拟胆碱药和抗胆碱药
乙酰胆碱（Acetylcholine）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。
乙酰胆碱
第一节拟胆碱药
拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。
1、胆碱受体激动剂
在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine）和烟碱（nicotine）的敏感性，分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol),氯贝胆碱(Bethanecholchloride)等。
卡巴胆碱氯贝胆碱
*硝酸毛果芸香碱
化学名为4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮硝酸盐。
本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine）中分离出的一种生物碱。为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。毛果芸香碱的pKa值7.15和12.57，分别表示咪唑环
上N-3和N-1的碱性。
毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为[α]D20+80o～+83o。
毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
临床用滴眼液，治疗原发性青光眼。
2、乙酰胆碱酯酶抑制剂
抑制乙酰胆碱酯酶（AchE），可使乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。经典的抗胆碱酯酶药，本身是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，如从毒扁豆碱结构简化得到的溴新斯的明（NeostigmineBromide）和生物碱加兰他敏（Galanthamine）。近年来，开发出新型的抗胆碱酯酶药。这些药物比乙酰胆碱对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，但药物分子本身却不是酯酶催化反应的底物，他们只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。这些药物被称为非经典的抗胆碱酯酶药，仍属于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
近来随着老年性痴呆病理的研究的深入，认为老年性痴呆患者体内中枢神经系统中乙酰胆碱的浓度较低，通过抑制乙酰胆碱酯酶可以提高脑内乙酰胆碱的水平，起到治疗作用。现不仅在已有的乙酰胆碱酯酶抑制剂中，开发治疗抗老年性痴呆的新用途，还开发出一些抗老年性痴呆的新药。如上个世纪末上市的他克林（Tacrine），多萘培齐(Donepezil)，雷沃斯的明（Rivastigmine）等。
他克林雷沃斯的明
*溴新斯的明
化学名为溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵。
本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.171～176℃，熔融时同时分解。极易溶于
水，水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿；几乎不溶于乙醚。游离碱的pKa为12.0。
溴新斯的明具酯的结构，在碱水液中可水解。
溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。
本品属可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床用作口服。主要用于重症肌无力，也可用于腹部手术后腹气胀及尿潴留。供注射用的是新斯的明的甲硫酸盐（NeostigmineMethylsulfate），临床用途与溴新斯的明相似。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。
*氢溴酸加兰他敏
化学名为11-甲基-3-甲氧基-4а，5，9，10，11，12，-六氢-6H-苯并呋喃[3а，3，2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐。
本品为胆碱酯酶抑制剂，有较弱的抑制胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神经系统作用比较强。使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹。
*石杉碱甲
石杉碱甲是从我国石杉属植物Huperziaserrata中分离到的一种新生物碱，为可逆性胆碱酯酶抑制剂。可用于治疗重症肌无力，和改善脑功能，对脑血管硬化，血管性或早老性记忆障碍均有改善。
*多萘培齐
化学名为2-（1-苄基-4-哌啶基）-甲基-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚酮。
本品对乙酰胆碱酯酶具有高度的专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，也不引起肝毒
性。用于老年痴呆症的治疗。
第二节抗胆碱药
抗胆碱药一般不阻碍乙酰胆碱在神经末稍的释放，但可与胆碱受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合，减少胆碱能神经的过度兴奋。这类药物按作用部位和作用的受体的亚型的不同，可分为M-胆碱受体阻断剂、N1胆碱受体阻断剂和N2胆碱受体阻断剂。
1、M-胆碱受体阻断剂
该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体，可散大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解除胃肠道痉挛，缓解胃肠道绞痛，和散瞳。故又称解痉药。
M-胆碱受体阻断剂按来源和结构可以分为莨菪生物碱和合成药物。
（1）莨菪生物碱
莨菪生物碱的代表药物是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取而得的阿托品（Atropine）。从我国的植物资源中，提取出阿托品的衍生物山莨菪碱（Anisodamine）、东莨菪碱（Scopolamine）和樟柳碱（Anisodine）。它们有类似的结构、药理作用和用途。
阿托品山莨菪碱东莨菪碱
与阿托品比较，山莨菪和东莨菪碱分别在托品烷的6位有羟基或6、7位有氧桥，导致了药物的极性不同。极性小的，易进入中枢神经，故这些药物在中枢产生的作用强弱不同。这类药物极性大小的顺序为山莨菪碱＞阿托品＞东莨菪碱，中枢作用强弱的顺序与其极性的顺序相反。
在各种天然来源的莨菪碱的结构中，含氮杂环的氮上仅有一甲基，氮为叔氮原子。在该氮原子联接一烃基，即季铵化，得到了溴甲阿托品(AtropineMethobromide,胃痉平)，甲溴东莨菪碱(ScopolamineMethobromide)，丁溴东莨菪碱(ScopolamineButylbromide)
等。这类季铵化修饰的药物在体液中以离子态存在，不易进入血脑屏障，故中枢副作用减小。胃肠道平滑肌的解痉作用较强，用作解痉药更宜。
溴甲阿托品丁溴东莨菪碱
*硫酸阿托品
化学名为α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]–3-辛酯硫酸盐一水合物。
本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，mp.190～194℃（分解）。极易溶于水，水溶液呈中性反应。在100℃加热30分钟仍然稳定。在碱性条件下（如硼砂）可引起分解。本品易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。
阿托品来源于颠茄类植物，如蔓陀罗。在提取时莨菪酸会发生外消旋化。亦可用全合成法生产。
本品为莨菪醇、莨菪酸结合成的酯，又称莨菪碱。莨菪醇亦称托品(Tropine)，羟基在α位，结构中有3个手性碳原子C1、C3和C5，为内消旋不产生旋光性。莨菪醇可有椅式和船式两种稳定的构象，二者互为平衡。通常表示成能量较低的椅式。
莨菪烷莨菪醇（椅式）莨菪醇（船式）
莨菪酸亦称托品酸(Tropicacid)，即α-羟甲基苯乙酸。天然的莨菪酸为S构型。莨菪酸在分离提取时易发生消旋化。左旋体的拮抗M胆碱作用比消旋体强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8～50倍，毒性更大。所以临床上使用安全性好，易于制备的外消旋体。药典规定旋光度不得超过-0.4o，以保证生产过程中能做到完全消旋化。
阿托品含叔胺结构，碱性较强，pKa[HB＋]9.8。水溶液可使酚酞呈红色。结构中的酯键在pH3.5～4.0最稳定、弱酸性和近中性条件下稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整pH，加1%氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度。
莨菪醇莨菪酸
阿托品为抗胆碱药，对M-受体有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔。用于胃肠道，肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳。
阿托品的毒性较大，毒副作用有瞳孔散大，唾液及汗液分泌减少，心跳加速，兴奋，烦燥，甚至惊厥。阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收，经血液分布全身，可以透过血脑屏障和胎盘。
*氢溴酸东莨菪碱
化学名为6β，7β-环氧-1αH，5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸氢溴酸盐三水合物。天然品又称654-1，合成品称为654-2。
本品为茄科植物颠茄、白蔓陀罗、莨菪等中提取得到的东莨菪碱的氢溴酸盐。东莨菪与莨菪在结构上的的区别是，东莨菪在托品烷的6,7位有一环氧基。
本品的作用与阿托品相似。其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，对呼吸中枢具兴奋作用，但对大脑皮质有明显的抑制作用，此外还有扩张毛细血管，改善微循环以及抗晕船晕车等作用。临床用为镇静药，用于全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹，狂燥性精神病，有机磷农药中毒等。还可用于感染性休克。
*氢溴酸山莨菪碱
化学名为6 -羟基-1αH，5αH-托烷-3a-醇(－)托品酸酯。
山莨菪碱为山莨菪醇与左旋莨菪酸结合的酯，是从我国特产的茄科植物山莨菪(ScopoliaT anguticaMaxim.)根中提取到的一种生物碱。
本品的[α]D20为-9゜～11.5゜。消旋体亦可作药用，药品名为消旋山莨菪碱。
本品为M胆碱受体拮抗剂。作用强度与阿托品相似或稍弱。可使平滑肌明显松弛，并能解除血管痉挛，同时有镇痛作用。但扩瞳和抑制腺体分泌作用较弱。
本品极少引起中枢兴奋症状。其原因被认为是6-羟基增加了药物的极性，使难于透过血脑屏障。本品的口服吸收较差，注射后迅速从尿中排出。适用于感染性中毒休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛等疾病。
*丁溴东莨菪碱
化学名为(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧-8-丁基-3(S)-环氧托烷基托哌的溴化物。又名解痉灵。
本品为白色或近白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在水中或氯仿中易溶，在乙醇中略溶。
丁溴东莨菪碱为东莨菪碱季铵化得到的药物，对中枢的作用较弱，系外周抗胆碱药。除对平滑肌有解痉作用外，尚有阻断神经节及神经肌肉接头作用。
本品对肠道平滑肌向肌性解痉作用较阿托品强，能选择性地缓解胃肠道，胆道及泌尿道平滑肌的痉挛和抑制其蠕动，而对心脏、瞳孔以及唾液腺的影响较小，故很少出现中枢神经兴奋，扩瞳，抑制唾液分泌等副反应。
本品口服不易吸收。肌注或静注后，很快产生药效，维持时间约2～6小时。用于各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛。
（2）合成M-受体阻断剂
由于阿托品等药物生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。故对阿托品类药物进行结构改造，希望得到选择性高，作用强的药物。
剖析阿托品的化学结构可发现，虚线框中的氨基醇部分与乙酰胆碱很相似。氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。阿托品的酰基部分带有苯基，对阻断M-受体功能十分重要，由此，设计合成了多种季铵类或叔胺类的抗胆碱药，这些药物的通式如下：
通过X把脂环部分与氨基部分连接起来。各部分的情况分别讨论如下：
如R1、R2为碳环或杂环时，可产生较强的拮抗乙酰胆碱的活性，两个环不同时作用较强。如含苯环和环烷烃的格隆溴铵(GlycopyrroniumBromide，胃长宁)和奥芬溴铵(OxyphenoniumBromide,安胃宁)。该药物用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。
格隆溴铵奥芬溴铵
R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可能形成氢键使药物与受体结合紧密，作用增强。故多数M-受体拮抗剂的R3为OH。
大多数抗胆碱药的X是酯键（-COO-），如上述的格隆溴铵和奥芬溴铵。也有用醚键（-O-）或碳键连接的抗胆碱药。如奥芬那君(Orphenadrine)、比哌立登(Biperiden)和苯海索(Trihexyphenidyl)。醚键（-O-）或碳键的药物，因脂溶性较小易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。
奥芬那君比哌立登苯海索
氨基部分通常为叔胺或季铵结构，本身是氮正离子或成盐后形成氮正离子，与M-受体的负离子部位结合，氮上烷基通常是较小的烃基，也可形成杂环。季铵类的抗胆碱药的中枢副作用较小，常作为外周的抗胆碱药。
近年来，发现了M-受体的亚型。在研究合成胆碱药中，得到了选择性高的M1-受体拮抗剂，如哌仑西平(Pirenzepine)和替仑西平(Telenzepine)。这几个药物对除胃肠道外的平滑肌、心肌、唾液腺等的M-受体亲和力低，少有其它抗胆碱药物对心脏、唾液腺和瞳孔的副作用。也不影响中枢神经系统。在一般治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，用于胃及十二指肠溃疡。
哌仑西平替仑西平
*溴丙胺太林
化学名为溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵。又名普鲁本辛。
溴丙胺太林系季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗，也用于胃炎，胰腺炎、胆汁排泄障碍等。
2、N1-胆碱受体阻断剂
又称神经节阻断药。主要是阻断N1胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降。用于高血压的治疗。代表药物有美卡拉明(Mecamylamine)、六甲溴铵(HexamethoniumBromide)等，由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药物，神经节阻断药物已较少使用。
美卡拉明六甲溴铵
3、N2-胆碱受体阻断剂
作用于骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的乙酰胆碱N2-受体，阻碍神经冲动在神经肌肉接头处的正常传递，导致随意肌的松弛。故又称肌肉松弛药。该类药物可使骨骼肌完全松弛。手术时运用该类药物，肌肉松弛可不再依赖全身麻醉的深度，故可减少麻醉药的用量，避免深度麻醉引起病人的呼吸、循环抑制等不良后果。是临床麻醉时使用的重要辅助药物。
临床上用作肌肉松弛的药物除乙酰胆碱N2-受体的拮抗剂，即外周性肌肉松弛药外，还有作用于中枢的肌肉松弛药。中枢性肌肉松弛药通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨胳肌松弛，其机制尚不清楚。也一并在本节介绍。
（1）外周性肌肉松弛药
外周性肌肉松弛药又分为非去极化型和去极化型。
非去极化型肌肉松弛药，也称竞争性肌松药。药物与运动终板膜上的N2-受体结合后无
激动作用。与乙酰胆碱竞争受体，阻断了乙酰胆碱的信号传递作用，使骨胳肌松弛。当给予抗胆碱酯酶药（如新斯的明）后，随着终板膜处乙酰胆碱的水平增大，可使神经肌肉阻断作用逆转。此类药物的作用易于控制，可保证安全。
去极化型肌肉松弛药。药物与运动终板膜上的N2-受体结合，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，使终板对乙酰胆碱的反应降低，导致骨胳肌松弛。多数本类药物不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，作用类似于过量的乙酰胆碱长时间作用于受体。故本类药物过量时，不能用抗胆碱酯酶药对抗。与非去极化型肌肉松弛药比较，去极化型肌肉松弛药的作用不便控制，故这类药物的应用不如非去极化型肌肉松弛药广泛。但本类药物中的氯化琥珀胆碱，因起效快，且易被血浆中的胆碱酯酶水解失活，持续时间短，易于控制，尚在临床中应用。
*氯化琥珀胆碱
化学名为二氯化2,2’-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物。又名司可林。
本品为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味咸。本品在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中微溶，在乙醚中不溶。mp.157～163℃，无水物的熔点为190℃。无水物有引湿性。
氯化琥珀胆碱具有酯键结构，在固体结晶状态稳定，水溶液中可水解。水解速度随pH 值和温度的改变而变化，在碱性条件易水解。两个酯键的水解分步进行，最后生成2分子氯化胆碱和1分子琥珀酸。本品的注射液用丙二醇作溶液，稳定性比较好。
本品在生产过程中或贮存过久，可能带入或产生胆碱、琥珀酸、琥珀酸单酯等杂质，药典规定检查其限量。
氯化琥珀胆碱经注射给药后，在血浆中迅速被血浆胆碱酯酶水解。先生成1分子胆碱和1分子琥珀酸单胆碱酯，后者缓缓分解成胆碱和琥珀酸。很少以氯化琥珀胆碱的分子形
式从尿中排泄。
本品为去极化型外周骨骼肌松弛药，松弛作用产生迅速，持续较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉。本品不能与碱性药物如硫喷妥钠等合用。
大多数临床上使用的外周性肌肉松弛药都是非去极化型。
非去极化型的肌肉松弛药可分为生物碱类和合成类。生物碱类有右旋氯筒箭毒碱（TubocurarineChloride），汉肌松（Tetrandrinedimethiodide）、傣肌松（Cissampelosinemethiodide）等。其结构都较复杂，具有一定空间结构的氮原子，多数为双季胺结构，且氮原子处在苄基四氢异喹啉的杂环体系中。两个氮原子相距10～12个原子。
设计者利用体内药物代谢的水解反应和非酶性Hofmann消除反应，可使阿曲库铵在体内迅速代谢为无活性的代谢物，解决了肌肉松弛药类药物产生蓄积中毒的不良反应，得到了广泛的应用。这类药物还有多库氯铵(DoxacuriumChloride)（不在肝肾酶催化代谢）和米库氯铵(MivacuriumChloride)，两药均较安全。
苯磺酸阿曲库铵
在20世纪60年代发现的具雄甾母核的季铵生物碱有肌肉松弛作用，在甾环3,17位乙酰化得到甾烷类去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于氯化筒箭毒碱，而且起效快、持续时间长。这类药物有维库溴铵（Vecuroniumbromide）、哌库溴铵（Pipecuroniumbromide）、罗库溴铵（Rocuroniumbromide）等。
维库溴铵罗库溴铵
哌库溴铵
*苯磺酸阿曲库铵
苯磺酸阿曲库铵是在对简箭毒碱的结构改造中得到的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物
中的一个。该类药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子间相隔10～12个原子。季铵氮上有较大的基团，且季铵氮原子的β位有吸电子基团取代，可以在生理条件下发生Hofmann消除反应，避免了酶催化的代谢过程，副作用小。
苯磺酸阿曲库铵由于在体内经Hofmann消除和酯解代谢，治疗剂量不影响心、肝、肾功能，副作用小。
阿曲库胺结构中有4个手性中心，理论上有16个光学异构体，由于分子的对称因素，实际的异构体数目较少。现使用的是各异构体的混合物。
阿曲库胺的1R-Cis,1，R-Cis已开发为临床使用的肌肉松弛药，称为顺曲库铵（cisAtracurium），作用强度是苯磺酸阿曲库铵的3倍，引起组胺释放的倾向更小。
*泮库溴铵
本品是甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，是从天然发现的具雄甾母核的季铵生物碱，经结构改造而得。在结构的环A和环D部份，各存在一个乙酰胆碱样的结构片断。
泮库溴铵作用为筒箭毒碱的5～6倍，起效时间及持续时间与氯化筒箭毒碱相似，现已取代筒箭毒碱作为大手术的首选药物。副作用有心动过速，血压过高等。
（2）中枢性肌肉松弛药
中枢性肌肉松弛药通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨胳肌松弛。该类药物如氯唑沙宗（Chlorzoxazone），主要用于治疗骨胳肌疾病和肌肉痉挛疼痛。
*氯唑沙宗
化学名为5-氯-苯并噁唑-2-(3H)-酮。
本品通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛，主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉痉挛疼痛。
通常口服给药，给药后1～2小时达到血药峰值，可迅速代谢成6-羟基唑沙宗，并主要
以葡萄糖醛酸结合物的形式，从尿中排除。
主要的副作用为嗜睡和眩晕，肝功能受损的患者不得服用。
本类药物影响乙酰胆碱受体和乙酰胆碱的代谢等，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态。分为拟胆碱药和抗胆碱药两大类。
拟胆碱药物分为直接作用的胆碱受体激动剂，和间接作用的胆碱酯酶抑制剂。胆碱受体激动剂为一些生物碱和乙酰胆碱结构改造的类似物。经典的胆碱酯酶抑制剂是乙酰胆碱酯酶催化反应底物的类似物，非经典的抗胆碱酯酶药比乙酰胆碱对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，但不是酯酶的底物。近年出现一些抗老年性痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物。
抗胆碱药分为M胆碱受体拮抗剂，N1胆碱受体拮抗剂和N2胆碱受体拮抗剂。M胆碱受体拮抗剂又称解痉药，分为莨菪生物碱类和结构简化的合成药物，N2胆碱受体拮抗剂即外周性肌肉松弛药。N1胆碱受体拮抗剂主要用于抗高血压，临床已较少使用。
拟胆碱和抗胆碱药 一、选择题： A型题（最佳选择题） （1题—20题） 1．关于硝酸毛果芸香碱的叙述不正确的是 A 能兴奋M-胆碱能受体； B 又名硝酸匹鲁卡品； C 遇光易变质； D 水溶液较稳定不易水解； E 显硝酸盐的鉴别反应； 2．分子中含有内酯环结构而易被水解的药物是 A 硝酸毛果芸香碱； B 溴新斯的明； C 碘解磷定； D 硫酸阿托品； E 氢溴酸山莨菪碱； 3．其水解产物可与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物是 A 溴丙胺太林； B 溴新斯的明； C 氢溴酸山莨菪碱； D 碘解磷定； E 盐酸苯海索； 4．在碱性条件下能分解出极毒氰离子的药物是 A 硝酸毛果芸香碱； B 氢溴酸山莨菪碱； C 碘解磷定； D 硫酸阿托品； E 溴新斯的明； 5．分子中含有结晶水，在空气中易风化的药物是 A 溴丙胺太林； B 溴新斯的明； C 氢溴酸山莨菪碱； D 硝酸毛果芸香碱； E 硫酸阿托品； 6．关于硫酸阿托品的叙述不正确的是 A 为平滑肌解痉药； B 具有旋光性； C 分子中有一叔胺氮原子； D 具Vitali反应； E 含有酯键易被水解； 7．关于氢溴酸山莨菪碱的叙述正确的是
A 不溶于水； B 具有右旋性； C 水溶液稳定不易水解； D 具Vitali反应； E 为中枢性抗胆碱药； 8．配制硫酸阿托品注射液时通常要调pH=3.5~4.0，并需用流通蒸气灭菌30分钟，这是因为本品易被 A 氧化； B 还原； C 水解； D 脱水； E 聚合； 9．盐酸苯海索为 A 拟胆碱药； B 抗胆碱酯酶药； C 平滑肌解痉药； D 中枢性抗胆碱药； E 骨胳肌松驰药； 10．结构中含有肟的结构，其水溶液可与三氯化铁试液生成肟酸铁使溶液显黄色的药物是 A 硝酸毛果芸香碱； B 碘解磷定； C 硫酸阿托品； D 氢溴酸山莨菪碱； E 盐酸苯海索； 11．属于胆碱酯酶复活剂的药物是 A 溴新斯的明； B 溴丙胺太林； C 氢溴酸山莨菪碱； D 氯化琥珀胆碱； E 碘解磷定； 12．水溶液加入重铬酸钾试液和过氧化氢试液后再加入氯仿振摇，氯仿层显紫堇色的药物是 A 硫酸阿托品； B 氢溴酸山莨菪碱； C 盐酸苯海索； D 硝酸毛果芸香碱； E 溴新斯的明； 13．分子中虽含有酯键，但在一般条件下较稳定，不易水解的药物是 A 硝酸毛果芸香碱； B 溴新斯的明； C 碘解磷定； D 硫酸阿托品； E 氢溴酸山莨菪碱；
第六章拟胆碱药与抗胆碱药 一. 基本要求 1．熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和结构类型。 2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。 二. 教学内容 1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。 三. 教学学时：3学时 四. 重点、难点和要点 传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。抗肾上腺素药目前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。 组织胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。迄今为止至少发现了3类组胺受体，并分别命名为H1受体、H2受体和H3受体。目前临床上使用的抗变态反应药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。由于本书将抗溃疡药归入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。 局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。 拟胆碱药Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆
拟胆碱药与抗胆碱药 第7章拟胆碱药 一、名词解释 1. 调节痉挛 二、选择题 (一) A型题 2. 毛果芸香碱对眼睛的作用是 A. 缩瞳、降低眼内压和调节痉挛 B. 缩瞳、降低眼内压和调节麻痹 C. 缩瞳、升高眼内压和调节痉挛 D. 散瞳、升高眼内压和调节麻痹 E. 散瞳、升高眼内压和调节痉挛 3. 毛果芸香碱是 A. 作用于M受体的药物 B. N受体激动剂 C. 作用于N受体的药物 D. M受体激动剂 E. M受体拮抗剂 4. 女性，50岁。病人因剧烈眼痛，头痛，恶心，呕吐，急诊来院。检查：明显的睫状出血，角膜水肿，前房浅，瞳孔中度开大，呈竖椭圆形，眼压升高为 6.7kPa。房角镜检查：房角关闭。诊断：闭角型青光眼急性发作。该病人应立即给药治疗 A. 毛果芸香碱 B. 新斯的明 C. 阿托品 D. 肾上腺素 E. 去甲肾上腺素 5. 下列哪一项与毛果芸香碱的作用无关 A. 减少房水生成 B. 瞳孔缩小 C. 虹膜向中心拉紧，其根部变薄，前房角间隙扩大 D. 促使睫状肌收缩，引起巩膜静脉窦扩张 E. 牵拉小梁网，使其间隙增大，房水循环通畅 6. 下列描述哪项有错？ A. 支气管平滑肌上的肾上腺素受体是β2受体 B. 神经节上的胆碱能受体是N1受体 C. 阿托品是抗胆碱药 D. 运动神经—肌肉终板上的胆碱体是N2受体 E. 毛果芸香碱是节后抗胆碱药 (二) B型题 A. M、N受体激动药 B. M受体激动药 C. N受体激动药 D. M受体阻断药 E. M、N受体阻断药
8. 卡巴胆碱是 9. 毛果芸香碱是 (三) X型题 10. 关于毛果芸香碱正确的是 A. 是M受体激动剂 B. 治疗青光眼 C. 扩瞳 D. 降眼压 E. 腺体分泌增加 三. 问答题 18. 毛果芸香碱对眼的作用表现是什么？ 19. 去除神经支配的眼滴入毛果芸香碱会出现什么结果？为什么？ 一、名词解释 1. 胆碱酯酶复活药 (cholinesterase reactivator) 二、选择题 (一) A型题 2. 抗胆碱酯酶药的适应症不包括 A. 重症肌无力 B. 腹气胀 C. 尿潴留 D. 房室传导阻滞 E. 阵发性室上性心动过速 3. 兴奋骨骼肌作用明显的药物是 A. 阿托品 B. 筒箭毒碱 C. 普萘洛尔 D. 新斯的明 E. 酚妥拉明 4. 新斯的明属于何类药物 A. M受体激动药 B. N2受体激动药 C. N1受体激动药 D. 胆碱酯酶抑制剂 E. 胆碱酯酶复活剂 5. 新斯的明兴奋骨骼肌的作用机制是 A. 抑制胆碱酯酶 B. 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 C. 促进运动神经末梢释放Ach D. A＋B E. A＋B＋C 6. 重症肌无力病人应选用 A. 毒扁豆碱
拟胆碱与抗胆碱药 一、选择题: A型题(最佳选择题) (1题—20题) 1.关于硝酸毛果芸香碱的叙述不正确的就是 A 能兴奋M-胆碱能受体; B 又名硝酸匹鲁卡品; C 遇光易变质; D 水溶液较稳定不易水解; E 显硝酸盐的鉴别反应; 2.分子中含有内酯环结构而易被水解的药物就是 A 硝酸毛果芸香碱; B 溴新斯的明; C 碘解磷定; D 硫酸阿托品; E 氢溴酸山莨菪碱; 3.其水解产物可与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物就是 A 溴丙胺太林; B 溴新斯的明; C 氢溴酸山莨菪碱; D 碘解磷定; E 盐酸苯海索; 4.在碱性条件下能分解出极毒氰离子的药物就是 A 硝酸毛果芸香碱; B 氢溴酸山莨菪碱; C 碘解磷定; D 硫酸阿托品; E 溴新斯的明; 5.分子中含有结晶水,在空气中易风化的药物就是 A 溴丙胺太林; B 溴新斯的明; C 氢溴酸山莨菪碱; D 硝酸毛果芸香碱; E 硫酸阿托品; 6.关于硫酸阿托品的叙述不正确的就是 A 为平滑肌解痉药; B 具有旋光性; C 分子中有一叔胺氮原子; D 具Vitali反应; E 含有酯键易被水解; 7.关于氢溴酸山莨菪碱的叙述正确的就是
A 不溶于水; B 具有右旋性; C 水溶液稳定不易水解; D 具Vitali反应; E 为中枢性抗胆碱药; 8.配制硫酸阿托品注射液时通常要调pH=3、5~4、0,并需用流通蒸气灭菌30分钟,这就是因为本品易被 A 氧化; B 还原; C 水解; D 脱水; E 聚合; 9.盐酸苯海索为 A 拟胆碱药; B 抗胆碱酯酶药; C 平滑肌解痉药; D 中枢性抗胆碱药; E 骨胳肌松驰药; 10.结构中含有肟的结构,其水溶液可与三氯化铁试液生成肟酸铁使溶液显黄色的药物就是 A 硝酸毛果芸香碱; B 碘解磷定; C 硫酸阿托品; D 氢溴酸山莨菪碱; E 盐酸苯海索; 11.属于胆碱酯酶复活剂的药物就是 A 溴新斯的明; B 溴丙胺太林; C 氢溴酸山莨菪碱; D 氯化琥珀胆碱; E 碘解磷定; 12.水溶液加入重铬酸钾试液与过氧化氢试液后再加入氯仿振摇,氯仿层显紫堇色的药物就是 A 硫酸阿托品; B 氢溴酸山莨菪碱; C 盐酸苯海索; D 硝酸毛果芸香碱; E 溴新斯的明; 13.分子中虽含有酯键,但在一般条件下较稳定,不易水解的药物就是 A 硝酸毛果芸香碱; B 溴新斯的明; C 碘解磷定; D 硫酸阿托品; E 氢溴酸山莨菪碱;
第八章拟胆碱和抗胆碱药 【学习要求】 一、掌握药物硫酸阿托品。 二、熟悉药物硝酸毛果芸香碱、溴新斯的明、碘解磷定。 三、了解药物氢溴酸山莨菪碱、盐酸苯海索。 【教学内容】 一、拟胆碱药 （一）直接作用于胆碱受体的拟胆碱药（硝酸毛果芸香碱） （二）抗胆碱酯酶药（溴新斯的明、碘解磷定） 二、抗胆碱药 （一）平滑肌解痉药（硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱） （二）中枢性抗胆碱药(盐酸苯海索) 【学习指导】 一、拟胆碱药 具有与乙酰胆碱相似作用能引起类似胆碱能神经兴奋效果的药物称拟胆碱药。按其作用环节和机制不同可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。 （一）直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 硝酸毛果芸香碱 1．本品又名为硝酸匹鲁卡品（PilocarPine）。 2．为毛果芸香碱与硝酸形成的盐。毛果芸香碱的咪唑环中的－N=结构显碱性，并有一个五元内酯环结构。 3．为强酸弱碱盐，易溶于水，水溶液显酸性。 4．内酯环不稳定，易被水解生成毛果芸香酸而失效。水溶液pH 为4.0~5.0时较稳定。碱性下易水解，一般pH越高，水解反应越易进行。 5．鉴别反应为毛果芸香碱的还原性所表现；硝酸盐的鉴别反应参考基础化学简介。 6．遇光易变质，需遮光、密封保存。 （二）抗胆碱酯酶药
溴新斯的明 1．本品为季铵盐化合物，分子中有酚与氨基甲酸形成的酯的结构。 2．结构中虽有酯键，但一般条件下不易水解。 3．鉴别反应是由于在强碱条件下加热，即水解生成的间二甲氨基酚钠盐与重氮苯磺酸作用，偶合成偶氮化合物显红色所表现。 碘解磷定 1．本品为胆碱酯酶复活剂，用于有机磷中毒，又名为解磷定、碘磷定。 2．本品为季铵盐化合物，结构中具有肟基和碘离子。 3．水溶液不稳定性。①在空气中遇光碘离子可被氧化析出碘。②肟基在酸、碱性下能被分解。酸性下水解生成醛类化合物；碱性下分解生成氰化物并进一步分解生成极毒的氰离子，故禁与碱性药物配伍。 4．鉴别反应为与三氯化铁试液生成黄色肟酸铁盐，并且I-可被三氯化铁氧化成I2与季铵盐生成棕色复盐沉淀。 5．遇光易变质，应遮光、密封保存。 二、抗胆碱药 是具有阻断乙酰胆碱或拟胆碱药与胆碱受体相互作用的药物。按其作用部位可分为四类。 （一）平滑肌解痉药 硫酸阿托品 1．阿托品是莨菪碱的外消旋体，为莨菪醇与消旋莨菪酸脱水而成的酯。其叔胺氮原子显碱性与硫酸成盐，含一分子结晶水。 2．其水溶液易被水解性。因分子中含有酯的结构，可被水解成莨菪醇和消旋莨菪酸而失效，碱性条件下更为显著。配制本品的注射剂应采取防止水解的措施，如调最适pH，不宜用高压灭菌等。 3．具Vitali反应，可供鉴别，是莨菪酸的特异反应，凡是具有莨菪酸结构的药物均具此反应。具有硫酸盐的鉴别反应，见基础化学。 4．硫酸阿托品含一分子结晶水，具有风化性，应密封保存，并应注意贮存时的温、湿度等条件。 氢溴酸山莨菪碱
乙酰胆碱（Ach）的合成 由丝氨酸脱羧酶和胆碱N-甲基转移酶先后将丝氨酸脱羧和甲基化生成胆碱，再经胆碱乙酰基转移酶催化，将乙酰基由乙酰辅酶A转移至胆碱，从而合成乙酰胆碱 胆碱药分类 （1）M胆碱受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱 （2）乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明（可逆性）；异氟磷、依可碘酯（不可逆性）；解磷定（AchE复活剂） （3）M胆碱受体拮抗剂：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱（茄科生物碱类）；溴丙胺太林、哌仑西平（合成） （4）N胆碱受体拮抗剂：氯筒箭毒碱（生物碱类）；泮库溴铵、苯磺阿曲库铵（合成） 乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外补充的原因 （1）乙酰胆碱对所有胆碱能受体部位无选择性，副作用大 （2）乙酰胆碱为季铵结构，不易透过血脑屏障，生物利用度低 （3）乙酰胆碱化学性质不稳定，口服后，在水溶液、胃肠道、血液中易被水解或AchE 水解，失去活性 第一节M胆碱受体激动剂 构效关系 结构分解：乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基 季铵基上的N若被C取代，无活性；N上取代基以甲基为最好； “五原子规则”：季铵N与乙酰基末端H之间，以不超过五个原子的距离才能获得最大活性；氯贝胆碱：引入甲基，位阻增加，酯不易水解 毛果芸香碱（09年填空：匹鲁卡品）
碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解 碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱 应用：缩小瞳孔、降低眼内压，用于缓解或消除青光眼的各种症状 问：写出毛果芸香碱的结构式，并分析其稳定性，如何解决？ （1）Pilocarpine结构中的内酯环在碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解 （2）碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱 解决：先将内酯环水解开环，将其-COOH，-OH酯化，制得脂溶性高的前药。 09年填空：Pilocarpine的氨甲酸酯类似物与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长 C-3替换为N，稳定性增加，作用时间延长 选择性作用于M受体亚型的激动剂 西维美林：口腔干燥症 M1受体：抗痴呆
第五章拟胆碱药和抗胆碱药 5.1 学习要求 掌握胆碱受体激动剂的构效关系；乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点；硫酸阿托品的结构和性质特点；掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途； 熟悉胆碱能药物的分类； 熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点，并能举例； 熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用； 了解毛果芸香碱的结构和用途；胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状；M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系；N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。 5.2 内容简述 胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱，在胆碱能神经末稍内完成生物合成，具有内源性生物活性。由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性，因此认为存在两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱样胆碱受体（简称M胆碱受体）和烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体），毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。 人体神经系统神经生理学分类： 一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药
二、乙酰胆碱受体分型及其性质 三、软药概念： 软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在，在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物，解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。 5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系 拟胆碱药物（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。 一、乙酰胆碱不能作为治疗药物 乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外直接补充，原因如下： 1、乙酰胆碱（Ach）对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用； 2、乙酰胆碱（Ach）具有季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度低；
拟胆碱药和抗胆碱药 乙酰胆碱（Acetylcholine）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。 乙酰胆碱 第一节拟胆碱药 拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。 1、胆碱受体激动剂 在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine）和烟碱（nicotine）的敏感性，分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol),氯贝胆碱(Bethanecholchloride)等。 卡巴胆碱氯贝胆碱 *硝酸毛果芸香碱 化学名为4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮硝酸盐。 本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine）中分离出的一种生物碱。为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。毛果芸香碱的pKa值7.15和12.57，分别表示咪唑环
上N-3和N-1的碱性。 毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为[α]D20+80o～+83o。 毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 临床用滴眼液，治疗原发性青光眼。 2、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制乙酰胆碱酯酶（AchE），可使乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。经典的抗胆碱酯酶药，本身是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，如从毒扁豆碱结构简化得到的溴新斯的明（NeostigmineBromide）和生物碱加兰他敏（Galanthamine）。近年来，开发出新型的抗胆碱酯酶药。这些药物比乙酰胆碱对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，但药物分子本身却不是酯酶催化反应的底物，他们只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。这些药物被称为非经典的抗胆碱酯酶药，仍属于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。 近来随着老年性痴呆病理的研究的深入，认为老年性痴呆患者体内中枢神经系统中乙酰胆碱的浓度较低，通过抑制乙酰胆碱酯酶可以提高脑内乙酰胆碱的水平，起到治疗作用。现不仅在已有的乙酰胆碱酯酶抑制剂中，开发治疗抗老年性痴呆的新用途，还开发出一些抗老年性痴呆的新药。如上个世纪末上市的他克林（Tacrine），多萘培齐(Donepezil)，雷沃斯的明（Rivastigmine）等。 他克林雷沃斯的明 *溴新斯的明 化学名为溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵。 本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.171～176℃，熔融时同时分解。极易溶于
影响胆碱神经系统的药物 肾上腺素能受体激动导致交感神经兴奋（白天为主），有利于机体运动、观察、应激等。 表现为：心脏兴奋，心率加快，血管收缩，血压上升。 新陈代谢亢进。 支气管、膀胱和胃肠道平滑肌松弛，胃蠕动减弱。 （膀胱和胃肠道括约肌收缩） 眼瞳孔括约肌、睫状肌扩张，瞳孔扩大。 交感神经的活动主要保证人体紧张状态时的生理需要。 副交感神经系统可保持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有三个方面： ①增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。 ②瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。 ③心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。 乙酰胆碱的作用乙酰胆碱（acetylcholine, ACh） 神经递质—神经节前纤维 —全部副交感神经 —运动神经 胆碱受体的分类M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体) N胆碱受体(烟碱样胆碱受体) 胆碱能药物的分类：拟胆碱药(cholinergic drugs) M受体激动剂 N受体激动剂 抗胆碱酯酶药 促乙酰胆碱释放药 抗胆碱药(anticholinergic drugs) M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 第一节M胆碱受体激动剂 乙酰胆碱不能直接从体外补充的原因： 对所有胆碱能受体无选择性，副作用多。 生物利用度低，极性大，不易透过生物膜。 稳定性较差，易水解。 设计开发性质较稳定、选择性较高的合成药物 乙酰胆碱的化学结构修饰 乙酰胆碱分子三个部分：季铵基、亚乙基桥和乙酰氧基 季铵基部分：带正电荷的季铵氮原子是活性必需的，若-N(CH3)3被-S(CH3)2, -P(CH3)3, -As(CH3)3, -Se(CH3)3取代后，活性降低 氮上取代基以甲基为最好：若以氢或大基团取代则活性降低，当为三个乙基时为 抗胆碱活性 亚乙基部分“五原子规则”：（1）在季铵氮原子和乙酰氧基末端氢之间，不超过五个原子的距 离(H-C-C-O-C-C-N)能获得最大M样作用。（2）活性随碳链增长或 支链增大而下降（3）甲基取代，作用时间延长 乙酰氧基部分（1）活性下降：乙酰基被甲酰基或丙酰基和丁酰基取代；酰硫基、酰硒基或酰氨基等或非酰基取代。 （2）抗胆碱作用：芳香酸或更大基团的酸与胆碱成酯。 （3）增加稳定性和作用时间： 以相对不易水解的基团代替乙酰氧基