第6章逆合成分析法与合成路线设计
20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法[1,2]
6.1.1逆合成分析法概念
有机合成是利用一种或数种结构较简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程。这一过程可用如下表示
原料中间物( 产物 )
逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料相同结构为止。其整个过程可表示如下
目标分子官能团转换
另外的目标分子
逆合成转变
前
体(合成子)
逆合成转变
前体的前体原料
对于结构复杂的化合物，可能有多个前体及多个前体的前体，因此产生多条逆合成路线(图6-1)
目标分子
A
D E
F
B
G
H
K
J
C
O
L
M
N 多路线逆合成分析示意图
图6-1 多路线逆合成分析示意图
图中A、B、C可以是目标分子的一级前体或另外的目标结构，E、F、G等为二级前体，其余类推。
1．合成子
根据Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如
CH 2CH 2COOCH 3
C 6H 5COCH COOCH 3
(a) C 6H 5 (b) C 6H 5C O (c) C O O C H 3 (d) C 6H 5C O C H C O O C H 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2
CH 2
CHCOOCH 3
(e) CH 2CH 2COOCH 3
(f)
在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C 6H 5COC -
HCOOCH 3，(e)可以修饰为CH 2
CH 2COOCH 3。识别这些有效合成子
是特别重要的，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键，碳-杂原子键及环状结构等，从而建立起分子骨架。例如：
C
M +C
X
C
C
+MX
+
C
MgX
O
C
C
OH
COOEt
C OEt O O
COOEt
若把上述反应中的亲电、亲核体提出来，上述反应便简化为：
C +C
C
C
：
C
O
C +
C
：
COOEt
C O
O
COOEt
再把上述式子反向，我们便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单
元的方法，从而也就产生了相应的合成子。在这类合成子中，带负电的称为给予合成子(donor synthon)，简称为d 合成子；带正电的称为接受合成子(acceptor synthon)，即a 合成子。与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。
C
C
C C
C
C
X FG 1
2
3
4
5
X =杂原子FG =官能团
β
如果官能团本身的碳原子C 1具有活性，则该试剂为a 1或d 1合成子，如果α-碳原子C 2是反应中心，我们称它为a 2或d 2合成子。如果β-碳原子C 3是反应部位，
则相应地称为a 3或d 3
合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d 0合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。常见合成子及其关系[2]如下
表6-1 常见合成子和等价试剂
表6-2 a和d合成子转换
构建分子骨架除了亲电体和亲核体相互作用之外，还有自由基反应和协同反应，它们生成的产物可依据各自的反应拆开成相应的自由基合成子（r-合成子）和电中性非自由基合成子（e-合成子）。
表6-3 γ和e合成子
2．合成子产生的基本方法[3]
逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey将这种结构称为逆合成子(retron)。例如，当进行醇醛转变时要求分子中含有
-C(OH)-C-CO-子结构，下面是一个逆醇醛转变的具体实例：
O
+
H O
H
上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同。
常用的逆合成转变法是切断法(disconnection 缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。逆合成分析法涉及如下基本知识。
表6-4逆合成切断
虚线箭头表示合成子与等价试剂之间的关系。
表6-5逆合成连接
Connections(连接)，Rarrangement（重排）
表6-6逆合成转换
FGI (functional group intercovertion）,
FGA (functional group addition)
FGR (functional group remove)
逆合成分析法虽然涉及如上方面，但并不意味着每一个目示分子的逆分析过程都涉及各个过程。
例如，2-丁醇的两种切断转变如下所示
O H H
O H (a)
+C 2H 5
C H 3C H O
C 2H 5M gB r
a
a
dis
C H 3(d)
C H 3C H 2C H O
C H 3M gB r
O H
O H (a)
b dis b
+
第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。 对于叔醇的切断转变：
d i s b
FGI
M e
M e O M e
M e
OH gBr
FGI
Br
FGI
OH
+
显然，disb 的逆合成路线比disa 短，原料也比较容易得到，其相应的合成路线为：
OH
NaBr H SO Br
Mg, Et 2O
MgBr
Me 2CO H O
Me OH
Me
①②
6.1.2 逆合成分析法[4]
将目标分子通过一系列逆合成操作使得简化，把简化与合成这两个相逆过程放在一起讨论，可能会有利于直接理解简化的依据，这对进行分子拆分的初学者是有益的。
1.逆合成分析法的一般策略
1)在不同部位将分子切断
对分子切断部位的选择是否合适，对合成的成败有着决定性的影响。当分子有一个以上可供切断的部位时，更多的情况是在某一部位切断比在其它部位优越，甚至还有这种情况，改在其它部位切断会导致合成的失败。因此，必须尝试在不同部位将分子切断，以便能从中选择最合理的合成路线。例如：
例 1对O O
O
(3,4-二氧苯基甲酮）逆合成分析
】【
O O
O
a
b
disa
O O
+
O O
Br
O
+
烷基溴 路线(a)
O
O
O
O 苯环被活化
酰氯比烷基卤活泼 路线(b)
显然路线(b)优于路线(a)
【】例 2 对
Me
NO 2
OMe 逆合成分析(以下简称分析)
(4-硝基苯基-2-甲氧基-5-甲基苯基甲酮)
O
M e
N
O M e a
b
O M e
O M e C l
N O 2
+
硝基苯不起Friedel-C rafts 反应"此路不通"
disb
M e
e
O
N O 2
+
M e
O M e
O
N O 2
C l
+
"此路可行"
例 3 对
分析
O
【】
O
a b
disa
disb
O
N a X
+
+O N a O X
+
+
在醇钠存在下，烷基卤会脱去卤氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择b 处切断。
2)在逆合成转变中将分子切断
有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体，而这个前体在形成后，又经历了不包括分子骨架增大的多种变化才成为目标分子，因此，应先将目标分子变回到那个前体，然后再进行切断。例如：
例 4 对C H 3C H C H 2C H 2O H
O H
分析
【】
CH 3CHCH 2CH 2OH
CH 3CH
CH 2CHO
CH 3CH
OH CH 2CHO
CH 3CHO
CH 3CHO
++
例 5 对H 3C
C C H 3C H 3C C H 3
分析
】【
H 3C
C CH 3
3
C
O
CH 3
H 3C
C CH 3C
CH 3
CH 3
O
2
注意频哪醇重排前后结构的变化：
C
C O
C C
OH OH
就可以解决
的合成问题, 如下所示
O
O
OH OH
O
2
合成
O
OH OH
O
2
Mg-Hg H +
3)加入基团帮助切断
有些目标分子要加入某些基团(或官能团
)才能切断，从而找出正确的合成路线。例如
例 6【】对分析
这是一个惰性的目标分子，当在环己基中引入羟基后，便可进行下一步的切断
HO
OH
+
FGA
合成
234
2O
O
②
②
在进行逆合成转变时，可以省去亲核体和亲电体过程，对逆合成转变进一步简化。
【】例 7 对
C H 3
C H 3
C H 3
分析
在目标分子中加入O ，使 分子活化，从而使得便于切断：
CH 3
3CH 3
CH 3
3CH
3
CH 33
CH 3
O
CH 33
O
+CH 3I
H
CH 3
3
COOH
CH 3
3COOH
CH 3
3
O O O
+FGI
FGA
dis
FGA
dis
合成
CH 3
3O O O
+3
CH 33
O
CO 2H
W-K 还原
CH 3
3CO 2H
34
CH 3
3CH 3CH 3O
CH 3
还原
CH 33
OH
CH CH 3
3CH CH 3I Pd/C 2h
o C CH 3
CH 3
CH 3
3
例 8 对Ph
分析
【】
在目标分子中引入羟基帮助切断：
Ph
Ph
OH Ph
OH
Ph
OH
H 2O
_Ph Ph
+
Ph OH
H 2
O
_Ph
Ph
(无
生成)
因此，选用
Ph
OH
， 再做如下切断：
B rM g
Ph
O +
合成 Ph
H 2O
_ Me 2CO
H 2O
Ph OH
Br
Ph
Mg, Et 2O,①②③
例 9 对分析
N
O
H 3C 】【
在目标分子中引入酯基帮助切断。例如，N-甲基哌啶酮的切断
CH 3NH 2+
CO 2Et
CO 2Et
N
O
H 3C N
O
H 3C CO 2Et
N
H 3C CO 2Et CO 2Et
利用Michael reaction 进行合成。
分析
【】例 10 对
R
O H
R 'O H
在目标分子中引入参键帮助分析
R
O H R 'O H
FG A
R
H O R'
H
R C H O H C
C H R 'C H O
++
4)在杂原子两侧切断
碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应
形成，对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可考虑选用这一策略。例如：
【】例11 对
分析
CH 2CH 2CH 2CH CH 2O
CH 2CH 2CH 2CH CH 2
O
C O
OH
CH 2CH 2CH 2CH CH 2
Br
+
O O
【】例12 对
分析
O O
O
+
H O H
O
丁烯二醇必须具有顺式构型，方可进一步切断：
H O H O
H O H O
2H C H O +H
C
C
H
合成
H O H O
O O
2H C H O H C C N a, 液氨，
o
C
N a C C N 24
C H 3
H 3
O C H 2C H C H 3 H C l N H 2
【】例13 对
分析
CH 3
CH 3
OCH 2CHCH 3 HCl NH 2
CH 3
CH 3CH 2CHCH 3
O OH
+CH 3
CH 3OH CH 2CHCH 3
O
CH 3
CH 3
OCH 2CCH 3CH 3CH 3
CH 2CCH 3
O +CH 3
CH 3
OH ClCH 2CCH 3
合成有以下两种方法： 方法一
CH 3
CH 3
OCH 2CCH 3CH 3CH 3CH 2CCH 3
O +CH 3
CH 3
OH ClCH 2CCH 3O
NH 2OH
Na, EtOH or LiAlH CH 3
CH 3
CH 2CHCH 3
O 2
此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。 方法二
CH 3CH 3
CH 2CHCH O OH
+CH 3
CH 3OH CH 2CHCH O
CH 3
CH 3
CH 2CHCH 3
O 2
33
CH 2CHCH 3
NNa O O
CH 3
CH 3
CH 2O CHCH 3N
O
O
NH 2NH 22
_
目标物1-(2,6-二甲苯氧基)异丙胺盐酸盐是一种抗心律失常用药。
【】例14 对(取代芳胺) 分析
N (C H 2C H 2C H 3)2
N O 2
O 2N
C F 3
N(CH 2CH 2CH 3)2
NO 2
O 2N
3
FGI
Cl
NO 2
O 2N
3
Cl
3
HN(CH 2CH 2CH 3)2
+
Cl 3FGI
Cl
3FGI
Cl
3
3
dis
dis
目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反应引入。在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。经卤素交换反应可将-CCl 3转变为CF 3，而CCl 3可以从-CH 3的彻底卤代得到。甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基陛段引入对位氯原子。
合成
2232
Cl
CCl 33
23
Cl
3
23
SbF 3
Cl
3
Cl
NO 2
O 2N 3
324
N(CH 2CH 2CH 3)2
NO 2
O 2N
3
苯环侧链氯代是自由基反应。
5)围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方。
C O O H
【】例15 对分析
COOH
Br
OH
C
O
+Cl
O
FGI
FGI
FGI
dis
O
+
C
Cl O
FGA
dis
合成
C O O
H
C
O r
M g, E t 2O 2H 2O
③
H O
【】例16 对
分析
HO
+O
Br Br +
O
HO CH3CHO+
Br
合成
O
C O
2
E t
O
C O2E t
1
B r
H O
B r
PBr3M g, E t
2
O
rM g
M g, E t2
O
①
②3
2
H O
9 + 10
6)变不对称分子为对称分子
某些目标分子表面看起来是不对称的，实际上是潜在的对称分子。例如：(CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2
O
(CH3)2CHCH2CH(CH3)2
C C+2CH2CH(CH3)2
Br
因为
C
H
C
O
C C+H O H
C C H
OH
合成
(CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2
O
C C CH2CH(CH3)2
H C C H
2
2+
24
(CH3)2CHCH2
7）利用分子的对称性进行切断
一些目标分子常常含有一定的对称因素，如对称面、对称中心等。在逆合成分
析过程中，注意利用这些因素可以使问题简化。如对颠茄酮的合成，考虑其对称因素，在对其进行逆合成分析时成对地切断一些对称键，可得如下结果：
N M e
O
N M e
O
C O O H
O O H
逆M annich
C H O
C H O
+
N
H
H M e +
C O O H
C
C O O H
O
这正是Robinson 的合成方法。
Corey 在合成番木瓜碱时就利用了这一策略。番木瓜碱是一种具有药理活性的大环内酯类生物碱，利用其分子的对称性切断后得到两个完全相同的前体—番木瓜酸[5]
。由番木瓜酸合成番木瓜碱是很方便的，成对切断示意如下
HN
NH Me Me
O
O 番木瓜碱N H
2)7COOH
HO
Me
2番木瓜酸
O O
鹰爪豆碱的分子也具有对称性，如果在中心的亚甲基上引入羰基，然后在两侧
对称地利用反Mannich 切断，便可将分子高度简化，反应过程表示如下[6]
N
N H H 鹰爪豆碱
N
N H H
O N
O N
N
O N
N H H N
CH 2O
CH 2O O ++
这样便推出了三种基本原料：哌啶、甲醛和丙酮，其合成反应都是经典的标准(Standard)反应，一般是容易实现的。
从表面上看，普梅雷尔酮(Pummerer ’s Ketone)分子中并不存在对称因素，但经切断后得到的两个自由基皆出自同一前体：
普梅雷尔酮
OH
3
2
O
H 3C
3
O
Corey 将其称为潜对称因素[7]。
2．几种重要类型目标化合物的简化
1) β –羟基羰基化合物和α, β –不饱和化合物的切断
β-羟基羰基化合物可用醇醛型缩合反应来制备。只要我们注意其形成前后分子结构的变化，就可以得出切断的方法。
CH 3CHO + CH 3CHO
CH 3CH
CH 2CHO
OH
α
β
【】
例 17CHO
O
H
α
H
O H
O +
β
凡β –羟基醛酮切断有如下规律：1)切断α, β键；2)切断β –C 上的氧-氢键，OH 中的氢变为α –C 上的氢；3) β –C 和它上的OH 中的氧变为羰基。例如
C C
H O
C H 3
C H 3C H 2
C H 2
αβC H 3C H 2C H C H 3C H O
+C H
2O
O H
αβ
O H O
O
2
O
+
Ph
Ph
O
O
合成：
C 6H 5CHO CN
[O]
C 6H 5CH
CC 6H 5O
O
C 6H 5C
CC 6H 5O
OH
O
O
HO Ph
Ph
O
+
Ph
Ph
O O B
β –羟基醛或酮易于脱水而成α, β –不饱和醛或酮。这种易于脱水的特性，是与β –羟基醛或酮分子中α –氢原子具有活泼性，以及脱水后形成π―π共轭体系密切相关。据此，对α, β –不饱和羰基化合物可以如此切断：
α
β
O +H 2C
C C
C
O
【】
例 18
对这类化合物有如下切断规律：1)切断α, β –烯键；2) α –C 上加两个氢；3) β –C 上变为羰基。例如：
O O 2N
C
H O α
β
O 2N
H
+
C H 3C H O
C 6H 5CH
6H 5
2 C 6H 5CHO + CH 3COCH 3
C 6H 5CH
2 C 6H 5CH
O + CH 3CO CH
3o
CHCOCH
CHC 6H 5+2H 2O
合成：
O
CH
2H
O
CHO
+CH 3CO 2H
O
CH
CHCO 2H CHO +H 2C(CO 2H)2
吡啶，, 2h 100o
C + H 2O + C O 2
合成：
O
对于
O
O
(4,4-二甲基-5-烯-2-内酯)类化合物的简化，可根据下列反应予以切
断。
γ-和δ-羟基酸受热易脱水形成内酯：
R C H C H 2C H 2C O H
O H
γ -酸
+ H 2O
γ -内酯
H 2C H C
O C
CH 2R O
R CH CH 2CH 2CH 2CO
OH OH
+ H 2O
δ-内酯
δ-酸
H 2C HC
O
C CH 2H 2C
R O
当γ-或δ-羟基酸的钠盐酸化时会自动形成内酯，特别是前者。当内酯与过量强碱回流时，就转变为酸的碱金属盐。
+ NaO H
RCHO HCH 2CH 2CO O Na
H 2C HC
C
CH 2R O
据此，对上述内酯就有切断的办法了：
设计药物合成路线的方法 一．主要思路 二．主要步骤 1药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 2药物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C －O 、C －S 、C －N 键等。 3考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 以此化合物的合成为 例： 4.类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 药物合成工艺路线 和引入次序功能基和侧链形成方法功能基一侧链架组合方式主环形成方法或基本骨主环与基本骨架工艺路线设计??? ? ???????→→?
路线一： 路线二： Cl C 6 H C 6 H 5 5 N H N Cl CH 3 Cl CCl 3 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOC 2 H 5 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 OH Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOH Cl COCl Cl COC 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl
有机小专题 专题5 合成路线的设计 (2)逆推法 即从目标产物入手,分析目标分子的结构,然后由目标分子逆推出原料分子,并进行合成路线的设计,其思维程序为:CH 2CHCH 3 必备知识 1.有机合成题的解题思路 2.设计有机合成路线的思维方法 (1)正推法 即从某种原料分子开始,对比目标分子与原料分子的结构(碳骨架及官能团),对该原料分子进行碳骨架的构建和官能团的引入(或者官能团的转化),从而设计出合理的合成路线,其思维程序为: 如以乙烯为原料合成乙酸乙酯,可采用正推法: 设计合成路线时,要选择反应步骤少;试剂成本低,毒性小;操作简单,污染小;副产物少。即 (3)正逆互推结合法 采用正推和逆推相结合的方法,是解决有机合成路线设计的最实用的方法。 其思维程序为 3.有机合成路线的几种常见类型 根据目标产物与原料在碳骨架和官能团两方面的特点,我们将合成路线的设计分为: (1)以熟悉官能团的转化为主 如:请设计以CH2=CHCH3为主要原料(无机试剂任用)制备CH3CH(OH)COOH的合成路线流程图(须注明反应条件)。
有机小专题 (2)以分子骨架变化为主 如:请以苯甲醛和乙醇为原料设计苯乙酸乙酯 (3)以陌生官能团及骨架显著变化为主 要注意模仿已知信息和题干中的变化,找到相似点,完成陌生官能团及骨架的变化。 如:模仿 设计以苯甲醇、硝基甲烷为主要原料制备苯乙胺 关键是找到原流程中与新合成路线中的相似点。(碳架的变化、官能团的变化; 硝基引入及转化为氨基的过程)
1．聚丙烯醛可用于合成有机高分子色素，根据Claisen 缩合反应， 设计以甲醛和乙醛为原料合成聚丙烯醛的路线。 。 Claisen 缩合：R 1—CHO ＋――→NaOH (aq ) △ ＋H 2O(R 1、 R 2和R 3表示烃基或氢) 答案：HCHO ＋CH 3CHO ――→Claisen 缩合 2．请写出以 和(CH 3CO)2O 为原料制备染料中间体 的合成路线 流程图(无机试剂任用)： 。 已知：①RNH 2＋(CH 3CO)2O ―→CH 3CONHR ＋CH 3COOH ②CH 3CONHR ＋NaOH ―→RNH 2＋CH 3COONa ； ③呈弱碱性，易被氧化 答案： 3．(2017·全国高考卷Ⅰ)化合物H 是一种有机光电材料中间体。实验室由芳香化合物A 制备H 的一种合成路线如下： 已知：①RCHO ＋CH 3CHO ――→NaOH/H 2O △ RCH===CHCHO ＋H 2O ②
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计 20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。 6.1 逆合成分析法 6.1.1 逆合成分析法概念 有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下： 逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下： 图6-1 多路线逆合成分析示意图 原料 ( 产物 ) 目标分子 官能团转换另外的目标分子 逆合成转变 前体(合成子) 逆合成转变 前体的前体 原料 目 标 分 子A D E F B G H J C O L M N 多路线逆合成分析示意图
1．合成子 Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如： 在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为 C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。识别这些有效合成子 特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。 亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键及环状结构等，从而建立起分子骨架。例如： 若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为 CH 2CH 2COOCH 3 C 6H 5COCHCOOCH 3 (a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2 CH 2 3 (e) CH 2CH 2COOCH 3 (f)C M +C X C C +MX + C MgX O C C OH COOEt C OEt O O COOEt C +C C C ：C C O C +C O ：CH 2CH 2COOCH 3
【高考要求】：有机合成路线设计---汇总练习2014.4 一、请根据提示自选反应物和反应条件写出化学方程式： 1.官能团的引入和转换 （1）C=C的形成： ①一元卤代烃在强碱的醇溶液中消去HX ②醇在浓硫酸存在的条件下消去H2O ③烷烃（C4H10）的热裂解和催化裂化 （2）C≡C的形成： ①二元卤代烃在强碱的醇溶液中消去2分子的HX ②一元卤代烯烃在强碱的醇溶液中消去HX ③实验室制备乙炔原理的应用 （3）卤素原子的引入方法： ①烷烃的卤代（主要应用与甲烷） ②烯烃、炔烃的加成（HX、X2） ③芳香烃与X2的加成 ④芳香烃苯环上的卤代 ⑤芳香烃侧链上的卤代 ⑥醇与HX的取代 ⑦烯烃与次氯酸（HO-Cl）的加成 （4）羟基（-OH）的引入方法： ①烯烃与水加成 ②卤代烃的碱性水解 ③醛的加氢还原 ④酮的加氢还原 ⑤酯的酸性或碱性水解 ⑥苯酚钠与酸反应 ⑦烯烃与HO-Cl的加成 （5）醛基（-CHO）或羰基（C=O）的引入方法： ①烯烃的催化氧化 ②烯烃的臭氧氧化分解 ③炔烃与水的加成 ④醇的催化氧化 （6）羧基(-COOH)的引入方法： ①丁烷的催化氧化制醋酸 ②苯的同系物被酸性高锰酸钾溶液氧化 ③醛的催化氧化 ④酯的水解 （7）酯基(-COO-)的引入方法： ①酯化反应的发生 ②酯交换反应的发生（甲酸甲酯和乙醇） （8）硝基(-NO2)的引入方法： ①硝化反应的发生（写出三条不同的硝化反应）
2.碳链的增减： （1）增长碳链的方法： ①2分子卤代烃与金属钠反应（武慈反应）： ②烷基化反应： 1)C=O与格式试剂反应： 2)通过聚合反应： 3)羟醛缩合（即醛醛加成）： （2）缩短碳链的方法： ①脱羧反应(无水醋酸钠和碱石灰共热制甲烷)： ②异丙苯被酸性高锰酸钾溶液氧化： ③烷烃（C8H18）的催化裂化： 3.成环： （1）形成碳环：双烯加成（1,3-丁二烯和乙烯成六元环）： （2）形成杂环：通过酯化反应形成环酯（乙二醇和乙二酸酯化） 4、官能团之间的衍变： 5、一个官能团转变成两个官能团（设计流程）：CH3CH2—OH HOCH2—CH2OH Cl 6、官能团位置转移（设计流程）：CH3CH2CH2Cl CH3CHCH3
. 1、局部麻醉剂苯佐卡因的合成： CH 3 HNO 3/H 2SO 4 CH 3 NO 2 KMnO 4 CO 2H NO 2H2/Pd/C CO 2H NH 2EtOH/H 3O + CO 2Et NH 2A B C D E 目标分子 2、 MeOH H 2S O 4 TM2 NaCN dil.H 2S O 4C H 3C H 3C O C H 3C H 3 C CN HO 3、 CH 3COCl/AlCl 3 COCH 3(1)EtMgBr (2)H 3O + TM3 — 4、 O Cl O 3 HCHO N N O MgBr (1)(2)H 3O TM4 CO 2H C 6H 6 O N Cl N 2 N MgCl (1)SOCl 2 (2)5 O (1) (2)TM4 5、
C H 3C CH 3 O NaCN H C CH 3 H 3C CN OH C CH 3 H 3C CN OH TM5 6、 HC CH NaNH 2 Ph C O CH 3 HC CNa (1)H 3O C Ph CH 3 C CH OH C Ph CH 3 C CH OH TM6 < 7、 TM7 Ph OH H 3O CH 3COCl AlCl 3 O 322Ph OH 8、 TM8 a b + MeMgX +CH 3COCH 3 MgBr O a b OH 9、 CO 2 Et + CO 2Et + CHO CHO a. b. TM9 TM9 LiAlH 4 H 3O + (1)NaBH 4(2)3+ OH TM9 》 RMgX +CH 3O C O OCH 3 2(2)H 3O C R R R 10、
有机合成的文化的构成与训练 有机合成题，近几年的江苏高考题中，重现率几乎百分之百，从04年的“由丁二烯通过双烯合成，制备甲基环己烷”到05年的“以溴代甲基环己烷为原料合成6－羰基庚酸”，每年的命题方式、形式略有变化：04年重点在推断物质结构，书写结构简式和化学方程式；05年着重在设计合成流程图，具有新意，但难度太大；06年有所改进。 一、要讲技巧，更要讲思想。 ㈠有机合成的重要意义 有机合成是有机化学的核心。学习和研究有机化学的目的，最终是为了合成自然界已存在的和自然界并不存在而人为设计的具有特定结构，因而具有特定性能和用途的有机化合物以造福人类。现在已经发现的三千多万种物质中，绝大部分是科学家合成的有机物。 在1828年武勒开始有机合成直至本世纪60年代之前，人们一直是从原料开始，逐步经过碳链的连接和官能团的安装最后完成的。但由于没有通用的思维规范，其设计过程往往需要相当丰富的理论和实践经验，十分困难。1964年E.J.Corey首创用逆推的方式设计合成路线，由于他独特的操作方式，高度规范合成设计的程序，并使其具备了相对固定的逻辑思维推理模式，因而易学易用，大大推动了这一学科的发展。E.J.Corey也因此获得了1990年诺贝尔化学奖。 人们对有机产品的研究，已经达到一个较高的水准了。如果预测某种结构的有机物具有某项特殊用途，或特殊性质，接下来的问题就是如何寻找合适的原料，采用合理的合成路线，来合成该物质了，所以有机合成具有广阔前景。 ㈡有机合成路线的设计原则 ①原理正确、步骤简单（产率高） ②原料丰富、价格低廉 ③条件合适、操作方便 ④产物纯净、污染物少（易分离） 二、有机合成题的训练方法 首先要掌握“学情”，对症下药，进行针对性的讲解和训练；其次要用经典的例题，特别是近三年的高考题进行典型引导，以建构有机合成的“模型”；再次要充分利用各类有机框图题，进行逆向思维，即以这类题为“素材”，灵活地进行合成路线的训练。 ㈠学生中存在的问题 ①官能团的引入、消除“硬装斧头柄”。究其原因是学生有机基本反应类型掌握不扎实。 ②步骤先后随心所欲。究其原因是没有很好理解有关官能团的相互影响等知识。 ③合成“绕圈子”看不出是为了保护官能团。究其原因是思路狭窄，没有理解条件对反应进行的影响。 ④题给信息不能很好的吸收应用。究其原因是对题给信息解读不够，审题也不严密。当然，也和教师给学生相关的训练太少有关。不妨把经常出现的信息归纳整理给学生。 ㈡有机合成的常见题型 ①给定原料、指定目标分子，设计合成路线，要求书写化学方程式。 例如：以乙烯为初始反应物可制得正丁醇(CH3CH2CH2CH2OH)，已知两个醛分子在一定条件下可以自身加成。下式中反应的中间产物（Ⅲ）可看成是由（Ⅰ）中的碳氧双键打开，分别跟（Ⅱ）中的2-位碳原子和2-位氢原子相连而得。（Ⅲ）是一种3-羟基醛，此醛不稳定，
有机合成路线设计 【考试要求】 1、掌握烃（烷烃、烯烃、炔烃和芳香烃）及其衍生物（卤代烃、醇、酚、醛、羧酸、酯）的组成、结构特点和主要性质。 2、能利用不同类型有机化合物之间的转化关系设计合理路线合成简单有机化合物。 【命题趋势】 根据已经学过的有机反应以及题目给出的信息进行有机化合物的合成路线设计。 【要点梳理】 1．有机合成的原则： （1）起始原料要廉价易得，低毒性、低污染。 （2）应尽量选择步骤最少的合成路线。（3）原子经济性高，具有较高产率。 （4）有机合成反应要操作简单、条件温和、能耗低、易于实现。 2．表达方式：合成路线图 3．有机合成方法：多以逆推为主，其思维途径是 （1）首先确定要合成的有机物属于何种类型，以及题中所给的条件与所要合成的有机物之 间的关系。 （2）以题中要求最终物质为起点，考虑这一有机物如何从另一有机物甲经过一步反应制得。 若甲不是所给已知原料，需再进一步考虑甲又是如何从另一有机物乙经一步反应制得，过程中需要利用给定（或隐藏）信息，一直推导到题目给定得原料为终点。 （3）在合成某产物时，可能会产生多种不同方法和途径，应当在兼顾原料省、产率高的前 提下选择最合理、最简单的方法和途径。 4．有机合成中官能团引入与转化的常见方法 A B C 反应物 反应条件 反应物 反应条件 …… D
基 引入双 键 例1．化合物H是合成药物盐酸沙格雷酯的重要中间体，其合成路线如下： 已知：。化合物是合成抗癌药物美发伦的中间体，请写出 以和为原料制备该化合物的合成路线流程图(无机试剂任用)。合成路线流程图示例如下： 【答案】：
1．敌草胺是一种除草剂。它的合成路线如下： 已知：，写出以苯酚和乙醇为原料制备 的合成路线流程图（无机试剂任用）。合成路线流程图例如下： 2．常见氨基酸中唯一不属于α－氨基酸的是脯氨酸。它的合成路线如下： HOOCCH2CH2CHCOOH NH2 C2H5OOCCH2CH2CHCOOH NH2N H COOH N H COOH·C6(OH)Cl5 乙醇、浓硫酸 KBH4、H2O 脯氨酸 25 ℃ A B C D 五氯酚氨水 ① N H COOH ② ③④C 已知：R－NO2Fe、HCl R－NH2，写出以甲苯和乙醇为原料制备 CH3 N CH2CH3 CH2CH3 的合成路线流程图（无机试剂任选）。合成路线流程图示例如下： HBr CH3CH2Br NaOH溶液 △ CH3CH2OH CH2CH2
第6章逆合成分析法与合成路线设计 20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基 础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。 创立了由合成目标逆推到合成用起 始原料的方法一逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂 分子的合成具有独特体系的有效方法。 6.1逆合成分析法 6.1.1逆合成分析法概念 有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得 到既定目标产物的过程，可表示如下： 反应 反应 原料 中间物 目标分子（产物） 逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体， 在 将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止， 可表 示如下： 官能团转换 逆合成转变 目标分子 另外的目标分子 前体（合成子） 1 ?合成子 逆合成转变 前体的前体 原料 E
Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个 氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如： C6H5COCHCOOCH3 (a) C6H5 (b) C6H5CO (c) COOCH3 (d) GH5COCHCOOCH3 \ > CH2CH2COOCH3 (e) CH2CH2COOCH3 (f) CH3OCOCH 2 (g) OCH3 CH2 CHCOOCH3 在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为 CH2=CH2COOCH3 C6H5COC-HCOOCH3, (e)可以修饰为。识别这些有效合成子 特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。 亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键及环状结构等，从而建立起分子骨架。例如： —C_M + X—C C—C一+ MX .C—C-OH "^COOEt 若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为 C_MgX 0 COOEt o-C' * 一C 一C-0
《有机合成路线设计》专题复习学案 杜来意 、【20仃年考纲】 根据信息能设计有机化合物的合成路线。 、【2016年真题】 三、【学习过程】 1?碳链不变，官能团的种类(个数、位置)改变。 例1.(2016新课标III卷)38(6)写出用2-苯基乙醇为原料(其他无机试剂任选) 制备化合物D 的合成路线： 题干：利用Glaser反应制备化合物E的一种合成路线: CHsCfCL AICI3 △ ① 光照 ② B C b Cf q 1)NaN% 』2)fO ③ ACH .As Glase反应 U D * C16H10
2?碳链增长，官能团的种类（个数、位置）改变。 例2.（2016新课标I 卷）38 （6）参照上述合成路线，以 仮，反）-2 , 4-己二烯和 C 2H 4为原料（无机试剂任选），设计制备对苯二甲酸的合成路线： 题干：以秸秆为原料合成聚酯类高分子化合物的路线: OH OH — I 例 3.(2016年北京卷)25 (7)已知： 2CH 3CHO CH ’CHCHQHO 始原料，选用必要的无机试剂合成 E ,写出合成路线（用结构简式表示有机物, 用箭头表示转化关系，箭头上注明试剂和反应条件）。 CH 3 -CH -CH — COOCH2^^>- NO 2 高分子P 2、补充完成合成路线 例4.（2016天津卷）8 （5）以D 为主要原料制备己醛（目标化合物），在方框中将 合成路线的后半部分补充完整。 秸秆 HOOC 5 COOH 1,4-丁二醇 催化剂 聚酯G H 2 Pd/C 生物催化r. HOOC — A （顺，顺）-2,4-己二 COO 宀 HOOC, （反，反）-2,4-己二烯二酸 COOH CH 3OH H + △ * C 8H 10O 4 C △ C 2H 4 PET *!化剂 H 3COOC-匚-C 。。泌燈 fOOCf Y COOCH 3 以乙烯为起 题干：功能高分子P 的合成路线如下:
专题11 有机合成路线的设计 【本讲任务】 掌握烃（烷烃、烯烃、炔烃和芳香烃）及其衍生物（卤代烃、醇、酚、醛、羧酸、酯）的组成、结构特点和主要性质。能利用不同类型有机化合物之间的转化关系设计合理路线合成简单有机化合物。 【考题解析】 例1、敌草胺是一种除草剂。它的合成路线如下： 已知：，写出以苯酚和乙醇为原料制备的合成路线流程图（无机试剂任用）。 答案 思路点拨本题是一道基础有机合成题，仅将敌草胺的合成过程列出，着力考查阅读有机合成方案、利用题设信息、解决实际问题的能力，也考查了学生对信息接受和处理的敏锐程度、思维的整体性和对有机合成的综合分析能力。本题涉及到有机物性质、有机官能 团、同分异构体推理和书写，合成路线流程图设计与表达，重点考查学生思维的敏捷性 和灵活性，对学生的信息获取和加工能力提出较高要求。 由A的结构简式可看出，A中含有酚羟基，易被空气中的氧气氧化；能与金属钠反应放出H2说明含有羟基，可发生水解反应，其中一种水解产物能发生银镜反应，说明是甲酸某酯。另一种水解产物分子中有5种不同化学环境的氢，说明水解产物苯环支链一定是对称的，且支链是一样的。由C和E的分子式可知，E是由A和C反应生成的。 例2、已知：，
写出由C（）制备化合物的合成路线流程图（无机试剂任选）。 答案 思路点拨本题是一道综合性的有机物合成题，本题主要考察的是结构简式、同分异构体的书写、有机反应类型和根据条件进行有机合成，同时也要关注重要官能团的性质。 （1）比较容易，就是羟基上的B和Br进行取代，可知其结构为 （2）同样通过F的结构式分析可知由C、D合成化合物F仍然是卤素原子与H的取代反应（3）通过对其相对分质量的分析可知，出来发生取代反应外，又发生了消去反应，故其结 构为； （4）综上分析可知，在H分子结构中，有苯环、氨基、羧基、羟基，由此不难得出其分子 结构为和； （5）关注官能团种类的改变，搞清反应机理。 例3、化合物H是合成药物盐酸沙格雷酯的重要中间体，其合成路线如下： 已知：。化合物是合成抗癌药物美发伦的中间体，请写出以和为原料制备该化合物的合成路线流程图(无机试剂任用)。
逆合成分析法 李仕才 [学习目标定位] 熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理的有机合成路线和逆合成分析方法，学会有机合成推断题的解答方法。 基础知识梳理 一、有机合成路线的设计 1．常见有机物的转化关系 若以乙醇为原料合成乙二酸(HOOC—COOH)，则依次发生反应的类型是消去反应、加成反应、水解(或取代)反应、氧化反应、氧化反应。 2．有机合成路线设计思路 (1)设计有机合成路线时，首先要正确判断需合成的有机物的类别，它含有哪些官能团，与哪些知识信息有关。 (2)其次是根据现有的原料、信息和有关反应规律，尽可能合理地把目标化合物分成若干片段，或寻找官能团的引入、转换、保护方法，或设法将各片段拼凑衍变，尽快找出合成目标化合物的关键。 (3)最后将正向推导和逆向推导得出的若干个合成路线加以综合比较，选择最佳的合成方案。
常见的有机合成路线归纳 (1)一元化合物合成路线：R —CH===CH 2――→HX 卤代烃――――――→NaOH 水溶液△一元醇――→[O]一元醛――→[O] 一元羧酸――――――――→醇、浓H 2SO 4，△酯 (2)二元化合物合成路线：CH 2===CH 2――→X 2CH 2X —CH 2X ――――――→NaOH 水溶液△CH 2OH —CH 2OH ――→[O]OHC —CHO ――→[O]HOOC —COOH ――→一定条件链酯、环酯、聚酯 (3)芳香化合物合成路线 ① ――――――→NaOH 水溶液 △ ② ――→Cl 2 光照 ―――――→NaOH 水溶液 △ ――――――→醇，浓硫酸，△ 芳香酯 例1 已知： 请运用已学过的知识和上述给出的信息写出由乙烯制正丁醇各步反应的化学方程式(不必写出反应条件)。 答案 (1)CH 2===CH 2＋H 2O ―→CH 3CH 2OH (2)2CH 3CH 2OH ＋O 2―→2CH 3CHO ＋2H 2O (3)2CH 3CHO ―→ (4) ――→△ CH 3CH===CHCHO ＋H 2O (5)CH 3CH===CHCHO ＋2H 2―→CH 3CH 2CH 2CH 2OH 例2 环己烯可以通过丁二烯与乙烯发生环化加成反应得到：
有机合成专题作业 【真题重现】1.（浙江高考）(12分)某研究小组以芳香族化合物A为起始原料，按下列路线合成高血压药物阿甘洛尔。 B C8H7NO4 Fe HCl CH2 COOH NH2 D C8H8O3 NaNO2 H+ C2H5OH H+ E NH3F C8H9NO2 ClCH2CH CH2 O A C7H7NO2 H I C3H9N CH2CONH2 OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH 阿普洛尔 已知：化合物H中除了苯环还有其它环； RX R’OH NaCN ROR’ RCN H2O H+ RCOOH ；RCOOR’NH3RCONH 2 (4) 设计从A到B的合成路线(用流程图表示，无机试剂任选)________。 【真题重现】2.（） 【真题重现】3.（） 【真题重现】4.（）某研究小组按下列路线合成抗抑郁药物吗氯贝胺： 已知： 。 为探索新的合成路线，发现用化合物C与X(C6H14N2O)已知：HN RCON RN RCOCl RCl ；NO2NH2 Na2S或NaHSO3 (5)设计以CH2=CH2和O C Cl Cl 为原料制备Y( HN NH O )的合成路线。
一步反应即可合成吗氯贝胺。请设计以环氧乙烷(O )为原料合成X 的合成路线(用流程图 表示，无机试剂任选): 【真题重现】5. （）某研究小组按下列路线合成药物胃复安： 已知： 设计化合物C 经两步反应转变为D 的合成路线(用流程图表示，试剂任选)： 【真题重现】6.（）某研究小组按下列路线合成镇痛药哌替啶： 已知：RX ———→NaCN RCN ——→H 2O H +RCOOH RX ＋H －C －∣∣CN ————→NaNH 2 R －C －∣∣ CN 设计以甲苯为原料制备C 的合成路线(用流程图表示，无机试剂任选)： 针对练习（难易结合）： 1. 已知：①醛能与HCN 发生加成反应。② 合题给信息，请以甲醛(HCHO)为原料设计合理的路线制备 (．用流程图表示，无．．．．．．．．机试剂任选．．．．．，下同．．．)．。． 2. 请设计用为有机原料制备的合成路线： 3. 已知：Ⅰ. 含碳碳双键的有机物与氨(NH 3)或胺(RNH 2)反应生成新的胺类化合物 如：R 1CH=CH 2 + RNH 2LiHMDS →R 1CH 2CH 2NHR Ⅱ. R 1COOR 2 + R 3CH 2COOR 425C H ONa ???→ + R 2OH 设计由酯A （CH 2=CHCOOCH 3），通过两步反应转变为化合物E 的合成路 线。 4.已知：
“有机合成路线的设计” 一、借用各类有机物之间的相互转化关系进行有机顺合成线路的设计： 1）从石油（C8H18）出发的顺合成图 2）从天然气(甲烷)出发的顺合成图 3）、从粮食（淀粉）出发的顺合成图 4）、从甲苯出发的顺合成图 5）、(1)一元合成路线：RCH＝CH2→一卤代烃→一元醇→一元醛→一元羧酸→酯 (2)二元合成路线：RCH＝CH2→二卤代烃→二元醇→二元醛→二元羧酸→酯(链酯、环酯、聚酯) 。 (3) CH3 【归纳】有机顺合成策略：借助各种有机物之间的相互转化关系从原料开始，利用发散性思维顺向而行完成有机顺合成路线的设计；符合绿色环保意识 二、有机逆合成 1、知识准备 （1）、官能团的引入法 ①羟基的引入——从不同反应类型分析； ②卤原子的引入——从加成到取代、从引一个卤原子到引2个卤原子有序分析； ③C=C双键的引入——从消去到加成有序分析； ④羰基的引入——从醇的氧化分析； ⑤羧基的引入——从醛的氧化到酯、肽键的水解； （2）官能团的消除法 ①经从加成反应消除不饱和键 ②经取代、消去、酯化、氧化等反应消去－OH ③经加成或氧化反应消除－CHO ④经水解反应消去酯基。 ⑤经过水解、消去反应消去－X （3）、碳骨架的增减法——引导学生分析下列所给材料，判定在合成信息中比较常见的增减方法：大多通过高温或氧化缩短碳骨架；通过加成增长碳骨架； (1)增长碳链的方法： ①不饱和化合物间的加成、聚合(如乙烯→聚乙烯)、不饱和烃与HCN的加成后水解等。 ②酯化反应(如乙酸与乙醇转化为乙酸乙酯等)。
③有机合成题中碳链的增长，也有可能以信息给出，此类问题中应高度重视反应物与产物中的碳原子数的比较及连接位置关系等。 例1：溴乙烷跟氰化钠反应后再水解可以得到丙酸：CH3CH2Br NaCN CH3CH2CN H2O CH3CH2COOH 例2：已知格氏试剂的合成方法是：（Grignard试剂）。格氏试剂是有机合成中用途很广的一种试剂，可用来合成烷烃、烯烃、醇、醛、酮、羧酸等一系列化合物。如： 例3：醛可以发生分子间的反应，生成羟基醛。如： (2)缩短碳链的方法，其方法主要有：①烃的裂化裂解(石油的裂化、裂解)。②某些烃的氧化(如苯的同系物、烯烃等)，例：③羧酸的脱羧反应。④酯的水解反应 例题.写出用和饱和食盐水制乙二酸乙二醋的化学方程式。(利用实验室制甲烷和苯的脱羧反应) 练．1请以乙烯为原料制备草酸二乙酯，设计合成线路。 ?R—R+2NaX 试以苯、2.一卤代烃RX与金属钠作用，可增加碳链制高级烷，反应如下：2RX+2Na?→ 乙炔、Br2、HBr、钠主要原料，制取 （4）官能团的保护法 为防一OH被氧化可先将其酯化 为保护C＝C不受氧化可先将其与HBr加成或与水加成 在含有C＝C和－CHO的化合物中欲用溴水检验C＝C，应先将－CHO用弱氧化剂(银氨溶液、新制Cu(OH)2) 氧化等。 1.如何以丙烯醇（CH2=CH—CH2OH）为原料合成丙烯酸（CH2=CH—COOH）？设计合成线路。 2.怎样以H2O、H218O、空气、乙烯为原料制取CH3C18OOCH2CH3？写出设计合成线路。 3.写出以CH2ClCH2CH2CH2OH为原料制备的各步反应方程式(必要的无机试剂自选)。 2、初步尝试有机逆合成线路的设计方法
有机合成路线设计专题训练 1．（2012·江苏卷）化合物H是合成药物盐酸沙格雷酯的重要中间体，其合成路线如下： 已知：。化合物是合成抗癌药物美发伦的中间体，请写出以和为原料制备该化合物的合成路线流程图(无机试剂任用)。合成路线流程图示例如下： 1【答案】： 2．（2011·江苏卷）敌草胺是一种除草剂。它的合成路线如下：
已知：，写出以苯酚和乙醇为原料制备 的合成路线流程图（无机试剂任用）。合成路线流程图例如下： 2【答案】： 3．（2012·南通一模卷）常见氨基酸中唯一不属于α－氨基酸的是脯氨酸。它的合成路线如下： HOOCCH 2CH 2CHCOOH NH 2 C 2H 5OOCCH 2CH 2CHCOOH NH 2N H COOH N H COOH·C 6(OH)Cl 5KBH 4、H 2O 脯氨酸25 ℃A B C D ① N H COOH ② ③ ④ C 已知：R －NO Fe 、HCl R －NH 2，写出以甲苯和乙醇为原料制备 CH 3 N CH 2CH 3CH 2CH 3 的合成路线流程图 （无机试剂任选）。合成路线流程图示例如下： HBr CH 3CH 2Br NaOH 溶液 △ 3CH 2OH CH 2 CH 3【答案】：
2 CH3CH2OH CH33COOCH2 CH2CH3 CH2CH3 氧化剂 24 CH3CH2OH 4．（2012·淮安三模卷）慢心律是一种治疗心律失常的药物，它的合成路线如下： CH H3C OH CH3 H3C OCH2CHCH3 OH CH3 H3 C OCH2COCH3 Na2Cr2O7 2 4 , CH3 H3C OCH2CCH3 NOH H2NOH HCl 25 3 3 23 NH2 HCl A B C D慢心律 O H2C CHCH3 已知乙烯在催化剂作用与氧气反应可以生成环氧乙烷（O H2C CH2 ）。写出以邻甲基苯酚( OH CH3 )和乙醇为原料制备 OCH2COOCH2CH3 CH3 的合成路线流程图（无机试剂任用）。合成路线流程图示例如下： 3 CH2Br H2C CH 3 CH2OH 4【答案】： CH3CH2 OH2SO42C CH2O 2 C CH2 2 OH 3 OCH2CHO CH3 Na2Cr2O7 2 4 , 2 OCH2COOH CH3 OCH2COOCH2CH3 CH3 （说明：用Na2Cr2O7的氧化条件也可为Cu，O2，△；若将醇在一定条件下直接氧化为羧酸不扣分。） 5．（2012·盐城二模卷）盐酸利多卡因（F）葡萄糖注射液抗心律失常，可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心动过速。合成路线如下：
1、局部麻醉剂苯佐卡因的合成： CH 3 HNO 3/H 2SO 4 CH 3 NO 2 KMnO 4 CO 2H NO 2H2/Pd/C CO 2H NH 2EtOH/H 3O + CO 2Et NH 2A B C D E 目标分子 2、 MeOH H 2S O 4 TM2 NaCN dil.H 2S O 4C H 3C H 3C O C H 3C H 3 C CN HO 3、 CH 3COCl/AlCl 3 COCH 3(1)EtMgBr (2)H 3O + TM3 4、 O Cl O 3 HCHO N N O MgBr (1)(2)H 3O TM4 CO 2H C 6H 6 O N Cl N 2 N MgCl (1)SOCl 2 (2)5 O (1) (2)TM4 5、
C H 3C CH 3 O NaCN H C CH 3 H 3C CN OH C CH 3 H 3C CN OH TM5 6、 HC CH NaNH 2 Ph C O CH 3 HC CNa (1)H 3O C Ph CH 3 C CH OH C Ph CH 3 C CH OH TM6 7、 TM7 Ph OH H 3O CH 3COCl AlCl 3 O (1)322Ph OH 8、 TM8 a b + MeMgX +CH 3COCH 3 MgBr O a b OH 9、 CO 2 Et + CO 2Et + CHO CHO a. b. TM9 TM9LiAlH 4 H 3O + (1)NaBH 4(2)H 3O + OH TM9 RMgX +CH 3O C O OCH 3 2(2)H 3O C R R R 10、
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis ）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis ）。一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。 药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（new chemical, NCE ）。在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigational drug, IND ）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。 进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。 第一节 药物生产工艺路线设计的基本方法──逆合成分析 合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后制备出所需的产物，最后产物就是合成目标物（药物），或叫目标分子(target molecule ，TM)。实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之。 考虑对一个特定药物进行合成，第一步是对这个药物分子的结构特征和理化性质进行收集和考察，由此可以简化合成中的问题或避免不必要的弯路。例如非甾体雌激素药物已烯雌酚(diethylstilbestrol, 2-1)的分子带有明显的对称性，因此可以考虑只合成一部分结构单元，采用分子对接的方法合成目标药物分子，从而减化合成步骤（详见分子对称法）；而在考虑前列腺素E 2的合成时，由于已知分子中β-羰基酮体系是不稳定的，因此可以安排在合成的最后几步形成这一结构单元，使其避免经历较多的化学反应。 2-2 , 前列腺素E 2 OH HO 2-1, 已烯雌酚 进行药物分子合成的第二步是以以上分析为基础，从药物本身出发，一步步倒推出合成此药物的各种合成路线和起始原料，也就是我们通常所说的逆合成法(retrosynthesis)。 逆合成法是药物生产工艺路线设计的最基本的方法，也叫做反合成法(antithetic synthesis)，其他一些更为复杂的设计方法都是建立在此方法基础上的，所以首先要掌握逆合成法。逆合成法的整个设计思路也被称为逆(反)合成分析，即从目标分子的结构出发，逐步
专题复习：有机合成路线设计（一） 【考试要求】 1、掌握烃（烷烃、烯烃、炔烃和芳香烃）及其衍生物（卤代烃、醇、酚、醛、羧酸、酯）的组成、结构特点和主要性质。 2、能利用不同类型有机化合物之间的转化关系设计合理路线合成简单有机化合物。 【命题趋势】 根据已经学过的有机反应以及题目给出的信息进行有机化合物的合成路线设计，这种题型是高考的热点和难点。从实施新高考以来，连续几年都考到。 【要点梳理】 1．有机合成的原则： （1）起始原料要廉价易得，低毒性、低污染。 （2）应尽量选择步骤最少的合成路线。 （3）原子经济性高，具有较高产率。 （4）有机合成反应要操作简单、条件温和、能耗低、易于实现。 2．表达方式：合成路线图 3．有机合成方法：多以逆推为主，其思维途径是 （1）首先确定要合成的有机物属于何种类型，以及题中所给的条件与所要合成的有机物之间的关系。 （2）以题中要求最终物质为起点，考虑这一有机物如何从另一有机物甲经过一步反应制得。若甲不是所给已知原料，需再进一步考虑甲又是如何从另一有机物乙经一步反应制得，过程中需要利用给定（或隐藏）信息，一直推导到题目给定得原料为终点。 （3）在合成某产物时，可能会产生多种不同方法和途径，应当在兼顾原料省、产率高的前提下选择最合理、最简单的方法和途径。
4．有机合成中官能团引入与转化的常见方法 方法 有机方程式举例 引入卤 原子 引入羟 基 引入羧 基 引入双 键 【典例精析】 例1．（2012·江苏卷）化合物H是合成药物盐酸沙格雷酯的重要中间体，其合成路线如下：
已知： 。化合物是合成抗癌药物美发伦的中间体，请写出以 和 为原料制备该化合物的合成路线流程图(无机试剂任用) 。合成路线流程图示例如下： 例2．（2011·江苏卷）敌草胺是一种除草剂。它的合成路线如下： 已知： ，写出以苯酚和乙醇为原料制备 的合成路线流程图（无机试剂任用）。合成路线流程图例如下： 例3．常见氨基酸中唯一不属于α－氨基酸的是脯氨酸。它的合成路线如下： HOOCCH 2CH 2CHCOOH NH 2 C 2H 5OOCCH 2CH 2CHCOOH NH 2N H COOH N H COOH·C 6(OH)Cl 5KBH 4、H 2O 脯氨酸25 ℃A B C D ① N H COOH ② ③ ④ C 已知：R －NO Fe 、HCl R －NH 2，写出以甲苯和乙醇为原料制备 CH 3 N CH 2CH 3CH 2CH 3 的合成路 线流程图（无机试剂任选）。合成路线流程图示例如下： HBr CH 3CH 2Br NaOH 溶液 △ 3CH 2OH CH 2 CH
有机合成路线设计专题训练 原料制备该化合物的合成路线流程图 （无机试剂任用）。合成路线流程图示例如下: ILC = CH. - cH.CH n Br a CH.CHnOH 1【答案】： 2. (2011 ?江苏卷）敌草胺是一种除草剂。它的合成路线如下: □CHC -N c5 6呎 是合成抗癌药物美发伦的中间体, 1.（ 2012 ?江苏卷）化合物 H 是合成药物盐酸沙格雷酯的重要中间体，其合成路线如下: 已知: 为
ct 已知：I I. . _____ I ,.,写出以苯酚和乙醇为原料制备 的合成路线流程图（无机试剂任用）。合成路线流程图例如下: 地■ Nd 辔橄■匚峙匚叫①｛ 2【答案】： CXH 艸备 C H3C H O 孟才时OOH 恰 5C00H 常见氨基酸中唯一不属于a-氨基酸的是脯氨酸。它的合成路线如下: （无机试剂任选）。合成路线流程图示例如下： HBr NaOH 溶 液 CH 2=CH 2 CH 3CH 2Br △ - 3【答案】： oji (JNa OCHjCOOH 1) UCH J COUH.A CH ^CH 2OH 2) ~H J 浓蔬戢.△ HOOCCH 2CH 2CHCOOH 乙醇、浓硫酸 C 2H 5OOCCH 2CH 2CHCOOH K B H 4' H2° ------ ? 25 °C NH 2 H D ③ NH 2 ① 分离 ④ 氨水 N COOH H 脯氨酸 已知: R - NO 2 Fe 、HCl R - NH 2, N COOH H C 写出以甲苯和乙醇为原料制备 CH 2CH 3 N[ 的合成路线流程图 'CH 2CH 3 3. （2012 ?南通一模卷） 4 CH 3CH 2OH K ;CU(KH/；ll |