疗就是在1982年,美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备得抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤,治疗后患者病情缓解,瘤体消失,这使人们对抗体药物产生了极大得期望。1986年,美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场,用于器官移植时得抗排斥反应。此时抗体药物得研制与应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗得病例数得增加,鼠单抗用于人体得毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们得热情开始下降。到20世纪90年代初,抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物得研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性,在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体(HAMA)反应,从而降低疗效,甚至可引起过敏反应。因此,一方面在给药途径上改进,如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少,也增强了疗效;另一方面,积极发展基因工程抗体与人源抗体。
近年来,随着免疫学与分子生物学技术得发展以及抗体基因结构得阐明,DNA 重组技术开始用于抗体得改造,人们可以根据需要对以往得鼠抗体进行相应得改造以消除抗体应用不利性状或增加新得生物学功能,还可用新得技术重新制备各种形式得重组抗体。抗体药物得研发进入了第三代,即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比,基因工程抗体具有如下优点:①通过基因工程技术得改造,可以降低甚至消除人体对抗体得排斥反应;②基因工程抗体得分子量较小,可以部分降低抗体得鼠源性,更有利于穿透血管壁,进入病灶得核心部位;③根据治疗得需要,制备新型抗体;④可以采用原核细胞、真核细胞与植物等多种表达形式,大量表达
抗体分子,大大降低了生产成本。
自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来,新型基因工程抗体不断出现,如人源化抗体、单价小分子抗体(Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等)、多价小分子抗体(双链抗体,三链抗体,微型抗体)、某些特殊类型抗体(双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体)及抗体融合蛋白(免疫毒素、免疫粘连素)等。另外,用于制备新型抗体得噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫,易于制备稀有抗原得抗体、筛选全人源性抗体与高亲与力抗体。同时也将抗体工程得研究推向了一个新得高潮。在噬菌体抗体库基础上,近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技术筛选抗体得整个过程均在体外进行,不经过大肠杆菌转化得步骤,因此可以构建高容量、高质量得抗体库,更易于筛选高亲与力抗体与采用体外进化得方法对抗体性质进行改造。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程得未来发展趋势。各种形式基因工程抗体得成功制备与应用将抗体药物得研制带入一个快速发展得新时期。到目前为止,美国FDA已经批准了16个抗体治疗药物,其中12个均为基因工程抗体。
2.抗体研发方向
抗体分子就是生物学与医学领域用途最为广泛得蛋白分子。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物等作为靶分子,利用传统得免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备得多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。根据美国药物研究与生产者协会(PhRMA)得调查报告,目前正在进行开发与已经投入市场得抗体药物主要有以下几种用途:1.器官移植排斥反应得逆转;2.肿瘤免疫诊断;3.肿瘤免疫显像;4.肿瘤导向治疗;5.哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其她自身免疫性疾病;6.抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤;7.多功能抗体(双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等)得特殊用途。
癌症就是威胁人类健康得主要疾病之一,预防与治疗癌症也就是研究与开发抗体药物得主要目标之一。最初抗体主要被用于肿瘤体外免疫诊断与体内免疫显
像,随着抗体工程技术得不断进步,近年来人们将更多得目光集中在治疗肿瘤得抗体药物开发上。第一个被美国批准用于人肿瘤治疗得基因工程抗体——Rituxan最初被用于非何杰金氏淋巴瘤,总有效率达60%,现在正在探索用于治疗抗体病相关淋巴瘤与中枢神经系统淋巴瘤。
目前在临床中使用得肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”得问题,即在杀死肿瘤细胞得同时,也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想得思路。“生物导弹”,即将各种毒素、放射性同位素、化疗药物与识别肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原得抗体偶联后,能够特异杀伤肿瘤细胞得一类药物。这种药物经由静脉注入人体内,药效分子集中作用于肿瘤细胞,既增强疗效又减少对机体得毒副作用。放射性同位素与抗体得偶联物在体内能将前者运至药靶部位,并通过其放射性活性杀伤靶细胞,还可通过X射线照相机拍摄核素放射线图像,用于体内治疗与定位诊断。抗体与化疗药物分子得偶联方法一般采用化学法。这些偶联物对结肠癌、肝癌与胃癌等多种肿瘤均有一定得抗癌效应。抗体与生物毒素交联制备得偶联物称为免疫毒素。免疫毒素基于抗体部分对相应抗原得特异识别作用及毒素部分具有得细胞毒作用,对肿瘤细胞具有杀伤效应,就是很有潜力得免疫治疗方法。
抗肿瘤血管生成抗体治疗肿瘤得研究最近也取得了很大得进展。在动物模型中用抗血管生成因子(FGF、VEGF)抗体封闭血管内皮生长因子取得了抑制肿瘤生长得作用,此法仍有待于临床验证;而抗erbB-2癌基因产物抗体——Herceptin 作为生物技术药品已经在美国上市,配合化疗用于乳腺癌与卵巢癌得治疗,获得较好疗效。治疗肿瘤得双特异抗体、三特异抗体及抗体细胞因子融合蛋白得研制开发正在各国紧张进行,相信在不久得将来,第一个同类新药将会面市。
在进行器官移植时,可以采用某些抗体类药物来逆转器官移植引起得排斥反应。如最早批准(1986年)进入美国市场得治疗性抗体类药物——抗CD3单抗即被用于肾、心脏、肝脏移植排斥得逆转。抗体酶就是具有酶活性得抗体分子,具有酶得生物催化活性与抗体得高度特异性,就是抗体工程技术与现代酶工程技术相结合得产物。由于酶得作用范围非常广泛,所以抗体酶药物具有非常好得发展前景。总之,随着抗体工程技术得不断进步,越来越多得新型抗体分子将被推出。
3.国际抗体药物得研究与产业化现状
21世纪,生物技术将与信息技术一起为全球经济发展提供强大得动力,成为全社会最重要并可能改变未来工业与经济格局得技术。抗体工程技术随着现代生物技术得发展而不断完善,并且就是生物技术产业化得主力军,尤其在生物技术制药领域占有重要地位。单克隆抗体由于可精确得攻击靶分子,且具有较少得毒副作用而成为人们期望中得理想药物。经过一段曲折得发展历程之后,于二十世纪九十年代进入了一个新得快速成长期。Pharmaproject得一份统计资料显示,截止2001年为止,全球共有11个抗体药物被批准上市;截至2004年已达22个,其中以人源化与嵌合抗体为主。进入临床研究得共有123件,其中23件已进入Ⅲ期临床或新药申报阶段。而这些药物所用得抗体均以人源化抗体为主,约占39%,其次就是完全人源得抗体与鼠源性抗体。具体数据见表2
1997年与1998年FDA批准了6个抗体药物上市,使抗体药物市场自1998年起快速成长。目前,全球有超过225家公司正在研发临床治疗用单克隆抗体,预估有335个产品正在研发中,其中64%进入临床前研究,临床应用以癌症最多,占50%,自体免疫疾病占18%,感染占13%,心血管疾病占6%,器官移植引起得排斥占5%,其它疾病占8%,2002至2004年又有5个新得抗体药物被批准上市,使抗体产品总数达到16个。2000年销售额达21亿美元。2001年总得销售额已达29亿美元。2002年接近40亿美元,平均年增长率为30%。参见图2与表3。预估2005年将有45个产品上市,达到产品上市得高峰期,到2008年将有近70个产品上市,预估市场销售将达140亿美元。随者临床治疗用单抗大量上市,未来临床治疗用单抗制造得需求也相当可观。
但就是,单克隆抗体药物得陆续上市也引发了全球生产能力得不足。目前,全球哺乳动物细胞培养能力估计在40～50万升之间,主要控制在Genentech,Boehringer Ingelheim与Lonza Biologics三家公司手中,生产能力已趋饱与。由于许多生物技术公司长期处于临床研究延迟得实验室研究阶段,面对突然间取得得成功估计不足,造成了生产能力得不足。Datamonit指出,2002年有近160个单克隆抗体产品正在进行临床研究,吸引了制药行业与生物行业得广泛投资,截至2004年已有22个产品上市,超过35个产品进入了Ⅱ期临床研究
阶段。2006年,当越来越多产品进入到临床研究后期及上市阶段时,治疗性蛋白得生产能力需要在现有基础上增加5倍,由于生产厂房得建设需要4～5年时间,5亿美元以上得资本投入,到2005年时得生产能力最多也只能增加3、5倍,达到130～140万升,尚无法满足。显而易见,对大多数生物技术公司与生物制药公司来说要自己拥有生产能力就是非常困难得,这些公司缺少用于投资生产设施得资金。解决这个难题最有效得办法就是与其她合同加工企业或制药公司建立长期得战略合作伙伴关系,这种方式对小型得生物技术公司很有效。通常,她们会在上市拓展阶段寻找合作伙伴,通过合作解决生产加工难题。
当然,在开发抗体药物产品方面美国凭借其先进得生物工程技术与雄厚得财力与人力资源早已“一骑绝尘”,领先于世界各国。据统计目前世界市场上销售得MAbs产品中大约有90%为美国公司开发上市,而其它国家仅占10%左右,至于第三世界国家所开发生产得MAbs产品在市场上可能不到1%份额。
单克隆抗体迄今为止主要用于诊断试剂以及治疗药。近几年来,国外在用单抗制作“生物导弹”得技术方面又有重大进展(主要就是单抗与抗肿瘤剂得整合技术)。如据国外最新报道,美国已有数家公司在“生物导弹”单克隆抗体/放射性同位素整合技术方面取得了成功,这些公司包括美国ImmunoGen,西雅图市得Genetics与Immunomedics Co、等。据乐观得估计,在今后几年内随着单抗“生物导弹”技术得成熟及相关产品得上市,来自抗癌药市场得巨大需求量将使抗体产品市场总值上升为200亿美元或更高。这一切均预示着新得“抗体药物时代”即将到来。另据最新报道,国外已开始利用转基因农作物(如番茄、土豆、香蕉、烟草)生产一系列得抗体产品。如抗麻疹抗体、乙型肝炎抗体、霍乱抗体与流感抗体等等。尤其值得一提得就是,这类植物抗体不用提取,可随植物一起进入人体。它们可经受烹调时得高温不被破坏。今后吃一份土豆泥,喝一碗番茄汤即可起到(免疫)防病作用,这将不再就是神话或幻想(据了解土豆抗体与番茄抗体正在临床试验阶段)。展望二十一世纪,植物来源得抗体将成为医药市场上一大类全新医药产品,其价格低廉,可为广大低收入病人所接受。
4.我国抗体药物得研究与产业化现状
早在20世纪八十年代初,我国科学家就利用杂交瘤技术成功开展了单克隆抗体得研制工作,截止目前已经获得了一大批针对各种抗原得鼠源性单克隆抗体。这些抗原主要有:(1)细胞表面抗原,如血型抗原、白细胞分化抗原、组织相容性抗原、膜受体等。(2)肿瘤相关抗原,如胃癌、肝癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、乳腺癌等。(3)病原微生物:如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等病毒抗原;痢疾杆菌脂多糖,沙门氏菌等细菌抗原;恶性疟原虫、血吸虫等寄生虫抗原;大肠杆菌内毒素、破伤风类毒素等微生物毒原抗原。(4)其它抗原,如细胞因子、酶、血浆原蛋白、免疫球蛋白、补体、激素等。针对上述抗原得鼠单抗大部分被用于实验研究,如抗原分类、鉴定与功能研究、抗原基因克隆、蛋白分离纯化等,有一部分抗体用于检验、疾病诊断、预后判断等,少部分鼠单抗也被用于人类疾病治疗研究。
1987年,“863”计划生物技术领域将抗体导向药物作为一个专题,开展了针对肝癌、肺癌、胃癌、白血病得导向药物研究。经过十几年得努力,在实验室与动物模型上评价了以鼠抗体为载体得同位素—抗体、药物—抗体与毒素—抗体等导向药物得治疗作用,并逐步从实验室走向临床。如抗T细胞免疫毒素经SFDA 批准后用于异基因骨髓移植时清除供体骨髓中成熟T细胞,以预防移植物抗宿主病(GVHD);99mTc标记人小细胞肺癌单抗2F7得F(ab’)2片段放射免疫诊断试剂盒已经过国家SFDA批准进入临床研究。从20世纪八十年代中期开始,我国得科学家紧跟世界抗体工程研究得最新研究动向,开始了基因工程抗体得研制。首先,开展人-鼠嵌合抗体得研究,成功地获得了抗CD3人-鼠嵌合抗体。以后,又利用CDR区移植得方法获得抗CD3改形抗体(或称重构抗体)。随着基因操作技术得发展与普及,许多实验室成功地获得针对各种抗原,如VEGF、CEA、TNFa等得人-鼠嵌合抗体与各种单链抗体。九十年代后又开始了双特异性抗体与其它小分子抗体得研制,如SZ-51Hu-scuPA双特异性抗体,它兼有抗人活化血小板特性与纤溶酶原激活剂特性得双重功能,成为导向溶栓剂,与单独得uPA进行比较,溶栓效率提高4倍。其它得双功能抗体有抗Her2/neuFab-IL-2,抗Her2/neu-抗CD16等。完成了Diabody与Minibody等小分抗体得研究,如CD20/CD3 Diabody。
随着基因工程抗体技术得发展,在我国有些实验室开始了噬菌体抗体库得构建。用抗体库技术直接制备人源抗体,例如利用被病原微生物感染得病人外周血
细胞制备噬菌体抗体库,用特定抗原进行筛选,获得抗乙肝表面抗原、甲肝病毒得人源抗体。抗体库技术也被用于抗体性能改良。例如:用链替换(Chain Shuffling)方法,以亲本抗体得一条链(轻链)与另一条链(重链)得文库组合,构建抗体库,筛选高亲与力得克隆,再固定重链,用同样方法选择具有高亲与力得轻链。一些特异性好,有应用前景得鼠抗体,利用抗原表位定向选择(epitope guided ion, EGS)方法,以鼠单抗可变区为模板,经噬菌体展示技术,通过抗原导向,筛选能够模拟鼠单抗可变区,结合相同抗原决定簇得人抗体,经这一方法获得人源抗体。国内也有实验室采用计算机辅助设计下,将鼠抗体表面氨基酸残基“人源化”,主要将鼠Fv段表面暴露得骨架区残基中与人Fv不同者改为人源性,使Fv得表面人源化,但仍保留其与抗原结合得特性。
目前,我国已批准得诊断性单抗有31个,已有7个治疗性单抗产品获准在我国上市应用。其中5个为国外进口产品。分别就是:鼠源性抗人T淋巴细胞CD3单抗——莫罗莫那-CD3 (Muromonab-CD3),就是最早从国外引进得单抗,用于抑制排斥反应。罗氏(Roche)公司得利妥昔单抗注射液(Rituximab),用于治疗非何杰金淋巴瘤,与曲妥珠单抗Herceptin3 (Trastuzumab),用于治疗乳腺癌。诺华制药得巴利昔单抗注射液,用于临床各种器官移植得抗排斥治疗,尤其在对肾移植后急性排斥反应得治疗。3个批准上市得治疗性抗体药物为我国自行开发得单抗。分别就是:武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3(注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体),也就是最早批准上市得国内自行研制得抗体,具有免疫抑制作用,可逆转对移植器官得排斥反应;东莞宏远逸士生物技术药业有限公司得抗人IL-8单克隆抗体乳膏,用于牛皮癣得治疗;上海美恩生物技术有限公司开发得碘［131I］人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液(131I-chTNT),用于多种实体瘤,该药物为国家Ⅰ类新药,它得批准上市标志着我国抗体药物得研究已经进入全新发展阶段。现在有7个治疗性产品处在临床研究阶段,包括:济南天康生物制品有限公司得注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体,用于抗移植排斥;武汉生物制品所与第四军医大学合作研制得注射用抗肾病综合症出血热病毒单克隆抗体(I型),用于出血热得治疗;第四军医大学细胞工程研究中心研制得国家Ⅰ类新药碘［131I］肝癌片段抗体注射液,用于原发性肝癌得靶向治疗,已完成临床研究,临床有效率(CR+PR+MR)为27、40%,临床获益率
(CR+PR+MR+SD)达86、30%,21个月得生存率为44、54%,适用于各期肝癌得治疗,有望2004年上市。该抗体药物得中试生产下游工艺经不断优化,通过使用SREAMLINE扩张柱床吸附技术再配合疏水层析,取得了比传统工艺更为理想得结果;北京百泰生物药业公司得人源化单克隆抗体药物H-R3也已经进入Ⅱ期临床,有望于明年投产,该产品具有大批量发酵与规模生产得特点。H-R3就是继用于治疗结肠癌淋巴转移患者得PANOREX与用于治疗转移性乳腺癌得HERCTPTIN之后,又一个面世得单克隆抗体实体瘤治疗药物,比美国得同类药物Erbitux人源化程度更高;中科院细胞所得抗人肝癌单抗、北京生物制品所与第四军医大学合作研制得抗乙型脑炎单抗与最近新批准得注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白也进入了临床研究阶段。另外,多个抗体药物正处于临床前研究阶段,其中包括:抗CEA嵌合抗体(北京赛科药业),用于治疗结肠癌;抗破伤风抗体(军事医学科学院),用于预防破伤风;抗FabC1027(医科院医生所),用于治疗肝癌。
二十多年来,我国抗体研究领域初步形成了北京、上海与西安三个研发中心,北京以军事医学科学院、中科院遗传所、医科院肿瘤所、预防医学科学院病毒所与北京义庄国家“863”抗体工程基地等为主体,主要在抗体上游及中游技术方面(如抗体得基因克隆、人源化改造、高效表达以及噬菌体抗体库技术)建立了多个平台,取得了较大得进展。上海主要就是以上海生命科学院、第二军医大学肿瘤研究所与张江高新区得众多抗体公司为主,在抗体得引进、仿制、下游制备与产业化开发方面形成了较大得合力。如上海单抗制药技术有限公司,该公司得HumyTechTM技术平台就是以酵母为基础用以高效筛选人源单抗。该公司在开发以抗非典病毒抗体为基础得诊断、预防与治疗产品方面已取得重大突破,现已申报一项美国专利与一项中国专利。上海美恩生物技术有限公司及前身从1995年开始致力于人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗(TNT)得研制,在工程细胞构建、细胞大规模培养、蛋白质纯化等方面进行了大量得研究,并于1997年获得卫生部药政管理局得批准(97 XL-77号)进入临床试验,于2003年6月获得新药证书。目前正在研发得主要产品有:131I人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗注射液(131I -chTNT)治疗脑胶质瘤(临床)、131I恶性淋巴瘤特异性单克隆抗体注射液(131I -chLym-1)与重组人肿瘤坏死单抗白介素2融合蛋白rhTNT-IL-2(将于近期申报临床)。西安
主要以第四军医大学为依托,联合协兴集团共建国家细胞工程中试基地,在肿瘤、抗炎与抗病毒抗体药物方面进入了较快速得研发阶段,现已有3项抗体药物进入临床研究,其中碘［131I］美妥昔单抗注射液,现已完成临床,申报新药证书;并已完成哺乳动物细胞500L无血清流加大规模培养生产工艺,形成抗体得大规模制备技术平台,包括动物细胞表达产品大规模高效培养技术与目标产品得交联、制备、纯化、质控与产业化;西安交通大学、西北大学、西北农林科技大学、陕西力邦制药集团等也正在进行此类项目得研发;
5.存在问题
尽管我国在抗体药物得研制与产业化方面取得了有目共睹得成绩,但整体水平与西方先进国家相比还有很大得差距。主要表现在:(1)现有得产品开发项目多数原始创新性不够,治疗用抗体只有少数进入临床试验。(2)尽管我们已经拥有一批接近或已经达到世界先进水平得研究项目,但基本处于实验室研究阶段,距产业化还有相当得距离;(3)与国外相比,在我国得3700多家制药公司与300家生物技术公司中,虽然也有公司在研究生产单克隆抗体药物,但就是规模远远不够。(4)工程抗体表达量较低。治疗用抗体除个别抗体(如Fab)用大肠杆菌表达外,大部分(如全抗体或二价diabody或minibody)需要在CHO等哺乳动物细胞中表达。国内很多实验室,真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下,很难用于生产。仅个别实验室在对载体进行改造后,抗体表达量达到60-100mg/L;(5)动物细胞规模化培养技术与国外相比存在很大差距。由于技术与经费等原因,我国动物细胞培养规模普遍在80L以下,个别抗体及疫苗生产达到500L,培养方式大多采用微载体培养,连续灌流与流加培养产业化工艺尚在形成之中。
上述抗体开发中存在得问题阻碍了我国抗体药物开发与产业化,因此国家科技重大专项与863“十五”计划中列入了“动物细胞表达产品得大规模高效培养技术平台”等专题,希望经过3-5年我国自主得抗体药物产业能跟上国际同类先进水平。另外,还应进一步改善科研、开发体制,在加强国家投入得同时,拓宽投资渠道,加快基础研究与产业化开发进程。
二、关键技术及瓶颈问题
抗体类药物在生物工程制药业中得地位逐渐突出,开发速度加快。其中有巨大市场潜力得新型抗体类药物(指年销售额在3—5亿美元得大品种)至少有10—20种。单克隆抗体即将进入第二轮开发高潮。由于抗体得生产技术已趋成熟。除传统得“嵌合体法”与“人源化法”两大技术外,美国公司已开发出利用转基因动物与转基因植物生产人用单克隆抗体得新技术,从而大大拓展了抗体得新来源并为产品得降价奠定基础。研发单克隆抗体药物都需要哪些条件呢？有关专家认为以下四个条件就是必要得:
一就是多领域生物技术专家得合作,即一个良好得创业团队;
二就是多学科与交叉得技术,特别就是高效得人源化技术与亲合力技术;
三就是要有先进复杂得生产基地与设施;
四就是需要较大规模得投资。
事实上,对于我国得生物制药公司来说,研发单克隆抗体药物较之开发传统得化学药物具有一定得有利条件。有关专家分析认为,目前绝大多数得单克隆抗体药物得靶标没有专利保护或者专利已经过了有效保护期。更为重要得就是,单克隆抗体药物得研发具有自己得特点,即多家开发公司可以针对同一靶标研发单克隆抗体药物,虽然药物得效果作用相同,但抗体得表位却可以有很多不同得选择,因此可以生产出许多疗效相同但又不侵犯她人专利得单克隆抗体药物。
瓶颈:
动物细胞大规模培养技术处于实验室制备技术层面,即大量得鼠源单抗还就是通过小鼠腹水这种难以控制质量得方法生产。
2）基因重组治疗性抗体上游构建技术得严重落后。
公司现状与未来发展趋势 中国物业管理从20世纪80年代初开始发展起来，经历了20多年，已逐步走入千家万户。物业管理从无到有，从小到大，从原有开发商的附属单位到现在的自主营利、自负盈亏，已形成一个独立的行业，其表现出良好的社会效益、经济效益日益明显，这期间物业管理企业走过了一段相当艰难的路程。 1994年８月８日，宁波市第一家物业管理公司——新街物业管理公司成立，并开始对新街小区实施了物业管理。15年后，物业管理得到了快速发展，市场主体也在快速增加，根据有关部门相关统计，截至今年６月底，仅宁波市就有经营资质的物业管理企业２２５家，从业人员３．４万余人，管理物业项目（住宅小区、大楼、别墅区）１５１３个，管理面积９８２９万平方米，享受物业管理服务住户近６０万户，中心城区物业管理覆盖率达到８８％。可以说，物业行业为宁波市经济社会的可持续发展，加速构建和谐社会做出了应有的贡献。 绿城物管公司为占领长三角地区市场空间，在05年组建并成立了宁波分公司，经过近四年的运作和发展，风雨之后终见彩虹，但是对公司未来的发展我们不容乐观，我们只有在不断进步当中，总结经验、找准差距，应运对策，公司才能得以健康发展，才能立于同行业不败之地。以下是我进入公司两年，通过在三个园区一个部门的工作实践中，结合目前物管行业的发展现状, 对我们宁波公司的现状及未来的发展趋势作如下分析: 一、回顾公司的昨天：起步较晚，发展迅速。
宁波物管市场现有经营资质的物业公司２２５家中，我们绿城宁波分公司也属其中一家，公司成立于2005年，起步较晚，但发展迅速；从当年第一个外接楼盘慈溪清水湾开始，07年又相继接管了新时代小区、聚金家园小区，08—09年外接楼盘紫郡花园、江南一品到内接楼盘桂花园、绿园、皇冠花园等，短短四年公司已经管理13个项目，面积达300万方（包括已签未交付），目前宁波分公司员工已有400多人，发展速度之快足以见证物业管理的发展空间之大。 二、俯视公司的现状： 宁波公司发展过快，人才出现紧缺；员工主动服务意识缺少、淡薄，员工的培训力度还需加强；与同行相比培训力度尚有差距；其次，基层团队的凝聚力、向心力也显现出不足，其主要表现在以下几个方面： （一）、发展过快、物业专业人才紧缺： 公司要发展，就要不断地向外拓展，不断拓展的同时，人才应该跟上公司的发展需求，然而宁波分公司过快的发展速度，出现物业管理人才的紧缺，熟、懂工程强、弱电，公司内部管理、办公自动化软件操作、硬件管理等专业的物业管理人才更是稀少，如何提升内部优秀员工及引进同行业中的物业精英，成为了当前公司应该面对的重头问题。 (二)、服务意识淡薄，团队凝聚力尚佳，员工的培训力度需进一步加强，整体现状与高端物业相比仍有差距： 1、员工主动服务意识淡薄: 目前园区除接管较早的新时代、聚金家园、慈溪清水湾和紫郡花
构造地质学研究现状和发展趋势 构造地质学是地质学分支学科之一，以岩石圈的各种地质体作为研究对象,探究其组合形式及形成、发育、变形、破坏规律。一般根据其研究对象和研究内容的差异,分为狭义构造地质学和广义构造地质学。狭义构造地质学侧重于对中、小型地质体的研究，主要研究这些构造的几何形态、产状、规模、形成演化等。广义构造地质学的研究范围更加广阔，从地壳演变至岩石圈结构,从重要造山带至板块边界，从显微构造到晶格错位，几乎涵盖了10_8?108cm的所有地质体。近代以来,构造地质学研究获得了空前发展。20世纪60年代以来，板块构造理论体系得以建立和完善;20世纪70年代以来，大陆构造研究得到了重视;20世纪80年代以来，重点研究岩石圈的演化和三维岩石圈的建立；20世纪90年代以来，大陆动力学研究兴起。这些研究使得构造地质学在研究深度和研究广度上取得了重要进展。 1.构造解析构造学本质上是对地质体变形和演化的认识，构造地质学强调野外实地观测，其主要研究方法是构造解析法。构造解析是对地质体空间关系和形成规律的分析解释，内容包括对地质体的几何学、运动学和动力学的分析气几何学解析是指对地质体的产状、规模、组合形式进行研究，进而概化为构造模式。运动学解析主要研究地质体在构造作用中发生的变形和位移。动力学解析是在几何学解析和运动学解析的基础上，反推构造应力的性质、大小、方向，分析和解释该研究区域的构造演化史。 2.研究现状步人20世纪后，构造地质学开始从形态描述逐渐进人对地质体的成因和力学分析研究中，由定性观察转入定量研究，由几何学研究转人运动学、动力学的领域。相关学科的新方法、新思路的引人,使得构造地质学获得了极大地进步，促进了构造地质学和其他学科的交流融合。尤其20世纪60年代后，以板块构造为主的各种新理论的提出，促使构造地质学的发展进入全新阶段。 2.1板块构造理论体系相关研究1968年前后，地质学家归纳了大陆漂移和海底扩张的研究成果，并在此基础上从全球统一的角度提出了板块构造理论,该理论将固体地球表层在垂向上划分为刚性岩石圈和塑性软
中国经济发展的历程与现状及发展趋势 社会经济的现代化贯通于资本主义产生、发展和社会主义确立、发展的全过程，是人类社会从传统的农业文明向现代工业文明转变的必然趋势。从内容上看，它是以科技为动力，以工业化为中心，以机器生产为标志，并引起经济结构、政治制度、生活方式、思想观念全方位变化的一场社会变革。 一、鸦片战争后中国社会经济结构的变动 1、自然经济开始解体 1842年五口通商以后，西方商品输人与日俱增，尤其是洋纱洋布的输入，摧毁了东南沿海地区中国传统的家庭手工棉纺织业，造成纺与织、织与耕的分离。传统的小农业与家庭手工业相结合的自给自足的自然经济开始解体。其后，随着更多的通商口岸的开放，洋纱洋布得以倾销，进而为机器棉纱纺织业的产生和发展准备了一定的原料和产品市场；陷入破产与失业的农民和手工业者，则为近代机器工业提供了劳动力市场。 传统的自给自足的自然经济开始瓦解只是发生在沿海局部地区，内地广阔的农村封建生产关系基本没变。另外，在东南沿海地区，棉纺等中国传统的手工业部门也同时受到打击和排挤，这些部门的资本主义萌芽受到遏制。 2、近代机器工业的出现 19世纪40年代外国资本的近代机器工业在中国出现。60年代开始的洋务运动，标志着中国工业近代化的开始。 鸦片战争后，外国商人为了贸易和航运的需要，在通商口岸私自创办了一批船舶维修厂、砖茶厂和机器缫丝厂等。外国企业在中国的开办，给中国带来了先进的机器与技术，打开了中国人的眼界，从而为中国资本主义机器工业的产生起了诱导的作用。
自19世纪60年代始，李鸿章、左宗棠等洋务派大官僚，先后创办了江南制造总局、金陵机器局、福州船政局、天津机器局等军事工业，清政府各省当局大多也创办了自己的军火生产机构。这些军事工业从外国购进设备生产船舰、枪炮、弹药，将大机器工业引入了中国。洋务派在这一时期所创办的上海机器织布局、汉阳铁厂等民用工业，也都属于使用机器生产的近代企业。除制造业外，洋务派大官僚李鸿章等人创办了上海轮船招商局、开平矿务局、天津电报总局，修筑了铁路，从而建立了中国自己的近代采矿、航运、铁路和通讯事业。 二、中国社会经济近代化进程的阶段 1．初步发展阶段（1840～1895 年） （1）鸦片战争后，西方列强利用不平等条约的特权向中国倾销商品，并非法开办企业（这是在中国最早出现使用机器生产的近代工业）。 （2）洋务运动，兴办了一批近代军事和民用工业。洋务运动是中国早期现代化的第一次大规模实践，产生了中国机器工业。 （3）19 世纪六、七十年代，中国民族资本主义工业兴起。民族资本主义工业冲击自然经济，中国社会的经济结构发生了重要的变化。 2．整体发展阶段：（1895—1927 年） （1）甲午战争后民族资本主义经济初步发展。 （2）1912—1919 年民族资本主义经济进一步发展。 3．曲折前进阶段（1927—1949 年） （1）国民政府统治前期，官僚资本形成，民族工业发展。 （2）抗战期间，原有的工业在军国主义的大举进攻下遭到严重摧残，近代化被打断。
摘要：企业管理是企业发展的核心，我国企业经过几十年的发展，更加适应了市场经济的模式。但是我国的企业管理水平起点低，发展中遇到了很多问题，阻碍企业的前进。此时企业管理就显得更加重要，我国的企业管理要学习西方先进的管理经验，取长补短，提高自身的管理水平。本文通过我国现代企业管理的现状和发展趋势两个方面展开讨论。 1.1 很多企业的经营管理理念陈旧 我国的很多企业都是伴随着改革开放的契机成立和发展起来的。他们大部分是白手起家，从一个小作坊发展成有规范制度的现代企业。他们从最基层的工作做起，事事亲力亲为，当作坊成为企业之后，他们依旧习惯于所谓的家长制管理，习惯让自己的家人亲戚成为这个企业的管理层。于是我们经常看的一种现象就是，财务、人事、销售、宣传等部门的负责人都是自己家人。当企业做一个决定的时候，往往不是从企业的宏观利益来考虑，而是从每个人的私利来盘算。这就势必会影响企业的发展，也会影响到优秀人才在企业的发展。容易形成恶性循环，造成企业的人才流失，从而影响企业的长远发展。 1.2 企业管理规划不明确，管理制度不完善 虽然每个企业都有自己的管理制度，但很多制度都是浮于表面，各个企业互相抄袭，缺少适合自己企业的管理制度，毫无创新能力。国内很多企业不会主动做长远规划，对企业的未来和产品做出长远的研判。大部分企业只会被动做出应对，而这种应对往往是滞后的。 1.3 企业缺乏高水平的专业性管理人才 在这个知识经济时代，越来越多的专业人才加入创业团队，企业也越来越重视专业的高水平人才，但企业缺乏专业性高水平管理人才的现象仍然存在。造成这样的情况有以下几个原因。一是有些企业的薪酬体系有问题，很多的专业性管理人才的待遇和付出、知识储备不成正比。他们的价值也无法体现，二是国内的很多企业的人才培养体系不成熟，甚至没有。很多企业都是临时抱佛脚，或去挖其它公司的技术人才，这样人才的流动性较大，对企业的归属感不足。不过很多企业管理层已经有了这种意识，开始注重专业性管理人才的储备
国内外研究现状及发展趋势 世界银行2000年研究报告《中国：服务业发展和中国经济竞争力》的研究结果表明，在中国有4个服务性行业对于提高生产力和推动中国经济增长具有重要意义，它们是物流服务、商业服务、电子商务和电信。其中，物流服务占1997年服务业产出的42．4％，是比重最大的一类。进入21世纪，中国要实现对WTO缔约国全面开放服务业的承诺，物流服务作为在服务业中所占比例较大的服务门类，肯定会首先遭遇国际物流业的竞争。 物流的配送方式从手工下单、手工核查的方式慢慢转变成现今的物流平台电子信息化管理方式，从而节省了大量的人力，使得配送流程管理自动化、一体化。 当今出现一种智能运输系统，即是物流系统的一种，也是我国未来大力研究的方向。它是指采用信息处理、通信、控制、电子等先进技术，使人、车、路更加协调地结合在一起，减少交通事故、阻塞和污染，从而提高交通运输效率及生产率的综合系统。我国是从70年代开始注意电子信息技术在公路交通领域的研究及应用工作的，相应建立了电子信息技术、科技情报信息、交通工程、自动控制等方面的研究机构。迄今为止以取得了以道路桥梁自动化检测、道路桥梁数据库、高速公路通信监控系统、高速公路收费系统、交通与气象数据采
集自动化系统等为代表的一批成果。尽管如此，由于研究的分散以及研究水平所限，形成多数研究项目是针对交通运输的某一局部问题而进得的，缺乏一个综全性的、具有战略意义的研究项目恰恰是覆盖这些领域的一项综合性技术，也就是说可以通过智能运输系统将原来这些互不相干的项目有机的联系在一起，使公路交通系统的规划、建设、管理、运营等各方面工作在更高的层次上协调发展，使公路交通发挥出更大的效益。 1.国内物流产业发展迅速。国内物流产业正处在前所未有的高速增长阶段。2008年，全国社会物流总额达89.9万亿元，比2000年增长4.2倍，年均增长23%；物流业实现增加值2万亿元，比2000年增长1.9倍，年均增长14%。2008年，物流业增加值占全部服务业增加值的比重为16. 5%，占GDP的比重为6. 6%。预计“十一五”期间，我国物流产业年均增速保持在15%以上，远远高于美国的10%和加拿大、西欧的9%。 2.物流专业化水平与服务效率不断提高。社会物流总费用与GDP 的比例体现了一个国家物流产业专业化水平和服务效率。我国社会物流总费用与GDP的比例在近年来呈现不断下降趋势，“十五”期间，社会物流总费用占GDP的比例，由2000年的19.4%下降到2006年的18. 3%；2007年这一比例则下降到18. 0%，标志着我国物流产业的专业化水平和服务效率不断提高。但同发达国家相比较，我国物流
单克隆抗体药物研究新进展 单克隆抗体药物，俗称“生物导弹”，是一种具备疾病治疗靶向性治疗的药物，该种药物针对一些对应疾病的治疗具备极强的治疗针对性，往往可以取得较为有效的治疗效果，其整体所占市场份额也比较大。该领域的药品已经慢慢成为一种治疗疾病的主流药物，随着相关研究人员的不断研究推进，其整体呈现一种不断拓宽化的发展。本文从单克隆抗体药物整体的市场情况、靶点及技术三个方面进行全面的研究探索。 标签：治疗性抗体；上市抗体药物；靶点；技术综述 抗体药物的第一次应用是于十九世纪，采用血清疗法针对患者进行相关治疗，在这个阶段人们对抗体药物的认知停留在使用有效的阶段；随着医疗实力的不断发展，直到1975年杂交瘤技术之后，才逐步实现了抗体的更为全面的认知及大规模量产的过程。现阶段随着社会的不断发展，疾病种类也越来越多，治疗起来也越来越麻烦，在这样一种大的背景下，单克隆抗体药物的全面研究和使用，有效的帮助患者进行疾病的靶向治疗和恢复。 一、抗体药物的市场情况 抗体药无是一种具备靶向性，能实现与靶抗原特异性结合来实现对疾病针对性治疗的药物，该种药物在进行使用的过程中，对患者的病症能做到针对性的治疗，具备治疗过程中的安全性治疗及快速准确性治疗。该种药物常常作用与一些恶性肿瘤及免疫性疾病的治疗。因为这些疾病都具备一定的治疗难度，故此药物的出现，可以有效的实现对症治疗，帮助患者进行相关疾病的缓解，因为这样的一种原因，导致在进行相关应用的过程中，该种药物得到了巨大的发展[1]。现阶段，单克隆抗体药物已经成为一种在市场上占据巨大份额的药物，其具备巨大的经济效益，同时帮助患者进行各种疾病的治疗和恢复，其整体已经成为针对疾病进行治疗的有效思路及理论。针对该种药物的扩展，主要是针对一些靶向性进行全面的研究，研究出新的靶点，制造出更多针对更多病症的单克隆抗体药物。 二、靶点研究进展 单克隆抗体药物具备一对一的治疗针对性，其靶点的把控是针对疾病治疗的重要点。世界范围之内，针对新靶点的研究如火如荼。针对热点靶点的研究，主要通过分析世界范围内患者的病症及发病几率进行全面的分类研究，研究出一些有效且具备普遍性的靶点，全面促进单克隆抗体药物的研究和发展。其现阶段世界主要研究靶点分以下几类。 （一）PD-1、PD-L1 PD-1是一种存在于T细胞表面的免疫抑制跨膜蛋白，主要针对癌症进行相关治疗，其主要作用有两点：1.针对慢性感染炎症进行相关限制；2.针对癌症中
网络高等教育本科生毕业论文（设计） 题目：浅析我国现代企业管理的现状及发展趋势 学习中心：重庆奥鹏学习中心[16]VIP 层次：专科起点本科 专业：工商管理 年级： 2013年春季 学号： 131511318910 学生：李玥 指导教师：梁宏伟 完成日期： 2014年11月25日
内容摘要 随着社会主义市场经济体制构建加速，市场竞争的深化，企业管理环境的复杂结构日益展开，企业管理问题的重要性已日益突出，人们对企业管理问题的认识日益深化，对传统企业管理方法、手段进行思考，对传统企业管理与现代企业管理的思想特征差异和行为特征差异的比较分析，逐步建立起较为合理、较为系统的现代企业管理观念。以人为本，以竞争为核心，同时树立适时而变的战略管理思想，形成自己的管理方法、自己独特的管理模式，以在竞争中立于不败之地。 关键词：市场经济现代企业管理管理模式管理思想
目录 内容摘要................................................................ I 引言.. (1) 1 我国现代企业管理存在的问题 (2) 1.1 管理理念不科学、规范程度不够 (2) 1.2 管理战略缺乏创新............................... 错误！未定义书签。 1.3 企业管理决策缺乏科学性......................... 错误！未定义书签。 1.4 忽视人力资源管理 (2) 1.5 企业文化不贴合实际 (2) 2 我国现代企业管理面临的挑战 (3) 2.1 知识管理的挑战 (3) 2.2 经济全球化的挑战............................... 错误！未定义书签。 2.3 网络经济的挑战................................. 错误！未定义书签。 3 我国现代企业管理的发展趋势 (4) 3.1 战略化趋势 (4) 3.2 信息化趋势 (4) 3.3 人性化趋势..................................... 错误！未定义书签。 3.4 弹性化趋势..................................... 错误！未定义书签。 3.5 全球国际化经营趋势............................. 错误！未定义书签。 3.6 寻机化管理趋势................................. 错误！未定义书签。 3.7 职业化领导管理趋势............................. 错误！未定义书签。结论.. (5) 参考文献 (6)
机器学习研究现状与发展趋势 计算机科学与软件学院 引言: 机器能否象人类一样能具有学习能力呢？1959年美国的塞缪尔(Samuel)设计了一个下棋程序，这个程序具有学习能力，它可以在不断的对奕中改善自己的棋艺。4年后，这个程序战胜了设计者本人。又过了3年，这个程序战胜了美国一个保持8年之久的常胜不败的冠军。这个程序向人们展示了机器学习的能力，提出了许多令人深思的社会问题与哲学问题。 机器学习的研究是根据生理学、认知科学等对人类学习机理的了解，建立人类学习过程的计算模型或认识模型，发展各种学习理论和学习方法，研究通用的学习算法并进行理论上的分析，建立面向任务的具有特定应用的学习系统。这些研究目标相互影响相互促进。 机器学习是关于理解与研究学习的内在机制、建立能够通过学习自动提高自身水平的计算机程序的理论方法的学科。近年来机器学习理论在诸多应用领域得到成功的应用与发展，已成为计算机科学的基础及热点之一。 机器学习是继专家系统之后人工智能应用的又一重要研究领域，也是人工智能和神经计算的核心研究课题之一。现有的计算机系统和人工智能系统没有什么学习能力，至多也只有非常有限的学习能力，因而不能满足科技和生产提出的新要求。对机器学习的讨论和机器学习研究的进展，必将促使人工智能和整个科学技术的进一步发展。 一.机器学习的发展史 机器学习是人工智能研究较为年轻的分支，它的发展过程大体上可分为4个时期。 第一阶段是在50年代中叶到60年代中叶，属于热烈时期。…> 第二阶段是在60年代中叶至70年代中叶，被称为机器学习的冷静时期。 第三阶段是从70年代中叶至80年代中叶，称为复兴时期。 机器学习的最新阶段始于1986年。 机器学习进入新阶段的重要表现在下列诸方面： (1) 机器学习已成为新的边缘学科并在高校形成一门课程。它综合应用心理学、生物学和神经生理学以及数学、自动化和计算机科学形成机器学习理论基础。 (2) 结合各种学习方法，取长补短的多种形式的集成学习系统研究正在兴起。特别是连接学习符号学习的耦合可以更好地解决连续性信号处理中知识与技能的获取与求精问题而受到重视。 (3) 机器学习与人工智能各种基础问题的统一性观点正在形成。例如学习与问题求解结合进行、知识表达便于学习的观点产生了通用智能系统SOAR的组块学习。类比学习与问题求解结合的基于案例方法已成为经验学习的重要方向。 (4) 各种学习方法的应用范围不断扩大，一部分已形成商品。归纳学习的知识获取工具已在诊断分类型专家系统中广泛使用。连接学习在声图文识别中占优势。分析学习已用于设计综合型专家系统。遗传算法与强化学习在工程控制中有较好的应用前景。与符号系统耦合的神经网络连接学习将在企业的智能管理与智能机器人运动规划中发挥作用。 (5) 与机器学习有关的学术活动空前活跃。国际上除每年一次的机器学习研讨会外，还有计算机学习理论会议以及遗传算法会议。 二.机器学习分类 1、基于学习策略的分类 学习策略是指学习过程中系统所采用的推理策略。一个学习系统总是由学习和环境两部分组成。由环境（如书本或教师）提供信息，学习部分则实现信息转换，用能够理解的形
中国近年来经济发展的现状及趋势 进入21世纪之后，中国的经济环境有了很大的变化。从国 际形势看，欧元区国家的经济合作已经启动，但发展前景不明朗；美国自从经历“9．11”事件之后本国经济陷入低迷，至今尚未全 面恢复；日本经济则长期低速徘徊.尽管我国政府采取了一系列 积极的措施，例如：正式加入WTO；推动APEC的发展和中国——东盟自由贸易区的发展；加强同中亚国家的合作等；但整体外部形势依然严峻。这就需要我们从内部经济入手，找到推动经济增长的有效方法和途径。在国内经济中，由于存在众多的问题，无法一一列举，所以本文试图从通货膨胀、失业、GDP的增长几个方面来探讨影响中国经济的原因，并且试图找出解决问题的方法和途径。 一、对三条曲线的复合与分析 （一）三条曲线在一个坐标系中的复合：图一（% （二）三条曲线各自特点的分析 A、GDP增长率曲线 1、曲线走势：最近中国十几年的GDP增长率变动呈现前快后慢的特点。在第一个阶段，1991——1996年，GDP增长保持在一个较高的水平，平均达到11.6%；而在第二个阶段，1997——2001年间，GDP增长保持平稳中速的增长趋势，平均达到 7.8%。前后两个阶段平均增长率差异较大，呈现出比较明显的 阶段性特点。 2、原因
1）、1991——1996年的经济高速增长主要是基于以下方面： 第一，经历了二十世纪八十年代末的经济衰退，当时称之为“市 场疲软”之后，中央政府采取了一系列积极的财政、货币政策， 推动了经济的快速增长；第二，邓小平同志的南巡，一方面澄清 了许多人认识上的误区，另一方面，他以个人的远见，在宏观上 为中国创造了一种宽松、积极的氛围，加速了经济的增长。 2）、1997——2001年经济增速下降，主要是以下原因：首先，在经历了1991——1996年的经济高速增长之后，一些经济指标过热，造成诸如通货膨胀水平过高等方面的问题。所以国家在宏观上需要执行一套稳健、收缩的财政、货币政策。其次，1997年爆发的亚洲金融危机虽然没有对我国经济造成直接破坏，但也严重地影响了我国的整体外贸环境。重要表现之一就是传统东南亚国家进口市场的缩小，外贸行业整体效益的下滑，对我们这个外贸依存度非常高的国家来说，对经济增速的下降造成了实际的 压力。第三，为了适应经济全球化和加入WTO的要求，我国陆续开放了一批部门和行业，大力下调平均关税水平；这一系列的举措使国内原本受到很大程度保护的许多产业顿时感受到巨大 的压力，使得这些传统上的经济增长点在实际推动经济增长时显 得力不从心。 B、通货膨胀水平曲线 1、曲线走势：1992——2001年中国通货膨胀水平呈现先 高后低、先正后负的情况，同样具有阶段性的特点。1992——1996年间，平均商品零售物价指数保持在12.2%，而1997——2001年其平均水平仅为－0.6%。两个阶段相差13%，这种有趣的现象非常值得我们研究。 2、原因
一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以
中国中小企业现状与发展趋势 小的是美的，大的是强的，两者差不多上不可缺少的。一个国家是否富强，人民是否富裕，生活是否丰富多彩，源于那个国家中小企业的进展程度。 一、中小企业的地位 1、中小企业差不多情形 截止2006年底，中国经工商行政部门注册的中小企业已超过360万家(香港、台湾不包括在内)，个体工商户口4242万家，占全国企业总数的99、6%，其中95%的中小企业是非公有制企业。中小企业制造的最终产品和服务的价值占国内生产总值的58、5%，出口创汇占68、3%，上缴税收占48、2%，占社会销售额58、9%，解决了75%城镇就业机会。同时，由于中小企业具有反应快速、机制灵活的优势，在技术进步和机制创新中发挥着日益突出的作用。66%的专利由中小企业发明，74%以上的技术创新是由中小企业完成，80%以上的新产品是由中小企业开发的，中小企业差不多成为技术创新的主体。中小企业为大企业提供了40%的中间产品和配套服务。2004年近50%的高校毕业生在中小企业就业。 2、中小企业的作用 一是振兴区域经济，缓解区域经济进展不平稳方面发挥了重要作用，是国民经济重要组成部分，是国民经济健康、快速、稳固进展的重要力量。 二是中小企业满足了人民多种多样的需求，扩大了内需，增加了购买力，搞活了城乡市场，加快了生产力的进展。 三是中小企业的进展使产权分散化、社会化、普遍化，显现了大量创业者，增加了社会资本，提升了人的素养，开发了劳动者的主动性和制造性。 四是中小企业得到世界各国的关注。市场经济发达的国家和地区，中小企业同样是重要的经济基础，是市场体系中不可缺少的组成部分。 五是中小企业的进展解决了众多工作岗位，缓解了社会的压力，为社会的稳固做出了奉献。
机器人发展历史、现状、应用、及发展 趋势 院系：信息工程学院 专业：电子信息工程 姓名：王炳乾
机器人发展历史、现状、应用、及发展趋势 摘要：随着计算机技术不断向智能化方向发展,机器人应用领域的不断扩展和深化,机器人已成为一种高新技术产业,为工业自动化发挥了巨大作用,将对未来生产和社会发展起越来越重要的作用。文章介绍了机器人的国内国外的发展历史、状况、应用、并对机器人的发展趋势作了预测。 关键词：机器人;发展；现状；应用；发展趋势。 1．机器人的发展史 1662年，日本的竹田近江利用钟表技术发明了自动机器玩偶并公开表演。 1738年，法国技师杰克·戴·瓦克逊发明了机器鸭，它会嘎嘎叫、进食和游泳。 1773年，瑞士钟表匠杰克·道罗斯发明了能书写、演奏的玩偶，其体内全是齿轮和发条。它们手执画笔、颜料、墨水瓶，在欧洲很受青睐。 保存至今的、最早的机器人是瑞士的努萨蒂尔历史博物馆里少女形象的玩偶，有200年历史。她可以用风琴演奏。 1893年，在机械实物制造方面，发明家摩尔制造了“蒸汽人”，它靠蒸汽驱动行走。 20世纪以后，机器人的研究与开发情况更好，实用机器人问世。 1927年，美国西屋公司工程师温兹利制造了第一个机器人“电报箱”。它是电动机器人，装有无线电发报机。 1959年第一台可以编程、画坐标的工业机器人在美国诞生。 现代机器人 有关现代机器人的研究始于20世纪中期，计算机以及自动化技术的发展、原子能的开发利用是前提条件。1946年，第一台数字电子计算机问世。随后，计算机大批量生产的需要推动了自动化技术的发展。1952年，数控机床诞生，随后相关研究不断深入；同时，各国原子能实验室需要代替人类处理放射性物质的机械。
1 绪论 以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程药物近年来取得了突破性进展，并成功应用于临床。一方面，随着功能基因组学与蛋白质组学的研究进展，将发现与确定越来越多新的与疾病相关的分子靶点，而与这一发展相适应的、具有高度特异性、针对疾病相关分子靶点的抗体药物将被陆续研制成功；另一方面，抗体药物用于癌症、心脑血管疾病、病毒感染以及类风湿性关节炎等疾病的治疗，受到了广泛关注。 2抗体药物发展的历史 200多年前，人们将白喉杆菌培养物上清液中分离到的可溶性毒素注入马体，发现得到的抗血清可以治疗白喉，这是第一个用抗体治疗疾病的例子。1891年，法国人Babes等用采自经狂犬病疫苗免疫的人或犬的全血治疗被疯狼严重咬伤的患者，这是抗狂犬病最早应用的例子[1]。1975年Kohler及Milstein建立了B淋巴细胞杂交瘤技术。该技术使人们通过细胞工程可以在体外定向地制备各种单克隆抗体（monoclonal anti-body，Mab），这是产生抗体的重大技术革命。1984年诞生了第一个基因工程抗体—人—鼠嵌合抗体。然而真正以基因工程操作的方式制备抗体却始于1989年底，英国剑桥的W inter小组与Scrips研究所的Lerner小组的创造性工作，他们利用PCR 技术克隆人的全部抗体基因，并重组于原核表达载体中，用标记抗原就可筛选到相应抗体，当时称为组合抗体库技术。20世纪90年代后，这一技术不断发展，陆续出现人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体（双链抗体、三链抗体、微型抗体等）、融合蛋白抗体（免疫抗体、免疫黏连素等）及特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体等）[2]。近年来，发展的噬菌体抗体库技术及核糖体展示抗体库技术,更易于筛选高亲和力抗体和利用在体外进行的方法对抗体性状进行改造[3]。 3抗体药物的结构与功能特点 3．1抗体分子的结构 早在20世纪50年代末期，把电镜的观察结果结合Poler利Nisonoff的研究结果，导致了经典的免疫球蛋白单体的Y型结构模式[4]。现已得知，抗体分子单体的基
中国民营企业现状及未来发展前景 后民营企业的发展对策。 关键词:民营企业发展研究对策 改革开放30多年来，我国民营企业从有到无，克服了先天不足和发展基础薄弱的缺点。已经成为我国经济发展的一支生力军，是我国国民经济的重要支柱。 实践证明，发展民营经济是我国现有阶段汇集民间资本、促进就业、加快城镇化脚步、增加地方财政收入、拉动经济、推动中国经济起飞的重要力量。 但是民营经济在发展中仍面临着许多问题和一系列的体制和制度上的阻碍，这是民营经济发展中所面临的重大挑战。 民营企业发展现状 民营经济已经成为国民经济发展得重要推动力量
2.民营经济产业的分布趋势 业，特别是高附加值农业和采掘业转移的倾向，但还未形成气候。第二产业中的民营经济成分增长速度虽不算低，但比重有所下降。这是由于中国经济从低收入迅速转向中等收入，发展阶段以及民营企业本身发展水平不高决定的。 第三产业中的民营经济发展速度仍然不高，注册资本金的比重也有所下降，但投资人数和雇工人数所占比重则有所上升。 因此民营经济在产业结构调整和优化升级方面起到了巨大的促进作用。 3.民营经济成为推动改革开放的重要力量 近年来，一批有实力的民营企业不仅立足国内，而且已经走出国门。 民营企业发展中所遇到的问题 融资困难是目前影响我国民营经济发展的首要问题
主要表现在：一是直接融资与间接融资结构失衡。目前我国民营经济过度依赖间接融资。绝大多数的中小企业无法通过股票或者债券市场筹集资金。二是金融机构对民营企业信贷支持力度不够，目前我国大银行为了规避风险主要服务于大企业。地方小银行数量少，存贷业务比例也比较低。三是融资成本过高，当前民营企业，尤其是民营中小企业无论通过贷款还是民间借贷融资，都要付出过高的成本，成为民营企业融资的沉重负担。 财税政策有差异，税费负担过重 一是税种过多税率过高，导致企业负担过重。新的企业所得税法规定，内资企业所得税税率由33％降到25％，对符合条件的小型微利企业实行20％的优惠税率，这在一定程度上降低了民营企业的税负，但企业所得税只是企业税费负担的一部分，中小企业的另一个税负是增值税，企业需要缴纳17%的增值税.02这对利润微薄的中小企业来说，其获取的利润根本抵不了增值税，增值税税率依然偏高。同时小企业大都属于小规模纳税人范畴，这导致一些小企业的实际税负高于一般纳税外费用支出税人。二是收费名目繁多，比较大，诸如城建费、教育附加费、防洪工程费、绿化费、环保费等，不胜枚举。据调查，有的民营企业每天要对付各种检查、摊派、罚款等事项，实际支出费用很多，而且收费缺乏明晰标准，随意性很大，民营企业的创业积极性受到打击。 政策支持不够，发展环境仍不够宽松
第1章绪论 1.1我国公路现状 交通运输业是国民经济中从事运送货物和旅客的社会生产部门，是国民经济和社会发展的动脉，是经济社会发展的基础行业、先行产业。交通运输主要包括铁路、公路、水运、航空、管道五种运输方式，其中，铁路、水运、航空、管道起着“线”的作用，公路则起着“面”的作用，各种运输方式之间通过公路路网联结起来，形成四通八达、遍布城乡的运输网络。改革开放以来，灵活、快捷的公路运输发展迅速，目前，在综合运输体系中，公路运输客运量、货运量所占比重分别达90％以上和近80％。高速公路是经济发展的必然产物，在交通运输业中有着举足轻重的地位。在设计和建设上，高速公路采取限制出入、分向分车道行驶、汽车专用、全封闭、全立交等较高的技术标准和完善的交通基础设施，为汽车快速、安全、经济、舒适运行创造了条件。与普通公路相比，高速公路具有行车速度快、通行能力大、运输成本低、行车安全、舒适等突出优势，其行车速度比普通公路高出50％以上，通行能力提高了2~6倍,并可降低30％以上的燃油消耗、减少1/3的汽车尾气排放、降低1/3的交通事故率。 新中国成立以来，经过60多年的建设，公路建设有了长足发展。2011年初正值“十一五”规划结束，“十二五”规划伊始。“十一五”时期是我国公路交通发展速度最快、发展质量最好、服务水平提升最为显著的时期。经过4年多的发展，公路交通运输紧张状况已实现总体缓解，基础设施规模迅速扩大，运输服务水平稳步提升，安全保障能力明显增强，为应对国际金融危机、保持经济平稳较快发展、加快经济发展方式转变、促进城乡区域协调发展、保障社会和谐稳定、进一步提高我国的综合国力和国际竞争力作出了重要贡献。 “十一五”前4年，全国累计完成公路建设投资2.93万亿元，年均增长近16％，约为“十一五”预计总投资的1.2倍，也超过了“九五”和“十五”的投资总和。公路建设投资的快速增长，极大地拉动和促进了国民经济的迅猛发展。从公路建设投资占同期全社会固定资产总投资的比重来看，“十一五”期间基本保持在4.5％左右。 在投资带动下，公路网规模不断扩大，截至2009年底，全国公路网总里程达到386万公里，其中高速公路6.51万公里，二级及以上公路42.52万公里，分别较"十五"末增加36.4万公里、2.5万公里和9.4万公里；全国公路网密度由“十五”末的每百平方公里34.8公里提升至40.2公里。预计到2010年底，全国公路网总里程将达到395万公里，高速公路超过7万公里，分别较“十五”末增加45.3万公里与3万公里。农村公路投资规模年均增长30%，总里程将达到345万公里，实现全国96%的乡镇通沥青（水泥）路。 “十一五”期间公路的快速发展，为扩大内需、拉动经济增长作出了突出贡献。特别是2008年以来，为应对国际金融危机，以高速公路为重点，建设步伐进一步加快，“十一五”末高速公路里程将达到"十五"末的1.78倍。“十一五”期间全社会高速公路建设累计投资达2万亿元，直接拉动GDP增长约3万亿元，拉动相关行业产出
国内外现状和发展趋势 引言 快速成型技术 (RapidPrototyping，简称RP)是国际上二十世纪八、九十年代发展起来的一种新型的制造技术”。它基于增材制造的原理(MaterialIncreaseManufacturing，简称MIM)，根据零件的CAD模型直接成型复杂的零部件或模具，不需要任何工装，突破了传统去材法或变形法加工的许多限制，堪称制造领域人类思维的一次飞跃。其汇集了计算机科学、CAD,CAM、数控技术、计算机图形学、激光技术、新材料等诸多工程领域的先进成果，解决了，传统加工方法中复杂零件的快速制造难题，能自动、快速、准确地将设计转化成一定功能的产品原型或直接制造零件，对缩短企业产品的开发周期、节约开发资金、提高企业的市场竞争力均具有重大的意义。RP技术的研究与开发在国外得到了广泛重视。本文将从以下儿方丽对该技术的最新成果作一综述，并对未来的发展趋势加以探讨。 1 快速成型新设备 最近几年，快速成型新设备的研制与开发集中体现在两个方面，一是原有RP 的设备完善与提高，推出性能更高、功能更强的改进型;二是新型RP设备的涌现。在原有设备的完善与发展方而，德国EOS公司树脂光照成型设备STEREOSMAX60O的制作范围为60Omm×60Omm×400n'fin(激光扫描速度可达 10m,s;粉末烧结成型设备EOSINTS一700的制作范围为700mnl×380mm×380mlTl，激光扫描速度可达2(5m,S，专门用于铸造砂型的制作。日本CEMT公司的树脂光照成型设备SOUP一1000的制作范围更大，为1000 mrn×800mnl×500mnl。美国DTM 公司的Sinterstation2500的制作范围达300nlln×381mlTl×432mlTl，制作能力比Sinterstation 2000儿乎大一倍，在汽车和航空制造业中将有更大用途。它采用在z方向的动态聚焦技术，使激光光斑在大零件的边缘也能保持较小的圆形，
现阶段的中国企业管理，正处于从传统计划经济体制转向现代市场经济体制的变革时期。中国的企业管理，不仅要加强，而且面临着迫切的改革形势。这是中国企业管理的最基本特征。 从企业管理组织形态上看，传统计划经济体制下的国有企业，是单一工厂型的工厂管理。中国国有企业改革的方向是建立现代企业制度。现代企业制度是以公司制度为主体的市场经济体制的基本成分。1993年12月29日制定的《中华人民共和国公司法》，是中国国有企业改革的基本法律依据。有限责任公司和股份有限公司是国有企业进行公司制改造的基本形式。因此，从传统国有企业管理转向现代企业管理，就是按照现代公司型的企业管理来改革国有企业的单一工厂型企业管理。目前中国二十多万家有限责任公司、一万多家股份有限公司、一千多家上市公司的企业管理，与改制前的国有企业管理相比较，在不同程度上提高了企业管理水平，取得了明显效果。 从企业管理的内容上看，改革了传统国有企业闭门式的单纯生产管理和坐等顾客上门的状况，按照现代公司管理的要求，确立市场第一、用户第一的经营观念，把过去无视市场、轻视销售转变为高度重视市场调查和市场预测，建立企业销售网络和售后服务体系，实现生产管理与市场营销的有效结合。而在生产管理中，更把产品质量作为生命线，贯穿在企业管理的全过程。 中国的企业管理，正在按照现代公司管理的内容，实行生产管理、营销管理、人力资源管理、科技开发管理、财务管理的综合性现代化管理。现在越来越多的企业讲究"名牌效应"，重视树立本企业形象，在激烈的市场竞争中确立企业的名牌意识。这种趋势表明，中国企业的现代管理，正在进入一个新的阶段，正与包括英国在内的世界经济发达国家的现代公司管理接轨。 中国企业管理的未来发展，面临着更加激烈的过内外市场竞争的挑战。市场竞争是实力的竞争，是企业管理水平的竞争。目前中国一些企业存在着管理基础薄弱、管理次序混乱、管理机制僵化、组织结构刚性、生产活动封闭、资源浪费严重诸多问题，再加上规模经济效益不佳，致使企业的市场竞争力低下。这些问题在各类企业和各个行业以不同形式表现出来。因此，当我们谈论中国企业管理与国外企业管理接轨的时候，必须注意以下两点：
北京市绿化隔离带可持续经营技术及效益评价 二、项目所属领域国内外研究开发现状和发展趋势 1、由城市绿地到城市林业的发展 城市绿地是城市中一种特殊的生态系统，它是城市系统中能够执行“吐故纳新”负反馈调节机制的子系统。这个系统一方面能为城市居民提供良好的生活环境，为城市生物提供适宜的生境；另一方面能增强城市景观的自然性、促进城市居民与自然的和谐共生。它是城市现代化和文明程度的重要标志。 绿地(green space)一词，各国的法律规范和学术研究对它的定义和范围有着不同的解释，西方城市规划概念中一般不提城市绿地，而是开敞空间(Open Space)，我国建国以来一直延用原苏联的绿地概念，包括城市区域内的各类公园、居住区绿地、单位绿地、道路绿化、墓地、农地、林地、生产防护绿地、风景名胜区、植物覆盖较好的城市待用地等。 尽管各国关于开敞空间(或绿地)的定义不尽相同，但它们都强调了开敞空间(或绿地)在城市中的自然属性，即都是为了保持、恢复或建立自然景观的地域。绿地作为城市的一种景观，是城市中保持自然景观，或使自然景观得到恢复的地域，是城市自然景观和人文景观的综合体现，是城市中最能体现生态性的生态空间，是构成城市景观的重要组成部分。在结构上为人工设计的植物景观、自然植物景观或半自然植物景观。绿地在城市中的功能和作用主要包括：组织城市空间的功能、生态功能（改善生态环境的功能、生物多样性保护功能）、游憩休闲功能、文化(历史)功能、教育功能、社会功能、城市防护和减灾功能。 城市绿地发展和研究进程包括：城市绿地思想启蒙阶段、城市绿地规划思想形成阶段、城市绿地理论和方法的发展阶段、城市绿地生态规划和建设阶段。 吴人韦[1]、汪永华[2]、胡衡生[3]等从城市公共绿地的起源开始介绍了国外城市绿地的发展历程，认为国外的城市绿地建设经历了从公园运动（1843～1887）、公园体系（1880～1890）、重塑城市（1898～1946）、战后大发展（1945～1970）、生物圈意识（1970年以后）等一系列由简单到复杂的城市绿地发展过程，其中“重塑城市”阶段提出了“田园城市”和城市绿带概念，绿带网络提供城区间的隔离、交通通道，并为城市提供新鲜空气。“有机疏散”理论中的城市与自然的有机结合原则，对以后的城市绿化建设具有深远的影响。1938年，英国议会通过了绿带法案（Green Belt Act）。1944年的大伦敦规划，环绕伦敦形成一道宽达5英里的绿带。1955年，又将该绿带宽度增加到6～10英里。英国“绿带政策”的主要目的是控制大城市无限蔓延、鼓励新城发展、阻止城市连体、改善大城市环境质量。早在1935年，莫斯科进行了第一个市政建设总体规划，规划在城市用地外围建立10公里宽的“森林公园带”；1960年调整城市边界时，“森林公园带”进一步扩大为10～15公里宽，北部最宽处达28公里；1971年，莫斯科采用环状、楔状相结合的绿地布局模式，将城市分隔为多中心结构。目前，德国城市森林建设已取得了让世人瞩目的成绩，其树种主要为乡土树种，基本上是高大的落叶乔木（栎类、栗类、悬铃木、杨树、核桃、欧洲山毛榉等）[4]。在绿化城