艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodefic iency virus，HIV)感染导致的人体防御机能缺陷(尤其是细胞介导的免疫机能缺陷)，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。
自从1981 年发现首例艾滋病以来，全球已有数以千万计的HIV感染者，由于缺乏针对HIV的特效治疗方法，绝大多数感染者在发病后难逃死亡的厄运。预计至2020 年，将有2亿人感染HIV。因此艾滋病被称为“世纪癌症”。为了战胜艾滋病，世界各国的科学家研制出了许多治疗药物，这些药物可以大致分为以下三类：抗HIV病毒药物，免疫调节剂和机会性感染药物。本文将介绍其中最为重要的抗HIV病毒药物的现状和研究进展。
一、人类免疫缺陷病毒的病原学
为了了解抗HIV病毒药物，有必要对人类免疫缺陷病毒的病原学加以介绍。
1. 人类免疫缺陷病毒(HIV)的分子结构
HIV颗粒呈球形，直径90 nm～130nm。病毒的核心呈中空锥形，由两条相同的单链RNA链、逆转录酶和蛋白质组成。核心之外为病毒衣壳，呈20面体立体对称，含有核衣壳蛋白质。最外层为包膜，包膜上的糖蛋白(GP120，GP41和P17)有刺突状结构，是HIV与宿主细胞受体结合位点和主要的中和位点。HIV属逆转录病毒科慢病毒属，其RNA中含有gag、env 和pol基因以及6种调控基因(tat，vif，vpr，vpx (vpu)，nef，rev)。gag基因编码病毒的核心蛋白；pol基因编码病毒复制所需要的酶类(逆转录酶、整合酶和蛋白酶)；env基因所编码病毒包膜蛋白，是HIV免疫学诊断的主要检测抗原。调控基因编码辅助蛋白，调节病毒蛋白合成和复制。现有两型HIV：HIV-1和HIV-2，它们主要区别在于包膜糖蛋白上。HIV是一种变异性很强的病毒，不同的病毒株之间差异很大，甚至同一毒株在同一感染者体内仅数月就可以改变，使原中和抗体失去中和效能，这给HIV疫苗的研制造成很大困难。目前在全球流行的HIV-1毒株已出现三个组，即M、O和N 组，其中M组又可分为A到J10个亚型，而且亚型间的重组体已有发现。HIV-2现有A～F 6个亚型。目前也有学者根据病毒的生物学特性对HIV-1进行分群，如根据病毒与宿主细胞结合所利用的辅助受体的不同(CCR5、CXCR4)，分为R5 和X4毒株；或根据宿主范围及复制特性不同，分为非合胞体诱导株(NSI)和合胞体诱导株(SI)；有毒力株和无毒力株；快/高型和低/慢型等。
2. HIV致病过程
HIV主要感染CD4阳性T淋巴细胞，在T 淋巴细胞分类中，CD4代表T辅助细胞。CD4+T淋巴细胞是HIV感染的主要靶细胞，而其本身又是免疫反应的中心细胞。CD4+T淋巴细胞记数作为直接测定免疫功能的方法，是提供HIV感染病人免疫系统损害状况最明确的指标。CD4+T淋巴细胞记数测定的主要意义：①用于HIV感染者的疾病分期：凡CD4+T 淋巴细胞＜200/mm3或CD4+T淋巴细胞的百分比＜14%的HIV感染者可归入艾滋病。②判断HIV感染者的临床合并症（各种机会性感染与CD4+T淋巴细胞的相关性），如CD4+T淋巴细胞＜200/mm3时，容易发生卡氏肺囊虫肺炎；而巨细胞病毒感染和鸟分支杆菌感染常发生于CD4+ T淋巴细胞＜50/mm3的病人，极少见于CD4+T淋巴细胞＞100/mm3的病人。③帮助确定抗HIV药物治疗及机会性感染预防性治疗的适应症，例如，当CD4+T淋巴细胞＜200/ mm3时，应给予抗卡氏肺囊虫肺炎的预防性治疗。④抗HIV药物疗效的重要判断指标。
CD4+T细胞和巨噬细胞，整个过程分为三步：①HIV的包膜蛋白GP120与细胞表面的CD4结合，使GP41暴露。由于GP41的疏水性较强，它的一端就进入到靶细胞中去，于是病毒包膜与靶细胞融合，病毒核心随之进入靶细胞。在GP120与CD4结合时，GP120会采用“糖
衣”和“隐藏结构”等方法而逃避免疫系统的攻击。②HIV的核心进入靶细胞后脱壳，以基因组中的RNA链为模板，由逆转录酶催化生成一条单链的DNA(DNA负链)，然后由核糖核酸酶将RNA模板降解，空出的位置让第二条互补的单链DNA合成(DNA正链)，所形成的双链就是前病毒。③前病毒在胞浆中形成后进入细胞核，在整合酶的催化下，整合到细胞的基因中去。HIV一旦进入靶细胞，病毒就开始了它自己特有的生命周期，最终杀死T4细胞，摧毁人体免疫力。
HIV致病过程及抗HIV作用的靶点
二、抗HIV病毒药物的作用靶点
HIV病毒的生活周期包括吸附、脱壳、逆转录、整合、转录、翻译和包装等过程，其中任何一个过程均可作为药物治疗的靶点。下表所列是一些已证明对HIV病毒具有抑制作用的，针对这些靶点的药物。
三、针对HIV病毒的酶抑制剂
1. 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)
NRTI为最早使用的抗HIV药物，可以与脱氧核苷竞争性地与逆转录酶结合，从而抑制HIV的复制。该类药物现在至少有6个品种：①齐多夫定zidovudine(AZT或ZDV)；②地丹诺辛didanosine(ddl、Videx)；③扎西他滨Zalcitabine(ddc)；④司他夫定Stavudine(d4T)；⑤拉米夫定Lamivudine(3TC)；⑥阿巴卡韦abacavir(1592U89Ziagen)。
其中，AZT是1987年在临床上最先使用的抗HIV药物，单一或二联治疗HIV 感染。由于这种治疗通常在6个月内即出现明显的耐药性，而且对机体的免疫重建不佳，因而很少取得疗效。
齐多夫定是第一个被批准上市的抗艾滋病药，抗病毒活性高，生物利用度好，抗艾滋病的短期效果最好，是治疗艾滋病的首选药。但其具有抑制骨髓生长的严重不良反应，并且连续用药6个月后容易产生耐药性，所以宜和去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定等交替使用。去羟肌苷能减少致病菌感染的发病率及延长病人的生存时间，为抗HIV感染的另一首选药，可与齐多夫定合并用药。适用于成人或6个月以上感染HIV严重的儿童、或对齐多夫定不能耐受者及治疗期间有明显恶化的艾滋病患者。
阿巴卡韦口服生物利用度可达76%～100%，并可进入中枢神经系统，耐药性发展较慢，且患者的耐受性较好，但有3%的患者有过敏反应，使用时须提高警惕。
本类药主要治疗AIDS 及其相关综合征，减少机会性感染，但仍无法根治AIDS，且大多数有严重不良反应，需长期或终身用药。
2. 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)
非核苷类逆转录酶抑制剂通过与逆转录酶的非底物结合部位结合而抑制HIV逆转录酶的活性。该类药物主要有：①奈韦拉平nevirapine；②地拉韦啶delavird；③依非韦伦efavirene 等。
其中地拉韦啶与其他抗HIV 药合用治疗HIV 感染，包括新近感染而无症状的患者。另外，奈韦拉平对对核苷类敏感或耐药的HIV 病毒均有活性。近期研究发现在产妇分娩时和婴儿降生后一次性给予奈韦拉平，即可获得与AZT一样的阻断效果，而费用却低廉得多。
依非韦伦为1998年美国食品与药品管理局批准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂，是治疗HIV-1感染的特效药，其抑制HIV-1复制的活性强(IC95 为1.5～3.0nmol/L)，t1/2为52～76h，每日只需服药1次，耐药发展慢，患者耐受性好。在一项临床实验中，依非韦伦/齐多夫定/拉米夫定联合治疗，用药24周，疗效优于标准三联治疗方案(茚地那韦/齐多夫定/拉米夫定)。
依非韦伦/茚地那韦二联疗法亦可长期将血浆内病毒数降低到检测水平以下，未见严重不良反应。
此类药物的毒副反应主要是皮疹。
3. HIV蛋白酶抑制剂(HIV-PI)
1995年蛋白酶抑制药经临床试用后取得成功，其应用标志着AIDS 患者生命和生活质量出现了转折。其作用机制为阻止HIV感染的细胞分裂为新的HIV 感染细胞，并抑制病毒复制，在急性感染的淋巴干细胞中显示出较强的抗HIV-1、HIV-2 活性，对齐多夫定耐药的HIV-1亦有效。代表药有：①沙奎那韦saguinavir；②茚地那韦indinavir；③利托那韦ritonavir；
④奈非那韦nelfinavirr；⑤安普那韦amprenavir；⑦lopinavir等。
其中沙奎那韦对HIV-1(包括齐多夫定耐药株)、HIV-2均有较强的活性，对慢性感染细胞也具有抗病毒活性。利托那韦在血清和淋巴结中的浓度较高，主要用于晚期HIV感染患者，和其他抗病毒药物联用，对早期HIV感染患者可减少不良反应发生率，增加有效率。茚地那韦对HIV-1(包括齐多夫定和奈韦拉平耐药株)、HIV-2均有较强的活性，口服生物利用度好，安全性高并有较好的中枢神经系统渗透性，在淋巴结内浓度较高且抗病毒作用时间较长。但其单独使用时易产生耐药性，宜和核苷类逆转录酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂联用。lopinavir的代谢速度非常快，而利托那韦可以抑制其代谢，从而提高其血药浓度，延长其半衰期，所以临床上一般应用的是lopinavir/利托那韦(400+100mg)的复合制剂。
该类药物与核苷类联用可有效地抑制HIV复制，并减少不良反应。
4. HIV-1侵入细胞的抑制剂
侵入抑制剂是一种新的实验性抗逆转录病毒药物。本类药物以干扰HIV 与宿主细胞的粘附融合而达到抗病毒的作用。阻断HIV-1进入细胞有两个靶点：一是以细胞膜蛋白为靶点，如CD4阳性T细胞或辅助受体；二是以病毒膜蛋白为靶点。多数抑制药(多硫酸盐、多磺酸盐和zintevir等)干预GP120 与辅助受体的过程。化学受体CCR5和CXCR4是HIV-1进入CD4阳性T 细胞和其他细胞的必要受体，附着剂可干扰其过程，发挥抗HIV-1作用。目前处于研究阶段的药物有T-20和BMS-806，前者是融合酶抑制药，通过与GP41的部分结构结合阻止HIV与宿主细胞的结合，而达到抗病毒的作用。据报道能够在2周内杀灭患者血液中HIV最高达99%。该药已经进行了近1a的临床试验。后者可直接抑制巨噬细胞嗜性、T细胞嗜性和双嗜性的HIV-1实验株，对HIV-1临床分离株有明显抗病毒活性。
5. 整合酶抑制剂
整合酶是继转录酶、蛋白酶、融合酶之后又一个新靶点。由于没有现成的先导化合物和相应的科学方法，整合酶抑制剂的研究仍处于起始阶段。核苷酸类是第一类与整合酶作用的药物，其代表药物是齐多夫定单核苷酸，另外还有二酮类、硫氮硫扎平类、咖啡酰基衍生物类、Lame Ilarina-20硫酸盐类、苯乙烯喹啉类等部分处于研究阶段的药物，至今还未有经批准通过的抑制整合酶的药物。
6. 其它靶点抑制剂
戊聚糖多硫酸酯可以抑制HIV-1的Tat蛋白，抑制HIV的转录和翻译[14]。azadicarbonamide等通过特异地结合NCp7的锌指结构可以阻断HIV的组装过程。这些化合物仍均处于研究阶段，至今尚未批准上市。
四、抗HIV病毒的“鸡尾酒”疗法
谈到抗HIV病毒的药物治疗，就不能不介绍“鸡尾酒”疗法。1996 年，由华裔美籍科学家何大一提出的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，是人类治疗AIDS研究进程中一个里程碑。这一被人们通俗地称为“鸡尾酒”疗法的抗HIV联合疗法，显现了强大的抗病毒作用。采用该疗法，AIDS患者血液中的病毒载量迅速下降，CD4细胞迅速增加。此后，美国和欧洲发达国家开始以此疗法作为AIDS常规治疗方法，予以广泛应用。鸡尾酒疗法的标准方案为：一个HIV-PI药加上两个核苷类HIV RT抑制药。在选择NRTI作联合治疗时，须将在活化细胞内抑制HIV作用强的AZT、d4T与在静止细胞内抑制HIV作用强的ddI、ddC及3TC 互相配伍。
近年来，其联合用药组方也进一步调整，使疗效更加明显，对病毒抑制的时间也大大延长。针对该疗法不能从感染者体内彻底清除HIV，治愈AIDS；而且价格昂贵，用药有不良反应，停药后
病毒载量试验是对感染者体内游离的核酸RNA含量的定量测定，通常检测标本是血浆，目前常用的方法主要有3种：逆转录聚合酶链反应系统(RT-PCR)、分支DNA信号扩大系统(bDNA)和核酸序列扩增系统(NASBA)。病毒载量是药物疗效评估和疾病发展的重要指标，已广泛应用于HIV实验室研究、感染早期检测、感染者预后判断和抗病毒疗效观察等。当VL测定应用于感染者临床管理时，应该注意坚持使用同一种检测方法、避免在并发感染治疗后或免疫接种后4周内检测，只有当VL比基线水平高出3倍以上或VL的对数值增加0.5 以上，才能判定VL发生了显著变化。病毒载量会反弹的缺点，科学家又在治疗方法上进行新的探索，研制出AIDS治疗新方法包括替代疗法和间断疗法。替代疗法即抗肿瘤药羟基脲与核苷类的逆转录酶抑制药地丹诺辛(DDI)合并运用替代“鸡尾酒”疗法。替代疗法的效能虽不及“鸡尾酒”疗法，但仍可在4～6个月内使患者血液中的高病毒含量逐渐降低到很低水平，CD4细胞较慢地持续回升。治疗过程中，患者的临床症状和预后均得到明显改善。同时，由于此两种药物的作用原理不同，病毒不会产生耐药。而且，其花费较常规抗HIV治疗大为减少。间断疗法即在“鸡尾酒”疗法治疗过程中间断停药。因为长期的“鸡尾酒”治疗，虽可使病毒降低到检测不到的水平，但由于机体接触不到病毒抗原的刺激，免疫系统对病毒的免疫力也在随之下降，停药后则会出现病毒反弹。据称，间断疗法可在用药期将病毒控制在低水平，停药期反弹的病毒可对免疫系统进行刺激，但又不致于造成严重的或长期的损伤。同时，医疗费用也可大大减少。
五、抗HIV药物研究的一些新进展
尽管高效抗病毒疗法曾对HIV感染有很好的疗效，但因HIV的变异性和对抗HIV药物易产生耐药性，现在HAART的疗效已大大降低，而且新病毒株的产生更需人们去寻找新的抗HIV药物，进一步完善HAART疗法。以下介绍的就是抗HIV药物研究的一些新进展。
(一) 抗HIV病毒的疫苗
HIV疫苗包括灭活疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗、重组亚单位疫苗、肽疫苗、病毒样颗粒、DNA疫苗。目前，灭活疫苗仅用于治疗性实验，活的感染性载体疫苗部分正进行Ⅰ期临床实验，重组亚单位疫苗如rgp120、rgp160等正进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床实验，少数肽和脂多肽疫苗以及一些病毒颗粒假病毒体疫苗也处于临床前实验阶段。DNA疫苗是广受关注的热点，部分已进入Ⅰ期临床实验阶段。然而，疫苗开发是一个漫长过程。各期临床研究都要历时数年。例如，目前正在研究的候选疫苗将要经过数年的I和Ⅱ期临床试验，之后才能进入大规模Ⅲ期效力试验。然后，效力试验在最后1例病人注册之后可能再需时数年以评估保护效果。因此，尽管抗HIV病毒疫苗的前景乐观，但临床观察的现实使其逊色不少。当
前还没有正式进入临床的疫苗。以下是对各种疫苗的具体介绍：
尚无HIV疫苗进入临床。
1. ALV AC疫苗：将HIV基因引入对人体无害的金丝雀痘活病毒中，附加应用HIV外壳糖蛋白GP120所制作的辅助剂。这种疫苗不仅能引发人体产生对HIV的细胞免疫，还能产生HIV抗体。该类疫苗主要针对HIV-1B型病毒。
2. GP120疫苗：应用HIV外壳的糖蛋白GP120制成GP120疫苗，这种疫苗的耐受性很好，临床与实验室的安全性均佳，疫苗接种后无艾滋病样疾病或免疫抑制的证据。由于疫苗不含HIV-1或其完整基因，因此不可能因接种疫苗而感染HIV-1。
3. HIVDNA疫苗：将能引起机体免疫反应的HIVDNA直接注入人体内，进入人体细胞，使机体产生类似HIV活疫苗的效果，但并不使用完整的病毒。动物实验效果很好。该疫苗研制的初衷是用于HIV携带者，防止病情发展成为艾滋病，由于发现不良反应小，现已获得美国食品与药品管理局批准，在健康人中开始临床实验。
4. HIV活疫苗：应用去掉了致病基因的HIV活病毒制成HIV活疫苗，具有较高的滴度，该疫苗不用注射直接感染伤口即可接种。考虑到其安全性，目前仅限于动物实验，还未进行人体实验。
5. 其他疫苗：HIV病毒复制所必需的蛋白质Gag、Tat、Rev、Nef等已得到深入的研究，可作为抗原决定簇来设计HIV疫苗。根据Tat蛋白设计的疫苗在体外和体内实验中均得到理想的结果，目前已用来免疫猴，并用猴免疫缺陷病毒(SIV)攻击，可望在近期有所突破。
(二) 抗HIV病毒的基因药物
抗HIV-病毒的基因药物就是将能抑制HIV复制的外源基因导入到感染HIV的或正常宿主细胞以产生抗病毒效果。主要有：反义RNA(包括核酶)、RNA诱饵及以蛋白为基础的基因药物。
1. 反义RNA的抗HIV-l的作用
反义RNA是指能与特异的mRNA分子互补结合的一段RNA分子，它从翻译水平封闭基因表达，并干扰mRNA的剪切、加工而实现抗病毒作用。
核酶(Rz)是具有特异切割靶RNA的一种特殊的反义RNA分子，由具有切割作用的活性中心及与靶序列特异互补的侧翼序列组成。根据其二级结构不同分为锤头结构核酶及发夹结构核酶。核酶不仅具有高度特异性的裂解靶RNA的作用，而且在裂解后能自行脱落，再和其他的靶分子结合、定点切割，故为高效特异的反义RNA。它对新侵入的病毒RNA、从前病毒刚转录出的RNA、mRNA、成熟的病毒基因组RNA均起作用。Michienzi等构建了针对Rev前体mRNA的核酶(Rz)及活性中心突变体(Rz m)，转导Jurkat细胞得到稳定表达，用HIV-1 ⅢB株感染此细胞，转导Rz的细胞产生p24抗原较转导Rz m的细胞产生的明显降低，显示这种对HIV-l的抑制是由核酶的催化活性完成的，而非其反义的作用。Wang等构建的靶向于tat的核酶转导CEM T4细胞及PBL细胞，均能抑制HIV-l感染，且未见靶序列发生突变。1997年核酶抗HIV-l的I期临床试验，取得了令人鼓舞的结果。
2. RNA诱饵的抗HIV-l作用
RNA诱饵是利用病毒复制过程中的调节网络，引入外源核苷酸序列，高度表达能与病毒复制过程中重要的调节蛋白结合的RNA分子，这种RNA分子能和病毒相应的基因竞争性地结合这些调节蛋白而抑制病毒的复制。在抗HIV-1的RNA诱饵中，常用TAR或RRE 相应序列为诱饵，大量的体外实验已显示出RNA诱饵有良好的抗HIV-l复制的作用，如导
入293细胞的HIV-2 TAR序列诱饵(TAR-2)对HIV-l及HIV-2的感染均有抑制作用；另有研究示多聚TAR-1诱饵对HIV-l及SIV有同样的抑制效应，表明病毒基因的变异并不影响诱饵与病毒蛋白的结合，避免了由于病毒变异而产生对抗HIV-l治疗的抵抗。RNA诱饵与其他反义RNA、核酶或单链抗体(Fv)联合应用具更强的抗病毒作用。Kohn等将RRE诱饵用逆转录病毒载体导人4例HIV-1感染者的骨髓干细胞再输回患者体内，进行1年的临床观察，未见任何毒副反应，显示其临床应用的潜力。
3. 以蛋白为基础的抗HIV-l的基因药物
在细胞内导入外源基因使合成病毒蛋白的突变体或针对病毒成分的单链抗体，干扰病毒基因的逆转录、病毒蛋白的合成及释放。已构建的有代表性的病毒蛋白突变体为Rev M10，该突变体是采用定点突变技术构建的使野生型Rev蛋白于第78、79位的亮氨酸、谷氨酸分别被门冬氨酸、亮氨酸取代，这种突变的蛋白与RRE结合能力无改变，但丧失了其反式激活活性，因而可与野生型蛋白竞争结合位点，对HIV-l的复制产生剂量依赖性的抑制作用。1998年Ranga等在一系列研究的基础上将用逆转录病毒构建的Rev M10导入3例HIV-l阳性者的CD4+T细胞，体外有明显的抑制HIV-l的作用，将此转导细胞再回输患者体内显示能较长时间(6个月)的表达Re M10，未见由外源蛋白引起相关免疫反应。(三) 其它最新研究报道巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)可用于AIDS晚期治疗。这种药物是一种将人血管细胞移植给仓鼠而增殖的糖蛋白，能激活小吞噬细胞，吞噬杀灭分支杆菌，达到针对AIDS晚期条件致病菌的治疗的目的。
蓝藻抗病毒蛋白N(cyanovirin-N)是一种从椭孢念珠藻中分离出的抗病毒活性蛋白，能够有效地抑制多个亚型的人类免疫缺陷病毒Ⅰ(HIV- Ⅰ)、Ⅱ(HIV-Ⅱ)以及猴免疫缺陷病毒(SIV)。CV-N的上述特性使它可能成为艾滋病的潜在高效治疗药物。大量研究证明，CV-N与GP120具有高度亲和性并能够阻断由包膜蛋白介导的
细胞融合(cell fusion)又称细胞杂交(cell hybridization)，是指两个或两个以上的细胞融合成一个细胞的现象。体外动物细胞的融合，一般多用灭活的仙台病毒(Sendaivirus) 或聚乙二醇(polythyleneglycol，PEG)诱导两种细胞融合，制成一种新品系的杂交细胞(hybrid cell)，此杂交细胞具有很强的生命力，增殖旺盛。细胞融合术是细胞遗传学、细胞免疫学、病毒学、肿瘤学等研究的一重要手段，也是制备单克隆细胞株的重要技术。细胞融合过程，从而阻止病毒的扩散。CV-N的出现标志着天然多肽抗艾滋病药物时代的到来。
综上所述，尽管针对HIV病毒的治疗仍是当今医学的一大难题，但经过二十多年的不懈努力，人类在HIV面前并不是束手无策的，相信在不远的将来，随着医药科学的不断发展，人类必将战胜艾滋病这一“世纪癌症”。
抗艾滋病药物主要有以下几类： 抗逆转录病毒药物 这类药物可作为ＲＴ（ＨＩＶ在ＤＮＡ过程中起主导的酶）的底物或竞争性抑制药阻止病毒的复制。这类药物主要分为以下5类。 核苷类 类为最早发现的ＨＩＶＲＴ抑制药。(ＡＺＴ)是1987年在临床上最先使用的抗ＨＩＶ药物,单一或二联治疗ＨＩＶ感染。由于这种治疗通常在6个月内即出现明显的耐药性,而且对机体的不佳,因而很少取得疗效。目前临床应用的新药有(ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ)、(ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ)等双脱氧核苷类。主要治疗ＡＩＤＳ及其,减少,但仍无法根治ＡＩＤＳ,且大多数有严重,需长期或终身用药。 非核苷类 非核苷类逆转录酶抑制药代表药为地拉韦定(ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ),该药与其他抗ＨＩＶ药合用治疗ＨＩＶ感染,包括新近感染而无症状的。另外,(ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ)也为非核苷类逆转录酶抑制药,对对核苷类敏感或耐药的ＨＩＶ病毒均有活性。近期研究发现在时和降生后一次性给予奈韦拉平,即可获得与ＡＺＴ一样的阻断效果,而费用却低廉得多。 蛋白酶抑制药 抑制药1995年蛋白酶抑制药经临床试用后取得成功,其应用标志着ＡＩＤＳ患者和出现了转折。代表药有沙喹那韦、(ｒｉｔｏｎａｖｉｒ)和吲哚那韦等。该类药物与核苷类联用可有效地抑制ＨＩＶ复制,并减少不良反应。 侵入抑制药 侵入抑制药是一种新的实验性抗药物。本类药物以干扰ＨＩＶ与宿主的粘附融合而达到抗病毒的作用。目前处于研究阶段的药物有Ｔ20和ＢＭＳ806。 整合酶抑制药 这类药物的研究仍处于起始阶段。类是第一类与酶作用的药物,其代表药物是齐多夫定,另外还有二酮类、硫氮硫扎平类、类、Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎａ20盐类、类等部分处于研究阶段的药物。 免疫调节药物 如、2和等,都具有抗病毒、抗感染和增强免疫调节的作用。其中白细胞介素2还可使患者增加,改善。近年来,在促进生长、、调理方面的显着效果使其在ＡＩＤＳ治疗中倍受关注。此外已建立的免疫功能抑制的证明在免疫力增强和Ｔ细胞之间相互调节中也有一定作用,故其在ＡＩＤＳ治疗领域有着广阔的研究应用价值。 抗机会性感染药 临床上抗ＡＩＤＳ辅助用药的主要分为4类： 第1类用于,主要药物为和戊双咪,二者单用或复用均有一定疗效。 第2类用于新型隐感染,代表药物为两性霉素Ｂ和5?,前者和大,需小剂量。 第3类用于细胞感染,根据细菌及来选用不同,对非典型鸟型分支感染的治疗与抗相同,但时间稍长。
1、全身用抗真菌药的品种分析 《全国医药经济信息网》入网医院2002年～2004年共从 180余家医药企业购入抗真菌药，其中各年销售金额排序前4 位的药品分别为特比萘芬、益康唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑；所属类别分别为烯丙胺类、咪唑类抗真菌药，详见表1。 表1、2002年～2004年抗真菌药各年 销售金额前10位药品对比 ———————————————————— 排序 2002年 2003年 2004年———————————————————— 1 特比萘芬特比萘芬特比萘芬 2 益康唑益康唑益康唑 3 硝酸咪康唑硝酸咪康唑硝酸咪康唑 4 联苯苄唑两性霉素两性霉素 5 酮康唑斑蝥素斑蝥素 6 两性霉索联苯苄唑联苯苄唑 7 环吡酮胺酮康唑酮康唑 8 斑蝥素复方酮康唑复方酮康唑 9 克霉素/苯甲醇环吡酮胺硫化硒 10 硫化硒硫化硒环吡酮胺———————————————————— 对销售金额排序前4位抗真菌药，具体从药理学、药动学、制剂上分析可知各具优势，亦为排序较前的因果所致。 1.1 特比萘芬(Terbinafine)：商品名为疗霉舒、兰美抒、丁克，由瑞士原山道士公司研制，1991年5月首次在瑞士上市，为口服和局部使用的烯丙胺类抗真菌药，其体外抗真菌谱广，包括皮肤真菌、丝真菌、二形真菌、暗色孢真菌和酵母真菌；在其MIC内对皮真菌、曲霉菌、短尾帚菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌显示初步杀菌作用，但对白色念珠菌仅有抑制活性。作用特点包括：①亲脂性，短期内即入皮肤角质层，服后迅速聚集在皮脂中，皮脂中药物浓度较血浆高25倍，在角质层和毛发中持续高浓度，且迅速地扩散到指(趾)甲板；②杀真菌力强，可缩短慢性真菌病(甲癣等)的疗程，并可减少复发；③不作用于细胞色素P450，高度选择作用于真菌膜的角鲨烯环氧酶，故有利于肝、肾功能不全者，体弱者和儿童真菌病的治疗；④血浆半衰期长(11h～16h)。目前上市剂型有片剂、胶囊、凝胶、溶液、搽剂和膏剂，生产企业主要有瑞士诺华制药有限公司、山东齐鲁制药厂等。 1.2 益康唑(Econazole)：由比利时杨森公司开发，首次上市时间为1974年11月。作用特点包括：①抗真菌谱广，对皮肤癣菌、酵母菌、双相型真菌、曲菌等均有杀菌和抑菌作
组织学与胚胎学 论文综述 免疫系统研究进展 ——艾滋病的研究进展 Advance in the Research of immune system ——Advance in the research of Acquired Immune Deficiency Syndrome 专业：2012针推班 学号：12211037 姓名：申博 完成时间：2013年6月20日
免疫系统研究进展 ——艾滋病的研究进展Advance in the Research of immune system ——Advance in the research of Acquired Immune Deficiency Syndrome 作者：申博（ShenBo) 摘要： 艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（又译：后天性免疫缺陷症候群)。1981年在美病毒”（又称艾滋病病毒）而引起的免疫系统全面崩溃为特征的传染病。艾滋病己在全球范围内成为严重危害人类生存与发展的公共卫生和社会问题。我国艾滋病的流行经过传入期、扩散期，目前己进入快速增长期，处于全国低流行和局部地区及特定人群高流行并存的态势。本文介绍的是有关HIV药物治疗的一些近期研究进展。 关键词：免疫系统；艾滋病病毒；抑制剂；药物治疗 Abstract:AIDS is acquired immunodeficiency syndrome (also translated: acquired immunodeficiency syndrome). In the United States in 1981 virus "(also known as the AIDS virus) and the immune system caused by the collapse of infectious disease. AIDS has become a serious public health and social problems harm to human survival and development in the world. China's AIDS epidemic through afferent phase, diffusion stage, has entered a period of rapid growth, in the trend of high prevalence in both national and local area and the low prevalence of specific population. This is the HIV drugs in the treatment of some recent research progress. Key word:immune system; The AIDS virus;inhibitor;medication 前言： 自1981 年美国发现首例艾滋病 (AIDS) 患者以来，全球累计感染者总数已达 6 900 万，死亡者总数超过 2 000 万。我国在1985年6月发现第一例艾滋病以后，患艾滋病的
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
目录 1、我国肿瘤流行病学情况和抗肿瘤用药市场规模 (4) 1.1流行病学现状和趋势 (4) 1.2抗肿瘤用药市场情况 (5) 2、肿瘤的重要概念梳理 (7) 2.1肿瘤的定义和诊断 (7) 2.2肿瘤的发生、进展和预防 (7) 3、国内抗肿瘤药物治疗市场的拉动力量 (9) 3.1国内肿瘤发病例数和发病率可能长期提升 (9) 3.1.1发达国家表现出了明显的高肿瘤发生率 (9) 3.1.2早期筛查在肿瘤发生率的提升中具有重要推动作用 (10) 3.2中国和美日具有癌症发病率对标的基础 (13) 3.2.1医疗可及性的追赶 (13) 3.2.2饮食习惯和部分疾病流行病学存在明显异同 (14) 3.3肿瘤药物价格对市场影响的分析 (20) 3.4其他重要推动因素 (23) 3.4.1准入门槛和审批速度提升 (23) 3.4.2国产创新药物仿制、研发能力的提高 (24) 4、影响国内抗肿瘤药物市场扩大的潜在因素 (26) 4.1肿瘤早期筛查对抗肿瘤药物的影响 (26) 4.2抗肿瘤药物支付体系的影响 (26) 4.3抗肿瘤药物市场竞争趋于激烈 (30) 4.4其他潜在影响因素 (31) 5、关于目前抗肿瘤治疗渗透情况的分析 (32) 图表1：肿瘤新发病例数和增长速度 (4) 图表2：城乡肿瘤发病率对比 (4) 图表3：男女肿瘤发病率对比 (4) 图表4：年龄和肿瘤发病的联系 (5) 图表5：肿瘤发病构成 (5) 图表6：抗肿瘤药物市场增长情况和规模（亿） (6) 图表7：各用药领域滚动增长速度 (6) 图表8：影响肿瘤发生的因素 (7) 图表9：肿瘤的演化 (8) 图表10：肿瘤全球流行病学情况 (9) 图表11：高收入国家和中高收入国家肿瘤发病率对比 (9) 图表12：高收入国家和中高收入国家肿瘤发病数（例）对比 (10) 图表13：中国胃癌（左）、结直肠癌（中）和日本胃癌5年生存率（右）情况 .. 11图表14：日本对胃癌、结肠癌的筛查覆盖率逐渐提升 (11) 图表15：中国40-69岁人口占总人口比例 (12) 图表16：PSA筛查催动美国前列腺癌诊断率上升 (12) 图表17：美国各州HAQs评分情况 (13) 图表18：中国各省HAQs评分情况 (13)
抗艾滋病HIV用药市场分析 一、抗HIV市场与需求 病毒具有自我复制合成的特性，是一类最原始的在动物细胞内寄生的非细胞生物，自从1898年Beijerinck首次提出病毒概念后，病毒种类已由最初的几十种发展到今天的数千种，给人类健康带来巨大的危害。免疫缺陷病毒的滋生，使艾滋病（AIDS）患者每年递增，在发展中国家和贫穷落后的地区，由于缺乏有效的督导与控制，导致了感染率直线上升。 据世界卫生组织浆报道显示，自1981年发现和报告艾滋病以来，全球感染者累计6900万人，其中死亡人数占40%，每年约新增500多万HIV感染染病例，目前HIV/AIDS患者总数达4200多万人，若不能有效的预防控制，预计20年后HIV感染者将达2亿人。从地域上看，在撒哈拉以南的非洲地区的患者占据了70%，而病死率已达八成；在拉丁美洲和加物比地区流行率也较高，60％感染者失去生命，而亚洲也已呈现出快速蔓延的趋势。 纵观全球的HIV/AIDS感染情况，与文化素质、思想意识、贫富状态和卫生保健系统有着极为密切的关系，在多种传播方式中，性爱、体液、血液是传播的主要媒介，毒品注射、违法采集血浆结下了恶果，虽然艾滋病的直接病死率仅次于恶性肿瘤，但机体免疫功能下降后，继发性机会性感染或恶性肿瘤已成为致命的主要因素。 联合国艾滋病中国专题组认为，中国已处在艾滋病灾难的边缘，2003年中国疾病预防控制中心与世界卫生组织、联合国艾滋病规划署和美国疾病控制中心的共同分析显示，中国现存免疫缺陷病毒感染者为84万人，AIDS患者约占10%，约占亚洲地区的1/5，在全球居第14位，HIV感染者占全国总人口0.066%。专家估计的数字要比这个大，尤其在易感染群体中呈现出快速增长的态势。 随着人类免疫缺陷病毒在全球的快速蔓延，抗HIV药物已悄然发展成为产销两旺的市场，年销量增长率约在13％-15％左右，在发展中国家有降价策略和呼吁中，销售收入未能得到同步上升，但也占据了重要的一席。据Pharma Business杂志公布的2000年全球畅销500强药物中，抗HIV药物市场已达50.42亿美元，主要由世界七大制药厂商把持，其中逆转录酶抑制剂山65%，蛋白酶抑制剂药物占35%。 在众多抗艾滋病毒药物生产商中，葛兰素克克、百时美施贵宝和雅培已成为前三强，2002年3 家的抗HIV药物销售额已达40亿美元，占全球的3/4；2003年抗HIV药物市场已近60亿美元，平均年增长率约5.5％，其中：葛兰素史克拥有的6个药品形成了创收能力，2003年销售收入已达15.01亿英镑，比上一年的14.65亿英镑增长了2.5％，百时美施贵宝5个药品为16.73亿美元，比2002年的16.1亿美元增长了3.9％。国外分析家预测，到2005 年世界7大主要市场抗HIV药物的销售额将增至71亿美元，而且不约而同的把目光瞄准了巴西、中国、印度、南非和泰国这五个新兴的市场。 二、抗免疫缺陷病毒药物开发 自从第一个艾滋病治疗药物齐多夫定问世以来，美国FDA已相继批准了80多种预防治疗人类免疫缺陷病毒药物，疗效显著倍受推崇的已有20 多个药物，被认为对AIDS感染者病情具有较好的缓解和控制作用，我国已批准进口8种，自己开发的产品已经上市销售。 核苷酸是构成细胞和病毒遗传基因的重要物质，对核苷酸的修饰所得到的抗代谢物，能抑制核酸合成酶，阻断病毒的复制合成，20世纪下半叶，国外上市了许多核苷酸类抗病毒药物。自1996年后，艾滋病治疗领域有了重大的突破，设计了具有高活性的逆转录酶制剂和蛋白酶抑制剂复方制剂，常用多种不同机制的药物协向发挥作用，达到早期干预的目的，目前推荐方案是两种核苷逆转录酶制剂与蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂复合疗法，
部分抗感染药物市场分析 抗感染药物分抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物、疫苗和抗原生动物药物。各类抗感染药物具体销售情况是：抗生素占抗感染药物市场的最大份额，约70%；抗病毒药物居第二位，占大约15%的份额；第三位为抗真菌药物，占大约10%的份额；其余则为疫苗和抗原生动物药物等小品种。 近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，全球抗生素的市场份额约为250～260亿美元，各大制药企业纷纷投入巨资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断出现。在中国医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第一位，年销售额已超过600亿元人民币，占全国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家生产各类抗生素，产品竞争异常激烈。 当前，全球的抗生素市场增长空间有限，加上新产品不断上市，市场竞争日益激烈。在各国逐步改善环境卫生的条件下，致病菌也随之受到控制，使抗生素的使用量逐步减少，另一方面，人类经过长期使用抗生素，也认识到滥用抗生素的严重后果，故对使用抗生素更趋于谨慎。 自2003年以后，全身抗感染药物已跌出了全球最畅销药物排名前十强，其增长也落后于全球药物的平均增速。 抗感染药物一直是竞争激烈的药物之一。我国虽然从2001年开始实施的招标采购等医改措施和反对抗生素滥用的呼声对这个药品种类的市场影响很大，但随着我国经济持续增长，人口增长和老龄化，人们生活水平不断提高，抗感染药物新药频出等诸多因素的影响，我国抗感染药物销售数量和销售金额一直呈增长趋势 与国际市场不同，感染性疾病是我国目前临床上最为常见的一种疾病，也是引起患者死亡的最常见原因之一。全身用抗感染药物在我国医院用药中仍然占据重要地位，2006年该类药物全国市场总额超过600亿元。受政策影响，2006年16城市样本医院全身用抗感染药物的销售金额为63.8亿元，与2005年基本持平，但是2001~2006年的平均复合增长率仍然达到16.25%。 从2006年样本医院抗感染药物购药金额的构成来看，头孢类占50%，位居第一；喹诺酮类占15.2%，位居第二；青霉素类占12.6%，位居第三；大环内酯类占5%，位居第四。 链接 将受限用影响的抗生素药物 列入《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》中的主要亚类有（份额统计数据均采用2004～2007年的累计数）： 喹诺酮类：排列最前的左氧氟沙星共有153家供应商，占喹诺酮类35.75%的份额，江苏扬子江药业排第1位，占30.04%的比重，日本第一制药（含合资）其次，占22.64%的比重；加替沙星共有91家供应商，占喹诺酮类13.0%的份额，上海海尼药业位居第1，占10.07%的比重；后起之秀莫西沙星由拜耳公司独家供应，占喹诺酮类17.06%的份额。这3只药品占喹诺酮类的2/3的份额。 碳青霉烯类：美罗培南占碳青霉烯类40.02%份额，有5家供应商，日本住友制药占了近一半的份额；亚胺培南/西司他丁占碳青霉烯类31.16%的份额，也有5家供应商，默沙东公司（含合资）占了近99%的比重。帕尼培南/倍他米隆全部由日本三共制药供应，没有国产品，该药占碳青霉烯类2.62%的份额。目前有5只碳青霉烯类品种在样本医院使用，法罗培南和厄他培南是2005年后批准新上市的品种，没有进入卫生部监控名单。加强临床
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
20120716 化药药物评价>>综合评价抗肿瘤药物研发趋势分析陈晓媛张虹高晨燕杨志敏化药临床一部
1 前言 癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。 在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析： 2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical tr ial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。 导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最[3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新
皮肤病外用药市场分析 目前，全国药品零售市场上可监测到的皮肤病外用药有近500个品种，其中化学药品种有近400种，占80％；中成药品种有100 种左右，占20％。化学药的销售金额占零售市场总销售额的82%-84%，在皮肤病外用药中居主要地位。皮肤病外用药的功效则主要集中于治疗感染性皮炎和过敏性皮炎的药品。特别是用于治疗真菌感染引起的皮肤病的药品尤其突出，占皮肤病外用药市场一半左右的份额。中成药以治疗烧（烫）伤、皮肤瘙痒症和蚊叮虫咬的药品为主，也有部分治疗白癜风、牛皮癣等慢性疾病的产品。皮肤病外用药常见的剂型为溶液剂、乳膏剂、霜剂和酊剂。 单品销售方面，全国零售市场皮肤病外用药销售金额前十位品种年销售总额达到 10多亿元，占全国零售市场该类药品销售总额的50％左右。从功效方面看，皮肤病外用药零售市场具有多样性，前十名品种有治疗真菌性皮炎、过敏性皮炎、螨虫、头癣、粉刺痤疮和陈旧性疤痕等主要功效。用于治疗真菌感染的产品表现最为出色，有达克宁霜、派瑞松乳膏、采乐洗剂、皮康王乳膏和孚琪乳膏五个品种进入销售金额的前十名。 主要品种分析： 特比萘芬 本品于上世纪80年代由瑞士诺华制药研制成功，1991 年首次在英国上市，商品名为兰美抒（lamisil）。1996年被美国FDA批准为OTC 药品，同年在美国上市。目前，兰美抒在全球 90多个国家销售。在我国，盐酸特比萘芬也于2000年进入了国家公布的第一批OTC目录。该产品属于抗真菌类药，口服吸收好，并主要以高浓度分布于皮肤角质层，它对浅部真菌感染作用较强，外用或短期口服可以治愈绝大部分皮肤真菌病。 目前国内口服制剂主要生产企业有北京诺华制药，山东齐鲁制药。中美史克和瑞士诺华已经达成协议，引进兰美抒软膏剂，意欲依靠OTC 市场上多年成功的操作经验把这个产品打造成一个皮肤病OTC市场上的又一个“康泰克”神话，从竞争激烈的治疗脚气OTC药品市场分割一块大蛋糕。
2012-2013学年第一学期“思想道德修养与法律基础”课程社会调查报告 关于艾滋病社会调查报告 “眼前全世界艾滋病流行现状十分令人担忧，特点是在非洲和亚洲地区。中国自1985年首次报告艾滋病病例以来，艾滋病的流行呈快速爬升倾向。近年来，中国艾滋病的感染与发病人数也增长较快。中国艾滋病现状，据联合国驻华机构显示的数据，眼前中国艾滋病病毒感染者约84万人，加上已经卧病过世的24万人，总数理应在100万人左右。依据世界卫生组织统计，眼前中国艾滋病病毒感染者占总人口的比例虽然很低，但携带人数在亚洲位居第2位，在全球居第14位。 中国疾病预防中心副主任沈洁说，近年来，中国艾滋病疫情、发病和过世都显现出明显的爬升倾向，传播模式和途径也正在发生变化。据公安部门统计，中国注册吸毒人数逐年递增，往年已经到手90万人，估计全国天天发生共用注射器吸毒次数超过45万。卫生部疾病控制司司长齐小秋：“依据中国艾滋病哨点监测，从1995年到2000年5年间，全国注射吸毒者均和艾滋病感染率增强500倍。在以后几年里，经注射方法传播将是中国艾滋病流行的主要传播方法。卖淫妇女和艾滋病感染率均从1995年到2000年增长了66倍，所以，经性途径传播的威胁很大。近十几年，全国性病发病报告逐年爬升，经性接触传播艾滋病应受到社会的全面关注。”就感染率而言，中国尚处于艾滋病低流行期。但由于我国人口基数大，艾滋病病毒感染者
的数目很大，艾滋病防治状况不明朗。据内行预测，如不采取灵活管用的措施，到2010年，我国艾滋病病毒感染者将超过1000万人。” 最先想做这个关于艾滋病的社会调查报告，是因为有一天晚上陪着爷爷奶奶一起看电视新闻，在里面看见一则报道，报道里是一段视频，说的是电视台的工作人员与艾滋病患者小杜一起去街头进行实况调查的故事，工作人员躲在暗处拍摄，而小杜作为一名被邀请一起参与调查的艾滋病患者则需要戴上口罩，手里举着一块牌子，上面写着：“我是一名艾滋病患者，我需要温暖，你可以拥抱我吗？”小杜和工作人员换了几个地点依次进行了测试，收获了不同的效果，在地铁站台时还有热心的阿姨拥抱小杜，告诉他要坚强，不要觉得自己和别的人不一样，不需要自卑，拿掉口罩，勇敢面对生活，走自己的路，创美好的未来。最让我感触深刻的就是当他们来到南京大学的校门口时，许多的学生都上前来主动拥抱他，还有两个勇敢而热情的女生挂着热情洋溢的笑容，羞涩地拥抱了拿着牌子的小杜，告诉他艾滋病没什么，要坚强！于是，我便受到了启发，决定这次的思修调查报告就以艾滋病为主题吧。 同样的问题，“如果你在路上遇到戴着口罩举着牌子的艾滋病患者说他们需要温暖，请你给他/她一个拥抱，你会怎么做”在问卷里得到的答案中，有20%的同学表示自己会“上前主动拥抱他”，而大部分即55%的同学表示“如果他走过来要求我，我就去抱他”，然而也有25%的同学认为应该“离他远一点，省得麻烦”。说明大家在内心还是很渴望帮助社会的弱势群体的，只是缺少一些勇气和动力。
·综述·抗HIV药物的研究进展 张秋荣，王彩凤，刘宏民*，郑甲信，王俊伟（郑州大学新药研究中心，郑州450001） 摘要：目的综述了有关抗HIV药物的作用机制、结构特点及修饰等方面的研究现状。方法以近20年国内外有代表性的论文为依据，进行分析、整理和归纳。结果与结论5种酶抑制剂具有抗HIV病毒的活性，目前已有若干新化合物进入临床研究，具有良好开发前景。 关键词：抗HIV药物；艾滋病；作用机制；酶抑制剂 人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属于逆转录病毒，导致艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）的发生[1]。艾滋病是人类至今难以控制的最严重的恶性传染病，引起了全世界的广泛关注，近年来对抗艾滋病药物的研究开发成为热点。 依据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计合成的抗HIV化学药物可划分为五类即：侵入/融合抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和装配及释放抑制剂。目前有三十多种抗HIV药物上市，大体可分为:侵入抑制剂1种、融合抑制剂l种、核苷类逆转录酶抑制剂14种、非核苷类逆转录酶抑制剂4种、核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂1种、蛋白酶抑制剂11种和及整合酶抑制剂1种[2]。 本文对已上市的药物的作用机制和结构分类予以总结，并介绍了一些正在临床试验中的有望上市的新化学实体。 1侵入/融合抑制剂（Entry Inhibitors and Fusion Inhibitors） 1.1 作用机制 该类药物是通过干扰HIV和细胞之间的连接或融合阻止HIV进入靶细胞，这种阻断方式包括两种：①阻断HIV与靶细胞表面的受体连接；②抑制HIV与靶细胞融合。 1.2 已上市的药物 Enfuvirtide商品名Fuzeon，由Roche/ Trimeris研制，2003年3月经FDA批准上市，它是第一个融合酶抑制剂。原名T20，是一个合成的36个氨基酸的多肽，它对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合，从而抑制HIV感染健康细胞[3]。 Maraviroc（1）商品名为Selzentry，由Pfizer公司研制，2007年8月经FDA批准上市，属于侵入型抑制剂，通过阻断趋化因子受体5（CCR5）来阻止HIV侵入和感染免疫细胞[4]。1.3 临床试验中的药物 先灵葆雅(Schering-Plough)公司研制的CCR5抑制剂Vicriviroc Maleate（2）已处于Ⅲ期临床研究阶段[5]。 F O F F F O N N N O 2 图1化合物1~2的结构式 Fig1 Structure of compound 1~2 2 逆转录酶抑制剂( Reverse Transcriptase Inhibitors，RTIs) HIV是逆转录病毒，其复制过程依赖逆转录酶，因而逆转录酶是HIV复制过程中必不可
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析 据美国IMS Healath数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的 影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%。其中，靶向抗肿瘤药物 市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%。 市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品。 靶向用药方兴未艾 目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。 随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼和尼洛替尼已是临床中的主要品种。 2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，预计到2011年将超过10亿元的市场规模。 吉非替尼领军 吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。 吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，分析家预测，5年 后在美国的销售额可达到6.59亿美元。然而，受吉非替尼市场开发曲折的影响，以及抗肿瘤靶向小分子药物厄洛替尼的强势竞争，易瑞沙的市场在欧美一度受挫，表现起伏跌宕。2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%。2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%。随着抗肿瘤靶向治
华海药业抗艾滋病药再度中标触发抗艾概念股 近日，华海药业的抗艾滋病药再度中标。我国的抗艾滋病药一直为国家统一招标产品，毛利不会太高；中国抗艾药品市场的规模太小，市场规模不到1亿元，奈韦拉平业务对于公司，或许属于“鸡肋”产品，未来利润期待提升。 8月15日，中国政府采集网发布了华海药业中标情况的公示，华海药业的奈韦拉平200mg/片（粒）再度中标，成交金额为1,436万元。在“卫生部2009年中央补助地方公共卫生专项资金艾滋病防治项目”中，华海药业的奈韦拉平200mg/片也曾以1,591万元的成交价中标。 奈韦拉平为华海药业的原料药业务，2010年公司的原料药营业收入为87,187.42万元，按2010年的奈韦拉平1591万元标的，只占1.82%的比例。目前，政府招标采购几乎是国产抗艾滋病药品销售的唯一渠道，国内艾滋病患者的治疗药物90%以上通过政府采购招标方式获得。由于是国家统一招标，抗艾药物的毛利不会太高；此外，由于中国抗艾药品市场的规模太小，目前坚持药物治疗的艾滋病患者人数不足两万，市场规模不到1亿元，奈韦拉平业务对于公司，或许属于“鸡肋”产品，未来利润期待提升。 目前，国内获得抗艾药批准文号的企业有十几家，但真正投入生产的企业只有4家。东北制药集团作为国内最早、最大和品种最多的抗艾滋病药生产企业，可以生产艾滋病“鸡尾酒疗法”中的4种药品9个剂型，一直是国家抗艾药物统一招标的主要中标单位，占据国内抗艾药市场50%以上的份额。据东北制药集团董事长董增贺透露，该企业2005年抗艾药品在国内的销售收入为2,400万元左右，处于微亏状态。2010年，东北制药的该项业务收入2,000万元左右，利润尚属企业满意状况。 华海药业是全球最大的普利类产品供应商，其主导产品卡托普利、依那普利年生产能力雄踞世界第一，是国际上唯一能同时规模生产卡托普利、依那普利、赖诺普利的厂家，享有“普利专家”的美誉。 资料显示，奈韦拉平与其他抗逆转录病毒药物合用可治疗HIV-1（艾滋病病毒-1）感染。据悉，早在2003年，华海药业就被确定为国产抗艾滋病病毒药品的定点生产企业；2007年6月，公司的抗艾滋病药物奈韦拉平更是以零缺陷通过了美国FDA认证，成为中国首家获此认证的制药企业，为公司产品进入欧美高端市场取得了通行证，填补了中国制剂产品出口美国的空白。据介绍，截至目前，华海药业共有6个制剂产品、10个原料药产品通过美国FDA的现场认证。 公司2011 年上半年公司实现营业收入9.20 亿，同比增长108.97%；归属母公司股东净利润1.32 亿，同比增长121.77%。预计1-9 月归属股东净利润增长50%-80%。 2011年上半年以来，缬沙坦、厄贝沙坦出口进入爆发期，海关数据显示，上半年国内出口量已经超过去年全年。华海中期沙坦类药物同比增长130%，成为公司最大的一类产品。普利类原料药同比增长幅度也达到26.63%，有所加快，制剂同比增长17.42%，略有放缓。 华海年内又获得了多个FDA制剂认证，通过认证的制剂文号应该已经接近10个，预计未来华海以美国公司及相关子公司进行制剂海外销售的可能较大，在制剂品种累计到一定程度时将迎来制剂出口的春天。 艾滋病药物行业情况 事实上，全球目前尚未发现能够有效治疗艾滋病的药物和疫苗，已有的药物只能将血浆内病毒载量迅速降低到敏感检测方法的检测水平以下，及重建免疫功能，以达到控制症状，延长患者生命的作用。