食品毒理学(Food Toxicology)：
是一门研究存在或可能存在于食品中称为毒物(Toxicants)的小分子物质的种类、含量、分布范围、毒性及其毒性反应机理的科学。
食品毒理学是食品安全性的基础。
食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中所含的内源化学物质或可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品(包括食品添加剂)的安全性或安全范围，从而确保人类的健康。
瘦肉精——乙类促效剂、克伦特罗
毒物
对机体产生毒害作用或使机体出现异常反应的外援化学物。
外源化合物
食品中外源化学物根据其来源分为四大类：
①天然物；②衍生物；③污染物；④添加剂。
衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生的。污染物和添加物都属于外来的。
一、天然物
（一）植物性有害物质
植物性食品中的有害物质是植物生长过程代谢物。植物的有害代谢物大体上可以分为：
①功能团，如植物酚类；
②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂；
③产生毒素的，如生氰甙；
④致癌物，如苏铁素；
⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素（lectins）。
不少野菜还未经过系统毒理学试验和安全性评价；另外，野菜也受环境污染。
（二）动物性有害物质
人类食入的动物性食品从毒理学角度可以分为三类：
①本身无毒的；
②有的时候有毒的（条件性有毒）；
③本身有毒的，如河豚鱼。
应该特别重视第二类，即有的时候有毒，使人捉摸不定。
二、衍生毒物（derived toxicants）
衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。
三、污染物——生物学污染物和化学污染物
1）食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。
土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有的达到可引起人中毒的水平，如硝酸盐、汞、砷以及硒。
2）受污染的饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。
3）生长中的农作物或收获后贮放的农产品受微生物侵袭，在适宜条件下可产生致病内毒素或外毒素。例如粮食中的黄曲霉毒素，蔬菜和水果中的交替霉菌毒素。农业的农药残留。4）食品贮存和包装用的容器和包装材料中含有的化学物质（如塑料增塑剂和印刷油墨中的苯）能迁移到食物上。瓷器碗碟上的彩釉含的铅能游离到盛装的食物中。
四、添加剂
食品添加剂最初是为防腐和改善食品品质（色、香、味、口感）而加入食品的，后来扩大到食品加工工艺过程本身需要而加入的物质。
现代的食品添加剂随着发展，其种类也不断增多：有天然成分的，也有人工合成的。它们都是外源化学物质，因此需要对它们进行安全性毒理学评价。
一、外源化学物的体内动态
外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收→分布→生物转化即代谢→排泄过程，即是机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程。
外源化学物在体内的动态变化过程(图)，统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)，主要发生变化的参数有质、量两方面。
毒物动力学常被写成ADME过程
而毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运，即为外源化学物在体内量改变的过程。外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过也称为生物转化，即为外源化学物在体内质改变的过程。
生物膜
生物模是一个具有外部亲水和内部疏水的液晶态磷脂双碳水化合物分子层结构。
蛋白质镶嵌在生物膜中，有些横跨整个膜，有些镶嵌在膜的内侧和外侧。这些蛋白质分别具有酶、泵、受体、载体和离子通道等功内嵌蛋白功能。使生物膜具有选择性透过的能力。生物膜的厚度约磷脂分子外周蛋白78～100 ?，且具有弹性。
被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。
主要影响转运的因素有外源化学物本身结构、分子量大小、脂／水分配系数大小、带电性、与内源性物质的相似性等等。
简单扩散
指小分子的脂溶性物质单纯依靠浓度差，而不需要膜蛋白帮助进行的跨膜扩散。
对脂溶性物质的跨膜扩散来说，浓度差是惟一的动力及决定因素。由于细胞外液及内液均为水溶性，因此体内的脂溶性物质主要有CO2 、O2 、NO 等气体分子以及尿素和一些类固醇激素。
水分子虽然是极性分子，但因分子小且不带电荷，仍能快速通过膜，即可以通过单纯扩散的方式跨膜移动，而一些离子分子也很小，但由于周围形成的水化层，因而难以通过脂质双分子层，需经其他方式转运。
影响生物转运的因素：
外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素：
生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：
化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
外源化学物主要经单纯扩散的方式经生物膜转运。一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
吸收（abosorption）
外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。
一、经消化道（胃肠道）吸收：
小肠的结构特点：
小肠是消化道中最长的部分(人类约2～3米)，小肠粘膜的皱壁很多，在皱壁有指状突起的绒毛结构，在显微镜下绒毛上还有许多微绒毛。这些结构使小肠粘膜总面积比小肠作为单纯管道的内面积增加了约600倍，这也是经消化道吸收主要在小肠内进行的原因。
外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子。某些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等。甲基汞在肠道主要和半胱氨酸形成结合体通过氨基酸的转运载体吸收。此外，一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入
小肠上皮细胞。
除了外源化学物本身的理化性质外，外源化学物经消化道吸收主要受胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌)、胃肠蠕动(滞留时间)、胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛的影响等。
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应具有积极的保护作用
经呼吸道吸收：
吸收部位：存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。从呼吸道上端到下端的管径不断缩小，起到过滤作用而防止大颗粒气溶胶到呼吸道最末端的肺泡。气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。
影响因素：
气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与肺泡空气中的浓度之比。
经皮肤吸收：
皮肤是对外源化学物的天然屏障，吸收比较困难，但是对于像四氯化碳和一些杀虫剂等高脂溶性物质可以吸收，吸收量可以引起全身中毒。此外，一些多环芳烃和重金属也可经皮肤吸收。
外源化学物要经过皮肤的多层上皮细胞和结缔组织才能到达体液循环系统。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额部>手掌>足底
吸收途径的毒理学意义
不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。
分布
分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。
分布的毒理学意义（双重）
一、：血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白
肝脏和肾脏作为贮存库
脂肪组织作为贮存库
骨骼组织作为贮存库
二、特殊的屏障：
血脑屏障(blood-brain barrier)
胎盘屏障(placental barrier)
其他屏障
毒物进入体内后就开始分布，分布的过程很快。分布的速率取决于器官组织中血流大小，及其药物从毛细血管床扩散进入特定器官组织细胞的速率，最后取决于毒物对组织的亲和力。
血浆蛋白结合：毒物吸收进入血液后一般与血浆球蛋白结合。由于毒物和血浆球蛋白结合形成的分子较大，不易透出毛细血管而进入其它器官，因而也不显示毒性。但这种结合是可逆和暂时的，并有一定的饱和度、选择性和竞争性。当血浆中游离态血浆球蛋白浓度高于结合型浓度时，该动态平衡主要向结合型方向移动，反之当血浆中游离态浓度低于结合态时，
结合型就会重新解离成游离型。这种毒物的贮库被称为“蛋白贮库”。
在肝肾组织结合：肝和肾具有很强的与多种化学物质结合的能力。在机体各种组织中，这两个组织可以比机体其它组织浓缩更多的毒物，这主要通过主动转运过程或与组织结合的机制。肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶（ligandin）与许多药物、毒物，尤其是有机酸具有亲和力，并在将血浆中有机物转入肝脏中起很大作用。肝脏和肾脏中还有金属硫蛋白（metallothionein），也可与许多金属离子结合，因此金属离子进入循环后，可在肝肾组织中有很高的分布浓度。
在脂肪组织储存：许多有机化合物具有很高的脂溶性，进入体内后很容易通过生物膜进入组织细胞。因此亲脂性化合物很容易分布于脂肪组织，甚至蓄积贮藏起来。这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如DDT，聚氯化合物。
在骨骼组织中储存：这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如氟、铅等。骨骼摄取外来物质是一种表面化学现象，在骨骼表面和周围液体之间发生交换。机体骨骼周围的液体是指细胞内液，而表面物质则为骨骼无机物羟基磷灰石结晶。这些结晶非常小，因此在表面形成大的团块，细胞内液携带毒物进入羟磷灰石框架，渗入结晶表面，由于尺寸和电荷相似，F+可以非常容易地取代HO-,甚至可以在骨骼中储存。
血脑屏障：脑是血流量较大的器官，但毒物在脑组织中浓度一般很低，这是由于在全身循环与脑之间存血脑屏障。脑毛细血管内皮细胞紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，毒物较难穿透进入脑液，尤其是脂溶性小或极性大的毒物，这是进化过程中大脑形成的自我保护机制。但是脂溶性毒物很容易透过血脑屏障，将脂溶性物质浓集在脑中，产生中枢神经毒性。
排泄
排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。
肾脏排泄：肾小球过滤、肾小管重吸收、肾小管分泌
粪便排泄：与未吸收的食物混合胆汁排泄肠肝循环
挥发性物质经呼吸道排出。
其他：乳汁排泄、汗液和唾液排出。
生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。
主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。
生物转化的意义：
1）水溶性增加
2）不易通过生物膜进入细胞
3）容易排泄到尿和胆汁中
4）毒性降低
代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。
代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由
基、亲核剂、氧化还原剂。
生物转化反应的结局具有代谢灭活和代谢活化的正(有利)负(有害)两面性，掌握其正负两面性，特别是负面作用对了解中毒机制是十分重要的。
生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性
某些酶具有多态性
具有立体选择性
有结构酶和诱导酶之分
毒物代谢酶的分布：
肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别。对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。
在肝脏及大多数组织中，酶存在于内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）。
外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺序分为I相反应和Ⅱ相反应。
终毒物和代谢活化
伴随代谢所发生的外源化学物的活性变化是毒理学研究中最关键的问题之一。
终毒物是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。
终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。终毒物大致有三种情况，
一是外源化学物本身就是终毒物，如强酸，强碱，尼古丁，氨基糖苷类，环氧乙烷，异氰酸甲酯，重金属离子，氰化氢，一氧化碳和蛇毒等。
二是外源化学物本身相对无毒性，经体内的代谢活化后，毒性增强，转为终毒物。
三是外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生，如氧自由基爆发，脂质过氧化物大量蓄积等
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。
Ⅰ相反应
Ⅰ相反应指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如—OH，—NH2，—SH，—COOH等水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物
肝脏微粒体细胞色素P-450酶系统
该系统是Ⅰ相反应中促进毒物生物转化的主要酶系统。
细胞色素P-450氧化酶主要存在于肝细胞的内质网膜上，约占肝细胞蛋白总量的20~70%。对肝组织匀浆和离心后，该氧化系统可以微粒体的形式分离出来。
该系统的基本作用是从辅酶Ⅱ及细胞色素b5获得两个H+结合成水，没有相应的还原产物，故又称单加氧酶。
RH + NADPH + O2 + 2H+ →ROH + NADP+ +H2O
微粒体细胞色素P 450酶系又称为微粒体混合功能氧化酶或单加氧酶
需要指出的是I相反应产生的活性代谢物也可以和富电子的DNA碱基、磷脂等基团发
生反应，导致DNA的氧化、环化和缺失等一系列突变性损伤，其结果不仅导致癌的发生，也导致人体衰老和其他一些疾病的发生。
Ⅱ相反应
Ⅱ相反应(phase Ⅱbiotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。
内源性辅因子需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反应外，其他Ⅱ相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的(“高能”的)辅因子，而与谷胱甘肽(GSH)结合和与氨基酸结合则是与活化的外源化学物反应。大多数Ⅱ相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。一般可以将内源性辅因子作为体内的防御性因子，但有例外。有些具有极性基团的外源化学物可以不经过Ⅰ相反应而直接参与Ⅱ相反应。
谷胱甘肽S-转移酶
该酶系统为Ⅱ相反应中的重要酶，可存在于胞浆中，也可存在于微粒体上。
谷胱甘肽和毒物的结合与其它结合反应不同，谷胱甘肽结合物主要是硫醚，它由谷胱甘肽硫阴离子与外来活性物质亲电子基团的亲核攻击而形成。谷胱甘肽也能与含有亲电杂原子（O,N,S）的外来物质结合。
由于亲电子基团极易与生物大分子如核酸、蛋白等结合，造成机体严重损伤，因此谷胱甘肽S-转移酶催化的反应在毒理学中具有重要意义。
影响生物转化的因素
代谢是化学物毒作用的决定因素。
很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。
诱导
诱导(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。
P-450系的诱导剂有5类：
①巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；
②多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；
③醇／酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；
④甾类，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，诱导3A1/2；
⑤氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。此外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。
外源化学物代谢酶的诱导
诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：
(1)如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。
(2)如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的
平衡，增强或降低毒性。
(3)如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则诱导不影响该化学物的代谢。
(4)诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性
外源化学物代谢酶的抑制
抑制作用可以分为几种类型。
(1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。
(2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。
(3)减少酶的合成。
(4)破坏酶。
(5) 变构作用。
(6)缺乏辅因子。马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。
肾对毒物的排泄：
肾小球的过滤速率取决于血浆蛋白的结合程度。肾小球过滤属于膜孔扩散。因肾小球的膜孔较大(40 ?)，几乎所有的毒物(分子量<2000)都滤过。
毒物在肾小球滤液中的浓度，基本与肾小球滤过率成正比。但由于尿液浓缩，其中毒物的浓度远远大于血中浓度，可刺激或损害泌尿系统。如汞离子可导致肾实质性损伤。
毒物经肾小球滤过后，是否从尿液排出体外，取决于化合物的生化性质，它们也有可能经过肾小球重吸收返回血液。具有较高油/水分布系数的毒物容易被重吸收，而极性化合物和离子则随尿液排出体外。
毒物也可通过主动分泌进入尿液。
毒物经胆汁分泌是次要的排泄途径（粪便）。
这是由于胆汁的形成速度远低于尿液的形成速度。但对于某些化合物而言，通过胆汁分泌是主要的排泄途径。乙烯雌酚(DES)是胆汁排泄的主要例子。通过结扎胆管的方法发现DES 在体内的半衰期大大延长，且其毒性也增加了130倍。
由肝脏通过胆囊进入肠腔也是机体的重要解毒途径。
肛肠循环
肝脏对毒物及其代谢产物的代谢率很高，其中有一部分可经主动或被动运输的方式转移至胆囊，由于胆汁浓缩，其中有害物质浓度很高，再随胆汁入肠腔，其中一部分被再吸收入肝，进而进入胆汁，这种由肠入肝，再入肠的周而复始的过程，称为肝肠循环，凡是能参与肝肠循环的物质，其生物半衰期较长。
乳汁分泌在毒物的排泄中占次要的地位。某些药物、农药残留(如DDT)和霉菌毒素可通过乳汁小量排出，从而污染牛乳和乳制品。这一途径的重要性是考虑到婴儿对毒性物质的极度敏感性。此外，肺、肠道、胆汁、皮肤、汗腺及毛发亦可排除部分毒物。
毒作用
外源化学物进入机体后，在靶部位与关键性的生物大分子作用，引起各种结构和功能异常，当超过机体的解毒功能、修复功能和适应能力时，就出现毒作用。
毒性机制类型
（一）缺乏必需的营养物质：
（二）代谢酶受抑制：
（三）干扰神经传导：
（四）干扰DNA和RNA的合成与功能
（五）细胞膜损伤和细胞内Ca2＋稳态失调
（六）细胞膜脂质过氧化
（七）与大分子共价结合
（八）光毒反应(phototoxic reaction)
（五）细胞膜损伤和细胞内Ca2＋稳态失调：
细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。
在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。
与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在
可溶性蛋白质上。
激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。
Ca2+信使作用实现
Ca2+与钙结合蛋白:如钙调蛋白(CaM)。
Ca2+与cAMP：
Ca2+与蛋白激酶C(PKC)、磷脂酶C(PLC)：
Ca2+与离子通道：
细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
重金属离子
主要有铅和镉。
铅一方面与Ca2+及CaM结合，激活Ca-CaM依赖酶系。另一方面高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制Ca-—CaM依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。可见铅的中毒机制中Ca2+有重要意义。
镉可使CaM含量减少。表现为免疫系统、雄性生殖系统以及心肌等改变，有的可用钙调素拮抗剂来预防或减轻损伤作用。
农药
拟除虫菊酯为神经毒化合物，有研究发现它可使神经细胞内游离钙浓度增高，可能与其抑制Ca2+，Mg2+-ATPase、CaM和磷酸二酯酶(PEE)有关。当然，拟除虫菊酪对钙稳态的影响有复杂的机制，且与其具体化学结构有关。
四氯化碳
它可抑制肝细胞微粒体Ca2+ - ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。其机制可能是CCl4可生，后者攻击Ca2+ - 在肝脏氧化产自由基ATPase上的巯基，使酶活性下降；另外，Ca2+浓度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶a。
钙稳态失调的机制
细胞内钙稳态的失调
细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。
钙稳态失调学说
Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说。
钙稳态失调的机制
钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：
1）正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号的受损。
2）钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶。
3）损伤细胞骨架
4）损害线粒体
5）与细胞凋亡有关
（六）细胞膜脂质过氧化：
身体在正常代谢过程中不断生产过氧化脂质自由基。它能改变膜脂质流动性，使蛋白质和酶类活性发生变化。
更重要的是脂质过氧化物，如果未被灭活，就会攻击DNA上腺嘌呤和鸟嘌呤的C-8，嘧啶的C-5与C-6的双键，导致DNA上碱基置换和脱嘌呤等，发生突变。
自由基形成
自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半衰期极短。
在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O和而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。
自由基形成
自由基在生物体内来源有：
一是细胞正常生理过程产生；
二是化学毒物在体内代谢过程产生。
许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-·)，而中间产物则再生为原化学物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。
自由基的解毒：
酶性抗氧化系统
a SOD
b 过氧化氢酶（CAT）
c 谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px（GPO）
d 谷胱苷肽还原酶（GR）
e 心肌黄酶(DT diaphorase)
非酶性抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
维生素E
它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。
（七）与大分子共价结合：
外源化学物或其活性代谢物与重要的生物学大分子共价结合后会改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等的化学结构和功能，从而引起病理学改变。
例如黄曲霉毒素与DNA共价结合；有机磷与胆碱酯酶的酯解部分共价结合使酶不可逆地受抑制。外源化学物与DNA共价结合还有可能致癌。如烷化剂和N-亚硝基化合物。
外源化学物经活性代谢，攻击DNA亲核中心，以碱基共价结合形成加合物，有可能使DNA在复制过程中发生基因突变，引发致癌或致畸。
在食品中为什么存在着有毒物质？
一种解释是，动植物在长期的进化过程中为了防止昆虫、微生物、人类等的危害，这是保护自己的一种手段。例如，含有丰富营养的马铃薯是很好的维生素和碳水化合物的来源，但是它们含有有毒物质生物碱，如茄碱。茄碱是马铃薯中的一种生物碱，它是一种很好的天然农药，在马铃薯中残存可以防止马铃薯甲虫、叶跳虫和其他马铃薯害虫，有利于其物种生存。
另外一种解释是，这种有毒物质可能是正常植物在代谢作用中产生的废物，或是代谢产物，这种化合物的产生对植物本身有利，而对哺乳动物有害。
天然有毒物质的中毒条件
1. 遗传原因
食物成分和食用量都正常，因遗传原因而引起症状。如牛奶，对绝大多数人来说是营养丰富的食品，但有些人由于先天缺乏乳糖酶，不能将牛奶中的乳糖分解为葡萄糖和半乳糖，因而不能吸收利用，而且饮用牛奶后还会发生腹胀、腹泻等症状。
2. 过敏反应
食物成分和食用量都正常，因过敏反应而发生症状，如一些日常食而无害的食品，如菠萝，有人对菠萝中含有的一种蛋白酶过敏，当食用菠萝或菠萝汁后出现腹痛、恶心、呕吐、腹泻等症状，同时有头痛、四肢及口舌发麻、呼吸困难，严重者可引起休克、昏迷。另外，有些食物中含有光敏感物质引起某些人的过敏反应。
3. 食用量过大
食品的成分正常，但食用量过大也会引起各种症状。荔枝含有一种可降低血糖的物质，即α-次甲基环丙基甘氨酸，低血糖症
4. 食物成分不正常
在丰富的自然资源中有许多含有有毒物质的动物、植物和微生物，如河豚鱼、鲜黄花菜、毒蘑菇等，少量食用亦可引起相应的中毒症状。
1.甲状腺
毒素来源：人和一般动物都有甲状腺，甲状腺所分泌的激素叫甲状腺素。
中毒机制：生理作用是维持正常的新陈代谢。过量甲状腺素扰乱人体正常的内分泌活动，特别是严重影响下丘脑功能，造成神经症状，使组织细胞氧化速率增高，代谢加快，导致各器官系统活动平衡失调，出现相应症状。
中毒表现：潜伏期可从1h到10d，一般为12～21h。主要症状为：头晕、头痛、胸闷、恶心、呕吐、便泌或腹泻．并伴有出汗，心悸等。部分患者于发病后3～4d出现局部或全身出血性丘疹，皮肤发痒，间有水泡、皮疹，水泡消退后普遍脱皮。少数人下肢和面部浮肿、肝区痛、手指震颤、严重者发高热，心动过速，从多汗转为汗闭、脱水。个别患者全身脱皮或手足掌侧脱皮。也可导致慢性病复发和流产等。病程短者仅3～5d，长者可达月余。
防治措施：甲状腺素的理化性质非常稳定，在600℃以上的高温时才能被破坏，一般的烹调方法不可能作到去毒无害。所以，最有效的防止措施是，屠宰者和消费者都应特别注意检查并摘除牲畜的甲状腺。
2.肾上腺
来源：人和猪、牛、羊等动物一样，也有自身的肾上腺，它也是一种内分泌腺。肾上腺左右各一，分别跨在两侧肾脏上端，所以叫肾上腺，俗称“小腰子”、大部分包在腹腔油脂内。
机制：肾上腺的皮质能分泌多种重要的脂溶性激素，现已知有20余种，它们能促进体内非糖化合物（如蛋白质）或葡萄糖代谢、维持体内钠钾离子间的平衡，对肾脏、肌肉等功能都有影响。
中毒表现：此病的潜伏期很短，食后15～30min发病。血压急剧升高、恶心呕吐、头晕头痛、四肢与口舌发麻、肌肉震颤，重者面色苍白、瞳孔散大，高血压、冠心病者可因此诱发中风，心绞痛、心肌梗塞等，危及生命。
防治：屠宰时摘除，并防止腺体破损流失。
一、名词解释 1、食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用于可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。 2、外源化学物：指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 3、毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。 4、毒性：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。 5、选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。 6、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官。 7、效应器官：机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官。 8、生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 9、剂量：指给予机体或机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。 10、致死剂量：指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。 11、阈剂量：也称最小有作用剂量，在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或是机体开始出现损害作用所需的最低剂量。 12、最大无作用剂量：指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量。 13、毒作用带：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。 14、每日允许摄入量（ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的
食品毒理学(Food Toxicology)： 是一门研究存在或可能存在于食品中称为毒物(Toxicants)的小分子物质的种类、含量、分布范围、毒性及其毒性反应机理的科学。 食品毒理学是食品安全性的基础。 食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中所含的内源化学物质或可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品(包括食品添加剂)的安全性或安全范围，从而确保人类的健康。 瘦肉精——乙类促效剂、克伦特罗 毒物 对机体产生毒害作用或使机体出现异常反应的外援化学物。 外源化合物 食品中外源化学物根据其来源分为四大类： ①天然物；②衍生物；③污染物；④添加剂。 衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生的。污染物和添加物都属于外来的。 一、天然物 （一）植物性有害物质 植物性食品中的有害物质是植物生长过程代谢物。植物的有害代谢物大体上可以分为： ①功能团，如植物酚类； ②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂； ③产生毒素的，如生氰甙； ④致癌物，如苏铁素； ⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素（lectins）。 不少野菜还未经过系统毒理学试验和安全性评价；另外，野菜也受环境污染。 （二）动物性有害物质 人类食入的动物性食品从毒理学角度可以分为三类： ①本身无毒的； ②有的时候有毒的（条件性有毒）； ③本身有毒的，如河豚鱼。 应该特别重视第二类，即有的时候有毒，使人捉摸不定。 二、衍生毒物（derived toxicants） 衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。 三、污染物——生物学污染物和化学污染物 1）食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。 土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有的达到可引起人中毒的水平，如硝酸盐、汞、砷以及硒。 2）受污染的饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。
一、单项选择题 1、毒理学研究的最终目的是研究（）对人体的损害作用（毒作用）及其机制。 A、内源化学物 B、外源化学物 C、内分泌物质 D、体内代谢物 2、（）表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 A、剂量－反应关系 B、剂量－量反应关系 C、剂量－质反应关系 D、剂量－效应关系 3、水和食物中的有害物质主要是通过（）吸收。 A、呼吸道 B、消化道 C、皮肤 D、肌肉 4、除了（）和乙酰化结合外，其它Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。 A、氨基化 B、葡糖醛酸结合 C、硫酸结合 D、甲基化 5、化学物的同分异构体之间的毒性不同，一般来说，（） A、邻位>间位>对位 B、对位>邻位>间位 C、间位>对位>邻位 D、对位>间位>邻位 6、理论上，毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的（）和持续时间。 A、溶解度 B、存在方式 C、浓度 D、作用方式 7、一般毒性作用根据接触毒物的时间的长短又可分为急性毒性、（）和慢性毒性。 A、致突变毒性 B、生殖毒性 C、免疫毒性 D、亚慢性毒性 8、胺类化合物按其毒性大小一次为：（） A、叔胺>伯胺>仲胺 B、仲胺>叔胺>伯胺 C、伯胺>仲胺>叔胺 D、仲胺>伯胺>叔胺 9、生物转化的Ⅰ相反应主要包括（）、还原和水解反应。 A、氧化 B、加成 C、氢化 D、脱氢 10、化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为（）。 A、生物转化 B、消除 C、生物转运 D、代谢 二、多项选择题 1、危险度也称为危险性或风险度，可分为（）。 A、间接危险度 B、归因危险度 C、相对危险度 D、直接危险度 2、一般情况下，剂量－反应曲线包括的类型有（）。 A、直线型 B、抛物线型 C、S型曲线 D、“全或无”反应 3、毒理学研究中常用来反映毒作用重点的观察指标可以分为（）。 A、特异指标 B、形态学指标 C、组织学指标 D、死亡指标 4、肾脏对外源化学物的的排泄机理包括（）。 A、肾小球滤过 B、肾小球简单扩散 C、肾小管主动转运 D、肾小管重吸收 5、安全限值即卫生标准，下列可用于描述安全限值的有（）。 A、每日允许摄入量 B、最高容许浓度 C、阈限值 D、参考剂量
剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。 毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用； ②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。 急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。 毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。 毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。 药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。 常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。
1什么是细胞内钙稳定？ 答：细胞内的钙有结合钙和离子钙两种形式。只有离子钙才具有生理活性。离子钙又分为细胞内Ca2+和细胞外Ca +。正常情况下细胞内的钙浓度较低 (10-8?107mol/L)，细胞外浓度较高(103mol/L)，内外浓度相差103?10倍。 在细胞静息状态下细胞内游离的Ca+仅为 107moL/L，而细胞外液Ca+则达10'3moL/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使传递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至107mol/L，完成信息传递循环。故将Ca2f称为体内第二信使。Ca2+浓度的这种稳态状的变化过程称为细胞钙稳态。 2、影响外来化学物毒作用的因素是什么？ 答影响外来化学物毒作用的因素主要有化学物因素、机体因素、化学物与机 体所处的环境条件及化学物的联合作用 3、毒物是如何在体内贮存的？ 毒物进入人体内，经过一定时间不均匀地分布于某些器官，呈现蓄积状态， 有些重金属毒物可长期贮存于骨、肝、肾、脑等等组织中，但并不出现毒性，当毒物的吸收停止后，已蓄积的部分则开始排出，持续时间很长，血液酸碱度的改变，可影响毒物的蓄积，当人的健康状况低下时如患病、过劳、饮酒、情绪波动时，毒物可变为可溶性的状态进入血液，引起中毒和急性发作，这种现象在长期 停止接触毒物后，偶尔发生。还有机能蓄积：当毒物侵入人体后，即排出或转化，但其毒性作用是积累的，以后当少量毒物不断进入人体，毒作用将继续加深，到
定程度却出现严重和中毒现象，此时毒物在体内已无蓄积，如过敏性物质的生 漆、青霉素、致癌物质的煤烟、砷等等。 4、毒物是怎样被排泄出体外的？ 答：毒物及其代谢产物从机体排出的主要途径是经肾脏随尿排出和经肝、 胆通过 肠道随粪排出。其次，可随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。 5、食品中的植物性毒素主要有那些？ 答：⑴致甲状腺肿物 ⑶蚕豆病毒素 ⑸外源凝集素和过敏原 ⑼天然诱变剂 6、化学物的一般作用机制有那些？ 毒理学对外源化学物毒作用机制的阐述， 在整体器官（系统）水平上，是关于 中枢神经系统、心血管系统、造血系统、肝脏、肾脏、呼吸系统、免疫系统及皮 肤的直接或间接损伤；在细胞、亚细胞水平上，是关于干扰细胞内酶系功能、抑 制细胞间隙连接通讯、破坏细胞的亚微结构；在分子水平上，是对生物膜的化学 组成成分和物理性质的影响、引起细胞钙稳态失调、氧化损伤生物大分子、与蛋 白质或核酸共价结合。导致相应的机能障碍、结构改变和物质代谢异常，表现一 系列的病理变化和临床症状。由整体器官向亚细胞、分子水平纵向研究.并将这 三方面紧密结合起来，将是今后全面说明外源化⑵生氰糖苷 ⑷山黧豆中毒 ⑹消化酶抑制剂 ⑺生物碱糖苷 ⑻血管活性胺 ⑽蘑菇毒素
毒理学实验设计 ——镉对肾脏的急性损害作用 设计者：余擎3100304094 李敏3100304091 一、实验背景及依据： 镉是环境中广泛存在的有毒重金属元素之一，镉污染及危害已经是一个全球性的环境医学问题。 在日本，人中毒事件主要是由于镉引起的，如一种“itai-itai”病的中毒，即是由镉中毒引起的。研究发现在镉污染地区的人们的骨头、肝、肾中都富集有大量的镉，尤其是肾在长期的职业性接触中会受到严重的损害。 肾脏是急性镉暴露的重要靶器官，会引起在临床上表现为管状功能紊乱的氨基酸尿、蛋白尿和糖尿病，以及肾肿胀、肾小管有管型和上皮细胞脱落、肾小球毛细血管从坏死。 目前，对镉致急性肾损害的机制上不明确，但根据有关资料报道：镉可损害肾小管而干扰肾对蛋白质的排出和再吸收等作用，并影响近端肾小管功能，出现糖尿病，使尿钙和尿酸增加。 二、实验目的和意义： 目的：了解镉的急性损害作用，镉对肾脏毒性的蓄积作用 意义：通过了解镉的急性作用，掌握镉的危害，同时积极预防镉的污染。掌握随机分组方法，以及实验数据的统计。 三、实验内容与方法： 1、实验动物：健康昆明小白鼠30只，雌雄各半，体重18~25g,，由实验中心提供。 2、主要试剂：氯化镉（CdCl2) 3、分组与染毒：30只小鼠按体重随机分组为5组，每组6只，CdCl2染毒剂量分别为0mg/kg、1.5mg/kg、3.5mg/kg、5.5mg/kg、7.5mg/kg，对照组注射生理盐水。灌胃1次。第2天处死动物。 （注：查相关资料得：实验动物为小白鼠，CdCl2经口染毒的LD50为150mg/kg,参照LD50值得的1/20~1/100设置四组剂量组，剂量间距为2。） 四、样本采集与处理： 1.使用代谢笼收集小鼠尿液 2.小鼠处死后，立即取肾脏，准确称取1份0.2g肾组织,置于消化液中消化，用于测定肾脏消化液中的镉浓度。 3.另取一份肾组织，制作肾脏病理切片。用于观察肾组织有无变化。 五、观察指标：
一、单项选择题（本题共10小题，每小题1分，共10分。） 1、海洋鱼类腐败变质后将产生一定数量的（），该物质为强生物活性物质，摄入后使机体发生中毒。 A、精胺 B、腐胺 C、尸胺 D、组胺 2、研究表明，外源凝集素摄入后与（）结合，减少了肠道对营养素的吸收，从而 造成动物营养素缺乏和生长迟缓。 A、胃表皮细胞 B、肠道上皮细胞 C、肝细胞 D、肝小体 3、龙葵碱糖苷有较强的毒性，主要通过抑制（）的活性引起中毒反应。 A、磷酸酯酶 B、胆碱酯酶 C、胆碱过氧化物酶 D、脂肪酶 4、（）是黄曲霉毒素的最终致癌物。 A、黄曲霉毒素B1-8，9-环氧化物 B、黄曲霉毒素B1-8，9-二醇 C、黄曲霉素 D、黄曲霉胺 5、对于黄曲霉毒素而言，较为有效的化学去毒方法是使用（）。 A、过氧化氢 B、臭氧 C、氯气 D、氨水 6、（）是在有机氯化合物的合成过程中作为微量不纯物而生成的非商业性目的的副产品。 A、多环芳烃 B、多氯联苯 C、苯并[a]芘 D、二噁英 7、一般而言，（）和相继的磷酸三脂酶水解是有机磷酸酯类农药主要的代谢途径。 A、氧化 B、还原 C、加成 D、氢化 8、抗氧化剂不仅可以防止由（）引发的油脂酸败，亦可消除由人体产生的内源性活性氧自由基。 A、羟基自由基 B、超氧自由基 C、过氧化氢 D、氧化物 9、风险性评价的进行首先要确定食品中可能有哪些危害成分或不安全因素，即（）。 A、危害确定 B、危害鉴定 C、接触量评估 D、风险鉴定 10、从理论上讲，任何外源基因的转入都可能导致遗传工程体产生不可预知的或意外的变化，其中包括（）。 A、多向效应 B、协同效应 C、单向效应 D、双向效应 二、多项选择题(本题共10小题，每小题2分，共20分。在每小题列出的四个选项中有2至4个选项是符合题目要求的，多选、少选、错选均无分。) 1、雪卡中毒主要影响人类的（）。 A、胃肠道 B、神经系统 C、血液系统 D、内分泌系统 2、下列属于血管活性胺的是：（）。
外源化学物：指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的一些化学物质。 内源化学物：指机体内原已存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。 食品毒理学：是借用毒理学的基本原理和方法，研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，以及它们的不良作用和可能的有益作用的机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。 毒物：指在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。 毒性：指外源化学物质与机体接触或者进入机体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括一般性的损害及致畸、致突变和致癌的能力等。 毒效应谱：指机体接触外源化学物后，根据外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化。 靶器官：指化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但直接发挥作用的部位往往只限于一个或多个组织器官，该类组织器官称为靶器官。 生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物，以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。 接触生物学标志：对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值。 效应生物学标志：可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。 易感性生物学标志：反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。 量反应：指反应属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。 质反应：指反应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体数值表示，而只能以阴性或阳性、有或无表示。 剂量—量反应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量—质反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。
毒理学总结 第一章绪论 食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。 主要研究对象：有毒有害物质（化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品和食品中天然成分。 主要任务：研究食品中化学物质在体内的代谢动力学和毒性作用，是评价食品的安全性、制定相关食品卫生标准的基础。 主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估和安全限量制定 第二章食品毒理学基础 1、毒物：一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质 2、毒性、毒性分级： 毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。 ?毒性作用分类：（1）变态反应、（2）特异体质反应 (3) 速发与迟发性 作用 (4) 局部与全身作用 (5) 可逆与不可逆作用 (6)功能、形态损伤作用 4、生物学标志，种类 生物学标志是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产 物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。背 ?分为： 接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志 毒物举例： 有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用； 苯可抑制造血功能，导致贫血； 强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等 Alt：丙氨酸氨基转移酶 ast：天门冬氨酸氨基转移酶 ?1、效应和反应的区别： 效应(effect)——涉及个体，量反应。可用一定计量单位表示其强度。 反应(response)——涉及群体，质反应。百分率或比值表示
判断： 1. 食品毒理学的研究对象是食品中的外源化学物。外源性化学物质都是有毒的． 2. 所有的物质包括食用蛋白都可能是毒物． 3. 体内试验多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛选/作用机制和代谢转化过程的深入研究． 4. 归因危险度为0.1表示接触组发生的有害效应的危险度是非接触组的10倍． 5. 什么叫实质等同原则？ 1.蛇毒不是药物，是毒物。 2.毒物按其毒性作用分为、、、、等五类。 3.吸收系数是和之比。 4.什么叫生物半减期？ 5.毒物对不同的生物或组织器官具有选择性的原因？ 6.毒性作用分为、、、、 、等六类。 7.外来化合物在体内消除的速度变慢是一种损害作用。 8.镉中毒会导致尿中β2-微球蛋白的出现，β2-微球蛋白是一种接触性标记。 9.什么叫毒效应谱？ 10.生物学标志物包括、、。 11.质反应用于表示引起某种毒效应的发生比例。 12.什么叫ADI和RfD? 1.外源化学物主要通过、、吸收。 2.什么叫首过效应？ 3.有机酸（碱）主要在哪里被吸收？为什么？ 4.胭脂红通过转运方式进入小肠小皮细胞。 5.气体进入肺泡后以转运方式进入血液。 6.影响气溶胶吸收的重要因素是和。 7.脂水分配系数低的外源化学物易经皮肤吸收。 8.什么叫贮存库？贮存库具有什么意义？ 9.人体的贮存库主要有哪几种？
10.影响外源化学物分布的最关键因素是和。 11.胎盘屏障不能阻止脂溶性高的外源化学物质透过。 12.排泄有哪几种途径？ 13.尿的pH一般低于血浆pH，这种pH的分配利于（酸/碱）排泄。 1.什么叫生物转化？ 2.通过生物转化，外源化学毒物的毒性降低。 3.生物转化主要在肝脏中进行。 4.生物转化的对象是非营养物质． 5.Ｉ相反应包括、、． 6.经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为、、、。 7.微粒体细胞色素P-450酶系又称或。此酶系由、、三部分组成。 8.细胞色素P-450酶系的功能包括、、三种，其主要功能是。 9.简述细胞色素P-450酶系的催化机制。 10.写出P-450催化氧化的总反应式。 11.P-450催化哪几种类型的氧化反应？ 12.微粒体含黄素单加氧酶与P-450催化反应的不同之处是。 13.简述FMO的催化机制。 14.通过乙醛脱氢酶作用，乙醛氧化成。 15.哺乳动物体内还原酶在中的活性较高，因为它是一个相对的环境。 16.还原作用包括哪几类，产物分别是什么？ 17.在体内，能被水解的键包括、、三种。 18.II相反应中，哪些是解毒反应，哪些是代谢活化反应？各种反应的反应供体是什么？
绪论（课件） 1.食品安全和食品卫生的区别 1.1.概念不同。 食品安全是种概念，食品卫生也是属概念。 1.2.范围不同。 食品安全包括食品（食物）的种植、养殖、加工、包装、贮藏、运输、销售、消费等环节的安全。 食品卫生通常并不包含种植养殖环节的安全。 1.3.侧重点不同 食品安全是结果安全和过程安全的完整统一。 食品卫生虽然也包含上述两项内容，但更侧重于过程安全。 2.什么是毒理学？ 2.1.传统定义：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 2.2.现代定义：研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的 综合学科。 3.常用食品毒理学研究方法 3.1.从方法学来分 3.1.1.微观方法 利用生物化学、细胞病理学、细胞生物学、分子生物学从细胞水平甚至分子水平观察到多方面毒性作用现象，其中包括一些极微小的毒作用表现。 3.1.2.宏观方法 研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用的关系。 3.2.根据采用方法的不同 3.2.1.体内试验 实验对象采用哺乳动物检测外源化学物的一般毒性，躲在整体进行。 3.2.2.体外实验 利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究。多用于外源化学物对机体急性毒性作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。 4.毒理学有哪几个研究领域？ 4.1.主要领域 4.1.1.描述毒理学 4.1.2.机制毒理学 4.1.3.管理毒理学 4.2.其他领域 4.2.1.法医毒理学 4.2.2.临床毒理学 4.2.3.环境毒理学 4.2.4.生态毒理学 4.3.毒理学分支 4.3.1.靶器官毒理学 4.3.1.1.肺（呼吸系统）毒理学 4.3.1.2.血液（造血系统）毒理学 4.3.1.3.免疫系统毒理学 4.3.1.4.生殖和内分泌系统毒理学 4.3.1. 5.神经系统与行为毒理学 4.3.1.6.肝与胃肠道毒理学 4.3.1.7.肾毒理学 4.3.1.8.皮肤毒理学、眼毒理学…… 4.3.2.以机制研究为基础的毒理学 4.3.2.1.分子毒理学 4.3.2.2.细胞毒理学 4.3.2.3.遗传毒理学 4.3.2.4.生化毒理学 4.3.2. 5.受体毒理学…… 4.3.3.根据研究对象和科学领域的不同
名词解释 1、食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用于可能的有益作用和机制，并 确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。 2、外源化学物：指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用 的一些化学物质。 3、毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。 4、毒性：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育 的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。 5、选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体 内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。 6、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官。 7、效应器官：机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官。 8、生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指 标。 9、剂量：指给予机体或机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。 10、致死剂量：指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。 11、阈剂量：也称最小有作用剂量，在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵 敏的观察指标开始出现异常变化或是机体开始出现损害作用所需的最低剂量。 12、最大无作用剂量：指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用 最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量。 13、毒作用带：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外 来化合物危险性的常用指标。 14、每日允许摄入量（ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。 15、分布：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。 16、贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明 显的毒作用，称为贮存库。 17、生物转化：指外源化学物在机体内经过多种酶催化的代谢转化。 18、Ⅱ相反应： 19、自由基：指含有一个或多个未配对电子的任何分子或离子。 20、急性毒性：指机体（人或试验动物）一次接触或在24h内多次接触外来化学物之后所引起的快速剧烈的中毒 效应，包括一般行为、外观改变及形态改变，甚至死亡效应。 21、蓄积作用：如果一种外来化学物反复多次进入机体而且其前次进入剂量尚未完全消除，则这一化学物在体内 的总量将不断增加并贮留，这种现象称为化学物的蓄积作用。 22、亚慢性毒性：指试验动物连续多日接触较大剂量的外来化学物所出现的中毒效应。 23、慢性毒性作用：指以低剂量外来化学物长期（生命大部分时间或终身接触）给予试验动物接触，其对试验动 物产生的慢性毒性效应。 24、生殖毒性：指外源化学物对雄性和磁性生殖功能或能力以及对后代产生的不良效应。 25、致畸物：能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物。 26、致畸试验：指检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。 27、致畸指数：母体LD50与胎仔最小致畸作用剂量之比。 28、胚胎毒性作用：指外源化学物对母体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的毒性作用。
四氯化碳毒理学的基础实验设计生化系食品082 200800602052 黄瑞锦 引言：在进行某一种受试物毒理学的基础实验设计前要先认识和了解其有关知识。所以，要进行四氯化碳毒理学的基础实验设计先认识和了解有关性质。 一、理化性质 四氯化碳 (carbon tetrachloride，CCl 4)，化学式CCl 4 ，又称四氯甲烷 (tetrachloromethane)。是一种比水重，无色、易挥发、不易燃，易流动的液体。 具氯仿的微甜气味，并具有一种令人愉快的气味。相对分子量153.84，相对密度1.595g/cm3(20/4℃)，沸点76.74℃，熔点－22.8℃，蒸气压15.27kPa(25℃)，蒸气密度5.3g/L。四氯化碳的蒸气有毒，它的麻醉性较氯仿为低，但毒性较高。吸入人体2～4ml就可使人死亡。四氯化碳在水中的溶解度很小，且遇湿气及光即逐渐分解生成盐酸。易溶于各种有机溶剂，能与醇、醚、氯仿、苯等任意混合。对于脂肪、油类及多种有机化合物为一极优良的溶剂。四氯化碳用作灭火剂时，不能灭活泼金属的火，因为活泼金属可以与之反应。也会在高温下与水反应生成有毒物质。遇火或炽热物可分解为二氧化碳、氯化氢、光气和氯气等。 二.污染来源 四氯化碳（CCl 4 ）是较常用的有机溶剂。在工业生产中用作萃取剂、清洗剂、脱脂剂、制冷剂、灭火剂和驱虫剂等。在医学上用作麻药剂。在日常生活中，用作衣服的洗涤及去脂等。在生产和使用过程中，四氯化碳可释入空气而污染环境。 近年来，美国对供水系统中CCl 4 的检测结果发现，约2000万人饮用的水源被 CCl 4污染。据估计美国有近400万人在生产中暴露于CCl 4 中。 三.毒性作用 CCl 4 可经消化道、呼吸道和皮肤进入机体。吸入量的20%～35%可被人 及动物机体吸收。CCl 4 在血液中的浓度与脑中的含量接近，脂肪组织蓄积的 量为血液中的2～8倍。部分CCl 4 在肝微粒体细胞色素P450的催化作用下， 通过脱卤素和氧化作用，解离成Cl·和CCl 3 ·自由基，后者能使生物膜脂质过氧化，扰乱干细胞脂质代谢，引起干细胞坏死。 CCl 4 是典型的肝脏毒物，通过各种途径进入人体后，均可引起肝脏的严重损伤，如中心小叶坏死及脂肪变性。同时受损的还有肾脏、肺泡膜及肺血管。肾脏及肺的损伤不及肝脏，通常发生于肝脏损害之后，因全身代谢失调而发生。吸入四氯化碳蒸气时若饮酒、冷冻或提高空气中的含氧量，均可加重毒性作用。另外，四氯化碳可增加心肌对肾上腺素的敏感性，引起严重心律失常。人对四氯化碳的个体易感性差异较大，有报道口服3～5ml 即可中毒，29.5ml即可致死。在160～2OOmg/m3浓度下可发生中毒。但也有
(4)、研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措毒理学食品施。四、简答题 4、如何对慢性毒性实验的结果进行评价？1、毒物是怎样被排泄出体外的答：（1）、慢性毒性试验所得的最大无作用剂量(以毒物及其代谢产物从机体排出的主要途径是经肾答：mg/kg体重计)小于或等于人群的可能摄入脏随尿排出和经肝、胆通过肠道随粪排出。其次，可 量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃。随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。 （2）、在50～100倍之间者，需相关专家共同评2、影响毒物毒性的环境因素有哪些议。 1）、气温、气湿和气压答：（（3）、大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定卫生标准。）、季节和昼夜节律（2（4）、慢性阈剂量和最大无作用剂量越小，卫生标准要求越严格。生物节律即生物钟是生命进化过程中长期）、（3 历史形成的基本特征，包括季节和昼夜节律。5、食品中的植物性毒素主要有哪些？ 答：（1）致甲状腺肿物（2）生氰糖苷、动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的）4（（3）蚕豆病毒素和山黧豆（4）外源凝集素草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。和过敏原 毒物的联合作用指两种或两种以上的外来、5（）（5）消化酶抑制剂（6）生物碱糖苷 化合物对机体的交互作用。（7）血管活性胺（8）天然诱变剂 3、急性毒性的实验目的是什么？6、简述生物转化的毒理学意义。 确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂(1)答：、答：化学物生物转化是一个连续的动态变化过程，同，以初步估计该化学LD50量水平，即定出时具有两重性，既具有减毒灭活作用（２分）又具有物对人类毒害的危险性。增毒和代谢活化作用。一种化学物对机体损害作用可能是化学物本身，更主要的是其活性中间产物或其代作用方式和特、(2)阐明一种化学物的相对毒性、谢产物（1分），由于代谢转化连续性、系统性、复找出其剂量—效应和剂量—反殊毒性表现，杂性，因此评价其毒理作用时必须了解其代谢过程、应关系。代谢产物，才能全面评价化学物的毒作用，否则仅在确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的、(3)某一时点、仅对化学物本身去研究和评价其毒作用，研究受试物在机体内的生物转化过程途径，分）1就可能得出错误或片面的结论（及动力学变化。． 五、综合题源的影响，充分权衡利弊，作出合理的评价，提出禁用、限用或安全接触和使用的条件以及1、安全性评价中需要注意的问题。预防对策的建议，为政府管理部门的最后决策提供科) 实验设计的科学性答：(1学依据。 化学物质安全性评价将毒理学知识应用于卫生科２、有A、B、C三种化学物的急性毒性剂量反应关系曲线如下，试比较下列三种化学物的毒性的大小？学，是科学性很强的工作，也是一项创造性的劳动，因此不能以模式化对待，必须根据受试答：从图中可以看出，化学物A、B的LD相同，50均小于C的LD相同，说明A、B毒性大于C（1分）。化学物的具体情况，充分利用国内外现50A的斜率要大于B斜率（1分），较小剂量B化学物有的相关资料，讲求实效地进行科学的实验设计。即可导致死亡，但达到一定的剂量时，A化学物的剂量的轻微变化，即可使死亡率迅速上升；而B与C的(2) 试验方法的标准化斜率相同，说明两种化学物的致死模式一致，只是剂毒理学试验方法和操作技术的标准化是实现国际量有差别。总体说明A﹥B﹥C。 规范和实验室间数据比较的基础。化学四、简答题 物安全性评价结果是否可靠，取于毒理学实验的科学1．什么是细胞内钙稳态？性，它决定了对实验数据的科学分析和判断。如何进行毒理学科学的测试与研究，要求有答：细胞内的钙有结合钙和离子钙两种形式。只严格规范的规定与评价标准。这些规范有离子钙才具有生理活性。离子钙又分为细胞内2+2+。正常情况下细胞内的钙浓度CaCa和细胞外与基准必须既符合毒理科学的原理，又是良好的毒理-8-7mol/L)，细胞外浓度较高～较低(1010与卫生科学研究实践的总结。因此毒理-334 10～mol/L)，内外浓度相差10(10倍。在细胞2+仅为Ca静息状态下细胞内游离的学评价中各项试验方法力求标准化、规范化，并应有-72+-3moL/L。则达1010当细胞处moL/L，而细胞外液Ca 质量控制。现行有代表性的实验设计与2+Ca于兴奋状态，第一
毒理学实验方法与技术 作者：王心如主编 出版社：人民卫生出版社 ?出版时间：2006-2-1 ?字数：302000 ?版次：1 ?页数：203 ?印刷时间：2006-2-1 ?开本： ?印次： ?纸张：胶版纸 ?I S B N ：9787117056618 ?包装：平装 所属分类：图书>> 医学>> 医药卫生教材 第一章毒理学实验基础 第一节毒理学实验的原则和局限性 在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则： 1.化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。因此可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相伺的，则人的反应也可能是相似的。 2.实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需和可靠的方法。此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。毒理学试验中，一般要设3个或3个以上剂量组，以观察剂量-反应(效应)关系，
确定受试化学物引起的毒效应及其毒性参数。毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了了解化学品可能产生的毒作用。仅仅检测受试化学物在人的暴露剂量是否引起毒效应是不够的，尽管此剂量已超过人可能的暴露剂量。当引起毒效应的最低剂量(LOAEL)与人的暴露剂量接近时，说明该化学物不安全。当该剂量与人的暴露剂量有很大的距离(几十倍，几百倍或以上)，才认为具有一定安全性，此距离越大，安全性越可靠。如果在研究中所用的一系列的剂量不能引起毒性效应，则认为所用剂量还不足够高，应增加剂量，以确定受试化学晶的毒性。但如果在试验的最高剂量组的剂量与人可能的暴露剂量有足够的安全界限，则对于安全性评价来说未观察到毒效应的研究是可以接受的。在毒理学试验中实验模型所需的动物总是远少于处于危险中的人群。为了在少量动物得到有统计学意义的可靠的结果，需要应用相对较高的剂量，以使效应发生的频率足以被检测到。例如，低达0.01％的癌症发生率，这意味着在100万人群中有100人发生癌症，此发生率太高，不能为公众接受。在实验动物直接检测如此低发生率将至少需要30000只动物。因此，在毒理学试验中，对相对较少的实验动物必须以较高剂量进行试验，然后根据毒理学原则外推估计低剂量的危险性。 3.成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。毒理学实验结果的敏感性取决于受试物处理引起毒效应强度和实验误差两个因素，处理引起的毒效应强，实验误差小，则实验结果的敏感性增加，反映受试物处理的真实效应，反之亦然。实验设计是要规定实验条件，严格控制可能影响毒效应的各种因素，保证实施质量，降低实验误差。只有这样，才能保证试验结果的准确性和可重现性。外源化学物从不同途径染毒实验动物所表现的毒性可有很大差异，这是由于染毒部位解剖生理特点不同，外源化学物吸收进入血液的速度和量也不同，首先到达的器官和组织也不同。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。历史上，环境污染物及某些药物所引起的中毒和死亡多次发生，引起各国的重视，推动了毒理学的发展，各国政府主管部门制订和多次修订了有关药品
《食品毒理学》课程教学大纲 课程代码： 课程类别：专业主干开课单位：生命科学学院 总学时：56其中（理论学时：32；实践学时：24）学分：3.5 适用专业：食品质量与安全开课学期：5 一、课程性质、目的和要求 食品毒理学是食品质量与安全专业的一门专业主干课程，其主要任务是阐明环境中有害因素对机体损伤作用的一般规律、作用机理及评价和管理损害作用的方法。食品毒理学的教学目的是通过理论课教学、实验课操作，理论和实践相结合，培养学生独立思考、独立操作、独立分析问题和解决问题的能力，要求食品质量与安全专业的学生掌握毒理学的基本理论、基本知识和基本技能，真正将所学理论知识应用到生产实践。 二、本课程与其他课程的联系与分工 本课程作为食品质量与安全专业的一门专业主干课程，主要研究内容为食品中化学性毒物的来源、毒作用机制及危害预防等内容，并对其引起的毒性作用进行评价，与《食品微生物学》、《食品化学》、《食品安全与卫生学》、《食品法规与标准》、《食品免疫学》知识互通、互为支撑。 三、教学内容与基本要求 第一章绪论（2学时） 教学目的与要求 1.了解食品毒理学发展趋势，理解食品毒理学在食品安全中的作用，掌握食品毒理学定义、研究对象、研究任务、研究内容和研究方法。 2.本章重点食品毒理学定义、研究内容和研究方法，难点为食品毒理学研究方法。 3.本章教学方法（讲授式、讨论式、案例式、互动式） 教学内容 第一节食品毒理学概述 第二节食品毒理学研究任务、内容和方法 一、任务
二、研究内容 三、食品毒理学研究方法 第三节食品毒理学和食品安全性 第四节食品毒理学发展及展望 第二章食品毒理学基础（3学时） 教学目的与要求 1.理解食品毒理学的基本概念和常用俗语，掌握食品毒理学的基础知识。 2.本章重点毒物概念、毒性、毒性作用及分类、生物学标志、剂量、剂量-反应关系、联合度作用、毒性参数和安全限值，难点为剂量-反应关系及据此判断化学物毒性大小。 3.本章教学方法（讲授式、讨论式、互动式） 教学内容 第一节毒性和毒性作用 一、毒物 二、毒性、毒性作用及分类 三、毒作用生物学标志 第二节剂量与剂量-反应关系 一、剂量 二、效应、反应和剂量-反应关系 第三节联合作用 一、联合毒作用分类 第四节毒性参数和安全限制 一、毒性参数 二、安全限值 第三章食品中化学物资在体内的生物转运和生物转化（3学时） 教学目的与要求 1.了解生物膜的基本功能、外源化合物在体内通过生物膜的方式及食品中化学毒物的来源，理解影响外源化学物在体内生物转运和生物转化的因素及意义，熟悉和掌握生物转运的基本概念及其毒理学意义，外源化学物在机体内生物转运的过程及各种转运方式的特点，生物转化的概念，I相反应、II相反应的概念、类型。 2.本章重点为生物转运的基本概念及其毒理学意义，外源化学物在机体内生物转运的
四、简答题 1、毒物是怎样被排泄出体外的? 答：毒物及其代谢产物从机体排出的主要途径是经肾脏随尿排出和经肝、胆通过肠道随粪排出。其次，可随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。 2、影响毒物毒性的环境因素有哪些? 答：（1）、气温、气湿和气压 （2）、季节和昼夜节律 （3）、生物节律即生物钟是生命进化过程中长期历史形成的基本特征，包括季节和昼夜节律。 （4）、动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。 （5）、毒物的联合作用指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用。 3、急性毒性的实验目的是什么？ 答：(1)、确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平，即定出LD50，以初步估计该化学物对人类毒害的危险性。 (2)、阐明一种化学物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找出其剂量—效应和剂 量—反应关系。 (3)、确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试物在机体内的生物转 化过程及动力学变化。 (4)、研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。
4、如何对慢性毒性实验的结果进行评价？ 答：（1）、慢性毒性试验所得的最大无作用剂量(以mg/kg体重计)小于或等于人群的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃。 （2）、在50～100倍之间者，需相关专家共同评议。 （3）、大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定卫生标准。 （4）、慢性阈剂量和最大无作用剂量越小，卫生标准要求越严格。 5、食品中的植物性毒素主要有哪些？ 答：（1）致甲状腺肿物（2）生氰糖苷 （3）蚕豆病毒素和山黧豆（4）外源凝集素和过敏原 （5）消化酶抑制剂（6）生物碱糖苷 （7）血管活性胺（8）天然诱变剂 6、简述生物转化的毒理学意义。 答：化学物生物转化是一个连续的动态变化过程，同时具有两重性，既具有减毒灭活作用（２分）又具有增毒和代谢活化作用。一种化学物对机体损害作用可能是化学物本身，更主要的是其活性中间产物或其代谢产物（1分），由于代谢转化连续性、系统性、复杂性，因此评价其毒理作用时必须了解其代谢过程、代谢产物，才能全面评价化学物的毒作用，否则仅在某一时点、仅对化学物本身去研究和评价其毒作用，就可能得出错误或片面的结论（1分） 五、综合题 1、安全性评价中需要注意的问题。 答：(1) 实验设计的科学性 化学物质安全性评价将毒理学知识应用于卫生科学，是科学性很强的工作，也是一项创造性的劳动，因此不能以模式化对待，必须根据受试化学物的具体情况，充分利用国内外现有的相关资料，讲求实效地进行科学的实验设计。 (2) 试验方法的标准化