注射用基因重组人生长激素慎用
近来，对小儿身高要求越来越高，用所谓增高药商品，或用“生长激素”，实际上又陷入了另一种误区。决定身高的因素很多，包括遗传（占70%潜力）、性别、疾病、母亲怀孕情况以及充沛的营养、适当的运动、充足的睡眠、关爱的环境等等。
公式可以大概计算小儿成人后的身高范围：（男孩）父母平均身高+6cm±4cm ；（女孩）父母平均身高-6cm±4cm 。
“基因重组人生长激素”（rhGH 商品名安苏萌）是治疗小儿身材矮小的有效药物，但对用药有严格的适应症：如果小儿身高低于第3百分位数或2个标准差（具体计算法由医院医师掌握）、骨龄落后同龄儿童2年、每年生长速率低于4cm，这才能采用“生长激素”治疗。小儿生长激素缺乏率为万分之2.5，用药后平均每年坛高12cm，甚至15-18cm。另有万分之2.5的小儿生长激素并不缺乏（矮小是其他原因所致），但对“生长激素”治疗也有效，每年可增高8-12cm。所以说，真正需要生长激素催高的小儿仅为万分之5。
小儿越小，剂量越大，疗效也越好，但一定要在专业医师监测下使用，治疗期间三个月复查一次。
生长激素水平随着年龄的增长而下降，较低的生长激素水平才是健康的标志。研究表明生长激素分泌过多的老鼠寿命反而短，加剧衰老. 考虑到高昂的费用，明显的副反应，我认为注射“基因重组人生长激素”要慎之又慎再慎。
重组人生长激素项目 策划方案 投资分析/实施方案
重组人生长激素项目策划方案说明 注射用重组人生长激素主要上游产业包括制药装备、药用包装材料等，医院等医疗服务机构是注射用重组人生长激素到达最终病患消费者的重要 环节。作为注射用重组人生长激素最主要销售场所，医院通过提供医疗服 务来保证患者享有安全有效的医药产品。随着中国卫生医疗体制改革的推 进和经济的持续发展，基本医疗卫生制度将不断完善，国家医疗保险制度 覆盖面和报销比例将进一步上升，这将有力带动注射用重组人生长激素行 业的发展。 该重组人生长激素项目计划总投资14214.07万元，其中：固定资产投 资10340.27万元，占项目总投资的72.75%；流动资金3873.80万元，占项目总投资的27.25%。 达产年营业收入32140.00万元，总成本费用24955.18万元，税金及 附加258.32万元，利润总额7184.82万元，利税总额8434.15万元，税后 净利润5388.61万元，达产年纳税总额3045.53万元；达产年投资利润率50.55%，投资利税率59.34%，投资回报率37.91%，全部投资回收期4.14年，提供就业职位516个。 消防、卫生及安全设施的设置必须贯彻国家关于环境保护、劳动安全 的法规和要求，符合相关行业的相关标准。项目承办单位所选择的产品方
案和技术方案应是优化的方案，以最大程度减少建设投资，提高项目经济效益和抗风险能力。项目承办单位和项目审查管理部门，要科学论证项目的技术可靠性、项目的经济性，实事求是地做出科学合理的研究结论。 ...... 报告主要内容：基本信息、建设背景分析、产业调研分析、产品规划分析、选址评价、项目土建工程、项目工艺说明、环境保护概况、职业安全、项目风险、项目节能方案分析、实施安排、投资估算、经济效益可行性、项目综合结论等。
金赛增 一周一次，轻松成长，金赛增 全球首支上市的PEG化长效rhGH 显著提高治疗依从性，是矮身材儿童治疗领域发展的必然趋势 周用药量低于短效rhGH，显著促进矮身材儿童身高增长 与短效rhGH相比，不良反应谱一致，不良反应发生率相当 是矮身材儿童更优化的治疗方案 【药品名称】通用名称：聚乙二醇重组人生长激素注射液 商品名称：金赛增 【成分】主要成分：聚乙二醇重组人生长激素。 辅料：枸橼酸钠、苯酚、泊洛沙姆188、氯化钠 【性状】本品为无色、澄明液体。 【适应证】用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢。 【规格】54IU/9.0mg/1.0ml/瓶 【用法用量】用于促儿童生长的剂量因人而异，推荐剂量为0.2mg/kg/次，每周给药1 次，皮下注射（上臂、大腿或腹部脐周）。 【不良反应】常见药物不良反应为：一过性外周水肿现象、亚临床甲状腺功能低下、注射部位反应、一过性关节肿痛和一过性胰岛素升高，一般不需处理，可自行缓解；建议定期进行甲状腺功能的检查，以便及时发现是否出现亚临床甲状腺功能低下，必要时给予甲状腺素的补充，及时进行亚临床甲状腺功能低下纠正，以避免影响生长激素的疗效。 【禁忌】禁用于急性增生性或严重的非增生性糖尿病视网膜病变。 骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗。 严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。 本品不得用于有任何进展迹象的潜在性肿瘤患者及已确诊的肿瘤患者。【贮藏】避光保存于2～8℃冷藏条件下，谨防冻结。 【有效期】24个月 【批准文号】国药准字S2******* 【生产企业】企业名称：长春金赛药业有限责任公司 生产地址：吉林省长春市高新技术开发区天河街72号 邮政编码：130012 电话号码：800-820-0469 400-820-0469 86-431-85100402 传真号码：86-431-85150049
●什么是人类生长激素HGH？ 人类生长激素为Human Growth Hormone，生长激素(Growth Hormone)是一种由脑下垂体腺(Pituitary Gland)分泌，能刺激生长的物质。人的身高、体态、器官组织的发育，健全与否皆由生长荷尔蒙控。一直到二十五岁，成长完成，其高峰在血中含量600mg。以后逐年递减，60-70岁时约只剩15%。有些人如果偏食，营养摄取不均衡，可能在40-50时，其含量就只剩15%。故在外貌上比同年龄的人显得苍老、憔悴。 ●HGH分泌随年龄而减少的原因有二： l、自体回馈循环作用，当身体内IGF-l减低时会传送讯号到脑下垂体，使它分泌较多的HGH，自体回馈循环功能随年龄而减退。成长期生长激素分泌不足影响发育甚大。 2﹒HGH的分泌，受到脑部下视丘Hypothalamus所分泌的两种贺尔蒙的影响而调节：a) Growth Hormone releasing Hormone (GHRH)：刺激HGH分泌。一生浓度都相同。b) Somatostatin (SKIF)：抑制SGH的分泌，每天有波段性减少,此时即HGH 分泌之高峰波段,但这种Somatostatin随年龄增长而增加,使HGH分泌渐渐减弱。 ●为什么要补充生长激素？ 如果能让脑下垂体腺再恢复功能，分泌充沛的生长激素，虽较25岁时的最高略差，但已足够滋润各器官组织，让功能已显疲态，或是在年少时发育不良的器官组织，再次健全。故有肺疾、胃病、胆固醇高、血糖异于常人的患者，皆因生长激素的充沛而获改善、痊愈。而对于男性睪丸和女性卵巢的滋润，进而促进雄性荷尔蒙和女性荷尔蒙的活泼，增加男性雄壮和女性的魅力。男性的啤酒肚(中广身材)、女性的小腹、大腿赘肉、双下巴皆可由雄性和雌性荷尔蒙的均衡，使体内脂肪不易聚集，而获匀称、健美的身材，尤其产后女性，肌肉松弛，更需靠生长激素帮助，恢复坚挺身材，富弹性的肌肤，停经较早的妇女(如45-50)会因卵巢功能恢复、加强而使经期再次恢复而受益-骨质疏松缓，全身不会酸痛；干皱的皮肤恢复亮丽。 5岁-30岁的男女青少年，如较常人矮小，可由生长激素的充裕，刺激骨骼组织，增进干骨的发育，逐月增高。同时，加强肌肉的发育，使平胸凸出，而获得凹凸有致的身材。但是，切记，生长激素每夜由11时至清晨4时血液循环系统至全身。如果熬夜、或是错过上述时间睡眠，则无法获得人体自然分泌的生长激素，无法改善身体受损的情况，所以更需要藉外来的HGH Enhancer(生长激素促进剂)来补充。HGH Enhancer(生长激素促进剂)可刺激脑下垂分泌充沛的生长激素。此增多的荷尔蒙属自体制造，分泌、无排斥性，不会引起细胞组织的变化，产生癌症的恐惧性副作用。因年老引发的诸种慢性病，如视力减退，骨质疏松、心脏机能障碍、肥胖、手脚麻痹、耳鸣、心悸、疲倦等症，都可获得显著的改善。
1.目的：考察注射用重组人生长激素的稳定性，以进一步确定药品的有效期。 2.范围：注射用重组人生长激素的稳定性考察。 3.责任人：质量部QC、QA。 4.程序 4.1原料药稳定性的有关资料 本品重组人生长激素是由191个氨基酸残基组成的蛋白质，具有蛋白质类药物的共性。 说明： ◆温度升高时会引起蛋白质的不稳定性，原液在温度为2-8℃（24小时内）、在-20℃ 以下（12个月内）条件下稳定（相关蛋白小于6%）； ◆蛋白聚集会产生高分子蛋白，故原液对高分子蛋白含量进行控制（高分子蛋白小于 1%）。 参见： 《STP-ZL-002-01重组人生长激素中间产品质量标准》 《SMP-ZL-018-01物料效期与产品效期标准管理规程》
4.2原料药与辅料的性质： 说明： 为了保护蛋白质，处方含有蛋白稳定剂，制剂也选择为冻干剂型。 4.3试验方案 目的：长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药品的有效期提供依据。 要求：供试品三批，按市售包装（10瓶/盒），在温度2-8℃，相对湿度60±10%的条件下进行，时间为12个月。在试验期间，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，按稳定性重点考察项目检测（参见《中国药典》2005年版二部注射用重组人生长激素项下项目，重点考察：性状、pH值、水分、含量、相关蛋白、高分子蛋白）。24个月以后继续考察，分别于30个月、36个月取样进行检测。将结果与0个月比较以确定药品在低温贮存条件下的有效期。 稳定性检验项目及质量标准：
统计方法： 由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别很小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。 记录见长期试验记录。 4.4试验结论 根据试验结果，与制定的质量标准比较，进行统计分析，作出药品合理有效期的确定。
重组人生长激素治疗特发性矮小症的临床疗效及安全性分析 发表时间：2016-12-15T15:56:19.200Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2016年9月第17期作者：金兰[导读] 重组人生长激素对特发性矮小症具有促生长作用且临床安全性高。 云南省红河州第一人民医院儿科 661199 【摘要】目的：考察重组人生长激素对儿童特发性矮小症的临床治疗效果和安全性。方法：我院2012年4月至2014年4月诊治的64名特发性矮小症儿童参与本次研究，根据治疗方式的不同分为对照组和治疗组。比较两组患儿治疗前后的各生长指标和临床安全性。结果：重组人生长激素能显著增加患儿GV、减小HtSDSBA和HtSDSCA，但对BA无影响；临床治疗过程中无明显不良反应，安全性好。结论：重组人生长激素对特发性矮小症具有促生长作用且临床安全性高。 【关键词】特发性矮小症；重组人生长激素 特发性矮小症（ISS）患儿与正常儿童相比没有什么异常——其分娩时正常、婴儿期无第血糖史，饮食正常、身体比例正常、四肢及脊柱正常，无慢性器质性疾病、无心理疾病或严重的情感紊乱，而且生长激素激发试验也在正常范围，唯一不同的是身材矮小。与同种族、同年龄和同性别小孩的人群身高平均值相比，ISS患儿的身高要低2个标准差以上[1]，如不进行有效干预，患儿都不能达到正常人的身高，因此，会对患者成年后的身心健康、生活及工作等造成严重的影响。2003年7月FDA批准重组人生长激素（rhGH）用于ISS治疗。本文旨在考察rhGH对ISS的治疗效果及其临床用药安全性，具体情况如下： 1.资料与方法 1.1一般资料 选择2012年4月至2014年4月在我院诊治的64名ISS患儿作为研究对象，征得患者监护人知情同意后，随机分为对照组和治疗组（每组各32名患者）。对照组：女童14例，男童18例，年龄4.5-14.4岁，平均年龄（9.8±1.9）岁，骨龄（6.7±2.3）岁；治疗组：女童15例，男童17例，年龄4.0-15.0岁，平均年龄（10.1±2.1）岁，骨龄（6.6±2.5）岁。所有患儿均符合ISS临床诊断标准，排除有遗传病、糖尿病家族史的患儿，患其它系统器质性疾病的患儿和对rhGH不耐受、有禁忌症或发生严重不良反应的患儿。两组患儿临床一般资料对比分析无差异（P>0.05），具有可比性。 1.2治疗方法 对照组治疗方法：加强营养支持，保证蛋白质和钙质的摄入，指导患儿养成良好的作息习惯并加强体育锻炼。治疗组治疗方法：在以上营养和运动干预的基础上注射rhGH治疗（注射用重组人生长激素，国药准字S2*******，生产商：上海和塞尔生物工程有限公司），采用皮下注射方式（肚脐周围、上臂或大腿外侧）给药，给药剂量：0.15 U/kg/d，每晚睡前一小时注射，1次/周，连续用药1-2年。 1.3临床观察指标 治疗前、治疗6个月和12月时分别测量两组患儿的身高、体重、骨龄（BA），计算生长速度（GV）、骨龄对应的身高标准差分值（HtSDSBA）和年龄对应的身高标准差分值（HtSDSCA）。治疗过程中对患儿定期进行血常规、尿常规、甲状腺功能和心肝肾功能检查，观察注射部位反应情况。观察并详细记录治疗过程中治疗组患儿发生的各种不良反应情况。 1.4统计学分析方法 统计数据用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料均用?x±s表示，采用t检验，以P<0.05作为统计学差异显著的标准。 2.结果 2.1两组患儿治疗前后各生长指标的变化情况 如表1所示，治疗0.5、1和1.5年后，对照组和治疗组患儿GV、HtSDSBA和HtSDSCA差异显著（P<0.05），有统计学意义；但是两组患儿治疗前后BA无差异（P>0.05）。 2.2治疗组不良反应发生情况 治疗过程中，3例患儿注射部位出现局部皮肤水肿，停药后自行消失，患儿血常规、尿常规、甲状腺功能和心肝肾功能检查未见异常。 3.结论 ISS发病机制尚不明确，有研究指出生长激素不敏感是其发病的主要原因[2]，从而影响配体和受体的正常结合，导致细胞表面受体数量减少，降低了受体功能。外源性重组生长激素的提供可弥补内源性生长激素分泌不足，促进生长，有效改善特发性矮小症患儿的身高。 生长激素是一种由垂体前叶分泌的蛋白质激素，能促进机体合成蛋白质、吸收各种微量元素，抑制糖类代谢、加速脂肪分解，对促进人体器官和组织的生长发育起着重要作用[3]。rhGH是由191个氨基酸残疾组成的蛋白质，具有与生长激素相同的作用，其问世已有近30年的历史，临床不良反应报道很少，安全性高。rhGH治疗ISS的疗效存在个体差异，可能与遗传等因素相关；此外，有研究认为rhGH对ISS 的疗效与患儿开始接受治疗的时间密切相关，治疗越早临床疗效越显著。本研究利用rhGH治疗ISS发现其对患儿BA无明显影响，但是能显著增加患儿GV、减小HtSDSBA和HtSDSCA；临床治疗过程中不良反应均可耐受，具有较高的安全性。
海之元(注射用重组人生长激素) 【药品名称】 商品名称：海之元 通用名称：注射用重组人生长激素 英文名称：Recombinant Human Growth Hormone for Injection 【成份】 重组人生长激素及赋型剂。 【适应症】 用于儿童、成人生长激素缺乏症，特纳氏综合症，儿童慢性肾功能不全导致的生长障碍，手术、创伤后高代谢状态（负氮平衡），烧伤，脓毒败血症。 【用法用量】 肌注或皮下注射，剂量视病情而定。矮小症：每周0.6～0.8IU/kg,皮下注射。特纳氏综合症：每周1.0IU/kg或每平方米体表28IU，皮下注射。儿童慢性肾功能不全致生长障碍：每周1.0IU/kg或每方米体表30IU，皮下注射。负氮平衡：每日4～8IU，用药7日，皮下注射。烧伤：每日0.3～0.6IU，用药4周，皮下注射。脓毒败血症：每日0.3IU/kg。成人生长激素缺乏：每周0.25IU/kg，用药2～6个月。 【不良反应】 长期注射同一部位，会致局部脂肪萎缩，皮肤色素沉着。用药过度会致钾低。部分病人可出现高血糖。 【禁忌】 尚不明确 【注意事项】 恶性肿瘤患者，孕妇禁用，脑肿瘤引起的垂体性侏儒症，心脏或肾脏病患者，糖尿病患者慎用。使用本品前，应有准确的诊断。长期连续使用本品，可诱发产生生长激素抗体，应停药进行适当治疗。 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 儿童对于生长激素在药理毒理、药代动力学方面与成人无明显差异，可根据体重安全使用。妊娠与哺乳期注意事项： 不宜使用。 老人注意事项： 老年人使用尚无系统临床研究。 【药物相互作用】 尚不明确。 【药理作用】 本品是由遗传工程哺乳动物细胞产生的人生长激素，能促进骨骼生长，增加心肌收缩力；促进蛋白质的合成，增加体内氮贮量；增加脂肪氧化分解和糖异生；提高营养物质转换率；调
重组人生长激素 拼音名：Chongzu Ren Shengzhangjisu 英文名：Recombinant Human Somatropin 书页号：2000年版二部-494 本品是由191个氨基酸残基或N端有一甲硫氨酸的192个氨基酸残基组成的蛋白，可加适量赋形剂或 稳定剂。含重组人生长激素量应为标示量的90.0％～110.0％。 本品由DNA重组技术生产，必须在生产过程中，用体内生物测定方法测定其生物效价，每1mg蛋白效 价不得少于2.5单位。 重组人生长激素中残余宿主DNA和宿主细胞蛋白为与生产过程相关的、潜在的特异性杂质，必须在生 产过程中严格控制，其限度应符合有关规定。 【性状】本品为白色冻干粉末。 【鉴别】(1)取本品，加水制成每1ml中含2mg的溶液后，加入等体积的样品缓冲液(取浓缩胶缓冲液 2.5ml、20％十二烷基硫酸钠2.5ml、0.1％溴酚蓝溶液1.0ml、87％甘油 3.5ml，加水至10ml)，再加β-巯基乙 醇至终浓度为5％，置水浴中3分钟，放冷，作为供试品溶液；另取重组人生长激素对照品或甲酰化重组人生 长激素对照品，同法制备，作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各5μl，加至样品孔，照电泳法(附录 Ⅴ F 第五法，银染色)试验，供试品主成分迁移率应与相应的对照品迁移率一致。 (2)在相关蛋白质检查项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与相应的对照品(重组人生长激 素或甲酰化重组人生长激素对照品)的保留时间一致。 (3)取本品适量，用水制成每1ml中含2mg的溶液，取150μl，加三羟甲基氨基甲烷-醋酸缓冲液(取氯 化钙0.294g、三羟甲基氨基甲烷12.11g，加水400ml使溶解，再用5 mol/L醋酸溶液调节pH值至8.5，加 水至500ml)150μl、胰蛋白酶溶液[取经TPCK处理的胰蛋白酶适量，用1mol/L醋酸-醋酸钠缓冲液 (pH5.0)制成每1ml中含1mg的溶液]10μl，混匀，置37℃水浴中4小时，加冰醋酸60μl终止反应，作为供试 品溶液；另取重组人生长激素或甲酰化重组人生长激素对照品适量，同法制备，作为对照品溶液。照高效液相
生长激素市场现状与未来趋势分析报告
目录索引 生长激素概况：重要调控因子 (5) 生长激素对人体十分重要，不是所谓的“激素类药物” (5) 临床试验证明，生长激素合理使用是安全的 (6) 生长激素的成药历史，历经五代提取技术 (7) 生长激素适应症广阔，当前全球市场超50亿美元 (9) 重组生长激素获批40余年，FDA批准多项适应症 (9) 全球市场目前规模预计超50亿美金 (10) 超适应症使用较普遍，多个适应症待挖掘 (11) 生长激素国内市场潜力大，处在快速增长期 (12) 当前国内市场规模20亿元，去年行业增速超30% (12) 国内生长激素市场前景广阔 (14) 国内市场寡头竞争，金赛药业优势明显 (15) 诺和诺德水针即将推广，短期对市场影响有限 (17) 生长激素的未来趋势：水针替代粉针，长效替代短效 (18) 水针剂性方便注射，不易产生抗体 (18) 长效减少用药频率，替代短效是趋势 (20) 国内相关上市企业分析：长春高新、安科生物 (23) 长春高新子公司金赛药业：生长激素行业龙头 (23) 长效生长激素市场占比将不断提升 (23) 安科生物：后起之秀，快速成长 (25) 风险提示 (27)
图表索引 图1：生长激素分子结构 (5) 图2：生长激素在人体内的作用途径 (5) 图3：生长激素应用技术的发展阶段 (8) 图4：FDA先后批准的生长激素的适应症 (9) 图5：生长激素全球销售额 (11) 图6：生长激素市场份额占比（按处方量，2016年） (11) 图7：生长激素处方量出现恢复增长趋势 (11) 图8：美国生长激素使用人群年龄结构（2005年） (12) 图9：美国生长激素超适应症使用比例（2005年） (12) 图10：国内样本医院生长激素销售情况 (13) 图11：2016年样本医院生长激素企业竞争格局 (13) 图12：国内生长激素市场发展情况 (13) 图13：近年来我国出生人口增长情况 (14) 图14：生长激素主要适应症在国内对应人群 (14) 图15：中国生长激素潜在市场规模的测算（亿元） (15) 图16：2005-2016我国生长激素竞争格局 (15) 图17：诺和诺德和金赛药业生长激素注射笔比较 (17) 图18：蛋白药物的使用依从性变化 (18) 图19：生长激素水针剂和粉针剂的工艺比较 (19) 图20：水针剂型与其他剂型比活性比较 (20) 图21：国内生长激素水针和粉针市场占比变化 (20) 图22：全球生长激素产品的发展趋势 (20) 图23：长效生长激素产品Nutropin Depot的XTEN技术 (22) 图24：近年来长春高新子公司营收情况 (23) 图25：近年来长春高新子公司净利润情况 (23) 图26：金赛药业生长激素产品研发阶段 (24) 图27：近年来金赛药业营利情况 (24) 图28：2016年金赛药业营收构成（估算） (24) 图29：安科生物近年来营利情况 (26) 图30：安科生物生长激素样本医院销售情况 (26) 图31：近年来安科生物生长激素市场占比 (26) 表1：生长激素的主要生理功能和作用机理 (5) 表2：生长激素的主要生理功能和作用机理 (6) 表3：皮质激素大量使用的副作用 (6) 表4：使用生长激素的偶见不良反应 (7) 表5：生长激素治疗不增加新发恶性肿瘤的研究 (7) 表6：生长激素的几种提取技术 (8) 表7：美国和中国生长激素适应症获批情况比较 (9)
摘要 研究背景：在研发过程中或正式批准后生物制品的生产商经常会发生一些变更。变更的原因为改进生产工艺、增大规模、扩建/新建车间、提高产品稳定性和符合法规规定。当发生这些变更时，生产商通常需要评价产品的相关质量指标，以证明变更没有对药品的安全和有效性产生不利的影响。 研究目的：通过新建车间和老车间生产的注射用重组人生长激素比较研究，分析两个车间注射用重组人生长激素产品质量是否有差异，证明新车间产品是安全性和有效性。 研究方法：1、工艺的研究：根据老车间的历史数据，从被变更的工艺参数和关键质量属性的关系出发，在确定关键工艺参数和关键物料属性的基础上，研究是否由于变更而导致终产品质量的改变。2、所涉及厂房的评估：根据工艺研究结果对涉及到的变更进行风险评估，对变更的潜在影响进行分析。3、产品安全性和有效性研究：用产品放行标准为依据，通过比较两个车间原液、半成品和成品的关键质量属性，评价两个产品的一致性。 研究结果：用产品放行标准为依据，我们以新车间生产的20批原液和老车间原液历史上数据为比较的基础，进行了生物学活性、免疫化学性质，原液纯度、杂质和污染情况比较，证明两个车间的产品没有显著差异。强制降解试验对比表明没有发现两个车间原液的降解产物的降解产物种类和降解速率有显著差异。两个车间3批原液的长期稳定性没有显著差异。结构确证研究表明两个车间的一级和二级没有差异。大鼠体内生物学活性符合要求，没有显著差异。加速和长期稳定性研究表明，两者从杂质分布和降解速率上没有显著差异。 产品质量的相似性主要是由于新车间的在满足产品的工艺要求的基础上，并没有关键工艺参数的变更。发酵和冻干规模的放大没有对关键工艺参数的控制产生影响。这些证据表明新车间厂房和设备的验证表明其达到了设计要求，并可以满足注射用重组人生长激素的工艺要求。 研究结论：由于市场对于产品需求增大经常导致了厂房变更。用生产注射用重组人生长激素厂房变更为案例清楚表明：如果设计合理，在符合cGMP原则的理念的指导下，通过产品质量放行标准进行严格的比较学研究证明了在中国厂房变更的
长效多肽药物研究进展 王秀贞 1,2 吴 军 13 孟宪军 2 (1军事医学科学院生物工程研究所 北京 100071 2沈阳农业大学食品科学院 沈阳 110161) 摘要 重组蛋白药物在体内存留时间的长短,极大地影响到药物的使用剂量和治疗效果。防止 多肽在体内迅速降解、延长半衰期成为蛋白质工程药物改造的重要课题之一。经过许多学者多年来的不懈研究,不少长效多肽药物已经上市,还有一些正在进行临床研究。综述了几种多肽药物常用的长效改造方法如化学修饰、基因融合、点突变以及药物制剂释放系统的改造。关键词 多肽药物 半衰期收稿日期:2003203221 修回日期:20032082223通讯作者,电子信箱:wqmxjr @s https://www.doczj.com/doc/c14165001.html, 生物技术的发展极大地促进了多肽、蛋白药物的研制开发,目前已有40种以上重要的治疗药物上市,720多种生物技术药物正进行Ⅰ～Ⅲ期临床试验或接受FDA 审评,其中200种以上的药物进入最后的批准阶段(Ⅲ期临床与FDA 评估)。多肽因子、蛋白药物主要通过降解、排泄、以及受体介导的内吞等作用在体内被清除。其中分子量小于20kDa 的多肽因子在代谢过程中易由肾小球滤过;通过肾小管时多肽因子又被其中的蛋白酶部分降解并从尿中排出,因而半衰期短。为维持一定的疗效需要大剂量反复用药,长期的频繁注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发一系列副反应。近几年各国学者主要从化学修饰、基因融合、点突变以及制剂改造等方面着手进行长效多肽药物的研究。 1 化学修饰 化学修饰是延长蛋白药物半衰期的一个有效途径,其中应用最为广泛的修饰剂是单甲氧基聚乙烯二醇(methoxypoly ethylene glycol ,mPEG ),其次是多糖类如葡聚糖、聚蔗糖、淀粉等;同源蛋白质、人工合成多肽类如白蛋白、聚丙氨酸等;长链脂肪酸类以及聚烯属烃基化合物、聚酸酐等[1] 。PEG 是惰性、两亲、不带电荷的柔性聚合物,分子量随聚合程度而变化(1～50kDa ),有线性和支链两种构型,其中线性单甲氧基聚乙烯醇(mPEG )已经FDA 批准作为许多药物的安全载体。mPEG 通过共价键与蛋 白质连接,对蛋白表面氨基进行修饰以有效地改变多肽、蛋白药物在体内的分布和药物学特性。目前mPEG 修饰已应用于40多种不同蛋白的修饰如猪血清白蛋白(BS A )、粒细胞集落刺激因子(G 2CSF )、白介素22(I L 22)等。PEG 修饰后血浆半衰期一般可延长几倍至几十倍甚至是上百倍(表1),但大部分蛋白的免疫原性也有所降低,而蛋白的生物活性也有不同程度降低。这可能是由于PEG 大分子在蛋白分子周围形成一层外壳阻碍了免疫细胞与蛋白的接触保护了蛋白,掩盖了蛋白酶识别位点避免蛋白酶降解的发生,但同时也使蛋白的活性位点受到影响。中国药科大学田泓等[2] 用聚乙二醇修饰干扰素α2的研究表明活性损失与修饰率有关,修饰率保持在30%以内时生物活性保持较好M otoo Y amasaki 等[3] 在PEG 修饰重组人粒细胞集落刺激因子(rhG 2CSF )中发现修饰位点的多少(即1分子rhG 2CSF 与几分子PEG 结合)对半衰期的延长方面并无多大影响,但修饰位点少活性损失就相对少一些;为保持蛋白的生物活性,采取位点特异性修饰即将蛋白功能结构域中易与PEG 结合的氨基酸残基换成功能相似不干扰蛋白与PEG 结合的氨基酸 残基如赖氨酸替换成精氨酸[4] 。PEG 修饰应用十分广泛,它对酶、多肽、受体、抗体片断等均能实现偶联以延长半衰期,抗体药物是继疫苗之后的第二大生物技术药物产业,但是异体抗体容易产生免疫识别而被清除,经PEG 修饰后就可得到明显改善[5] ,从而为抗体更广泛地应用于疾病的治疗提供了基础。随着研究的不断深入,不少PEG 修饰蛋白药物已经上市或者进入临床(表2)。 第23卷第10期 中 国 生 物 工 程 杂 志 CHI NA BI OTECH NO LOGY 2003年10月
11.5 重组人生长素生产工艺 11.5.1 生长素的概述 11.5.1.1 生长素的合成基因 人类的基因组中含有两个生长素基因，人的生长激素由于表达基因的不同，转录后mRNA的成熟方式不同，蛋白翻译后的加工方式不同，蛋白与蛋白之间的作用方式不同，最终导致了人的生长激素的多样性。 11.5.1.2 人生长素的生理功能 生长素是很多组织生长发育所必需，主要作用有促生长、促进葡萄糖的摄取和氧化及抗脂肪氧化、抗胰岛素、促进蛋白质合成、促进矿物质的吸收及细胞中矿物质含量的增加、促进结缔组织的合成、促进胸腺素的合成与分泌及促进T 淋巴细胞的增生。生长素的生理作用贯穿于生命的全过程，它可以和其他激素产生协调作用，促进脂肪分解。幼年动物若生长素分泌不足，则生长矮小，人若得此病称为侏儒症，但智力不受影响；若分泌过多，则生长高大，人得此病称为巨人症。成年动物如果发生脑垂体功能亢进，生长素分泌过多则会出现骨骼畸形生长，肢端肥大，过高还会引起高血糖和糖尿病。 11.5.1.3 人生长素的临床应用 1985年，美国FDA首先批准了人生长激素用于治疗儿童生长素缺乏症。目前生长素已经广泛在许多国家使用，人生长素的主要适用症主要有：治疗侏儒症及儿童生长素缺乏症，在骨骼未闭合之前使用生长素，可以刺激骨骼端软骨细胞分化，增殖，刺激软骨基质生长，从而使身体长高。 调节心肾功能，治疗因慢性肾功能不全导致的生长迟缓。 治疗成人生长素缺乏症。 有助于手术后的伤口愈合，临床上用于治疗烧伤、溃疡及大手术后伤口的治疗。 用于延缓衰老，改善运动能力。可能提高机体的免疫力。 11.5.2 人生长素的生产工艺过程 11.5.2.1 工艺流程图 目前，人生长素的主要生产工艺是应用分泌型表达技术，利用大肠杆菌表达重组人生长素，此技术的收率高，受细菌蛋白的污染较少。 种子培养→发酵培养→离心→粗提→G-25层析→Phenyl层析→S-100层析→DEAE层析→得到原料药。 11.5.2.2 发酵培养控制 种子培养过夜，然后进行发酵，发酵时间一般为16-18小时，培养温度为37℃，期间发酵液的pH值保持在7.0-7.5，溶氧不能低于2019另外在培养过程中需要添加葡萄糖及微量元素。 11.5.2.3 初级分离 将发酵菌体进行冻融破碎处理后，按一定比例，加入4℃的由10mmol/L Tris和1mmol/L EDTA组成的pH 7.5的缓冲溶液中，80r/min搅拌1小时，
人生长激素HGH 生长激素HGH的发展 科学家早家1920年就知道了人体生长素的存在，但直到1958年才被用于临床治疗。它在临床上最大的限制是：它是由尸体脑垂体中提炼出来的。提炼几滴HGH需要数千个死人的脑垂体。但是在用了几年这样抽取出的HGH后，几个使用者被发现传染上了致命的病毒，病人肌肉逐渐萎缩，痴呆，几年后死亡，后来证实是疯牛病。因此美国食品药品监督管理局（FDA）在80年代命令停止一切提取自死人脑垂体的HGH应用于人体上。进入80年代后，伴随生物技术的突飞猛进以及基因工程的迅速发展，终于在1985年以基因技术，将人类的脱氧核糖核酸生产HGH的基因片段成功地植入单核细胞脱氧核糖核酸内，并通过细胞本身的复制，大量制造出HGH，再经精密分离法，提取出极为纯粹的HGH。最早Genentech公司制造出的是由192个氨基酸组成的，比天然的HGH多了甲硫氨酸，因此可以说并未完全成功。 直到1986年美国礼来大药厂通过同样的基因工程方法，成功地制造出了191个氨基酸的HGH。这时不但HGH已能够大量制造，而且价钱也较便宜。只是这时候，FDA只批准HGH 使用在侏儒症等无法正常成长的小孩身 上。美国史丹佛大学研究人员在121位 矮小儿童服用HGH的临床报告中指出， 这类矮小儿童，经2—10年补充HGH治 疗，共有80位身高达到正常理想高度， 比未服用HGH的对照组男生平均长高约 9.2公分，女生平均高出5.75公分。而 新英格兰医学杂志报导，成年前持续服 用HGH，到成人时身高会比未服用HGH 者增高2英寸（5公分）左右。后来其 他医生也纷纷效仿，使许多缺乏人类生长素而发育迟缓的青少年得到了有效治疗。 1996年8月美国FDA（美国食品药品监督管理局）终于正式批准HGH在临床上使用，用来治疗所有缺乏HGH的病人，也包括正常成年人。虽然在当时HGH对停止人体老化、逆转衰老的特殊功能已是医学界、科学界的共识，但是，一方面，因其价格十分昂贵，另一方面，
生长激素系列谈 目录： 1. 什么是生长激素 2. 生长激素是美国FDA批准唯一用于促进儿童生长的药物 3. 生长激素用量及疗程 4. 生长激素治疗疗效分析 5. 生长激素发展史 6.生长激素优缺点对比 01 什么是生长激素 生长激素（GH）是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素。生长激素对正常的生长是必须的，除有增加身高的作用外，对心脏、肾脏等的功能和皮肤、内脏、骨骼、肌肉、性腺等生长发育均起到重要作用；对人体糖、脂肪及蛋白质三大代谢均有较大的影响。 虽然生长激素缺乏者，不像胰岛素缺乏引起的糖尿病一样，不用胰岛素会立即出现生命危险，但也会引起矮小、骨质疏松、肌肉发育不良、易患心血管疾病、性发育不良、易衰老等一系列异常表现。 02 重组人生长激素适应症
重组人生长激素是美国FDA批准唯一用于促进儿童生长的药物。 全球药品审查最严格的机构——美国药品食品管理局（FDA），批准生长激素适应症1996 先天性卵巢发育不全2001 小于胎龄儿（SGA）2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿 1985 儿童生长激素缺乏症（GHD）1997 成人生长激素缺乏2003 特发性矮身材（ISS） 近年来还发现，rhGH在抗衰老、减肥治疗方面取得了较突出的疗效，荷兰的一项研究提示，rhGH对智力发育有一定促进作用。 生长激素是分子量约22KD的蛋白质，如果口服，会被分解。 目前rhGH使用方法与胰岛素类似，冻干粉剂应用厂家配送的注射用水溶解后，应用一次性注射器注射。 水剂可用隐针电子笔注射。由于孩子看不到针头减少恐惧感，5mm电子笔针头非常细，77%的孩子不会有疼痛感。短效生长激素每晚睡前1小时左右注射一次。 长效一周一次的生长激素，每周固定一天注射即可。 还有家长问道，某某增高药吃了能不能长高？ 卫生部批准的保健食品功能中并没有增高这一项，保健品中含有的成分如果刚好是小朋友缺少的可能可以起到长高的效果，但是，由于每个小朋友出现生长迟缓的原因不同，是否缺少以及缺乏哪一种营养素，需要到正规医院进行化验检测，针对具体缺乏的某项进行补充是最好的，盲目过量补充对身体不一定有益。这些营养物质其实和我们日常生活中所吃的食物营养一样，单靠它们治疗矮小，是不可能奏效的。 03 生长激素用量及疗程 推荐的参考用量：生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到 的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1-0.15I U/k g·d，每周0.23-0.35m g/k g；对青春发育期患儿、T u r n e r患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部份性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15-0.20I U／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：W H O标注生长激素1㎎=30U），一般不超过0.2u/k g/d。
重组人生长激素的8种临床应用 生长激素 随着生活水平的提高，儿童的平均身高也有了明显的提高，但是很多家长仍然觉得自家孩子达不到自己的“期望身高”。 其实，大部分都是正常的情况，但还是有个别身材矮小是由于生长激素缺乏所引起，这时就要引起注意，以免错过最佳的干预期。以下让我们来了解这种可让儿童长高的药物--生长激素。 生长激素是什么？ 生长激素分内源性和外源性两种。 内源性生长激素由脑垂体前叶中生长激素分泌细胞所分泌的，外源性生长激素则是用基因工程技术体外合成的重组人生长激素，合成的重组人生长激素具有与人体内源生长激素同等的作用。 生长激素的药理作用： 刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，刺激软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线形生长加速及骨骼变宽。
生长激素的临床应用 重组人生长激素自1985年美国FDA首次批准用于生长激素缺乏症后，又相继批准其用于慢性肾功能不全肾移植前、特发性身材矮小、小于胎龄儿、特纳（Turner）综合征、努南（noonan）综合征，普拉德-威利（Prader-Willi）综合征等。 重组人生长激素自问世以来，为广大矮身材患儿的治疗带来希望。以下介绍重组人生长激素的8种临床应用。 1、生长激素缺乏症 生长激素缺乏是由于脑垂体分泌的生长激素不足，导致儿童身材矮小。但生长激素缺乏症缺乏诊断的金标准，而生长激素药物激发试验是目前临床诊断生长激素缺乏症的重要依据，但该试验仍有一定局限性，因为存在一定的假阳性率，难以作为生长激素缺乏症诊断的金标准，应综合诊断。 辅助诊断的依据还包括①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数或减2个标准差以下；②3岁以下儿童长高<7cm/年，3岁至青春期前<5cm/年，青春期（男孩12~13岁，女孩10~11岁）<6cm/年；③匀称性矮小、面容幼稚；④骨龄落后于实际年龄； ⑤血清胰岛素样生长因子1水平低于正常等。生长激素缺乏症应尽早开始使用生长激素替代治疗，宜从3岁开始，坚持长期、持续、个体化的治疗原则。
缺水会让我们的身体衰老生病。除了水以外,还有一种物质的缺乏会让我们的身体衰老生病,这种物质就是生长激素。不仅是发育期,只要人还活着,脑下垂体就会一直分泌生长激素。生长激素不仅对生长过程产生影响,还会参与各种代谢过程,在免疫系统中起着重要的作用。因此,生长激素对正在长身体的孩子和成年人都是必不可少的物质。 成年人年轻10岁的方法 一般从20多岁开始,生长激素的分泌量将会逐年减少。研究结果显示,从20多岁开始,生长激素的分泌量每10年减少14%,60岁时的分泌量不到20岁的一半。但生长激素的分泌量存在个体差异。 生长激素不足,将加速衰老 生长激素不足,将会导致各种症状。例如精神不振、易疲劳、易怒或忧郁等,有时也会出现记忆力和注意力减退、失眠、脱发等症状。 问题是,很多人因这些症状而受到困扰,却不知道导致这些情况的原因就在于生长激素。尤其是人一过了50岁,生长激素很容易出现不足,因此必须提高警惕。 30岁刚出头的K小姐就属于年龄不大,生长激素分泌量却急剧减少的人。K 小姐从3年前开始一直受到慢性疲劳、抑郁症、脱发等症状带来的困扰,最后来到
了我的医院。K小姐之前曾去其他医院接受过综合检查,甚至做过CT和MRI检查,但一直没有发现什么异常。 听到K小姐的话后,我怀疑她可能患有“生长激素缺乏症”,于是给她安排了生长激素检查和矿物质、维生素、重金属、氧自由基检查,结果不出所料,K小姐的生长激素只有60岁老人的水平,30种矿物质缺乏8种,汞和铅中毒,可导致疾病和加快衰老的氧自由基水平也很高。 为了解决这些问题,我给她开了生长激素注射剂,并让她同时服用具有抗氧化作用的番茄红素和维生素C,还仔细告诉了她膳食疗法和运动的要领。为了补充矿物质,让她多吃裙带菜、海带、青海苔等海藻类食物,为了排除汞和铅毒,让她坚持吃大蒜、洋葱、牡蛎、鲍鱼、小球藻等。 大约1个月后,K小姐再次来到医院,高兴地告诉我一直困扰她的症状已经大部分消失了。6个月后的今天,K小姐还在坚持做膳食疗法和运动,并根据生长激素的分泌量逐渐减少注射剂量。 生长激素不足导致的症状 心血管疾病风险高:腹部肥胖是导致各种成人病的病因。当体内生长激素不足时,脂肪将集中到腹部,增加患上心血管疾病和动脉硬化、高血压、糖尿病、代谢综合征的风险。
对基因重组人生长激素在临床应用的建议 随分子生物学新技术的发展，基因重组人生长激素(r-hGH)已广泛应用于临床。在治疗生长激素缺乏症方面，国内外专家已取得了较成熟的经验，并肯定了疗效。近年来r-hGH也被应用于治疗非生长激素缺乏所致的矮身材，但有些疗效并不确切。为更好地将r-hGH科学、合理、有效地应用于临床，防止滥用，儿科内分泌遗传代谢学组在1998年12月的全国内分泌遗传性疾病学术会议上曾进行了讨论，现将较肯定的r-hGH临床应用的适应证综合如下。 一、生长激素缺乏症 生长激素缺乏症是由于垂体前叶生长激素分泌不足所致的身材矮小，是r-hGH治疗首选的适应证。临床以原发性生长激素缺乏症较多见。 临床特点 (1) 身高低于同年龄同性别正常儿童身高第3百分位以下； (2) 生长速率 < 4cm／年； (3) 骨龄落后实际年龄2岁以上； (4) 体形匀称、面容幼稚(呈娃娃脸)； (5) 智力正常； (6) 男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟； (7) 两种药物激发生长激素分泌试验均不正常，生长激素激发峰
值<5ug／L(5ng／ml)为完全性生长激素缺乏，峰值在5～10ug／L(5～10ng／m1)为部分性生长激素缺乏； (8) 血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)<0.5U／ml； (9) 已排除其他原因所致矮身材。 治疗 采用r-hGH进行替代治疗，剂量0.1IU／(kg．d)，每晚睡前30分钟皮下注射，开始治疗年龄宜早，可4～5岁。 疗程宜长，应持续到骨骺融合时。以3个月为一疗程，根据疗效反应及家庭经济状况再决定是否继续应用。 治疗初数月内部分患儿可出现亚临床甲状腺激素(T4)水平降低，应定期(1～3个月)检测。必要时可补充左旋甲状腺素片20～50ug／d，根据血清TSH、T3、T4水平加以调节。治疗过程中每3个月复查身高、体重1次，半年测1次IGF-1及GI-I抗体，1年复查1次骨龄。 GH治疗前已伴有继发性甲状腺功能低下者应先予甲状腺制剂治疗3个月，以后与GH合并治疗。 二、Turner综合征 Turner综合征又称原发性卵巢发育不全症，为X染色体缺陷病。 临床特点 (1) 身材矮小(第5百分位以下)，生长速率减慢(< 5 cm／年)； (2) 颈蹼、后发际低、乳头间距增宽、盾状胸、肘外翻和通贯掌纹； (3) 除少数患儿外，智能基本正常；
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910282012.0 (22)申请日 2019.04.09 (66)本国优先权数据 201811566087.3 2018.12.20 CN (71)申请人 中国食品药品检定研究院 地址 100050 北京市东城区天坛西里2号 (72)发明人 饶春明 王军志 姚文荣 范文红 于雷 秦玺 史新昌 刘兰 (74)专利代理机构 北京中知法苑知识产权代理 事务所(普通合伙) 11226 代理人 常玉明 张兰海 (51)Int.Cl. C12Q 1/6897(2018.01) C12Q 1/02(2006.01) C12N 15/85(2006.01) (54)发明名称 用于测定重组人生长激素融合蛋白生物学 活性的新方法 (57)摘要 本发明涉及荧光素酶报告基因法测定重组 人生长激素Fc融合蛋白的生物学活性。所述方法 利用STAT5反应元件(SGG1)和GHR 质粒，转染 HEK293细胞后获得稳定表达SGG1荧光素酶报告 基因和GHR的细胞株，加入生长激素Fc融合蛋白 刺激后，激活SGG1反应元件下游荧光素酶报告基 因表达，根据荧光信号值拟合四参数曲线确定生 长激素Fc融合蛋白的生物学活性。本发明针对生 长激素Fc融合蛋白的生物学活性测定建立了易 于操作、灵敏度高、变异系数小和准确性高的检 测方法，对于生长激素Fc融合蛋白的研发和生产 中的质量控制具有重要的指导作用。权利要求书1页 说明书5页 附图4页CN 110093451 A 2019.08.06 C N 110093451 A