常见的几种信号通路(一）
2009年04月08日评论(3）|浏览(90) 点击查看原文
1 JAK-STAT信号通路
1） JAK与STAT蛋白
JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程.与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT.
(1）酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor)
许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号,这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性,但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
(2）酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）
很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体,它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase， RTK),而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写,Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体,又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
（3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）
STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义,STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用.目前已发现STAT家族的六个成员,即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C—端的转录激活区。其中,序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS"。
2） JAK—STAT信号通路
与其它信号通路相比,JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化.JAK激活后催化受体
上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰,继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（docking site)，同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰,活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合,调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT
分子却具有一定的选择性.例如IL-4激活STAT6，而IL—12却特异性激活STAT4.
2 p53信号
1) p53基因的发现
p53基因是迄今发现与肿瘤相关性最高的基因.1979年，Lane和Crawford在感染了SV40的小鼠细胞内分离获得一个与SV40大T抗原相互作用的蛋白，因其分子量为53 kDa,故而取名为p53(人的基因称为TP53）[3］。起初，p53被误认为是癌基因,直到上个世纪90年代,人们才认识到引起肿瘤形成或细胞癌变的p53蛋白是p53基因的突变产物。野生型p53基因是一种重要的抑癌基因，它是细胞生长周期中的负调节因子，在细胞周期调控、DNA损伤修复、细胞分化、凋亡和衰老等许多过程中发挥了重要的生物学功能，因而被誉为“细胞卫士”。随着研究的深入，人、猴、鸡、大鼠、非洲爪蟾和斑马鱼等多种模式动物的p53基因也相继被克隆.
其中，人类TP53基因定位于染色体17P13.1，小鼠p53基因被定位在11号染色体上，并在14号染色体上发现无功能的假基因。在这些进化程度迥异的动物中，它们的p53基因结构却异常保守，基因全长16-20kb，都由11个外显子和10个内含子组成。其中第1个外显子不编码结构域，外显子2、4、5、7、8则分别编码5个进化上高度保守的结构域，转录形成约2.5 kb的mRNA。之后，在基因同源性的基础上又陆续发现了p53家族的其它成员,分别是p73和p63，它们也因各自的分子量而得名，具有和p53相似的结构和功能。
2） p53信号通路
p53基因受多种信号因子的调控。例如：当细胞中的DNA损伤或细胞增殖异常时，p53基因被激活,导致细胞周期停滞并启动DNA修复机制，使损伤的DNA得以修复。然而，当DNA损伤过度而无法被修复时,作为转录因子的p53还可进一步激活下游促凋亡基因的转录，诱导细胞凋亡并杀死有DNA损伤的细胞。不然,这些DNA损伤的细胞就可能逐渐脱离正常的调控，有可能最终形成肿瘤.
虽然正常状态下p53的mRNA水平很高，而且有大量蛋白质合成,但p53蛋白容易降解,所以正常细胞内p53蛋白水平很低。蛋白的泛素化（ubiquitination）修饰是细胞内蛋白代谢过程中的最普通的降解方式，p53蛋白的降解也是通过泛素化来实现的。MDM2是一种特异性针对p53的泛素化E3连接酶，它可直接与p53蛋白结合来促进p53蛋白的泛素化降解,并在细胞内p53蛋白动态平衡中发挥关键的作用。MDM2本身也可被p53蛋白激活，因此MDM2是p53通路中重要的负反馈调节因子(negative feedback regulator).
3) p53与肿瘤
p53基因敲除小鼠虽然可以产生后代，但其生长发育过程中会出现高频率的自发性肿瘤,这提示p53蛋白与肿瘤之间存在密切的关系。事实上,目前TP53基因是与人类肿瘤的相关性最高的基因,与50％以上的人类恶性肿瘤有关，而且现正已在超过51种人类肿瘤病例中发现TP53基因的异常表达和功能失活.TP53基因突变是其功能失活的主要原因，至今已发现400多种TP53基因突变类型，其中147种与胃肠道肿瘤有关，而最常见的突变方式是点突变。通过分析大量肿瘤病例中的TP53突变位点，证实肿瘤中95.1%的p53点突变位点发生在高度保守的DNA 结合区，尤以第175、245、248、249、273和282位点的突变率最高。此外，某些点突变改变了p53的空间构象，影响了p53蛋白与MDM2和p300等蛋白的相互
作用。另一些点突变发生在p53的核定位信号区，使p53无法进入细胞核发挥转录激活的功能。不同肿瘤的TP53基因突变位点并不一致，例如：结肠癌中G:C →A:T转换占到79%;在乳腺癌中，G→T颠换占到1/4,而这种突变在结肠癌十分少见；淋巴瘤和白血病的TP53基因突变方式与结肠癌相似；在肺癌中G：C→T:A 突变最普遍，而食道癌中发生G→T颠换的频率很高。
目前看来,在肿瘤形成的复杂网络和调控体系中，p53是最主要的因素。有人认为p53是很好的肿瘤诊断标志物，可以作为癌症早期诊断的重要指标。认识到
p53基因的重要作用后，全世界数以千计的分子生物学家正在抛开原来的课题转而研究p53,希望以此作为攻克癌症的突破口。科学家相信，利用p53基因发现并治疗癌症的前景非常广阔。除了基因治疗,研究人员正在筛选可以影响p53基因上下游调控的小分子化合物。罗氏制药公司开发的一种名为nutlins的小分子化合物，能够干扰p53和MDM2之间的调控关系,有望成为一种有效的抗癌药物。
3 NF—κB信号
1975年，E. A. Carswell和L. J。 Old等人发现已接种卡介苗的小鼠注射脂多糖后，小鼠血清中产生了一种可引起动物肿瘤组织出血坏死的物质，该物质对体外培养的多种肿瘤细胞株都具有细胞杀伤作用，于是他们将这种物质命名为肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor， TNF）。TNF是迄今发现的抗肿瘤效果最强的细胞因子。1984年起，欧美国家就开始把TNF的基因工程产品应用到癌症临床治疗中，并一度取得轰动的成果，然而最终由于毒副作用严重而被迫终止。九十年代末以来，随着基础研究的深入和基因工程技术的发展，科学家研制出一些高效、低毒的TNF变构体，从而重新确立了TNF在抗肿瘤中的重要地位，掀开了TNF在肿瘤研究和治疗中的新篇章.
1） TNF简介
TNF是一种糖蛋白,它以两种形式存在：TNF—a和TNF—b.TNF—a由单核细胞和巨噬细胞产生，它可引起肿瘤组织出血坏死，而脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）是较强的刺激剂.TNF—b是一种淋巴因子，又称淋巴毒素(lymphotoxin, LT)。抗原或丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-b，具有肿瘤杀伤及免疫调节功能。
人的TNF—a基因长2。76 kb，由4个外显子和3个内含子组成，定位在第六号染色体上。人TNF-a前体由233个氨基酸组成，含有76个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后形成157个氨基酸的成熟型非糖基化的TNF—a.通过基因工程方法改造后的TNF—a具有更好的生物学活性和抗肿瘤效果。
2) TNF与NF—kB信号通路
TNF—a与TNF—b分子结构相似，所发挥的生物学效应相近。胞外因子TNF-α以三聚体形式发挥信号转导功能，与TNF受体（TNF receptor, TNFR）结合引起受体多聚化，这种多聚化使得TNF受体与细胞质中TRADD分子发生相互作用。TRADD 招募相应蛋白后介导两条转导通路：一条是通过TRAF2和RIP分子诱导NF-κB 的活化，参与抗凋亡；另一条是通过FADD分子导致细胞凋亡。TNFR只有在蛋白合成受阻的情况下才会诱导凋亡，下面我们将着重介绍由TNF激活的NF-kB信号通路。
NF—kB(nuclear factor-kappa B）是1986年从B淋巴细胞的细胞核抽提物中找到的转录因子，它能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC 特异性结合，促进κ轻链基因表达,故而得名.它是真核细胞转录因子Rel家族成员之一，广泛存在于各种哺乳动物细胞中。迄今为止，在哺乳动物细胞内共发现5种NF—kB/Rel家族成员，它们分别是RelA(即p65）、RelB、C—Rel、
p50/NF-kB1(即p50/RelA）和p52/NF-kB2.这些成员均有一个约300个氨基酸的Rel同源结构域（Rel homology domain， RHD)。这个高度保守的结构域介导Rel 蛋白形成同源或异源二聚体，该结构域也是NF-kB与靶基因DNA序列的特异性结合区域.
细胞内NF-kB的活化过程受到精细调控。通常情况下,在细胞质中的NF-kB处于失活状态，与抑制蛋白IkB（inhibitory protein of NF-kB）结合成三聚体复合物。当出现TNF-a信号、炎症因子以及LPS、紫外线等外界刺激时，细胞因子与细胞膜表面的TNF受体结合后，TNF受体发生多聚化并与细胞质中TRADD分子发生相互作用。TRADD招募TRAF（TNFR—associated factor）和激酶
RIP(receptor interacting protein)，由RIP将信号传递给IKK（IkB kinase)。在NF—kB信号通路中IKK扮演了非常重要的角色，尽管上游信号路径的不同,但是最终都汇集到IKK。IKK由a、b和g三个亚基组成，作为激酶的IKK能使IkB的a亚基的Ser32和Ser36残基和b亚基的Ser19和Ser23残基磷酸化。IkB 随即从p50/p65/IkB异源三聚体中解离出来,经泛素化修饰后通过蛋白酶体降解。于是,受到IkB抑制的NF—kB得以暴露其核定位序列（nuclear localization signals， NLS),迅速从细胞质进入细胞核内，与核内DNA上的特异序列相结合，从而启动或增强相关基因的转录。
3） NF-kB信号通路与癌症
NF—kB具有明显的抑制细胞凋亡的功能，与肿瘤的发生、生长和转移等多个过程密切相关。在人类肿瘤尤其是淋巴系统的恶性肿瘤中，常可发现NF-kB家族基因的突变.NF—kB家族与癌症相关性的第一个线索是c-Rel基因的发现,它是禽类逆转录病毒癌基因v—Rel在细胞内的同源基因.该病毒在鸡体中造成多种造血细胞恶性转化，引起淋巴癌的发生.由于NF-kB的下游基因包括CyclinD1和c-Myc，因此NF—kB的持续激活会刺激细胞生长，导致细胞增殖失控。NF-kB在很多癌细胞中表达异常，如在75％的乳腺癌样品中NF—kB2的表达比邻近的正常组织高很多倍。肿瘤细胞迁移并浸润到周围组织是肿瘤扩散和转移的前提条件.NF—kB对肿瘤转移具有明显的促进作用，它能促进肿瘤转移相关基因ICAM —1、VCAM—1、MMP-9等的表达。NF—kB还能诱导血管内皮生长因子VEGF的表达，促进血管形成。此外，NF—kB还能通过调节COX2等基因的表达来促进肿瘤生长。
NF—kB与肿瘤治疗息息相关。IFN-a、IFN-b、TNF-a、IL-2、G—CSF、GM—CSF 和EPO是迄今为止被批准用于临床肿瘤治疗的几种细胞因子，其中前6种生长因子已被证实与NF-kB的信号通路有关.目前，国内外主要以NF-kB为靶点，使用抗氧化剂抑制NF-kB活性以及针对p65和p50设计小分子干扰RNA（siRNA)抑制NF—kB合成等方法作为癌症的治疗策略，而且在动物实验及细胞培养中取得不同程度的疗效，但是离临床应用还有很大距离.由于TNF-a具有很好的抗肿瘤作用和多种免疫调节功能，许多国家开展了用TNF治疗癌症的临床研究。动物实验和临床实验均表明，TNF—a对某些肿瘤具有明显的抑制作用,但是由于不能很好地区分癌细胞和正常细胞，使用TNF-a后副作用较大，这为其大规模临床应用造成困难。应用基因工程改造得到低毒高效的TNF—a变构体，对某些肿瘤的治疗效果尤佳。将TNF—a与其它具有肿瘤抑制作用的细胞因子，如IL-2、IFN-g等联合使用,既可减少用药量、降低毒副作用，又可提高疗效，因而有望更快地大量应用于临床。
4 Ras、PI(3)K和mTOR信号
1) 控制肿瘤生长的Ras、PI（3)K和mTOR信号
随着人类基因组测序的完成，目前已发现了几百种蛋白激酶。根据它们结构上的相似性,这些激酶可分为多个蛋白家族,在细胞的增殖、生长、分化和凋亡等过程中发挥重要的生物学功能。Ras、PI（3)K和mTOR就是一类与细胞增殖紧密相关的蛋白激酶。
真核细胞的正常生长受到周围环境所提供的养分的限制。Ras和PI（3）K信号通过调控下游分子mTOR，在调控细胞生长方面起着关键作用。在绝大多数的人肿瘤细胞中，Ras和PI(3）K信号通路中的关键调控因子都发生了明显的突变.究其原因，人们发现这条信号通路如果发生突变,就会导致细胞的存活和生长不再受到养分等环境条件的限制，进而诱导细胞癌变.
Ras、PI(3）K和mTOR是目前研究得最为清楚的信号通路之一。下面，我们将简单地介绍一下这条信号通路中的几个关键组分：
（1) PI（3)K是英文phosphatidylinositol-3-kinase（磷脂酰肌醇-3-激酶）的缩写。它是一个包括许多脂质激酶的家族，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基(p110）组成。当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2(phosphatidylinositol 4， 5-bisphosphate）生成PI3P （phosphatidylinositol 3—phosphate）。PI3P作为第二信使，进一步激活AKT 和PDK1（phosphoinositide—dependent kinase 1)。
(2) AKT又称作PKB（protein kinase B），是PI3K重要的下游分子,包括至少3种形式，分别为AKT1、AKT2和AKT3。它们对于调控细胞的生长、增殖、存活以及糖代谢都起着十分重要的作用.
（3） mTOR（mammalian target of rapamycin）是一类丝/苏氨酸激酶。1991年，人们在酵母中发现了雷帕霉素（rapamycin）的作用靶点，取名为TOR。与酵母相比,哺乳动物的TOR蛋白在进化和功能上高度保守，也就相应地称为mTOR。mTOR蛋白的C末端具有激酶活性，它是细胞生长和增殖的关键调节分子,可接收生长因子、营养、能量等多种信号,并通过PI3K/AKT或Ras/ERK信号通路来发挥作用，而对mTOR信号通路的抑制可以使细胞停滞在G1期而触发细胞凋亡。
简单地说，当EGF、胰岛素等生长因子结合到细胞膜表面的酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK）后，RTK通过其酪氨酸激酶活性分别激活两个关键的信号转导分子：小G蛋白Ras和激酶PI(3）K，再由Ras和PI（3)K 共同激活下游关键分子mTOR。激活后的mTOR蛋白促使底物S6K（S6 kinase）和4EBP1（4E binding protein 1）发生磷酸化。由于这两个底物都是蛋白翻译过程中关键性的调节因子，它们的磷酸化导致核糖体蛋白合成的起始和增加。此外，胞外营养物质氨基酸、ATP等也能调控mTOR的激酶活性。于是,mTOR蛋白整合生长因子和环境养分两种信号，通过严格调控细胞有丝分裂和代谢响应不同的环境条件，保证细胞只在有利的环境下增殖。
值得注意的是，一些肿瘤抑制因子，如TSC1、TSC2和LKB1在营养匮乏的条件下减弱了mTOR信号通路的强度.相应地，TSC1、TSC2或者LKB1的失活突变，就会导致相似的癌症症状，并具有共同的临床表现.因此，这条确保细胞在环境适宜条件下发生增殖的信号通路，在被癌细胞利用后就可以使癌细胞在养料匮乏的条件下存活并生长。
在筛选激酶抑制剂的过程中，人们设计了一系列针对mTOR、PI（3)K、RTKs和Raf等激酶的药物。在癌症的分子机理研究中，尽管这条信号通路研究得最透彻，但这些激酶在细胞和生物体内的生理功能远比我们想象的要复杂.
2) Ras—Raf通路与癌症
1982年，美国科学家R.A. Weinberg等人从膀胱癌细胞中克隆得到第一个人类癌基因，由于它和之前发现的鼠肉瘤病毒基因c—ras高度同源，故而被命名为
ras基因（rat sarcoma）.Ras基因在进化中高度保守，广泛存在于各种真核生物细胞中。哺乳动物的Ras蛋白家族有三个成员，分别是H-ras、K-ras和N—ras。由于Ras蛋白的相对分子量是21 kDa，故又被称为p21。Ras蛋白定位于细胞膜内侧，为GTP/GDP结合蛋白，通过GTP与GDP的相互转化来调节信号通路的传递；之后，人们又发现了Ras的直接效应因子Raf-1［10］，这就将Ras和ERK/MAPK信号通路联系起来.在高等生物中，Raf丝/苏氨酸激酶家族由三个成员组成，分别为A—raf、B—raf和C—raf(也称Raf—1）。
随着研究的深入，Ras信号通路构成一个复杂的网络。简单地说，被生长因子激活的酪氨酸激酶受体RTKs以直接或间接的方式结合GRB2（growth factor receptor-bound protein 2）。GRB2与受体RTK结合后招募鸟苷酸交换因子SOS 蛋白定位在与Ras相邻的细胞膜上。这样,SOS与Ras形成复合体后，GTP取代GDP与Ras结合，Ras被激活；而当GTP被水解成GDP后,Ras失活。Ras蛋白被激活后，产生一系列级联放大反应.首先，它招募细胞浆内的Raf1蛋白至细胞膜上。之后，Raf激酶磷酸化MAPK激酶(MAPKK，又称MEK），再由MEK激活ERK1/2（extracellular signal regulated kinase，又称MAPK).ERK被激活后，转至细胞核内并直接激活转录因子，产生相应的生物学效应.需要特别指出的是，Raf 的激活并不完全依赖于Ras，ERK也能被除Ras之外的其它蛋白激活。这表明信号通路级联反应中的每一个信号蛋白都可能被多个上游蛋白所控制，而它们也可以有多个下游的靶蛋白,从而形成一个极其复杂的网络调控结构.
随着信号通路研究的拓展，人们开始研究Ras信号致癌的机理。在超过60%的人类恶性黑色素瘤中,都发现了B-raf的激活突变，这种突变还存在于一些直肠癌以及甲状腺和肺部的肿瘤中。B-raf突变后,在某些情况下与C—raf形成异源二聚体,随后持续地激活下游的ERK信号,并最终激活蛋白激酶mTOR。肿瘤细胞中也存在不涉及Ras本身的突变而又持续激活Ras的情况。NF1基因是最早被发现的肿瘤抑制基因之一，它是一个GAP蛋白(GTPase—activating protein）。NF1基因缺失突变后，由于GTP水解的减少而导致GTP结合形式的Ras蛋白的积累，从而提高Ras的活性。除此之外,降低miRNA let-7的表达使靶基因Ras mRNA
增加,也能提高Ras的活性.这里所提到的这些蛋白成分都是未来很好的药物靶点分子。
3) Ras-PI(3）K信号通路与癌症
早在20年前，PI(3)K信号就被视为一条与病毒癌基因密切相关的信号通路。最近5年,人们发现在所有的散发性肿瘤中这条信号通路最常见.在淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、前列腺癌以及其它癌症中这条通路都具异常性。PI(3)K信号通路可以通过激活RTK和Ras，进而活化下游的靶蛋白mTOR.需要指出的是，丝/苏氨酸蛋白激酶AKT家族的很多成员都是PI(3）K信号通路在癌症中的重要靶点,例如在10%～20%的胰腺癌、40％的肝癌和50%的结肠癌中都可以检测到AKT2基因的大量表达，这是PI(3)K信号通路在癌细胞中异常激活的有力证据。在一些原发性结肠癌和卵巢癌中也检测到PI（3)K调控亚基p85？的突变。这条通路中另一个关键的调节因子是PTEN（phosphatase and tensin homolog），作为重要的肿瘤抑制基因，它的突变将会导致第二信使PIP3的大量积累，过度激活下游的mTOR通路而使细胞发生癌变。
4）结语
Ras-Raf和Ras-PI(3）K以及其所激活的mTOR信号通路涉及了多个癌基因和抑癌基因的激活和失活，与肿瘤的发生密切相关，日益成为肿瘤研究的热点。这些基础研究将为癌症的治疗提供更多的方案。在过去的几年中，激酶mTOR的三种抑制剂，分别是雷帕霉素的类似物everolimus、deforolimus和前体temsirolimus已经进入临床试验阶段。随着这些研究的深入，我们相信会有更多的针对这些信号通路中的分子药物被筛选出来，为最终诊治癌症提供良方.
5 Wnt信号
Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路.Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用.如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化,就可能诱导癌症的发生。1982年，R. Nusse和H。E。 Varmus 在小鼠乳腺癌细胞中克隆得到第一个Wnt基因，最初它被命名为Int1（integration 1)。后来的研究发现小鼠Int基因与果蝇的无翅基因
wg(wingless）为同源基因,因而将两者合称为Wnt。H.E。 Varmus 本人也因他在癌症研究中的杰出贡献而获得1989年的诺贝尔生理医学奖。
1) Wnt信号通路
Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用.Wnt信号通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受体Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3、APC、Axin、β—Catenin、以及转录因子TCF/LEF家族。
Wnt信号通路是一个复杂的调控网络，目前认为它包括三个分支：经典Wnt信号通路，通过β-Catenin激活基因转录；Wnt/PCP通路(planner cell polarity pathway）,通过小G蛋白激活JNK(c—Jun N—terminal kinase)来调控细胞骨架重排;Wnt/Ca2+通路，通过释放胞内Ca2+来影响细胞粘连和相关基因表达.
一般提到Wnt信号通路主要指的是由β—Catenin介导的经典Wnt信号通路.下面我们将简单介绍一下经典Wnt信号通路的主要成分：
（1) Frizzled（Fzd或Frz）：分泌型糖蛋白Wnt的细胞膜上受体,为7次跨膜蛋白,结构类似于G蛋白偶联型受体.FZD胞外的N端有一个富含半胱氨酸的结构域（cysteine rich domain， CRD），能与Wnt结合.
(2)Dishevelled（Dsh或Dvl）：Dsh蛋白在细胞质中接受上游信号,通过抑制APC、Axin以及GSK3β等蛋白形成的复合物的功能，稳定细胞质中游离状态的β—Catenin蛋白。细胞质中积累的β—Catenin蛋白进入细胞核与TCF/LEF家族的转录因子结合，从而开启了下游靶基因的转录。
（3)GSK3β：是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在没有Wnt信号时，GSK3β能将磷酸基团加到β-Catenin N端的丝氨酸/苏氨酸残基上,磷酸化的β-Catenin经β—TRCP泛素化共价修饰后，被蛋白酶体（proteasome）降解。
（4) CK1（casein kinase 1，酪蛋白激酶1）：能将β-Catenin的Ser45位点磷酸化，随后GSK3β将β-Catenin的Thr41、Ser37、Ser33位点磷酸化.
(5） Axin：是一种支架蛋白，具有多个与其它蛋白作用的位点，能与APC、GSK3β、CK1等形成β-Catenin降解复合物。此外它还与Dishevelled、PP2A（protein phosphatase 2A）等wnt信号的其它组分相互作用。
TCF/ LEF：是一类具有双向调节功能的转录因子，它与Groucho结合可以抑制基因转录，而与β-Catenin结合则促进下游靶基因的转录。
当细胞没有接受Wnt信号刺激时，细胞质内大部分的β-Catenin与细胞膜上Cadherin蛋白结合使之附着于细胞骨架蛋白肌动蛋白上，参与细胞的黏附作用。而少部分的β-Catenin被磷酸化后,与GSK3β等形成降解复合物，最终通过泛素化修饰而降解.Wnt信号的激活就是指分泌型的配体蛋白Wnt与膜表面受体蛋白FZD结合后，激活胞内蛋白DVL。DVL通过抑制GSK3β等蛋白形成的β—Catenin 降解复合物的降解活性，稳定细胞质中游离状态的β—Catenin蛋白.胞浆中稳定积累的β—Catenin进入细胞核后结合LEF/TCF转录因子家族，启动下游靶基因（如c-myc、Cyclin D1等）的转录.我们可以把Wnt信号通路简单概括为：Wnt →FZD→DVL→β-Catenin降解复合体解散→β-Catenin入核→TCF/LEF→下游基因转录.
2）经典Wnt信号通路与癌症
虽然研究人员很早就发现了Wnt信号通路的许多成员,但是直到十年之后，人们才真正将Wnt信号通路和癌症联系起来。1993年，Vogelstein等人报道肿瘤抑制因子APC（adenomatous polyposis coli，腺瘤性结肠息肉病蛋白）和β
-Catenin之间存在着相互作用.他们发现大约85％的人结肠癌中APC基因都发生了突变，其缺失突变会导致结肠癌中的腺瘤性息肉。在Wnt信号通路中，β
-Catenin的稳定性与APC蛋白密切相关。APC蛋白可作为一个载体将β—Catenin 和GSK3β联系起来,促进GSK3β磷酸化β-Catenin氨基端保守的Ser/Thr位点，并促使β—Catenin降解。在肿瘤细胞中，APC基因的突变导致APC蛋白不能与β—Catenin相互作用,同时也失去了对β—Catenin表达水平的调节。Β—Catenin在胞浆内大量积聚并进入细胞核，与TCF/LEF转录因子结合，激活相关基因的转录，从而导致了细胞增殖异常和肿瘤发生.
Β-Catenin本身的突变也可能造成癌症。Β—Catenin基因的突变可以造成β—Catenin蛋白无法被磷酸化和泛素化降解，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因(如c—myc和Cyclin D1等基因），导致细胞增殖失控而致癌。最初，人们只在大约10％的散发性大肠癌样本中发现了β-Catenin基因的突变。随后，研究人员检查了超过3500份的癌症样本，包括结肠癌、黑色素瘤、肝细胞瘤、脊髓母细胞瘤、消化道肿瘤等，发现在超过700个癌症病例中出现β-Catenin的多种突变.Β—Catenin的N端序列可能是其致癌的关键位点,这些位点的突变使得β—Catenin在胞内表达失控,导致Wnt信号异常激活，从而诱发包括结直肠癌、肝母细胞瘤、卵巢癌和前列腺癌等在内的多种癌症。
目前看来,超过90％的结肠癌以及很高比例的其它癌症均与Wnt信号通路的异常激活密切相关，而且细胞实验也证明如果阻断Wnt信号通路可以抑制肿瘤细胞的增殖。因此，人们开始尝试把Wnt/β-Catenin信号通路中的关键蛋白作为药物靶点,筛选分子药物治疗癌症。目前，已有多种分子靶向药物进入临床试验阶段。然而癌症的发生是一个多因素、多阶段、多基因变异积累的复杂过程,多种信号通路可能同时参与了癌症的发生。随着未来研究的深入，我们期待更多Wnt信号通路新成员的发现.细胞内信号通路相互协同机制的研究,能够为我们设计更加有效的抗癌药物提供更多的理论基础。
6 BMP信号
1） BMP信号通路
BMP（骨形态发生蛋白，bone morphogenetic protein)是TGF—β（转化生长因子,transforming growth factor-β）超家族中的重要成员。它通过调节一系列下游基因的活性，控制着诸如中胚层形成、神经系统分化、牙齿和骨骼发育以及癌症发生等许多重要的生物学过程。BMP信号的传递主要通过配体BMP与细胞膜上的丝氨酸/苏氨酸激酶受体（BMP receptor, BMPR）特异性结合,形成配体受体二元复合物。同时，Ⅱ型受体(BMPR2）能够活化I型受体(BMPR1），并进一步将信号传递给细胞内的Smad分子。在BMP和TGF-β信号由细胞膜传递至细胞核的过程中，Smad蛋白起到了关键性的作用.活化的I型受体（BMPR1）进一步磷酸化Smad蛋白(Smad1、Smad5和Smad8），促使Smad分子从细胞膜受体上脱离下来，并在胞质内结合Smad4分子（common Smad，Co—Smad）后进入细胞核。在细胞核内，Smad多元复合物在其它DNA结合蛋白的参与下作用于特异的靶基因，调控靶基因的转录。
2）结肠中的BMP信号
结肠（colon）是大肠的主要部分，它的解剖结构由内向外依次为粘膜层及粘膜下层、肌层及外膜。粘膜和部分粘膜下层向肠腔内的突起为半环形皱襞的断面，凹陷处即称为结肠隐窝（colonic crypt).结肠隐窝处的细胞类型依次为单层柱状上皮细胞、干细胞、肌成纤维细胞（myofibroblast）和粘膜肌（muscularis mucosae）。结肠中的干细胞位于隐窝底部，不断分裂增殖后形成的子细胞边分化边向内移动，当到达肠腔表面时就分化成为成熟的肠上皮细胞.许多研究证据显示，多种BMP信号通路中的关键蛋白都在结肠隐窝的细胞中表达。例如，位于结肠粘膜层的柱状上皮细胞表达BMP蛋白和BMP受体。同时通过免疫组化方法可以在这些细胞中检测到Smad1、Smad5和Smad8蛋白的磷酸化形式，这表明在分化成熟的柱状上皮细胞中，BMP信号是被激活的。而肌成纤维细胞和结肠干细胞则通过表达BMP信号的拮抗分子Noggin来抑制这些细胞内的BMP信号，这些结果提示BMP信号可能促进成熟的结肠上皮细胞走向凋亡。
3) 结肠癌与BMP信号
结肠癌是一种高发病率的恶性肿瘤，在工业化国家里，它是仅次于肺癌的第二大杀手。据美国国立癌症研究院估计,2008年全美新增结肠癌约11万例，死亡约5万人。健康成年人体肠道每天大约有1×1010个细胞更新，是人体细胞更新最快的器官。这个更新速度甚至远远超过了肿瘤组织,这反映肠道具有非常卓越和精细的细胞增殖与分化的调控机制，但这种无与伦比的更新速率如同一把“双刃剑”，一方面可以迅速地更新和修复肠粘膜细胞，另一方面却大大增加了肠道细胞因增殖失控而癌变的可能性。近些年来，人们从基因水平、转录水平、蛋白质水平以及细胞信号通路等方面对肿瘤进行了大量的研究，肿瘤的发病机制逐渐被阐明。从分子遗传机制角度看，结肠癌可能是目前研究最为透彻的肿瘤之一。
最初发现BMP分子是因为这类蛋白能诱导异位的软骨和骨的形成，但目前由于其在大多数肿瘤，特别是结肠癌中的异常表达而成为研究的新热点。早在十多年前，人们发现结肠癌病例中常有Smad4基因的缺失，不过当时这被认为是结肠癌的发生与TGF—β信号相关，而不是BMP信号。幼年性息肉综合症(juvenile polyposis syndrome, JPS）是一种常染色体显性遗传病，多见于儿童和青少年。患者的结肠部位通常有50—200个息肉，息肉被大量的基质包围，呈现慢性炎症状态，沿着整个肠管线性分布。JPS 患者很高的结肠癌患病风险，其家族成员中得结肠癌的可能性约为9％—50％，患胃癌和胰腺癌也有报道。目前超过50%的JPS病例中发现Smad4和BMPR1A基因发生缺失和错义突变，导致BMP信号传递受阻。这就说明BMP信号通路在肠道上皮细胞的增殖平衡中起着关键的调节作用，而BMP信号过低或失活是JPS病发的缘由。目前，通过检测细胞内Smad蛋白的磷酸化水平，发现约70%的结肠癌病例中BMP信号是失活和降低的,这就为肿瘤特别是结肠癌的临床诊断提供了重要的指标。
（4) 结语
尽管BMP信号通路在动物胚胎发育、组织分化和细胞增殖更新中发挥关键作用，但有关BMP信号在结肠癌的成癌机制中扮演的角色还有待阐明.Schwarte等人利
用裸鼠作为动物模型,在结肠癌和胰腺癌细胞中过量表达Smad4能够有效降低血管内皮生长因子的表达,进而减少肿瘤组织周围血管的生成，起到抑制肿瘤生长的效果。因此,通过Smad4和BMP信号通路中的其它分子来调控肿瘤血管生成可以作为抑制肿瘤的一种新方法。深入研究肠道上皮系统的分子生理机制可能为肠道疾病治疗提供一个新的思路。
5 Ras2MAPK信号转导途径
5.1 Ras上游通路
Ras能被复杂的网络激活。首先,被磷酸化激活的受体
如PDGFR,EGFR直接结合生长因子受体结合蛋白(Grb2），
这些受体也可以间接结合并磷酸化含有src同源区2（SH2）结构域的蛋白质（例如Shc，Syp)后,再激活Grb2。第二,
Grb2的src同源区3(SH3）结构域与靶蛋白如mSos1，
mSos2，C3G及发动蛋白(dynamin）结合.C3G与连接蛋白
Crk的SH3结构域结合后耦联酪氨酸磷酸化而激活Ras.
Crk也能结合mSos1激活Ras。Grb2与激活的受体结合促
进鸟苷酸交换因子(Sos)蛋白定位在与Ras相邻的细胞膜
上。这样，Sos与Ras形成复合体，GTP取代GDP与Ras结合后，Ras被激活,当GTP水解成GDP后Ras失活。Ras具有内在GTPase活性，它的活性可被RasGAPs调节，因而
RasGAPs扮演Ras活性调节剂的角色.另外,Ras失活也受
到高度调节.目前,有三种蛋白质能水解GTP使Ras失活，
它们分别是P120GAP,neurofibromin和GAP1m，统称为
RasGAPs。
5.2 Ras下游通路
5.2。1 Ras/Raf通路至今，Ras/Raf通路是最明确的信号
转导通路.当GTP取代GDP与Ras结合，Ras被激活后，
再激活丝苏氨酸激酶级联放大效应，招集细胞浆内Raf1丝
苏氨酸激酶至细胞膜上,Raf激酶磷酸化MAPK激酶
(MAPKK),MAPKK激活MAPK.MAPK被激活后,转至
细胞核内,直接激活转录因子.另外,MAPK刺激Fos,Jun
转录因子形成转录因子AP1,该因子与myc基因旁的特异
的DNA序列结合，从而启动转录。myc基因产物也是转录
因子，它能激活其他基因.最终，这些信号集中起来诱导D
型Cyclin的表达和活性。D型Cyclin与Cyclin依赖性激酶
(如CDK4和CDK6）形成复合体，该复合体的形成促使细胞
从G1期进入S期。因此，Ras/Raf通路在受体信号和G1期进展之间起着关键作用.然而,Ras/Raf通路不是调控G1
期进展的惟一通路。Ras与Raf单独结合不能促进Raf激
酶活性，同时,Raf能被不依赖Ras的机制所激活(例如能被
Src酪氨酸激酶和PKC所激活)，MAPK也能被不依赖Ras
机制（如通过调节整合素的活性）所激活。表明级联反应每
一个信号蛋白质都能被多个上游蛋白质所激活，而它们也可
能有另外的靶蛋白。另一个重要的Ras通路效应物是Cyc2
lin依赖性激酶抑制剂P21Waf1/cip1，它被Ras所诱导，抑制
Cdk2CyclinE和Cdk2CyclinA复合体的活性,从而阻断DNA
的合成。
5。2。2 Rho/Rac通路Rho家族蛋白质是小G蛋白的Ras
超家族成员,其氨基酸序列大约有30％与Ras蛋白相同,三
个主要的Rho蛋白是Cdc42,Rho,Rac。Cdc42刺激Rac,
Rac接下来刺激Rho。然而,这个直线模型对于精确的信号
转导通路来说过于简单,因为有证据显示交叉联系存在，例
如Cdc42不通过Rac能影响Rho的活性。下游靶点Rho激
酶α的激活，导致肌动蛋白的重新构建和P21激活的丝苏氨
基酸激酶参与应力纤维的分解.最后Rac和Cdc42利用
MAPK传递信号至核内，Rho通过刺激Src和fos启动子达
到转录调节的作用。另外,Rac和Cdc42激活JunN端激
酶,该酶结合Jun,EIk1和ATF2等转录因子，这就是Rho
在细胞癌变过程中起重要作用的可能机制。另一个重要
Rho下游靶点是P21Waf1/cip1.Rho抑制P21Waf1/cip1诱导，有利
于Ras驱动细胞进入S期［10］,P21Waf1/cip1阴性细胞不需要
Rho进行Ras激活的DNA合成，降低了通过诱导P21Waf1/cip1
在Ras转化过程中的重要性。
Ras2MAPK信号途径与肿瘤的关系
肿瘤发生与调控细胞增殖的信号发生异常有关.一些肿瘤病人生长因子或其受体的表达或功能出现异常,如卵巢癌病人血清中EGF和胰岛素样生长因子含量升高；EGF增高影响细胞间连接,促进细胞转移和浸润［11］.临床资料表明，酪氨酸蛋白激酶受体过表达与肿瘤相关,ErbB22在乳癌病人中30%过表达;起源于上皮的肺癌,乳癌等EGFR过表达,并与高转移率，低生存率以及差的预后相关，通过降低EGFR表达可抑制EGFR过表达的卵巢癌细胞的增殖［12］.肿瘤细胞ras基因突变率大约为25％，而胰腺癌和结肠癌分别达到85%和40%。ras癌基因主要以点突变和基因扩增方式存在,突变位点在第11，12,13,18,59,61密码子，是Ras蛋白和GAP的作用位点，由于突变，抑制了Ras内在的GTP酶活性，突变的Ras锁定在持续激活的Ras2GTP状态,引起细胞的恶性转化。raf癌基因与人类肿瘤关系密切，
很少突变,但Raf持续活化，可导致细胞恶性转化；在小细胞肺癌病人的组织标本中,Raf在mRNA和蛋白水平均过表达，活性增高。
在肿瘤治疗的研究中，可从以下几方面阻断Ras2
MAPK信号转导途径：①酪氨酸蛋白激酶抑制剂，如Radici2
col抑制V2Ha2ras转化的NIH3T3细胞的MAPK活性,使
细胞表型逆转；新研究的酪氨酸蛋白激酶抑制剂能双重作用
ErbB22和EGFR[13]，广泛抑制ErbB22或（和）EGFR过表达
的肿瘤生长。②抑制Ras法尼基化：法尼基转移酶抑制剂
（FTIs）是目前研究的分子水平抗癌药,抑制ras翻译后修
饰，已有多种FTIs用于动物模型和临床前期实验，有明显的
抗肿瘤作用,如SCH66336对表达高水平H2Ras2GTP和ras
是否突变的肿瘤都有生长抑制作用，已进入临床试验［14］.
③反义核苷酸技术：C2H2ras反义RNA质粒降低人胃癌
BGC2823细胞的H2ras表达并抑制细胞生长和部分恶性表型逆转;Raf21反义DNA抑制人白血病细胞的增殖.④其他：针对受体酪氨酸激酶与底物作用的SH2区或SH3区设计多肽，在体外实验抑制酶和底物结合。
. 常见的几种信号通路信号通路1 JAK-STAT 蛋白与STAT1) JAK信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增JAK-STAT与其它信号通路相比，这条信号通凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。殖、分化、JAK酪氨酸激酶它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、路的传递过程相对简单，。和转录因子STAT ）酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor(1) 、IL-2?7）这包括白介素JAK-STAT信号通路来传导信号，2?7（许多细胞因子和生长因子通过（表皮生长因子）、（生长激素）、EGF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GHGM-CSF（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上（血小板衍生因子）以及IFNPDGF 但胞内段具有酪氨酸激酶有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，的活化，来磷酸化各种靶蛋的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAKJAK 白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。Janus kinase）酪氨酸激酶JAK（(2) receptor 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（Janus kinase是英文JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAKtyrosine kinase, RTK），而在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为Janus的缩写，结构域的信号分SH2JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定个，它们在结构上有Tyk27JAK2、JAK3以及个成员：子。JAK蛋白家族共包括4JAK1、结构域结构域为激酶区、JH2同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1JAK JH7是受体结合区域。是“假”激酶区、JH6和“信被称为）STAT(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。STAT。顾名思义，号转导子和转录激活子”蛋白在结构上可分为以下几。STAT目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6端的转录激活
细胞信号传导 细胞信号传导是维持生物体内正常功能的重要过程。它通过细胞间的化学或电信号的传输，并使细胞能够感受到环境变化并作出相应的反应。本文将介绍细胞信号传导的基本机制和其中的几个重要分子参与者。 一、细胞膜受体 细胞膜受体是细胞与外界环境相互作用的重要介质。它们分为两类：离子通道受体和七膜段跨膜受体。离子通道受体主要调节离子通道的开放和关闭，参与神经传导等过程。七膜段跨膜受体则通过与G蛋白结合来传递信号，包括G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体。 二、第二信使分子 细胞膜受体感知到外部信号后，会通过活化相应的酶或蛋白激酶，进而引发细胞内的信号级联反应。这一过程中，第二信使分子起到了重要的作用。常见的第二信使分子包括环磷酸腺苷
（cAMP）、环磷酸鸟苷二酸（cGMP）、钙离子（Ca2+）等，它们能够与细胞内的靶蛋白结合，触发一系列生化反应。 三、蛋白激酶级联反应 细胞信号传导通常通过一系列的蛋白激酶级联反应来实现。当第二信使分子与靶蛋白结合后，将激活特定的蛋白激酶，进而磷酸化下游的蛋白质分子。这一级联反应会不断传递信号，最终调控细胞内特定基因的表达和功能。 四、信号转导通路 信号转导通路是指一系列细胞内的反应和相互作用，以传递和调控信号的过程。典型的信号转导通路包括MAP激酶通路、磷脂酰肌醇通路、cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）信号通路等。这些通路相互连接形成复杂的网络，确保细胞能够对多种刺激做出合适的反应。 五、重要调控因子
除了上述信号传导分子和通路，细胞信号传导还涉及到一些重要调控因子。其中，Ca2+/钙调节蛋白、G蛋白、磷酸酶等起到重要的调控作用。它们通过影响信号分子的活性和浓度来调节信号传导的强弱和时机。 细胞信号传导是生物体内许多生理和病理过程的基础。通过对细胞膜受体、第二信使分子、蛋白激酶级联反应、信号转导通路和重要调控因子的研究，我们能够更好地理解细胞行为和功能，并有望在药物研发和疾病治疗中取得突破。
第三节主要的信号转导途径 一、膜受体介导的信号传导 （一）cAMP-蛋白激酶A途径 述：该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A（PKA）为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径。 1．cAMP的合成与分解 ⑴引起cAMP水平增高的胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、 促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、甲状旁腺素和加压素等。 α-GDP-βγ（Gs蛋白）激素+受体→激素-受体→↓ α-GTP + βγ ↓ AC激活 ↓ ATP →cAMP 述：当信号分子（胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素）与靶细胞质膜上的特异性受体结合，形成激素一受体复合物 而激活受体。活化的受体可催化Gs的GDP与GTP交换，导 致Gs的α亚基与βγ解离，蛋白释放出αs-GTP。αs-GTP能激 活腺苷酸环化酶，催化ATP转化成cAMP，使细胞内cAMP 浓度增高。过去认为G蛋白中只有α亚基发挥作用，现知βγ 复合体也可独立地作用于相应的效应物，与α亚基拮抗。 腺苷酸环化酶分布广泛，除成熟红细胞外，几乎存在于所有组织的细胞质膜上。cAMP经磷酸二酯酶（PDE）降解成 5'－AMP而失活。cAMP是分布广泛而重要的第二信使。
⑵AC活性的抑制与cAMP浓度降低 ◇Gα-GTP结合AC并使之激活后，同时激活自身的GTP酶活性，Gα-GTP→Gα-GDP，Gs、AC均失活。从而在细胞对cAMP浓度升高作出应答后AC活性迅速逆转。 ⑶少数激素，如生长激素抑制素、胰岛素和抗血管紧张素II 等，它们活化受体后可催化抑制性G蛋白解离，导致细胞内AC活性下降，从而降低细胞内cAMP水平。 ⑷正常细胞内cAMP的平均浓度为10－6mol/L。cAMP在细 胞中的浓度除与腺苷酸环化酶活性有关外，还与磷酸二酯酶的活性有关。举例如下： ①一些激素如胰岛素，能激活磷酸二酯酶，加速cAMP降解； ②某些药物如茶碱，则抑制磷酸二酯酶，促使细胞内cAMP 浓度升高。 2．cAMP的作用机制――cAMP激活PKA（幻灯64） ⑴cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶 或称蛋白激酶A （PKA）系统来实现的。 ⑵PKA的结构 2C（催化亚基）：蛋白丝/苏氨酸磷酸化酶活性四聚体蛋白 变构酶 2R（调节亚基）：各有2个cAMP结合位点述：催化亚基有催化底物蛋白质某些特定丝／苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性。PKA的激活过程需要Mg2+。
细胞信号通路 细胞信号通路是指细胞内外环境改变时，细胞内部如何接收、转导 和响应这些信号的一系列生化反应和调节机制。细胞信号通路在维持 细胞生命活动、发育和繁殖过程中起着至关重要的作用。对于人类健 康和疾病的研究，细胞信号通路也具有重要的理论和实践意义。 简介 细胞信号通路是由一系列分子相互作用和信号传递构成的复杂网络。这些分子包括受体、信号分子、信号转导蛋白和效应蛋白等。细胞信 号通路的重要组成部分为受体与配体相互作用，激活信号分子，最终 调控细胞生物学效应。 信号通路类型 细胞信号通路可以分为内源性和外源性信号通路。内源性信号通路 是指细胞通过与邻近细胞进行直接或间接的相互作用来传递信号。而 外源性信号通路是指细胞通过与外界分子或细胞进行相互作用来传递 信号。 细胞信号通路的传递方式有多种，其中常见的包括激酶信号通路、 G蛋白偶联受体信号通路和核内受体信号通路等。这些信号通路可以 独立工作，也可以相互配合，形成复杂的信号调控网络。 酶信号通路
酶信号通路是细胞内最常见的信号传导机制之一。主要通过激酶-底物反应来完成信号传递。当外界信号分子与受体结合后，受体会激活下游酶，进而磷酸化下游底物分子。磷酸化可以改变底物分子的结构和功能，从而调控细胞的生物学效应。 酶信号通路的代表性例子包括了丝裂原活化激酶（MAPK）信号通路。这个信号通路在调控细胞的分裂、增殖和生长等生物学过程中起着重要作用。MAPK信号通路可以通过多个中间分子的级联反应来传递信号，形成一个复杂的调控网络。 G蛋白偶联受体信号通路 G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路是另外一种常见的信号传导机制。GPCR是一类在细胞膜上表达的受体，通过与G蛋白相互作用来传递信号。 当外界信号分子结合到GPCR上时，GPCR会与G蛋白结合，并激活G蛋白。激活的G蛋白能够改变细胞内二信使的水平，如环磷酸腺苷（cAMP）和胞内钙离子等。这些二信使能够进一步调控多种酶的活性和细胞内各种功能。 核内受体信号通路 核内受体信号通路是一种与核内受体相互作用的信号传导机制。当外界信号分子结合到核内受体上时，核内受体会改变自身结构，从而与DNA结合并调控基因的转录和表达。
1 JAK—STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT. （1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号,这包括白介素2？7（IL-2？7）、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH（生长激素）、EGF(表皮生长因子)、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体.这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性,但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递. (2）酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写,Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神.之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain，JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域. (3) 转录因子STAT(signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6.STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N—端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中,序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK—STAT信号通路 与其它信号通路相比,JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单.信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化,这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化.JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点"（docking site），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点".最
1 PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇和甲状腺 激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作为脂肪传感器调节脂肪 代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸 代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过调控靶基因的表达 而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生 物感受器而调节细胞生长、分化与凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸 化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶( ERK-和p38．M APK) ，蛋白激酶A和C( PKA，PKC) ，AM PK和糖原合成酶一3( G SK3) 等调控。调控PPARa生长信号的酶报道有M APK、PKA和G SK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPAR γ主要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素 抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用，而其众多生物学效应 则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。鉴于目前人们对PPAR—γ信号通路尚不 甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体( RXR)结合实现其转录活性的。 2 MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作用主要是将细胞外 刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族 :ERKs（extracellular signal regulated kinase)：包括ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-Jun N-terminal kinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使Jun转录因子 N末端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为Jun N末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素 引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路。 P38 MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38 α、p38β、p38γ、p38δ。p38 MAP K参与 多种细胞内信息传递过程 ,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化其它细胞质蛋白,并 能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平 ,从而介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。
淋巴细胞信号转导通路的研究 淋巴细胞是免疫系统中最重要的细胞类型之一，能够识别并清除外来的病原体。淋巴细胞在体内能够感受到体外的信号，通过细胞内的通讯网络，将信号传递到细胞内部，最终转化成相应的生物效应。这个传递信号的过程被称为信号转导通路，也是淋巴细胞运作的重要基础。 近年来，淋巴细胞信号转导通路的研究受到了广泛的关注。这一领域的研究不 仅有助于深入了解免疫系统的运作机制，同时也为治疗肿瘤等疾病提供了新的思路和方向。下面，本文将为您介绍淋巴细胞信号转导通路的研究现状及前景。 一、信号转导通路的发现 淋巴细胞信号转导通路是20世纪70年代后期才被发现的。当时的研究人员发现，淋巴细胞在感知到外界信号后，可以通过一系列的信号转导过程，将信号传递到细胞内部，并进一步诱导细胞发生相应的反应。这个过程当时被称为“第二信使 系统”。 随着技术的进步，人们不断深入地研究淋巴细胞信号转导通路。现在已经发现 了很多淋巴细胞信号转导所涉及的分子和通路，并已经证明其中很多分子和通路在免疫细胞的生理和病理过程中具有重要的作用。 二、信号转导通路的种类 在淋巴细胞中，存在着许多种不同的信号转导通路，每一种通路都负责特定的 生物效应。下面我们将简单介绍几种典型的信号转导通路。 1、经典的免疫活化途径 这是淋巴细胞中最为常见的信号转导通路之一。在这个通路中，外来病原体被 巨噬细胞等免疫细胞摄取后，会被分解成各种抗原片段，然后与抗原递呈细胞表面
的MHC类分子结合。这样，抗原递呈细胞就会被淋巴细胞识别，并经过一系列的 信号转导过程，最终激活淋巴细胞。 2、TCR信号转导通路 这个通路负责淋巴细胞在识别到抗原后发挥作用。当TCR（T细胞受体）与抗 原结合时，一个信号转导通路就会被启动，从而诱导T细胞产生特定的生物效应。 3、核内受体信号转导通路 这个通路的主要作用是调节基因的表达和转录。核内受体是一类基于蛋白互作 的核酸结合蛋白，能够识别体内的多种化学物质，从而调控下游的基因表达。 三、信号转导通路的研究方法 对于淋巴细胞信号转导通路的研究，有许多不同的方法可供选择。下面我们将 列举其中的几种常见的方法。 1、蛋白质分析 蛋白质是信号转导通路的最终输出产物之一。通过对淋巴细胞中的特定蛋白质 进行分析，可以了解它们的表达、定位、互作等信息。 2、免疫印迹法 免疫印迹法是通过使用特异性抗体来检测蛋白质的表达和定位。免疫印迹法是 淋巴细胞信号转导研究的重要工具之一。 3、基因表达分析 基因表达分析可以帮助研究人员了解在特定条件下淋巴细胞的基因表达规律。 通过这种方法，我们可以找到新的开发免疫治疗药物的途径。 四、淋巴细胞信号转导通路的应用前景
细胞信号转导和钙信号途径 是生物学领域中的两个重要研究方向。从分子层面上理解这两个方向的机制，不仅能够深入了解细胞的生物过程，还能为药物的研发提供帮助。 细胞信号转导是指细胞通过信号传导过程，从外部接受到信息，然后将这些信息转化为内部细胞反应的过程。它是细胞内各种生物过程的重要控制方式，可以由各种形式的信号（比如激素、神经递质、胞外基质等）传递至细胞内，从而诱导细胞做出相应的反应。这一过程需要一系列分子机制的协同作用，包括信号受体、下游信号转导分子、转录因子等。不同的信号通路通过调节不同的信号受体和信号分子来实现这一过程。 钙离子是细胞内最常用的信号分子之一，也是许多细胞的关键控制点。它可以通过钙离子波动刺激细胞内各种过程的调控，包括细胞周期、分化、增殖和细胞死亡等。通过特定的钙离子通道或泵，钙离子可以从细胞外或内部存储结构中进出细胞内，从而改变其浓度，对细胞产生影响。钙离子信号通路，通常由钙离子释放和钙离子感受器等组件组成，可以与多种信号路径相互作用，从而形成复杂的调控网络。 许多生物过程和疾病与有关。例如，细胞分化和增殖、神经元功能、免疫系统调控等等。因此，这些通路成为药物研发和治疗的重要靶标。研究人员可以通过针对这些通路的药物，调节细胞功能以及钙离子平衡，来发掘新的药物目标和治疗策略。 的研究一直是该领域的前沿，也涉及到众多技术手段的应用。比如，单细胞成像、结构生物学、生化分离技术等，都被广泛运用于研究细胞信号转导的分子机制和钙离子的调控原理。同时，这些研究也极大地促进了新技术的涌现。
随着科技的不断发展，人们对深入了解细胞信号转导和钙信号通路的要求也越来越高。科技的不断进步和更多的基础研究，将为我们带来更多含金量的知识，促进推动药物研发的进程，从而更好地解决人类面临的健康问题。
信号分子传导的基本过程 信号分子的传导是维持细胞内外环境交流和调节的重要过程。信号分 子可以通过多种方式传导，包括经典信号传导路径、细胞间接触依赖信号 传导、细胞外分子信号传导和细胞内分子信号传导等。以下是信号分子传 导的基本过程。 1.经典信号传导路径： 经典信号传导路径是指从信号分子的刺激到最终生物效应发生的一系 列步骤。这种传导路径通常包括四个主要步骤：受体识别、信号传导、信 号放大和生物效应。 -受体识别：信号分子通过与受体特异性地结合来触发信号传导。细 胞膜上的受体可以是离子通道、酶类、G蛋白偶联受体等。一旦信号分子 与受体结合，就会触发信号分子的传导。 -信号传导：信号传导是指信号分子从受体传递到细胞内部的过程。 这可以通过激活或抑制细胞内的蛋白质，例如酶类或离子通道来完成。 -信号放大：在信号传导的过程中，信号分子通常会被放大，以确保 细胞能够产生足够的反应。这可以通过酶类的级联活化或辅助蛋白质的参 与来实现。 -生物效应：信号传导的最终结果是细胞内或细胞外发生的生物效应。这可能是细胞的增殖、分化、凋亡、迁移等各种生理过程。 2.细胞间接触依赖信号传导：
在细胞间接触依赖信号传导中，细胞通过细胞与细胞之间的直接接触来传递信号。这通常通过细胞间接触蛋白质（如细胞粘附分子、细胞间连接蛋白）介导。 -细胞粘附分子：细胞粘附分子通过细胞间的黏附作用来传递信号。当两个细胞的粘附分子结合时，会触发信号传导，改变细胞的行为，例如增强细胞间黏附、促进细胞迁移等。 -细胞间连接蛋白：细胞间连接蛋白位于邻近细胞膜上，通过细胞间连接蛋白的结合来传递信号。这些连接蛋白可以形成透过细胞膜信号的复合物，调节细胞之间的相互作用。 3.细胞外分子信号传导： 细胞外分子信号通过跨越胞外液体相互作用的方式传递。这种信号传导通常包括分泌信号分子、细胞外基质蛋白结合和跨膜信号传导。 -分泌信号分子：细胞通过分泌信号分子来传达信息。这些分子可以在胞外液中以溶质、激素或其他形式存在，并且可以通过扩散或距离较短的间质液相互作用来传播信号。 -细胞外基质蛋白结合：细胞外基质蛋白与细胞表面的配体结合，触发信号传导。这种信号传导机制常见于细胞外基质的重塑过程中，如细胞迁移和细胞增殖。 -跨膜信号传导：细胞表面的跨膜受体与细胞外信号结合，触发细胞内信号传导。这些跨膜受体可以是离子通道、酶类、G蛋白偶联受体等，与经典信号传导路径类似。 4.细胞内分子信号传导：
信号转导研究方法 信号转导是现代生物学中的一个重要研究领域。通过研究细胞内外分子信号的传递和转导机制，可以深入了解生命现象的本质和生物体的生理状况。以下将介绍一些常用的信号转导研究方法。 1.免疫共沉淀法 免疫共沉淀法主要用于研究蛋白质相互作用和信号转导的分子机制。实验步骤如下：首先，使用抗体对感兴趣的蛋白质进行免疫化学标记；接着，将其与待研究的混合物进行混合；最后，利用抗体对混合物进行沉淀，将与待研究蛋白质相互作用的蛋白质随着待研究蛋白质一起沉淀下来。 免疫共沉淀法可以识别相互作用的蛋白质并进一步分析它们在信号转导过程中 的作用。但是，该方法存在一些限制，例如需要有足够的特异性和灵敏性以准确识别蛋白质相互作用，而且分析结果的可重复性和可靠性也需要经过严格的验证。 2. Western blotting Western blotting可以检测蛋白质的表达量和蛋白质的修饰状态等信息，通常用于分析信号转导过程中的途径和机制。实验步骤如下:首先，通过细胞裂解和离心等步骤获得蛋白质样本；接着，将样本进行SDS-PAGE凝胶电泳分离；最后，通过蛋白质转印到膜上、膜上鉴定和蛋白质定量等步骤，获得感兴趣的蛋白
质信息。 Western blotting具有高度的特异性和灵敏性，并且可以在不同的样本之间进行比较和分析。然而，该方法需要以通量为基础进行分析，且对蛋白质中性化处理的要求比较严格。 3. Immunofluorescence staining 免疫荧光染色是用来研究细胞内分子位置和蛋白质相互作用等的有效方法。实验步骤如下：首先，将荧光标记的抗体与待研究的蛋白质特异性结合；接着，将样本加入到载玻片中并进行固定和渗透化处理；最后，加入荧光染料，进行显微镜观察。 免疫荧光染色技术可以研究蛋白质的亚细胞定位及蛋白质分布情况，促进对信号转导生物学过程的了解。然而，该方法仅对荧光信号相互作用的精确控制有高要求，并且在荧光信号转移方面也存在诸多困难。 4. PCR方法 基因扩增技术（PCR)主要用于检测蛋白质水平的变化，例如信号通路中基因表达的变化。实验步骤如下：首先，通过RNA提取和反转录各种实验样品制备出cDNA；然后，从反转录制品中选择适合的引物进行扩增；最后，通过鉴定扩增
常见的信号转导通路
常见的几种信号通路（一） 2009年04月08日评论(3)|浏览(90) 点击查看原文 1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与 细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号 通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪 氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些 细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本 身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结 合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实 现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所 以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能 磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription） STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重 要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核 心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路
细胞信号转导 一、填空题 1．细胞通讯信号有四种：_ ______、__ _____ 、____ ___ 和_____ ____ 。2．胞内受体一般都有__ ____个结构域：位于C端的__ ____结合位点，位 于中部的__ ____结合位点，以及位于N端的__ ____结构域。 3．细胞膜表面受体主要有三类，即__ _____、__ ____和__ ____。 4．甾类激素和甲状腺素等的______信号分子，可直接穿膜进入______，与胞内 受体结合形成激素-受体复合物，调节______。 5．在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面______受体结合，______ 质膜上的磷脂酶C，使质膜上______水解成1，4，5－三磷酸肌醇(1P3)和二酰基 甘油(DG)两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“_____ ____ __”。 6．目前公认的第二信使有___ _ __、__ ____、____ __、__ ____等， _______曾被当作第二信使，现在一般认为它是磷脂酰肌醇信号通路的“______”。 7. 细胞的信号分子根据其溶解性通常可分为__ _____和__ _____。 8. 在体内发现的第一个气体信号分子是__ _____ 。 9. Gi对腺苷酸环化酶抑制的两个途径是__ _____和__ _____。 10.离子通道偶联的受体主要存在于________，G蛋白偶联的受体位于________， 酶偶联的受体都是 ____________蛋白。 11.G蛋白是__ _____的简称。 12.G蛋白由__ _____个亚基组成，具有活性的是__ _____。 13.由G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路主要包括__ ___ __ 和__ __ ___。 14. __ _____是NO的生成细胞。__ _____是NO的靶细胞。 15. 生长因子属于__ _____性信号分子，通过与靶细胞表面的__ _____结合 再经信号转导机制，在引起细胞的应答反应。 16. cAMP 信号通路的首要效应酶是__ _____，磷脂酰肌醇信号通路的效应酶 是__ _____。 17. Rs的激活型配体是__ _____，Ri的抑制型配体是__ _____。 18. 无活性的蛋白激酶A有__ _____ 和__ _____亚基，cAMP结合它的__ _____亚基使其激活。 19. cAMP信号通路中的第二信使是__ _____，磷脂酰肌醇信号通路中产生的 两个第二信使是_ _和__ _____，第三信使是__ _____ 。 二、是非题 1. DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C。 2. IP3与内质网上的IP3配体门控钙通道结合，开放钙通道，使胞内Ca2+浓度 升高。
信号传导通路的组成 信号传导通路在生物学中是一个复杂而精细的过程，它涉及到细胞对外部刺激的响应和内部反应的协调。这个过程通常包括受体、跨膜运输、信号转导蛋白、信号转导途径和基因表达等关键步骤。以下是这些组成部分的详细说明： 1. 受体 受体是位于细胞表面的蛋白质，能够识别和结合特定的信号分子。它们就像是细胞的“天线”，能够感知到外部环境中的变化，并向细胞内部传递信息。受体根据结合的信号分子不同，可以分为离子通道型受体、G蛋白偶联型受体和酶联型受体等类型。 2. 跨膜运输 跨膜运输是指信号分子通过细胞膜进入细胞内的过程。信号分子通过与受体的结合，触发一系列的生物化学反应，最终导致细胞膜上的离子通道或转运蛋白的开闭，实现跨膜运输。这个过程对于维持细胞的正常功能和生存至关重要。 3. 信号转导蛋白
信号转导蛋白是一类在信号传导通路中起到关键作用的蛋白质。它们在接收到信号后会被激活，并参与到信号转导途径中。信号转导蛋白可以起到调控酶的活性、调节基因的表达、影响细胞骨架的组装等多种作用。常见的信号转导蛋白包括蛋白激酶、磷酸酶、G蛋白等。 4. 信号转导途径 信号转导途径是指一系列连续的信号转导事件，它们共同作用将外部刺激转化为细胞内部的反应。信号转导途径通常包括起始阶段、放大阶段和终止阶段。在起始阶段，信号分子与受体结合并激活信号转导蛋白；在放大阶段，信号被逐级放大，产生足够的生物化学效应；在终止阶段，信号被减弱或关闭，使细胞恢复到静息状态。 5. 基因表达 基因表达是指细胞通过转录和翻译过程，将基因中的遗传信息转化为蛋白质的过程。在信号传导通路中，基因表达是一个重要的环节。当细胞接收到外部刺激后，信号转导途径会激活一系列的基因，导致相关蛋白质的合成和细胞内环境的改变。这些蛋白质参与到细胞的生长、分化和凋亡等过程中，从而影响细胞的命运和功能。
生物学中的信号转导通路调节在生物学中，信号转导通路是一个非常重要的概念。信号转导 通路是指从细胞外部的刺激到细胞内部的反应过程，也是控制细 胞命运和发育的关键环节。信号转导通路调节是指通过不同的调 节机制来调控信号转导通路的过程。 细胞内的信号转导通路是非常复杂的，它涉及到许多分子、信 号传递通路、反应机制等等。其中的调节机制也是非常多样化的。本文将详细介绍信号转导通路调节的几种常见机制。 1.受体调节 受体是信号转导通路的一个关键组分。受体的活性与其拥有的 功能是紧密相连的。因此，调节受体活性是信号转导通路调节过 程中最常见的机制之一。受体调节的机制有许多种，其中最常见 的是通过结合配体或者某些共同配体来调节受体活性。此外，还 可以通过调节受体的表达水平来控制其功能。 2.转录因子和调节子调节
转录因子是指控制基因表达的蛋白质。它们通过影响 mRNA 合成和 mRNA 稳定性来控制目标基因的表达。转录因子的调节是 通过一些特殊的蛋白质来实现的，这些蛋白质被称为转录因子的 调节子。调节子具有一些特殊的结构和功能，它们能够与转录因 子形成复合物，并影响转录因子的活性。因此，调节子是通过影 响转录因子到达 DNA 上、与 DNA 结合和释放的过程来实现其调 节功能的。 3.磷酸化和去磷酸化 磷酸化和去磷酸化是信号转导通路调节的另一个常见机制。这 两种机制能够影响信号转导通路中的多个分子。磷酸化是将磷酸 基转移至蛋白质分子上，这样蛋白质得到的信息就会发生变化。 去磷酸化是去除蛋白质中已有的磷酸基。这样蛋白质的信息就可 以重新被编码。这些机制能够直接或者间接地影响transcriptional、translational 甚至是 DNA 结构。 4.基因拷贝数和组蛋白修饰 基因拷贝数和组蛋白修饰是信号转导通路调节的另一种机制。 基因拷贝数是指同一个基因在同一细胞中的拷贝数量。每个基因
受体与通路在信号传导中的作用 信号传导是指细胞内外发生的一系列信息交流和响应过程。这个过程非常复杂，需要各种受体和通路协同作用。受体和通路在信号传导中的作用不同，有不同的特点和作用机制，下面我将详细介绍一下。 一、受体在信号传导中的作用 受体是指特定的蛋白质结构，可以与特定的信号分子结合，并转换成细胞内的 一系列生化反应。受体是信号传导中的关键因素，它能够感受到细胞外的信号分子，并将信号传递到细胞内。 1.不同类型的受体 目前已经发现了多种不同类型的受体，包括离子通道型受体、酪氨酸激酶型受体、鸟嘌呤酸环化酶型受体等。不同的受体有不同的信号分子结合区域，有不同的激活方式和动力学特征。因此，受体的多样性为信号传导提供了更加灵活的机制。 2.信号分子与受体的相互作用 受体与信号分子的结合是信号传导中的起始点。当受体与信号分子结合后，会 发生构象变化，使得受体能够与细胞内其他物质结合。如G蛋白偶联受体（GPCR）是一类经典的受体，与较多的信号分子结合，包括神经递质、荷尔蒙、神经肽等。GPCR与G蛋白结合后，会激活G蛋白，引起细胞内二级信使的上调，最终诱导 细胞特异性反应。 3.细胞内酶催化反应 受体与信号分子结合后，会激活细胞内酶，引起一系列化学反应。例如，蛋白 激酶是一种受体，与成熟的生长因子配体结合后，会自我磷酸化并激活其他细胞信号途径，刺激DNA合成和细胞分裂。
二、通路在信号传导中的作用 通路是指一系列相互作用的分子链路，用于在信号传递时将信息从受体转换到合适的细胞功能区。通路是信号传导中的重要组成部分，它能够将信号分子的信息转换成细胞内特定的生化反应。 1.不同类型的通路 信号通路分为多种类型，常见的包括酒精酸膜转导通路（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶通路（PI3K）、信号转录因子（TF）通路等。不同的通路之间存在着许多重叠和相互作用，能够最大限度地传递信号分子的信息。 2.通路的分子组成 通路包括多种分子，如：激酶、磷酸酶、信号转录因子等。这些分子之间存在相互作用，使得各个环节都能够被协调控制。 3.细胞内信号递归 通路在信号传导的过程中起到细胞内信息传递的关键作用。当信号分子与受体结合后，通路中的分子会被激活，进而催化下一个分子的反应。通过这种形式，信号物质能够从受体处传递到不同的细胞功能区。 总之，受体和通路这两个组成要素在信号传导中发挥着不可替代的作用。受体能够帮助细胞感知外部信号的存在，将信号的信息转换成合适的分子信号，通过通路向细胞内传递信息；通路则可以将这些分子的信息转化为生化反应，最终引起细胞内各种功能信号的递传。因此，对于理解复杂的信号传导机制来说，受体和通路这两者的作用都是至关重要的。
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 （IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription） STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位