江苏大学继续教育学院
毕业论文
论文题目：阿司匹林的作用及其机制的研究进展专业班级： 15级药学（本科）
学号： 324116319310087 姓名：曾
联系方式： 152402
目录
摘要 2
引言 3 正文 4 1 绪论 (4)
1.1血液疾病的简介 4
1.2阿司匹林的研究现状 4
2 阿司匹林常见的作用及其相关机制 (5)
2.1阿司匹林解热抗炎的作用机制 5
2.2阿司匹林抗血小板治疗的作用机制 5
3 阿司匹林抗血小板作用的评价 6 3.1阿司匹林抗血小板作用的局限性 6
3.2阿司匹林抗血小板作用的优势 (6)
4 阿司匹林抗血小板作用的相关问题 (7)
4.1对胃肠道的损害 (7)
4.2引起哮喘疾病 (7)
4.3阿司匹林的抵抗作用 (7)
5结论 (8)
参考文献 (9)
致谢 (10)
I
摘要
目的：随着现代医学的发展已经证明，血小板的粘附，聚集以及从而引发的血栓是不稳定型心绞痛和急性心梗死的一个重要的发病机制。治疗抗心肌缺血的一个重要的方面便是抗血小板的治疗。大约上世纪70年代，阿司匹林抗血小板的作用被研究发现。经过临床医学的研究统计以及循证医学的大量证据表明，阿司匹林在预防心脑血管系统疾病具有极其重要的作用。据相关统计表明，阿司匹林可以有效降低心脑血管疾病患者发生脑血管意外事件的机率。对于抗血小板的作用阿司匹林已有几十年的历史。方法：本文经过查阅相关文献，将对阿司匹林目前的主要临床应用以及作用机制进行总结综述，以更好的发挥阿司匹林的药物价值，提供个性化，规范化的治疗抗血小板的措施，为临床治疗发挥更大的作用。关键词阿司匹林；抗血小板；作用机制
ABSTRACT: Objective：With the development of modern medicine, it has been shown that platelet adhesion, aggregation, and consequent thrombosis is an important pathogenesis of unstable angina and acute myocardial infarction. An important aspect of the treatment of
anti-myocardial ischemia is antiplatelet therapy. In the 1970s, the role of aspirin antiplatelet was studied. A large amount of evidence from clinical medicine research and evidence-based medicine has shown that aspirin has an extremely important role in the prevention of cardiovascular and cerebrovascular diseases. According to the relevant statistics show that aspirin can effectively reduce cardiovascular and cerebrovascular disease in patients with cerebrovascular accident probability. The role of antiplatelet aspirin has been decades of history. Methods:This article will summarize the main clinical application and mechanism of aspirin in order to better play the drug value of aspirin, to provide personalized, standardized treatment of antiplatelet measures for clinical treatment to play a greater role.
KEY WORDS:aspirin; antiplatelet; mechanism of action
II
I
引言
阿司匹林在临床上的应用距今已有一百余年的历史，阿司匹林的出现，最早可以追溯到大约公元前4世纪希波格拉底时期，人们治疗头痛的方法为将柳树叶进行熬煮。具有消炎镇痛，抗高热的功效[1 ]。大约在200年以前，阿司匹林的解热作用被越来越多的人所认可。随着科学的发展，1859年成功进行了化学合成反应，越来越多应用水杨酸对炎症与疼痛进行治疗。但水杨酸为酸性物质，会刺激胃肠道，而后经过1898年德国拜尔公司霍夫曼化学家的乙酰化，成功的减低了水杨酸的酸性，于是乙酰水杨酸，即阿司匹林便成功合成问世。随后阿司匹林便投入了工业生产，据相关文献报道，目前每年阿司匹林的全球产量大约为5万吨。同时其抗血小板的作用也被越来越多的应用在心脑血管疾病的治疗和预防中去。1979年，阿司匹林作为预防脑血栓的再发药物获得美国FDA的批准。1979年阿司匹林的适应症已经扩大到对于心肌梗塞的预防再发方面。1958年，我国首次投入生产。根据统计数据表明，阿司匹林的抗血栓作用已经成为预防和治疗动脉血栓再发的首要药物[2]。
阿司匹林从发现开始便已风靡全球，是最为经典的药物之一。阿司匹林至今已有百年的时间，已成为使用最多，用药时间最长的药物。其优点还包括不会产生药物的依赖性。低剂量的阿司匹林可以有效的预防脑血栓以及心脏病等血液疾病。同时也对感冒头痛，类风湿性关节炎具有良好的治疗作用，对关节红肿疼痛具有缓解的疗效[3]。阿司匹林的作用较多，疗效较好，但其具体的作用机制却有待进一步研究。本文将对阿司匹林的作用及其机制进行研究阐述。
20世纪70年代，英国的医学家Vane认为通过抑制前列腺素（PG）的生成，尤其是血栓素A2（TXA2），阿司匹林从而对血小板的激活和聚集起到抑制作用。Roth等对低剂量的阿司匹林通过不可逆的乙酰化血小板环氧化酶，抑制TXA2作了进一步阐述。在形成血栓的部位，如果血小板被活化则同时会有细胞内钙离子浓度上升的情况出现。花生四烯酸从细胞膜磷脂中释放，然后随着环氧化酶的作用，此脂肪酸会转化为特别不稳定的前列腺素G2/H2，在特异的血栓素转换酶的作用下，血小板会产生TXA2，TXA2是花生四烯酸在环氧化酶的作用下形成的，极易诱导血小板的释放和聚集[4]。相关研究表明，阿司匹林的小剂量可以抑制TXA2的产生，然而却使PGI2的合成不受任何影响。小剂量的阿司匹林可以使前列腺素的合成酶的活性中心丝氨酸乙酰化从而导致失活。因此血小板中的TXA2生成相对减少，具有抗血小板的聚集以及抗血栓形成的作用。
2
正文
1绪论
1.1血液疾病的简介
随着医学科学的发展，就目前来讲，血液系统疾病主要可以划分成出凝血疾病，白细胞疾病以及红细胞疾病。此疾病的划分主要根据患者的临床表现，在临床生化以及形态学的基础上进行划分，对血液系统疾病的早期发展起到了重要的作用。血液病原发于造血系统的疾病，对造血系统产生严重的影响，血液发生异常现象。根据相关文献的报道，引起血液病的因素较为复杂，化学因素，生物因素，物理因素以及免疫，污染，遗传等等各种原因均有可能会引起血液病发病。临床上认为凡涉及到造血系统的病理生理的疾病均属与血液病的范畴。
目前对冠心病以及缺血性脑卒中等血液系统疾病的主要治疗措施为抗血小板的治疗。血小板是一种由骨髓巨核细胞包浆产生的碎片，并不具有细胞核，一般在血液循环中的生存周期为10天左右。在正常人的体内，血液循环中的血小板会一直处于未激发的状态，但如果血管出现损伤或者动脉粥样硬化的斑块破裂后，其基质出现裸露，活化因子出现，血小板便会出现并发挥作用。众所周知，发生心脏疾病的首要病理改变便是冠状动脉粥样硬化斑块破裂以及发生血栓。因此对于治疗急性冠脉病症的最重要的措施便是对抗血小板的治疗。随着抗血栓疾病领域的不断研究与深入发展，越来越多的抗血小板药物在临床中应用。阿司匹林作为一种典型的抗血小板药物至今仍在临床治疗中发挥着重要的作用。
1.2阿司匹林的研究现状
经过相关医学研究表明，阿司匹林具有解热消炎的作用，对风湿性以及类风湿性关节炎具有良好的抵抗作用。同时，阿司匹林对血栓具有良好的治疗作用，对阻塞性血栓具有较为明显的减小作用。抑制血小板的凝集，对心脑血管疾病具有预防作用。随着科学研究的不断发展，阿司匹林在治疗痛风，出血热，急性肺炎，腹泻以及糖尿病等也具有优秀的预防和治疗的效果。
美国癌症协会研究表明，一定剂量的阿司匹林可以有效预防结肠癌的发病，对已患结肠癌的患者还可以有效延长其生命[5]。同时研究发现，服用阿司匹林的患者在直肠癌，胃肠癌以及食管癌的患病率会有所下降[6]。还有研究发现，阿司匹林可以阻滞艾滋病毒的繁衍，为艾滋病的治疗研究提供帮助。在2012年4月19日的《科学》（Scinece）杂志发表的一篇文章中，讲到研究人员已在小鼠身上证实水杨酸可以直接激活AMP激酶，通过调控细胞的ATP水平，转而促进了小鼠体内的脂肪燃烧，那就是说明至今为止阿司匹林的主要成分在体内分解出的水杨酸是目前第二种证实可以直接激活AMP激酶，调控细胞能量供应的化合物，也是当前对阿司匹林研究的一个新热点。
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目前生产阿司匹林的国家以及厂商较多，据统计，阿司匹林每年的产量可以达到5万吨之多。其中阿司匹林的主要生产国为美国，每年约生产2万多吨，孟山都为其主要的生产厂家。我国由1958年开始生产，近年来的产量也不断增加[7]。
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2阿司匹林常见的作用及其相关机制
2.1阿司匹林解热抗炎的作用机制
阿司匹林是一种非甾体类的抑制中枢神经系统的药物，主要通过调节机体的机能来发挥作用。阿司匹林的解热抗炎的作用机制较为复杂，针对阿司匹林的解热抗炎作用机理也有较多研究。最早的研究认为，阿司匹林通过对几种关键酶的抑制作用，使其不能发挥酶活性从而起到解热镇痛的作用。但也有研究报道，阿司匹林主要为抑制细胞环氧化酶（Cyclooxygenase ,COX），从而直接导致前列腺素（Prostaglandin,PG）的合成受到抑制，起到镇痛抗炎的作用。有学者认为，即使PG浓度较高，在许多动物研究中也并没有兴奋伤害性的感觉产生。因此在COX之外，可能还存在其他的作用机理[8]。阿司匹林对下丘脑的一些激素的表达有较明显的调节作用，怀疑其可以在神经内分泌的途径中发挥作用。关于阿司匹林的解热抗炎的具体的作用机制还有待于更为具体详细的研究[9]。
2.2阿司匹林抗血小板治疗的研究机制
上世纪60年代末，英国的医学家Vane认为通过阻滞前列腺素（PG）的生成，尤其是抑制血栓素A2（TXA2）的作用，阿司匹林可以对血小板的激活和聚集起到抑制作用。Roth 等学者对低剂量的阿司匹林通过不可逆的乙酰化血小板环氧化酶，通过作用其某一位点，抑制TXA2出现作了进一步阐述[10]。在形成血栓的部位，如果血小板被活化则同时会有细胞内钙离子浓度上升的情况出现。花生四烯酸从细胞膜磷脂中释放，然后随着环氧化酶的作用，此脂肪酸会转化为特别不稳定的前列腺素G2/H2，在特异的血栓素转换酶的作用下，血小板会产生TXA2，TXA2是花生四烯酸在环氧化酶的作用下形成的，极易诱导血小板的释放和聚集[11]。相关研究表明，阿司匹林的小剂量可以抑制TXA2的产生，然而却使PGI2的合成不受任何影响。小剂量的阿司匹林可以使前列腺素的合成酶的活性中心丝氨酸乙酰化从而导致失活。因此血小板中的TXA2生成相对减少，具有抗血小板的聚集以及抗血栓形成的作用。
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3阿司匹林抗血小板作用评价
3.1阿司匹林抗血小板作用的局限性
研究表明，阿司匹林只能对TXA2引起的血小板凝集起到抑制作用，而对于其他因素引起的血小板凝集则毫无作用。认为阿司匹林在抵抗血小板凝集方面的药效方面并不够强。尤其如果患者吸烟，注射肾上腺素或者儿茶酚胺增加时，会极大削弱阿司匹林的抗血小板凝集作用[12]。如果冠心病患者体内儿茶酚分泌增加，会诱发动脉粥样硬化斑块破裂，血小板受肾上腺素激活。与此同时凝血酶也会大大增加，对血小板进一步激活。研究发现，阿司匹林对由凝血酶引起的血小板凝集并无作用[13]。由于冠心病人常常会引发其他并发症如高血压，高血脂，糖尿病等，同样会促进血小板的凝集。使血栓和血小板凝集进一步发展。
3.2阿司匹林抗血小板作用的优势
阿司匹林可以对环氧化酶的抑制作用起到不可逆的效果，抑制TXA2诱发血小板激活。其药效时间较长。同时阿司匹林较为安全，是一种性价比较高的药物。服用后出现的副作用较小，可对血管起到额外的扩张作用[14]。由于阿司匹林较长的历史，临床医生对阿司匹林的药效均较为熟悉，对药物的使用更加得心应手，同时也为阿司匹林抗血小板的凝集作用积累了丰富的经验。
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4阿司匹林抗血小板作用的相关问题
4.1对胃肠道的损害
阿司匹林会引起胃溃疡，胃出血，严重者甚至会出现胃穿孔等现象。目前的研究尚不能完全阐明阿司匹林对胃肠道的损伤机制。主要认为阿司匹林会影响胃肠道的防御机能。阿司匹林小分子药物会穿过胃肠道粘膜的上皮细胞，对细胞粘膜的屏障进行破坏，从而对胃肠黏膜产生损伤作用。其次阿司匹林会对胃肠道的COX-1产生重要的影响，对其产生抑制作用，从而抑制花生四烯酸产生前列腺素。由于前列腺素对血液管道的扩张，胃肠黏膜血流的增大起到重要的作用，会促进胃肠道分泌粘液以及产生磷酸氢盐。因此前列腺素合成受到干扰时会极大降低胃肠黏膜的自我保护作用。阿司匹林由于会抑制血小板的聚集，再一方面也会降低机体的止血功能，机体会出现出血症状，严重的可能会威胁生命。
4.2引起哮喘疾病
有些患者在服用阿司匹林一定时间后会出现哮喘的病症，临床上称其为阿司匹林哮喘。据相关文献统计，阿司匹林哮喘的发病率大约为2%-3%，且其发病机制较为复杂。曾有学者认为服用阿司匹林的患者可能会对阿司匹林产生过敏反应，但经过抗原皮试检验发现其为阴性，血清的IgE并未出现升高的现象，因此不可能出现过敏症状。现在较为普遍的观点为阿司匹林会对气道环氧化酶产生抑制作用，前列腺素的合成会受到抑制，从而导致支气管的扩张减弱。经研究，花生四烯酸在一些酶的作用下会产生较多的白细胞三烯，会极大的刺激支气管收缩，由此而引起哮喘。由阿司匹林引起的哮喘一般会发病剧烈，同时会引起荨麻疹，黏膜充血以及神经性血管水肿等并发症。过敏反应常常会较为剧烈，严重者甚至会出现生命危险。因此对于有过敏性鼻炎等疾病的患者，服用阿司匹林时应该慎重小心。
4.3阿司匹林的抵抗作用
阿司匹林在抗血小板聚集的作用十分明显，但是近年来一些研究表明，无论是常规剂量还是加大剂量，阿司匹林均不能抑制血栓素的生成，对于抵抗血小板的凝集作用方面也并不十分明显，称之为阿司匹林抗性。一般学者将阿司匹林的抵抗分为3种类型，分别研究其临床机制。其中第一种为患者口服阿司匹林并不能出现良好的抵抗血小板的作用，但是体外实验证明其可以抑制血栓素的形成，对于血小板的聚集也有较好的抑制作用。第二种则为无论服用还是体外实验发现阿司匹林均不能抑制血小板聚集，对血栓素的合成也并无明显的地址作用。第三种为口服阿司匹林会出现血栓素合成受到抑制的现象，但极小剂量的胶原便可引起血小板发生聚集。目前关于阿司匹林的抵抗作用机制并不十分清楚，主要发生在以下几方面。如果患者出现吸烟或者精神较为紧张时，体内的去甲肾上腺素分泌
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会增加，从而血小板的聚集会大大提高，阿司匹林的抵抗症状便会由此出现。同时由于环氧化酶的基因变异以及多态性会使其对阿司匹林出现药物不敏感性，不同个体由于基因的表达而产生对药物的反应同样有所差异。当然也存在对患者使用的剂量不足，患者的依从性较差，同时代谢率又较高。阿司匹林对COX-2的抑制作用较弱，如果有炎症因素的作用，COX-2的表达会大大增加，血小板的聚集功能会重新恢复。
对于阿司匹林的抵抗作用，随着相关研究的不断发展，一些新兴的抵抗血小板药物也逐渐上市，收到临床治疗的肯定与广泛使用。如氯吡格雷，三磷酸腺苷受体阻滞剂等等。对于药物的联合使用也有较好的治疗效果，为血小板的治疗提供更好的药物保障。
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5结论
综上所述，对于血栓栓塞性疾病，特别是心脑血管疾病的治疗措施中，抗血小板的治疗时较为重要的举措之一。阿司匹林作为一种较为经典的抗血小板凝集的药物，至今仍在临床治疗过程中发挥着极其重要的作用。但阿司匹林同样存在许多不足之处，会对胃肠道造成损伤，引起患者哮喘以及出血的危险，除此之外，阿司匹林也有药物抵抗作用。因此要求在临床治疗过程中，要根据患者的具体情况，制定个性化的治疗措施。选择较为恰当的药物以及药物的剂量，对药物的疗效以及用药后反应要注意密切观察。如果出现不良反应要注意对治疗措施进行适当的调整。随着对阿司匹林的不断研究发现，相信阿司匹林对抗血小板作用也会越来完善，减少患者发生其他病症的风险，帮助患者更好的康复。
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参考文献
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致谢
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阿司匹林的合成及临床研究 摘要 阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水酸，其化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，是一种解热镇痛药，问世于1899年，已有百余年历史，为医药史上三大经典药物之一，是至今为止临床应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药物。本文对不同催化剂合成阿司匹林的工艺进行了简要的综述，简述了阿司匹林的药理作用，分析了阿司匹林在临床上的应用以及发展前景，并提出了我国阿司匹林发展的建议。 关键字：阿司匹林；合成；药理作用；临床应用
Abstract Aspirin is also known as acetyl salicylic acid, its chemical name is 2-acetoxy benzoic acid, is a kind of antipyretic analgesics, published in 1899, has more than 100 years of history, is one of the three classical drug in history of medicine and it is the most widely used clinical antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs by far. The process of synthesis of aspirin with different catalysts were reviewed, the pharmacological effect of aspirin, analyzes the application of aspirin in clinical practice and development prospect and puts forward some suggestions for the development of our country of aspirin.
阿司匹林综述 阿司匹林，英文名：Aspirin，别名：醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等，分子式：C9H8O4分子量：180.16，性状：白色针状或板状结晶或粉末，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。 1阿司匹林的适用症状 1.1镇痛、解热 阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。 1.2消炎、抗风湿 阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。 1.3关节炎 除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。 1.4抗血栓 该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 1.5皮肤粘膜淋巴结综合症（川崎病） 患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。 1.6预防消化道肿瘤 长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。 2阿司匹林的其他作用 阿司匹林抗癌的研究结果显示，长期服用阿司匹林可显著降低患肠癌的风险。这是第一个基于长期随机对比试验的结果，为阿司匹林的抗癌效果提供了有力证据。英国纽卡斯尔大学等机构的研究人员在英国医学刊物《柳叶刀》网站上
阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid），化学名.（/乙酰氧基）苯甲酸，系白色结晶或结晶性粉末，熔点135-140℃，无臭或略带醋酸味，水中微溶，乙醇中易溶，氯仿或乙醚中溶解，遇湿气缓慢水解生成水杨酸，具弱酸性，最稳定ph值2.5。阿司匹林可由水杨酸(邻羟基苯甲酸)与乙酸酐经酰化制得。在生成阿斯匹林的同时,水杨酸分子之间发生缩合反应,生成少量的聚合物。副产物不溶于碳酸氢钠溶液,由此可提纯阿斯匹林。实验过程中,阿斯匹林产量少,并且不易结晶析出,常常须采用摩擦杯壁、加入晶种、浓缩溶液等办法才析出晶体,实验现象成功率低,同时需要较长的处理及静置时间。 阿司匹林的制备 实验室制备阿司匹林 本实验以浓硫酸为催化剂,使水杨酸与乙酸酐发生酰化反应,制取阿斯匹林。由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢键,反应必须加热到150~160℃。不过,加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键,反应温度也可降到60~80℃,而且副产物也会有所减少。原理如下： 水杨酸在酸性条件下受热,还可发生缩合反应,生成少量聚合物: 酰化反应 在100 mL干燥的园底烧瓶中加入4 g水杨酸、10 mL乙酸酐和10滴浓硫酸,采用搅拌使水杨酸尽量溶解,然后在水浴上加热,水杨酸立即溶解。如不全溶解,则需补加浓硫酸和乙酰酐。保持锥形瓶内温度在70℃左右。安装回流装置水浴加热,控制温度在80~85℃,同时保持低速匀速搅拌, 20 min后停止加热。反应液稍微冷(50℃以下)却缓慢加入15 mL冰水用来水解过量的乙酸酐,冷却至室温,再将反应液倒入50mL冰水的锥形瓶,即有乙酰水杨酸析出,将锥形瓶置于冰水浴中冷却,使结晶完全析出。 产品的提纯 减压过滤:用滤液淋洗锥形瓶,直至所有晶体被收集到布氏漏斗,每次用少量冷水洗涤结晶3次,减压过滤,即得到粗产物。产品重结晶:将粗产物转移至烧杯,在搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液,直至无二氧化碳产生。减压过滤,用少量水冲洗漏斗,除去少量的白色聚合物,合并滤液,倒入预
阿司匹林的综述 “假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是她——阿司匹林（aspirin）” ——John A. Baron教授，Dartmouth医学院 早在大约公元前1550，人们就已经知道柳树的叶子也可以止痛。古希腊名医希波克拉底在他的著作中也提到过用柳叶汁来镇痛和退热。1763年4月25日，英国牛津郡的牧师爱德华~斯通给伦敦皇家学会主席写了一封信，报告了他应用柳树皮治疗热病的情形。信中说，他五年里总共大约50例病人服用这种树皮的粉末，几乎从未失败过…1874年，苏格兰医生麦克拉根用柳树皮提取物成功地降低了风湿病患者的体温，并缓解了患者的疼痛和浮肿。两年后，他的实验报告发表在了医学杂志《柳叶刀》上。后来，其他科学家从柳树皮中分离出水杨苷，并制备出水杨酸钠，也证明了它有退热、止痛和消炎的作用。从此，水杨酸就一直用于热病、风湿病和痛风的治疗。不过水杨酸钠的味道比较苦，而且服后人会感到胃十分不舒服。1897年，在拜耳公司工作的德国化学家费力克斯·霍夫曼，为他患有严重风湿病的父亲，改造水杨酸钠。很快，他找到了制成纯净乙酰水杨酸的方法。随后，拜耳公司工业药品实验主任、药物学先驱之一赫尔曼·德莱泽对水杨酸进行了缜密的研究，肯定了水杨酸的药理功效。于是，拜耳公司在1899年2月以“阿司匹林（Aspirin）”的名字
给此药注册。 关于阿司匹林的合成发展及目前努力方向。阿司匹林的经典制备方法是使用乙酸酐或者乙酰氯在浓硫酸催化下对水杨酸进行酰化制得，工艺比较成熟，产率在60%左右。但该方法容易发生副反应，产品成色较差且不利于提纯，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染很大。因此，阿司匹林的合成发展中，优选高效价廉的催化剂及采用先进的合成技术是关键。 文瑞明等评述了硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、草酸、强酸性阳离子交换树脂、无水碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、无水乙酸钠、苯甲酸钠、氧化锡、三氯化铝、稀土氯化物、复合无机离子交换剂、氟化钾/氧化铝、磷酸二氢钠、一水硫酸氢钠、酸性澎润土、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等催化剂催化合成阿司匹林的方法。比较了酸、碱、无机氧化物和盐类、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等是催化合成阿司匹林的适宜催化剂，而微波辐射可以大大加快合成阿司匹林的反应速度，值得进一步研究。郭有刚、李慧敏等分别通过对合成阿司匹林催化剂的催化效果分析发现，酸性催化剂催化阿司匹林的产品收率大都高于碱性催化剂催化，微波技术，超声辐射技术等强化方式辅助合成阿司匹林既可以提高反映收率，又可以节约反应时间，认为阿司匹林合成的研究方向是寻求性能更优越的催化剂，既要实现生产过程的绿色环保、节约资源、降低成本，又要实现阿司匹林产品本身质量更优，减少阿司匹林的溶剂残留，重金属残留
对阿司匹林研究和新进展 学校：河北北方学院 班级：09级医学影像系本科（1）班 姓名：王建秋 学号：2009062060133 1前言 著名哲学家何塞?奥尔特加?加塞特曾经所过：“假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是它——阿司匹林。”阿司匹林在药物应用中的地位可见一斑。阿司匹林问世之初主要用于止痛、退热的治疗，后广泛用于伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等疾病的治疗，现如今逐渐转变到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25%的心血管事件的发生。因此，对于阿司匹林的研究有着深远的历史和现实意义。 2作用机制 阿司匹林(Aspirin，ASP)又称乙酰水杨酸(ASA),它能选择性地使细胞内环氧化酶乙酞化, 抑制环氧化酶的活性, 从而影响下丘脑中强致热因子前列腺的合成, 恢复调节体温的正常反应, 因而具有解热、镇痛、消炎作用, 亦用于抗风湿性关节炎和抗类风湿性关节炎。近年来, 人们又发现阿司匹林具有抗血栓的特性, 能明显减少周围动脉内阻塞性血栓的形成, 抑制血小板的释放反应以及抑制内源性ADP、5-HP等的释放, 从而抑制内过氧化物的形成,抑制血小板凝集作用,而用于预防心脑血管疾病的发作, 预防短暂性脑缺血、中风等。 3临床应用 阿司匹林作为经典的解热镇痛药, 抗炎抗风湿作用较强, 并有促进尿酸排泄作用;此外, 尚有抗血小板聚集作用。常用于感冒发热、头痛、肌肉痛、神经痛及活动性风湿性关节炎等。小剂量的阿司匹林可用于预防心脑血管病和短暂性缺血性疾病的发作及其他手术后的血栓形成及血栓闭塞性脉管炎等，在此不再赘述。本文将着重介绍临床最新应用。 3. 1 治疗胆道蛔虫治疗机制可能因胆道蛔虫病患者的胃酸偏低, 口服阿司匹林后能 升高胃液酸度,在肠中部分分解为水杨酸与醋酸, 经吸收后自胆汁排泄, 引起胆道内环境的改变, 蛔虫厌酸而退出胆道。 3. 2 对生育的影响据有关文献报道, 每日口服8片阿司匹林, 可使精液中的前列腺 素暂时减少, 当精液内前列腺素浓度降低时, 可出现较多的异型精子。因此有人认为, 阿司匹林可成为男性避孕药。 3. 3 治疗月经过多无论何种原因引起的月经过多, 都与子宫内膜或肌层合成与释放 过多的PG I2及PGE 有关, 因为PG 可引起子宫血管扩张, 抑制血小板聚集。据此, 可用阿司匹林类药物治疗月经过多。许多报道指出, 服用吲哚美辛、甲芬那酸或萘普生等可显著减少经血量。 3. 4 治疗原发性痛经原发性痛经时子宫内膜液及外周血液中的PGF2d水平或PGF2d /PGE2比例升高, 其症状与全身给予PG 进行引产或人工流产的副作用颇相似。PG 合成酶抑制剂对减轻痛轻症状有明显效果。 3. 5 治疗先兆性子痫有人认为, 孕妇不宜使用阿司匹林。最近巴黎一家医院对102
阿司匹林片剂的制备实验 Ⅰ 阿司匹林的合成 【目的】1.熟悉酚羟基酰化反应的原理，掌握阿司匹林的制备方法。 2.掌握抽滤装置的安装和操作，并学会利用重结晶纯化固体有机物。 【原理】 【仪器和药品】 仪器：电磁搅拌器，温度计,搅拌子，三口烧瓶，单口圆底烧瓶，锥形瓶，球形冷凝管，直形冷凝管，酒精灯，石棉网，橡皮管，电子天平，胶头滴管，铁架台，量筒，玻璃棒，移液管，烧杯，布氏漏斗，真空泵，滤纸，吸虑瓶，烘箱，熔点仪，T 形连接管等。 药品：水杨酸，乙酸酐，98%浓硫酸，饱和碳酸氢钠溶液，浓盐酸，乙醚，石油醚，蒸馏水，冰块，1%FeCl3等。 【内容】 因最终制备阿司匹林片剂时所需阿司匹林原料量过大，难以一次性合成，故整个合成过程分两批进行（如下），操作步骤相同。 1.新蒸乙酸酐：量取乙酸酐60mL 放入100mL 的圆底烧瓶中进行普通蒸馏，收取 137—140℃的馏分备用。 COOH OH COOH O (CH 3CO)2O H + CH 3 O CH 3COOH +C +浓硫酸 水杨酸 乙酸酐 乙酰水杨酸 80-85℃
2.加料：在250mL 三口瓶中加入34.4g(0.249mol)水杨酸、48mL （0.508mol)新蒸乙酸酐和56滴浓硫酸（约2.8ml ）。 3.酰化反应：振摇三口瓶使水杨酸全部溶解（如不溶解则需补加乙酸酐和浓硫酸）。安装回流装置，在磁力搅拌器中加热控制温度在80—85℃，同时保持低速匀速搅拌，反应20min 后用1%FeCl3检查，当反应液不再呈现紫色时停止反应。反应液稍冷却（50℃以下）后均分成几份倒入各烧杯中，先用100ml 冰水水解过量的乙酸酐，冷却至室温后，即有乙酰水杨酸结晶析出(若不结晶，可用玻璃棒摩擦瓶壁)。然后再加入400mL 冰水，将混合物继续在冰水浴中冷却使结晶完全。抽滤，结晶用少量冷蒸馏水洗涤3次，抽干后将粗产物转移至表面皿上，自然晾干得粗产品，称量。 4.重结晶：将粗产品转移至500mL 烧杯中，搅拌下加入400mL 饱和碳酸氢钠溶液，直至无二氧化碳气泡产生，抽滤，用少量水冲洗漏斗，合并滤液（弃去滤渣）并倒入预先盛有将80mL 浓盐酸和160mL 水配成的溶液的烧杯中，搅拌均匀，使溶液PH 呈弱酸性，即有乙酰水杨酸沉淀析出。将烧杯置于冰水浴中冷却，使结晶完全。抽滤，用冷蒸馏水洗涤2—3次，抽干后，将结晶移至表面皿上，自然风干，称重。 5.粗品精制：将阿司匹林粗品转入250ml 三口瓶中按1g 粗品加入5ml 乙醚,在25 ℃磁力搅拌器中溶解，抽滤去除不溶杂质。然后在滤液中加入等量的石油醚并过量10ml 。（利用乙醚、石油醚能互溶，乙醚不仅溶解石油醚而且能溶解水杨酸和阿司匹林但石油醚只溶解乙醚和水杨酸不溶解阿司匹林的原理将阿司 酒精灯
阿司匹林的生产技术及国内外市场分析 摘要 阿司匹林是一种常用的药物,从催化剂对阿司匹林生产工艺的改进作了简要综述,分析国内外阿司匹林的生产消费现状及发展前景,提出我国阿司匹林的发展建议。 关键词：阿司匹林；生产；消费；市场需求分析
Abstract Aspirin was a commonly used drug. The current development and methods in the preparation of aspirin were reviewed briefly, including improved catalysts. The production and consumption situation of aspirin and its development prospect at home and abroad were analyzed. According to the status and existed problems in the production of aspirin in China, suggestions for the development of aspirin in China were put forward. Key words: Aspirin; production; consumption; market demand analysis
前言 阿司匹林又名乙酰水杨酸，白色针状或板状结晶或粉末，无气味，微带酸味，在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸。在乙醇中易溶，在乙醚和氯仿溶解，微溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解。该品1g能溶于300mL水5mL醇10～15mL醚或17mL氯仿。阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效[1]。 1 生产工艺 经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐-醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林，多年来，这套生产工艺基本没有什么变化。进入新世纪以后，在其生产工艺的突破方面，优选高效价廉的催化剂以及采用先进合成技术变成了关键。 1.1 催化剂改进研究 阿司匹林的传统合成方法是用醋酸酐和水杨酸为起始原料，以浓硫酸为催化剂，经酯化反应而制得，这一生产方法已使用多年，其工艺较为成熟，我国企业多年来一直采用该方法生产阿司匹林。但是该方法也有不少缺点，如收率较低，一般在70%左右，容易发生副反应，产品成色较差，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染较大。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。 1.1.1 酸性催化剂 酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下：在酸作用下，乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强，使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基，即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强，氢质子流动性越好，越易于催化酯基的生成，但在乙酰水杨酸的合成中，催化剂酸性太强，也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化，生成较多的酯聚合副产物。因此，以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础，人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究，取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等[2]。 1.1.2 碱性化合物为催化剂
1 阿司匹林的简介 1.1名称 中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药) 中文别名：醋柳酸、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等 英文名称：Aspirin 英文简写：ASR 化学名称：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoic acid 分子结构式为：C9H8O4 分子相对质量：180.16 1.2药品简介 阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与血栓素A2 ( TXA2 )生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。 1.3药物药理 1.3.1药物效力动力学 ①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏
感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性； ②消炎作用；可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关； ③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用； ④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用； ⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶 ( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。 1.3.2 药物代谢动力学 口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物, 小部分氧化为龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后1～2 小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄；服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。尿的pH对排泄速度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。
乙酰水杨酸（阿司匹林）的合成 一、教学要求： 1、通过本实验了解乙酰水杨酸（阿斯匹林）的制备原理和方法。 2、进一步熟悉重结晶、熔点测定、抽滤等基本操作。 3、了解乙酰水杨酸的应用价值。 二、预习内容： 1、 重结晶操作 2、抽虑操作 三、实验操作流程： 水杨酸，醋酸酐浓硫酸摇匀70度左右20min 冷却抽滤粗产物 乙酸乙酯加热趁热过滤 冷却洗涤干燥 乙酰水杨酸 三、实验原理： 乙酰水杨酸即阿斯匹林（aspirin ），是19世纪末合成成功的，作为一个有效的解热止痛、治疗感冒的药物，至今仍广泛使用，有关报道表明，人们正在发现它的某些新功能。水杨酸可以止痛，常用于治疗风湿病和关节炎。它是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。 阿斯匹林是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯，即冬青油（由冬青树提取而得）水解制得。本实验就是用邻羟基苯甲酸（水杨酸）与乙酸酐反应制备乙酰水杨酸。反应式为： O OH OH + (CH 3CO)2 3 +CH 3COOH 副反应： O OH OH 2 OH C O O O O H +O H 2O OH OCOCH 3 O OH OH + OCOCH 3 C O O O O H 表1 主要试剂和产品的物理常数
四、实验步骤： 在50mL圆底烧瓶中，加入干燥的水杨酸7.0g（0.050mol）和新蒸的乙酸酐10ml（0.100mol）(思考题1)，再加10滴浓硫酸，充分摇动（思考题2）。水浴加热，水杨酸全部溶解，保持瓶内温度在70℃左右（思考题3），维持20min，并经常摇动。稍冷后，在不断搅拌下倒入100ml冷水中，并用冰水浴冷却15min，抽滤，冰水洗涤（思考题4），得乙酰水杨酸粗产品。 将粗产品转至250ml圆底烧瓶中，装好回流装置，向烧瓶内加入100ml乙酸乙酯和2粒沸石，加热回流，进行热溶解（思考题5）。然后趁热过滤，冷却至室温，抽滤，用少许乙酸乙酯洗涤，干燥，得无色晶体状乙酰水杨酸，称重，计算产率。测熔点（思考题6）。 乙酰水杨酸熔点：136℃。 六、存在的问题与注意事项： 1、热过滤时，应该避免明火，以防着火。 2、为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中，加入1～2滴1% FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。 3、产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为128~135℃。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120℃左右，再放入样品管测定。 4、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139~140℃的馏分。 5、本实验中要注意控制好温度（水温90℃） 6、产品用乙醇-水或苯-石油醚（60~90℃）重结晶。 七、深入讨论： 1、乙酰水杨酸的应用价值 阿司匹林英文名称： aspirin 其他名称：乙酰水杨酸，醋柳酸。适应症：阿司匹林是使用最多、使用时间长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素（pge1）合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，使体温恢复正常。本品尚具抗炎、抗风湿作用，并促进人体内所合成的尿酸的排泄，对抗血小板的聚集。适用于解热，减轻中度疼痛如关节炎、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。 2、乙酰水杨酸其它制备方法 在干燥的锥形瓶中放入称量好的水杨酸(2g 0.045mol)、乙酐(5ml 5.4g 0.053mol)，滴入5滴浓硫酸，轻轻摇荡锥形瓶使溶解，在80~90℃水浴中加热约15min，从水浴中移出锥形瓶，当内容物温热时慢慢滴入3~5mL冰水，此时反应放热，甚至沸腾。反应平稳后，再加入40mL水，用冰水浴冷却，并用玻棒不停搅拌，使结晶完全析出。抽滤，用少量冰水洗涤两次，得阿斯匹林粗产物。 将阿斯匹林的粗产物移至另一锥形瓶中，加入25mL饱和NaHCO3溶液，搅拌，直至无CO2气泡产生，抽滤，用少量水洗涤，将洗涤液与滤液合并，弃去滤渣(为何物?)。 先在烧杯中放大约5mL浓盐酸并加入l0mL水，配好盐酸溶液，再将上述滤液倒入烧杯中，阿斯匹林复沉淀析出，冰水冷却令结晶完全析出，抽滤，冷水洗涤，压干滤饼，干燥。 3、阿斯匹林的鉴定 ①外观及熔点 纯乙酰水杨酸为白色针状或片状晶体，m.p．135~136℃，但由于它受热易分解，因此熔点难测准。 ②各种谱图
阿司匹林作用原理 您有过头痛的经历吗？也许有过，几乎所有人都会偶尔出现头痛。您也许还曾服用过某种药物来缓解头痛。这种药物很可能是阿司匹林的同类药物。 您还可能曾经服用过阿司匹林或其同类药物来治疗其他疾病，如发炎（关节或身体其他部位出现肿胀）或发烧。但您是否知道，为了治疗这些疾病以及许多其他疾病，每年人们要服用约800亿片的阿司匹林？例如，有数百万人服用阿司匹林来预防心脏病！在很多情况下，医生会对您说“服上两片阿司匹林，明早给我打电话！” 本文中，卢克?霍夫曼博士将对阿司匹林进行详细介绍。您将了解到阿司匹林的众多好处以及某些副作用！您还会明白为什么拜耳公司称阿司匹林为“创造奇迹的特效药”。 阿司匹林是水杨酸盐（见下面的化学性质和结构）类化学物质的成员。几个世纪以来，凡是对医学感兴趣的人都听说过此类化学物质。 早 在公元前五世纪，西方医学奠基人之一、最著名的医学专家希波克拉底，曾在医书中记载了一种从柳树皮中提取的苦涩粉末，这种粉末具有缓解疼痛和退烧的功效。 18世纪，科学家Reverend Edmund Stone 记载了用柳树皮和柳木成功治愈疟疾（症状为发烧并伴有疼痛）的病例。在对柳树皮进行化学物质探测的过程中，科学家们发现柳树皮含有一种名为水杨苷的物质，该物质具有以下特点：（1）味道苦涩，（2）可治疗发烧和疼痛。 人 体摄取这种化学物质后，可将其转化为另外一种化学物质，即水杨酸。 1829年，一位名叫勒鲁的药剂师指出，水杨苷是柳木中含有的一种活性成分。多年来，人们利用大剂量水杨酸（最初由意大利化学家Piria 用水杨苷为原料 制成）及化学性质与其近似的物质来治疗关节炎等疾病引起的疼痛和肿胀，以及流感等疾病引起的发烧。 水杨酸
阿司匹林制备中催化剂的比较研究 【摘要】阿司匹林是一种常用的药物, 从催化剂和合成技术方面对阿司匹林生产工艺的改进作了简要综述。评价了各种工艺的优缺点, 认为对甲苯磺酸、硫酸氢钠、苯甲酸钠和维生素C等可望成为较好的能取代液体浓硫酸并对环境友好的固体酸催化剂。 【关键词】阿司匹林; 催化剂; 绿色合成; 酯化 阿司匹林也叫乙酰水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，也可提高植物的出芽率[1]，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林(Aspirin)是临床应用近百年的解热镇痛药,经典制备方法是用乙酸酐或乙酰氯在硫酸催化下对水杨酸酰化制得[2]。其生产工艺的突破、优选高效价廉的催化剂以及采用先进合成技术是关键。 1 催化剂改进研究 阿司匹林的合成原理是在催化剂作用下, 以醋酐为酰化剂, 与水杨酸羟基酰化成酯。传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸, 它存在如下缺点：1)收率较低(65%~ 70% ), 腐蚀设备, 有排酸污染。2)操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性, 反应要严格控制其加入速度和搅拌速度, 否则会导致反应物碳化。3) 粗产品干燥时, 由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化, 引起产品成色不好。4)产品不能加热干燥, 否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知, 改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。 1. 1 酸性催化剂 酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基,即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强,氢质子流动性越好,越易于催化酯基的生成,但在乙酰水杨酸的合成中,催化剂酸性太强,也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。因此,以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础,人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究,取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等。 1.1.1膨润土是以蒙脱石为主要矿物成分的非金属矿产资源，具备二维通道和大孔分子筛的性质,用酸处理后所得的酸性膨润土催化酯化反应最大优点是收率高,催化剂经热过滤与产品分离后,再经干燥、净化、活化处理,可反复使用,成本低,不污染环境,是一种绿色催化剂。该方法消除了环境污染,产品质量但收率中等[3]。 1.1.2对甲苯磺酸为固体有机酸,经济易得、污染少、收率高、操作方便,具有较好的工业化前景。对甲苯磺酸具有催化活性高，选择性好，操作方便，污染少等显著优点。 1.1.3活性二氧化锡性质稳定,操作安全,所得产品容易分离,回收的二氧化锡除去少量杂质可重复使用[4]。 1.1.4 NaHSO4催化通过正交实验，其催化合成乙酰水杨酸的产率与浓硫酸相当。用硫酸氢钾催化合成乙酰水杨酸,具有催化剂在反应过程保持固态，反应完毕经热过滤即可与产品分离、不溶于反应体系、易回收等特点,克服了浓硫酸对设备的强腐蚀性、对环境的污染等缺点,符合绿色化学的发展方向,具有工业应用的前景[5]。 1.2碱性化合物 碱性化合物为催化剂基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨
阿司匹林合成的研究最新进展 摘要:本文具体是对阿司匹林在近几年中合成的具体概括，它包括了再起催化剂，及其合成路线的改进。 关键词：催化剂 引言：阿司匹林在最近几年被广泛运用余各种疾病。具有良好的解热镇痛作用，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效，故俗称它为“万灵药”。最近有研究陈阿司匹林可用于对癌症的治疗[1]. 首先从催化剂方面进行概括: 阿司匹林的合成大多数时从其催化剂中入手，在传统方法中，主要采用硫酸，磷酸，草酸等对其进行催化，但由于这几种催化剂产生的副反应较多，反应条件不易控制，产量也较低，同时给环境造成了巨大的破坏。 1.离子液体 离子液体就是由有机阳离子和有机或无机阴离子构成的、在室温或室温附近温度下呈液体状态的盐类。室温离子液体同其它有机溶剂相比，具有许多优点，如蒸汽压低、毒性小、热稳定性好、溶解性独特，反应产物分离简单等优点[2 ]。现今的离子液体有Brφnsted酸性离子液体[3], 1,3一二烷基咪唑离子液体[4]; 己内酰胺离子液体{c【P (A~HSO，H：PO，BSA)、N一甲基丁内酰胺离子液体[NMP X'．HSO，HPO，BSA)} [5]。但这几种离子液体都存在有一定量的毒性，所以就出现了氨基酸类离子液体，有王晓丹[6]等以3种无色氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸)硫酸盐离子液体([Gly]HSO、[Ala]HSO、r-Glu] 催化合成阿司匹林的实验中得出此类催化剂具有良好的催化效果，其中以谷氨酸的催化作用最好，产率已达到84.8％。 2.对催化剂进行相应的超声辐射处理 声化学是20世纪80年代后期发展起来的超声与化学的交叉学科，主要是利用超声空化效应所产生的瞬间内爆时强烈的振动波，产生短暂的高能环境，促使反应的进行，同时也可通过声的吸收，介质和容器的共振性质引起的二级效应，促进化学反应的进行。[6]由史兵方[7]等采用超声辐射快速合成阿司匹林，用正交实验筛选出最佳合成条件为：n(水杨酸)：n(乙酸酐)=1：2．5，超声辐射功率160W，催化剂用量为水杨酸质量的10％，反应温度40cC，辐射时间8min，产率93．0％。研究表明该法具有操作简单、快速、后处理简单、产率高的特点，符合清洁生产的要求。 3.活性炭固载SnCI4·5I-I~O催化合成阿司匹林 总所周知，活性炭具有固载，吸附等作用若将催化剂固定于活性炭中，不仅可以提高催化效果，而且还可以起到除杂质的功能。由徐春曼[8]等研究了以活性炭固载SnC1·5H：O 作催化剂催化合成阿司匹林的反应。考察了催化剂、反应时间、原料比、反应温度和超声波条件下对产率的影响。表明活性炭固载SnC1·5H.0催化剂1．5g，得到的产率为88．4％。并且所得药物的纯度相当高。 从合成路线的最新研究 1.改变合成原料 因醋酰酐在水溶液中十分的不稳定，很容易水解，所以有研究学者想到了在水中能稳定存在醋酸来作为合成原料。由钱德胜[8]等制各了系列吡咯烷酮酸性离子液体作为催化剂。用于催化冰醋酸和水杨酸的乙酰化反应，合成阿司匹林。考察了反应温度、反应时间、催化剂种类及用量、醇／酸比对水杨酸酰化反应产率的影响和离子液体的重复使用性能。最佳的反应条件为：n(乙酸酐)：n(水杨酸)：n([NMP]H2P04)=I．2：1：0．075，反应温度70℃，时间30min，产品收率达67．2％。且该离子液体重复使用4次。仍表现出良好的催化活性。
阿司匹林含量测定的综述 【结构】 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。 【鉴别】(1)取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。 (2)取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集209图）一致。【检查】（1）溶液的澄清度取本品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。 （2）游离水酸取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液〔取盐酸溶液(9→100)1ml，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成100ml〕1ml，摇匀；30秒钟如显色，与对照液（精密称取水酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml，加乙醇1ml、水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀）比较，不得更深
(0.1％)。 （3）易炭化物取本品0.5g，依法检查（附录ⅧK），与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。 （4）炽灼残渣不得过0.1％（附录ⅧN）。 （5）重金属取本品 1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】 1.直接碱滴定法 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。 参考文献：2005年版《中国药典》二部－283 阿司匹林肠溶胶囊－阿司匹林－高效液相色谱法 应用围：本方法采用高效液相色谱法测定阿司匹林肠溶胶囊中阿司匹林的含量。 方法原理：供试品经1%冰醋酸无水甲醇溶液溶解并稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长280nm处检测阿司匹林的峰面积，计算出其含量。 试剂： 1. 1%冰醋酸溶液2. 甲醇3. 1%冰醋酸无水甲醇溶液仪
阿司匹林的研究进展 【摘要】阿司匹林是一种临床常用的非甾体抗炎药，广泛应用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。小剂量时具有抗血小板聚集作用，但是大剂量时会引发胃肠道反应，凝血障碍，水杨酸反应等。因为这些副作用，研制出了肠溶剂、阿司匹林的缓释或控释制剂等。同时，阿司匹林与氯吡格雷、奥扎格雷、他汀类药物、尿激酶、EPA + DHA等药物的联合应用可治疗多种疾病。本文介绍了阿司匹林的历史和关于剂型、联合用药的相关研究进展。 【关键字】阿司匹林,历史，剂型，联合用药 阿司匹林，又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)，系统命名为2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)。分子式：C9H8O4，相对分子质量：180．16，熔点：135～136℃，密度：1.40g·cm-3。它是一种临床常用的非甾体抗炎药，常用于解热镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集作用，还可以降低结肠癌的风险。本文主要对阿司匹林的历史、剂型、联合用药等进行了综述。 1. 阿司匹林的历史 阿司匹林是家喻户晓的经典药物之一。早在1899年，阿司匹林就作为商品化的药物进入市场。在长达100多年的时间里，阿司匹林可谓创造了人类史上的一个奇迹。 19世纪末期，由Friedrich Bayer创办的拜耳公司只是一家很小的染料公司。由于当时的染料行业很不景气，Bayer决定转行，创办了
自己的药物研究所。阿司匹林正是在这里诞生的。 1897年，拜耳公司的职员Felix Hofman声称，他在水杨酸分子上装配了一个乙酰基，得到了一种药效更好，副作用小很多的抗炎症药物——阿司匹林。Hoffman的这一说法得到了拜耳公司的认可，甚至在很长一段时间内，人们都认为阿司匹林就是Hoffman发明的。 不过到了1949年，拜耳公司另一位员工Arthur Eichengrtin却宣称，自己当时是Hofman的领导，是他下令让Hofman尝试水杨酸乙酰化的，而Hofman本人甚至根本不知情。只是由于Eichengriin是犹太人，在二战期间德国人对犹太人的压制，使得拜耳公司始终不肯承认他的贡献，因而世人也未能得知这样一位人物。 直到20世纪9O年代，英国史学家Walter Sneader获得拜耳公司的特许，查阅了众多的档案，才将这一事件公诸于世。有趣的是，事实上，这两位拜耳员工都不是阿司匹林真正的发明者。早在1853年，法国化学家Charles Gerhardt就已经尝试过将水杨酸乙酰化，只不过未能得到纯品。1859年，vonGilm用另一种方法合成了水杨酸，且获得了纯净的产物。 自阿司匹林问世以来，人们从未间断过对其新功效的研究。除镇痛作用外，它还有退烧、消炎的作用。1950年，阿司匹林曾作为“销量最好的止痛药”而被载入吉尼斯世界纪录。然而，阿司匹林的酸毕竟刺激胃肠道，随着扑热息痛、布洛芬等镇痛药物相继被开发，阿司匹林便逐渐被替代，这直接导致了20世纪70年代阿司匹林的销量大幅衰退。但是，20世纪80年代初，人们惊奇地发现，阿司匹林除了可以
阿司匹林的制备 一、实验目的： 1、了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。 2、通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法。 3、巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作。 4、了解合成中的副产物以及相应的除杂方法。 5、了解阿司匹林合成中可使用的催化剂 二、实验原理： 阿司匹林的合成原理是在催化剂作用下,以醋酐为酰化剂, 与水杨酸羟基酰化成酯。传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸，它存在如下缺点： 1）收率较低（65%~70%）,腐蚀设备,有排酸污染； 2）操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性, 反应要严格控制其加入速度和搅拌速度, 否则会导致反应物碳化； 3）粗产品干燥时,由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化, 引起产品成色不好；4）产品不能加热干燥, 否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。 因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸必要的，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。 酸性催化剂 酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基, 即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强, 氢质子流动性越好, 越易于催化酯基的生成, 但在乙酰水杨酸的合成中, 催化剂酸性太强, 也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。因此,以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础, 人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究, 取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、 酸性无机盐、酸性膨润土等。
阿司匹林得作用机制及相关临床问题 首都医科大学附属北京同仁医院作者：史旭波胡大一200８-７－１4 由于在损伤得血管内皮具有黏附与聚集得能力,血小板就是 生理性止血与动脉粥样硬化血栓形成得核心参与者。动脉粥样硬化斑块得突然破裂所引发得血小板黏附与聚集及凝血系统得激活,就是机体维护脉管系统结构完整性得一种生理性防护反应,但过度得反应所产生得闭塞性血栓可以导致组织一过性缺血甚至坏死。目前得抗血小板药物从不同得环节干扰了血小板得活化或聚集,从而显著减少临床血栓事件。阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估,抗栓试验协作组对超过100个随机临床试验所做得荟萃分析显示,阿司匹林可以使血管性死亡减少1５%、非致命性血管事件减少30%。 １阿司匹林得作用机制?细胞中得花生四烯酸以磷脂得形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A,使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离得花生四烯酸在(COX)得作用下转变成前列腺素G２(ＰGG2)与前列腺素H2(ＰGＨ2)。在体内有两种同工酶:COX-1与COＸ-2,两者都作用于花生四烯酸产生相同得代谢产物PGＧ2与PGH2。COX-1就是结构酶,正常生理情况下即存在,主要介导生理性前列腺素类物质形成。COＸ-2就是诱导酶,在炎性细胞因子得刺激下大量生成,主要存在于炎症部位,促使炎性前列腺素类物质得 合成,可引起炎症反应、发热与疼痛。血小板内有血栓素A2(TXＡ２)合成酶,可将CＯＸ得代谢产物ＰＧH２转变为TＸA2,有强烈得促血 小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素(PGＩ２)合成酶，能将COX得代谢产物PGH２转变为PGI2，它就是至今发现得活性最强得内源性血小板抑制剂,能抑制AＤP、胶原等诱导得血小板聚集与释放。血小板产生TＸＡ２得与内皮细胞产生ＰGＩ２得之间得动态平衡就是机体调控血栓形成得重要机制。?阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物得结合,导致ＣＯＸ永久失活,血小板生成TＸA2受到抑制。血小板没有细胞核不能重新合成酶,血小板得CＯX一旦失活就不能重新生成,因此阿司匹林对血小板得抑 制就是永久性得,直到血小板重新生成。血小板得寿命约７～１０天,每天约有10％得血小板重新生成，每天1次得阿司匹林足以维持对血小板TXA2生成得抑制。内皮细胞就是有核细胞,失去活性得可在数小时内重新合成。总体来说阿司匹林可充分抑制血小板具有促栓活性得TXA２得合成,而对内皮细胞具有抗栓活性得PＧＩ2影响不大。因此小剂量得阿司匹林发挥得就是抗栓作 2阿司匹林得药物代谢动力学?非用。? ?