本技术涉及一种二环己基碳二亚胺的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入溶剂和二环己基脲，然后搅拌均匀，加入固体光气，然后再加入催化剂和反应助剂，升高温度，保温搅拌反应；反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5-9，然后趁热抽滤，将所得滤液先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺。该工艺具有收率高、反应快、安全性强的优点，克服了现有固体光气反应不稳定、收率不够高的缺点，具有十分广阔的工业化应用前景和市场开拓潜力。
技术要求
1.一种二环己基碳二亚胺的合成方法，所述方法包括如下步骤：
室温下向反应釜中依次加入溶剂和二环己基脲，然后搅拌均匀，加入
固体光气，然后再加入催化剂和反应助剂，升高温度，保温搅拌反应；
反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5-9，然后趁热抽滤，将所得滤液
先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集
153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为
铜盐、镍盐和硝酸铈铵的混合物，其中铜盐、镍盐和硝酸铈铵的三者
质量比为1:0.2-0.6:0.4-0.8，优选为1:0.4:0.6。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述铜盐为CuCl2、
CuBr2、Cu(acac)2、CuCl、CuBr中的任意一种，优选为Cu(acac)2、CuBr
中的任意一种。
4.如权利要求2-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述镍
盐为NiCl2、NiBr2、NiSO4、NiNO3、对甲苯磺酸镍中的任意一种或其
水合盐，优选为对甲苯磺酸镍。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反
应助剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基二甲基苄基
氯化铵、十四烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠中的任意一种，优选为十
二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述二
环己基脲与催化剂的质量比为1:0.001-0.01，优选为1:0.004-0.006。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述
二环己基脲与固体光气的质量比为1:1.5-3，优选为1:2-2.5。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述二
环己基脲与反应助剂的质量比为1:0.1-0.15，优选为1:0.12。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶
剂为叔丁基甲基醚、甲苯、三氯甲烷、乙醚、乙腈、甲醇、异丙醇、
N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应
温度为25-55℃，反应时间为1-4h。
说明书
一种二环己基碳二亚胺的合成方法
技术领域
本技术涉及一种亚胺化合物的合成方法，更具体地涉及一种二
环己基碳二亚胺的合成方法，属于有机化工中间体合成领域。
背景技术
二环己基碳二亚胺又名DCC，为白色结晶且熔点较低，是一种
非常重要的现代有机合成试剂，其分子中的累积二烯结构使DCC具有很强的化学活性，可与羧酸、氢氰酸、硫化氢、醇、胺等多种化合物反应。早在1955年Sheeham就将其用于多肽的合成，因此其作为
合成反应中的脱水剂已被广泛应用于有机、化工、染料、医药和生物等合成领域；此外，DCC还可作为聚合物的添加剂，如用于促进橡胶与颜料等组分的交联而缩短固化时间等。
目前，现有技术中已经存在诸多合成二环己基碳二亚胺的相关生
产工艺或方法,主要涉及下述几种方法:硫脲法、脲法、异氰酸酯法
和光气法。例如：
(1)硫脲法：CN101096349A的专利申请报道了一种二环己基碳
二亚胺的生产工艺，其采用环己烷和二硫化碳反应生成二环己基硫脲和硫化钠，二环己基硫脲再经次氯酸钠二次氧化脱硫化氢而生成二环己基碳二亚胺，其采用次氯酸钠氧化的催化剂为三乙基苄基氯化铵或聚乙二醇。该工艺能够有效脱除产品中的硫，提高了产品的质量。
(2)脲法：CN101928237A的专利申请介绍了一种再生法制备二
环己基碳二亚胺的生产工艺，其具体操作为：以二环己基脲为原料先碱洗除杂，再用氧化剂进行再生处理，于有机溶剂、40-42℃条件下搅拌反应0.15-2小时，可实现DCC的再生，收率为60-78%。
(3)异氰酸酯法：CN101524650A的专利申请报道了一种催化合
成二环己基碳二亚胺的新方法，其采用有机磷固体聚合物催化剂用于环己基异氰酸酯催化缩合得到二环己基碳二亚胺产品，且该催化剂可循环利用6次以上，制备得到的产品纯度高。
(4)光气法:
US5648537A的专利申请报道了一种采用二环己基脲和气态光气
为原料在甲基叔丁基醚中反应制备二环己基碳二亚胺的方法，该工艺具有较高的收率，但采用剧毒的光气为原料严重影响生产的安全，并且气态物料的使用对设备要求高，生产投入较大，不利于工业化。CN102408355A的专利申请介绍了一种二环己基碳二亚胺的安全
生产工艺，其以二环己基脲和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，于有机溶剂、20-100℃下反应，结束后降至室温加入三乙胺中和，反应液经后处理得到目标产物。该工艺采用较为安全的固体光气能够有效保证生产的安全可靠，并从根本上消除了三废污染严重的问题，但该工艺收率不够高、反应不稳定且收率差别较大(近40%)，造成工业生产稳定性不够而易于受到各因素影响。
尽管现有技术中已存在各种DCC的合成方法，但这些方法往往
存在不利于规模化生产的弊端，例如：1、产品收率不够高、难以满足工业应用的需要；2、采用毒性较大的异氰酸酯或光气为原料，带来了潜在的安全隐患；3、部分方法或工艺存在生产线较长、步骤繁琐的问题；4、工艺条件较为苛刻(如温度高等)，生产能耗较高，降低了企业利润。由此可见，研发一种收率高、工艺简单的DCC的生产工艺已成为有机化工领域亟待解决的重要问题。
本技术人针对现有技术存在的诸多技术缺陷，旨在从现有大量文
献调研的基础上，通过实验探究，从而改进现有固体光气生产工艺，研制一种新型、高效的工业催化剂，从而改善固体光气生产中的产品收率、降低生产成本，为当前有机、医药、化工等领域的研发、生产提供了一种可靠途径，满足对产品大量需求。
技术内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本技术人对此进行了深入研
究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种二环己基碳二亚胺的合成方法，进而完成了本技术。
具体而言，本技术的技术方案和内容涉及一种二环己基碳二亚胺
的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入溶剂和二环己基脲，然后搅拌均匀，加入固体光气，然后再加入催化剂和反应助剂，升高温度，保温搅拌反应；反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5-9，然后趁热抽滤，将所得滤液先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156℃馏分，并在烘箱中
真空干燥，得到二环己基碳二亚胺。
反应方程式如下：
在本技术的所述合成方法中，所述催化剂为铜盐、镍盐和硝酸铈
铵的混合物，其中铜盐、镍盐和硝酸铈铵的三者质量比为1:0.2-0.6:0. 4-0.8，优选为1:0.4:0.6。
在本技术的所述合成方法中，所述铜盐为CuCl2、CuBr2、
Cu(acac)2、CuCl、CuBr中的任意一种，优选为Cu(acac)2、CuBr中的任意一种。
在本技术的所述合成方法中，所述镍盐为NiCl2、NiBr2、NiSO4、NiNO3、对甲苯磺酸镍中的任意一种或其水合盐，优选为对甲苯磺酸镍。
在本技术的所述合成方法中，所述反应助剂为十二烷基硫酸钠、
十二烷基苯磺酸钠、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠中的任意一种，优选为十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠。
在本技术的所述合成方法中，所述二环己基脲与催化剂的质量比
为1:0.001-0.01，例如可为1:0.001、1:0.002、1:0.003、1:0.004、1:0.005、1:0.006、1:0.007、1:0.008、1:0.009或1:0.01，优选为1:0.004-0.006。
在本技术的所述合成方法中，所述二环己基脲与固体光气的质量
比为1:1.5-3，非限定性地可为1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3，
优选为1:2-2.5。
在本技术的所述合成方法中，所述二环己基脲与反应助剂的质量
比为1:0.1-0.15，优选为1:0.12。
在本技术的所述合成方法中，所述溶剂为叔丁基甲基醚、甲苯、
三氯甲烷、乙醚、乙腈、甲醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等中
的一种或多种，优选为甲苯、三氯甲烷、乙腈或甲醇。
在本技术的所述合成方法中，二环己基脲与溶剂的质量体积比并
没有特别的限定，例如可为1:7-12g/ml，即每1g二环己基脲加入到
7-10ml溶剂中，优选为1:8-10g/ml，例如可为1:8、1:8.5、1:9、1:9.5
或1:10。
在本技术的所述合成方法中，反应温度为25-55℃，优选为
25-40℃，非限定性地例如可为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃，
更优选为35-40℃。
在本技术的所述合成方法中，反应时间为1-4h，非限定性地可为
1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h或4h，优选2-3h。
本技术人通过大量创造性实验的筛选构建了以铜盐、镍盐和硝酸
铈铵为主要组分的新型三元催化剂体系，通过催化原料二环己基脲与
固体光气的反应历程实现了高效、快速地制备二环己基碳二亚胺。与
现有技术相比，本技术的有益效果为：
1、开发了适于催化二环己基脲与固体光气反应的新型复合催化
剂，有效提高了反应收率、保证了生产的稳定性。
2、选择合适的助剂有效缩短了反应时间，降低了生产成本。
3、常温反应而节约能源消耗，避免工业生产中高温带来的生产
困难、不安全等一系列问题。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本技术进行详细说明，但这些例举性实
施方式的用途和目的仅用来例举本技术，并非对本技术的实际保护范
围构成任何形式的任何限定，更非将本技术的保护范围局限于此。
制备例1
按照质量比为1:0.4:0.6的比例来称取Cu(acac)2、对甲苯磺酸镍
和硝酸铈铵，并研磨混合均匀，即可得本技术的复合催化剂，具体应
用于下述各个实施例中。
实施例1
室温下向反应釜中依次加入800ml乙腈和100g二环己基脲，然
后搅拌均匀，加入220g固体光气，然后再加入0.4g催化剂和12g
反应助剂十二烷基硫酸钠，升高温度至35℃，保温搅拌反应2.5h；反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5，然后趁热抽滤，将所得滤液
先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集
153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺，为白色结晶固体，收率为99.5%，纯度为99.1%(HPLC)。
实施例2
室温下向反应釜中依次加入900ml乙腈和100g二环己基脲，然
后搅拌均匀，加入250g固体光气，然后再加入0.5g催化剂和12g
反应助剂十二烷基硫酸钠，升高温度至40℃，保温搅拌反应3h；反应完毕后，通入氨气调节pH至8，然后趁热抽滤，将所得滤液先常
压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156 ℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺，为白色结晶固体，收率为99.2%，纯度为98.9%(HPLC)。
实施例3
室温下向反应釜中依次加入1000ml乙腈和100g二环己基脲，
然后搅拌均匀，加入230g固体光气，然后再加入0.6g催化剂和12g
反应助剂十二烷基硫酸钠，升高温度至35℃，保温搅拌反应2h；反应完毕后，通入氨气调节pH至8.5，然后趁热抽滤，将所得滤液先
常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156 ℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺，为白色结晶固体，收率为99.3%，纯度为99.3%(HPLC)。
实施例4
室温下向反应釜中依次加入850ml乙腈和100g二环己基脲，然
后搅拌均匀，加入200g固体光气，然后再加入0.5g催化剂和12g
反应助剂十二烷基硫酸钠，升高温度至40℃，保温搅拌反应3.5h；反应完毕后，通入氨气调节pH至9，然后趁热抽滤，将所得滤液先
常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156 ℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺，为白色结晶固体，收率为99.1%，纯度为98.7%(HPLC)。
实施例5-8
除将制备例1中的催化剂中的相应Cu(acac)2替换为如下的组分
外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-8，组分与实
验结果的对应关系如下表1所示。
表1
实施例9-12
除将制备例1中的催化剂中的相应对甲苯磺酸镍替换为如下的
组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
由实施例1-4、表1和表2可见，催化剂的整体性能受到铜盐、
镍盐组分的种类的重要影响，本技术人在得知其催化性能的基础上通过大量的实验筛选得出了催化剂的最佳种类组成，该组成能够高效促进反应进行，反应收率高达99%以上；其中铜盐优选Cu(acac)2、CuBr 中的任意一种，镍盐优选为对甲苯磺酸镍，两者种类至关重要且存在明显的协同作用，缺少何种均不能达到高收率的技术效果。
实施例13-16
除采用不同的助剂外，分别以与实施例1-4相同的方式而分别实
施了实施例13-16，实验结果如下表3所示。
表3
实施例17-20
除不添加反应助剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了
实施例17-20，通过监测反应终点，并延长反应时间至5h考察产物收率，实验结果如下表4所示。
表4
“--”表示不添加。
由实施例1-4、表3和表4可见，缺少反应助剂难以有效提高反
应收率，且反应时间过长，增加了生产成本；而当加入反应助剂时却能够在短时间内促进物料的完全转化，其显而易见地表现出与催化剂的增效作用；此外，并非任意的反应助剂均能达到高收率和高反应速度的效果，本技术人通过实验探究考察了助剂种类对反应收率的影响，实验结果显示十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠是最为优选的反应助剂。
实施例21-26
除采用不同的溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了
实施例21-26，所得实验结果如下表5所示。
表5
由实施例1-4、表5可见，本技术通过单因素实验研究了溶剂种
类这一因素对反应的影响。化学反应中溶剂会影响物料的溶解性、混合程度，进而影响物料间的反应性能，最终造成反应收率巨大差异。本技术人通过大量实验筛选出适于催化合成二环己基碳二亚胺的最
佳溶剂环境，其中优选甲苯、三氯甲烷、乙腈或甲醇，最优选为乙腈。实施例27-30
除催化剂中未加入硝酸铈铵外，以与实施例1-4相同的方式而分
别实施了实施例27-30，所得实验结果如下表6所示。
表6
“--”表示不添加。
由实施例1-4、表6可见，三元复合催化剂中硝酸铈铵是不可或
缺的组分，当不含硝酸铈铵时的催化剂难以有效催化反应进行，收率明显降低，可见催化剂各组分间存在密切配合、互不可分的相互作用关系。
综上所述，本技术人通过大量的创造性劳动，探寻出了一种DCC
的改进催化合成工艺，创造性地研发了新型的三元工业催化体系，其通过与反应助剂的配伍而显著提高了反应收率、加快了反应进程，并且通过单因素实验等手段而实现了各催化组分、溶剂种类的合适选择。本技术的方法具有收率高、反应快、安全性强的优点，克服了现有固体光气反应不稳定、收率不够高的缺点，具有十分广阔的工业化应用前景和市场开拓潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本技术而非意欲限制本
技术的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本技术的技术内容之后，本领域技术人员可以对本技术作各种改动、修改和/或变型，所有的
这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
收稿日期:1995.09.18;修改稿收到日期:1996.01.04 二环己基碳二亚胺的合成新工艺 张广友 毕彩丰 徐荣琪 (山东建材学院应用化学系,济南,250022) 摘要 利用环己胺和二硫化碳反应合成N ,N ′-二环己基硫脲(收率91%),并以此为原料经氯代二甲胺和氯代二乙胺氧化得到二环己基碳二亚胺(收率91.6%)。 关键词 环己胺;硫脲;碳二亚胺 中图法分类号 O624.6 二环己基碳二亚胺是工业和实验室常用的合成醛、酮、胺基酸、酸酐、酯等化合物的低 温脱水剂,广泛应用于医药、农药等精细化工行业〔1〕 。传统的合成工艺比较复杂,收率也不理想〔2-10〕,故生产成本较高,本文拟对有关因素对反应收率的影响规律进行探讨,以期选 择出最佳反应条件且得到理想的收率。 1 实验部分 1.1 试剂与仪器1.1.1 主要试剂 二硫化碳、环己胺、二乙胺、二甲胺、四氯化碳、氢氧化钠、盐酸、氯化钙皆为分析纯试剂;氯气购自烟台氯碱厂。 1.1.2 主要仪器 2XZ -1型旋片式真空泵、FT S -165型红外光谱仪。1.2 合成实验 1.2.1 次氯酸钠水溶液的制备〔 11〕 于三口瓶中,加入30%的氢氧化钠,边搅拌边通氯气,冷却,使反应温度不超过20℃,尾气用氢氧化钠溶液吸收,反应结束时,体系的pH 值不得低于13,游离碱的含量至1.5%以下,增重法测次氯酸钠的含量。 Cl 2+2NaOH NaClO+NaCl+H 2O 1.2.2 氯代二甲(乙)胺的制备 于250m L 三口瓶中,加入二乙胺7.3g (0.1m ol)或40%二甲胺水溶液11.3g (0.1mol ),以浓盐酸中和至pH 值为5,然后加入四氯化碳40m L ,搅拌,于室温下20min 第10卷第4期1996年12月山 东 建 材 学 院 学 报 JOURNAL OF SHANDONG INSTITUTE OF BUILDING MATERIALS Vol.10No.4 Dec.1996
a electron-pair acceptor site 电子对-接受体位置 Ac acetyl(e.g.AcOH=acetic acid) 乙酰基（如AcOH乙酸） Acac acetylacetonate 乙酰丙酮酸酯 Addn addition 加入 AIBN α,α’-azobisisobutyroniytile α,α’-偶氮双异丁腈 Am amyl=pentyl 戊基 anh anhydrous 无水的 aq aqueous 水性的/含水的 Ar aryl,heteroaryl 芳基，杂芳基 az dist azeotropic distilation 共沸精馏 9-BBN 9-borobicyclo[3.3.1]nonane 9-硼双环[3.3.1]壬烷 BINAP (R)-(+)-2,2’-bis(diphenylphosphino) (R)-(+)2,2’-二(二苯基膦)-1,1’-二萘 -1,1’-binaphthyl Boc t-butoxycarbonyl 叔丁基羰基 Bu butyl 丁基 t-Bu t-butyl 叔丁基 t-BuOOH tert-butyl hudroperoxide 叔丁基过氧醇 n-BuOTS n-butyl tosylate 对甲苯磺酸正丁酯 Bz benzoyl 苯甲酰基 Bzl benzyl 苄基 Bz2O2 dibenzoyl peroxide 过氧化苯甲酰 CAN cerium ammonirm nitrate 硝酸铈铵 Cat catalyst 催化剂 Cb Cbz benzoxycarbonyl 苄氧羰基 CC column chromatography 柱色谱（法） CDI N,N’-carbonyldiimidazole N,N’-碳酰(羰基)二咪唑 Cet cetyl=hexadecyl 十六烷基 Ch cyclohexyl 环己烷基 CHPCA cyclohexaneperoxycarboxylic acid 环己基过氧酸 conc concentrated 浓的 Cp cyclopentyl,cyclopentadienyl 环戊基，环戊二烯基 CTEAB cetyltriethylammonium bromide 溴代十六烷基三乙基铵 CTEAB cetyltrimethylammonium buomide 溴代十六烷基三甲基铵 d extrorotatory 右旋的 electron-pair donor site 电子队-供体位置 reflux,hea 回流/加热 DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 DBN 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene 1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5 DBPO dibenzoyl peroxide 过氧化二苯甲酰 DBU 1,5-dizzabicyclo[5.4.0]undecen-5-ene 1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5 o-DCB ortho dichlorobenzene 邻二氯苯 DCC dicyclohexyl carbodiimide 二环己基碳二亚胺 DCE 1,2-dichloroethane 1,2-二氯乙烷
DCCL 为高沸点碱性物质,结构复杂,考虑其他柱子难以分离,选用30m ×0.53m m ×0.32μm OV -1毛细管在柱温180℃条件下分析(见谱图1)。由图1看出,分离效果好,峰形对称,按面积归一法计算,最大杂质峰含量0.51%,但其分析周期长,定量不准确,后选用2%OV -17玻璃柱加正二十烷做内标,对DCCL 进行分析,其峰形对称,分离效果好(见谱图2),分析周期较短,有利于工业生产分析 。 图1 DCCL 在毛细管柱上谱图 1.丙酮 2、3.杂质 4.DCCL 4.3 内标物质的选择 本试验选用硝基苯、正十五烷、正十七烷做内标,其峰与溶剂峰较近,分离度差,选用正十九烷 做内标,其峰形与样品峰叠加,正二十一烷出峰时间拖后,延长了分析周期,故选用正二十烷做内标,并取得了满意的效果。 4.4 样品的重现性 在同一条件下,进样6次,代入校正因子f =1.31计算,DCCL 标准偏差为1.12,相对标准偏差为0.62%。4.5 方法的准确度 准确称取6次纯品DCCL 配成溶液,测其回收率为99.02%～101.23 %。 图2 DCC 加内标在填充柱上谱图 1.丙酮 2.DCCL 3.正二十烷 混合固定相色谱法测定 N ,N '-二环己基碳二亚胺 张可君 赵毅 王兴东 (山东省产品质量监督检验所,济南,250100) 摘 要 本文采用混合固定相,通过直接进样法分析N ,N '-二环己基碳二亚胺,该方法分离效果好,方法简便、快速、准确。关键词 N ,N '-二环己基碳二亚胺 气相色谱法 1 前言 N ,N '-二环己基碳二亚胺是用于生产药品丁胺卡那霉素的重要脱水剂。其生产工艺是以环己胺和二硫化碳为主要原料,经缩合、氧化和精馏等工艺而制得。该产品中往往含有环己基异氰酸酯、环己基异硫氰酸酯、二甲基苄基胺等杂质。目前N ,N '-二环己基碳二亚胺的纯度分析多采用经丙酮溶解后用气相色谱分析。由于受溶剂峰的影响,其杂质的检出限和分离度均较低,测出的纯度数值常偏高。也有采用TCD 直接进样法进行色谱分析,但该法只能分离出两种杂质组分,且极 易产生拖尾,测得数值很不稳定。本文采用混合固定相,直接进样法分析N ,N '-二环己基碳二亚胺,可分离出该产品的三种主要杂质,分离效果好,方法简便、快速、准确,可作为该产品质量控制的分析方法。2 实验2.1 仪器与试剂 日本岛津GC -7A 气相色谱仪,带FID ;10μL 微量注射器(上海医用激光仪器厂);OV -101(进口);OV -210(进口);SE -30(进口);101白色担体,粒径为150～180μm ,(上海试剂一厂)。 ·40· 山 东 化 工 1998年
本技术涉及一种二环己基碳二亚胺的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入溶剂和二环己基脲，然后搅拌均匀，加入固体光气，然后再加入催化剂和反应助剂，升高温度，保温搅拌反应；反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5-9，然后趁热抽滤，将所得滤液先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺。该工艺具有收率高、反应快、安全性强的优点，克服了现有固体光气反应不稳定、收率不够高的缺点，具有十分广阔的工业化应用前景和市场开拓潜力。 技术要求 1.一种二环己基碳二亚胺的合成方法，所述方法包括如下步骤： 室温下向反应釜中依次加入溶剂和二环己基脲，然后搅拌均匀，加入 固体光气，然后再加入催化剂和反应助剂，升高温度，保温搅拌反应； 反应完毕后，通入氨气调节pH至7.5-9，然后趁热抽滤，将所得滤液 先常压蒸除溶剂，然后在1.35-1.54kPa的压力下减压蒸馏，收集 153-156℃馏分，并在烘箱中真空干燥，得到二环己基碳二亚胺。 2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为 铜盐、镍盐和硝酸铈铵的混合物，其中铜盐、镍盐和硝酸铈铵的三者 质量比为1:0.2-0.6:0.4-0.8，优选为1:0.4:0.6。 3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述铜盐为CuCl2、 CuBr2、Cu(acac)2、CuCl、CuBr中的任意一种，优选为Cu(acac)2、CuBr 中的任意一种。 4.如权利要求2-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述镍 盐为NiCl2、NiBr2、NiSO4、NiNO3、对甲苯磺酸镍中的任意一种或其 水合盐，优选为对甲苯磺酸镍。 5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反 应助剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基二甲基苄基 氯化铵、十四烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠中的任意一种，优选为十 二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠。 6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述二 环己基脲与催化剂的质量比为1:0.001-0.01，优选为1:0.004-0.006。 7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述 二环己基脲与固体光气的质量比为1:1.5-3，优选为1:2-2.5。 8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述二 环己基脲与反应助剂的质量比为1:0.1-0.15，优选为1:0.12。 9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶 剂为叔丁基甲基醚、甲苯、三氯甲烷、乙醚、乙腈、甲醇、异丙醇、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种。 10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应 温度为25-55℃，反应时间为1-4h。 说明书 一种二环己基碳二亚胺的合成方法 技术领域
丙谷二肽项目小试及中试研究总结 20160709 我们以N-苄氧羰基-L-丙氨酸钠作为起始物料，在DCC 和HOSU 的作用下与谷氨酰胺缩合制得N-苄氧羰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(IV)，中间体(IV)经乙醇重结晶后在Pd/C 的催化作用下，与氢气作用制得丙谷二肽（I ）粗品，最后经甲醇水精制得丙谷二肽原料。反应路线如下： O N H O OH O + H 2N OH O NH 2 O O N H O H N OH O NH 2 O H 2N H N O OH O NH 2 O (II)(III) (IV)(I) 步骤 1） 步骤 2步骤 3） 精制丙谷二肽原料 我们于2016年01月到2016年5月相继完成了完成了路线打通以及工艺优化方面的研究，之后进行了三批(G0720160326,G0720160419,G0720160422))小试工艺确认，实验结果表明，氢解粗品各项检测指标合格、工艺稳定。以G0720160422批为代表，工艺描述如下： 步骤1）：N-苄氧羰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（IV ）的合成 O N H O OH O + H 2N OH O NH 2 O N H O H N O OH O NH 2 O (II)(III)(IV)
向1L 三口瓶中加入300ml 1,4-二氧六环(水分0.1%)、50.0g （0.22mol ）苄氧羰基-L-丙氨酸、28.36g (0.25mol)N-羟基丁二酰亚胺，室温下搅拌溶解，在15~25°C 下向酯化罐中滴加二环己基碳二亚胺的1,4-二氧六环的溶液(50ml 1,4-二氧六环加入至溶解罐中溶解二环己基碳二亚胺50.84g)，滴加过程放热，控制温度不超过25°C 滴加完毕，在20±3°C 下继续反应4小时。过滤固体，少量二氧六环淋洗滤饼。 配制1.4mol/L 氢氧化钠溶液352ml(即向19.7g 氢氧化钠中加入纯化水180ml ，搅拌均匀并冷却至15°C 以下)，将36.0g L-谷氨酰胺加入至上述配制的176ml 氢氧化钠溶液中，搅拌溶解澄清，然后将二氧六环反应液滴加至上述L-谷氨酰胺溶液中，滴加过程放热但升温不剧烈，控制温度不超过20±3°C ，缩合过程中逐滴补加1.4mol/L 氢氧化钠溶液，保持反应液体系PH 在8~9 ，滴加活化酯完毕继续在20±3°C 反应1小时，析出少量固体，经过滤除去固体，滤液减压蒸馏（压强-0.1MPa ，温度45°C ）浓缩至体积约至780ml 。向浓缩液加入纯化水160ml 温室搅拌，用3mol/L 的盐酸调节PH=3，析出大量白色固体，室温下搅拌0.5h ，盐酸（总用量约200ml ），过滤固体，用少量纯化水洗涤滤饼，得中间体湿粉181.6g ，含量约35%，产率约82.3%。 向1L 三口瓶中加入无水乙醇105ml ，加入中间体湿粉170g （含量：35%），加热至回流，体系澄清，然后缓慢降至室温，析出大量固体，进一步降温至0~10°C 下保温搅拌1h ，过滤固体，无水乙醇20ml （温度0~5°C ）淋洗滤饼，得白色固体湿品，经60°C 干燥过夜得白色固体56.1g ，含量76.5%，纯品收率约55.6% 。（HPLC 纯度>95%） 步骤2）：N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（I ）的合成 O N H O H N O OH O NH 2 O H 2N H N O OH O NH 2 O (IV) (I) 取苄氧羰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精制品50.0g ，加入1L 反应瓶中，加入200ml 水，600ml 甲醇，抽真空，置换氢气3次，常压反应约2~3小时，反应过程有白色固体析出，HPLC 监控反应原料剩余小于0.1%时停止通氢气，加140ml 纯化水搅拌使析出固体完全
Ac Acetyl 乙酰基 DMAP 4-dimethylaminopyridine 4-二甲氨基吡啶 acac Acetylacetonate 乙酰丙酮基 DME dimethoxyethane 二甲醚 AIBN Azo-bis-isobutryonitrile 2,2'-二偶氮异丁腈 DMF N,N'-dimethylformamide 二甲基甲酰胺 dppf bis (diphenylphosphino)ferrocene 双(二苯基膦基)二茂铁 9-BBN 9-borabicyclo[3.3.1]nonane 9-硼二环[3.3.1]壬烷 dppp 1,3-bis (diphenylphosphino)propane 1,3-双(二苯基膦基)丙烷 BINAP是日本名古屋大学的Noyori（2001年诺贝尔奖）发展的一类不对称合成催化剂dvb Divinylbenzene 二乙烯苯 Bn Benzyl 苄基 BOC t-butoxycarbonyl 叔丁氧羰基（常用于氨基酸氨基的保护） Bpy (Bipy) 2,2’-bipyridyl 2,2'-联吡啶 EDA (en) ethylenediamine 乙二胺 Bu n-butyl 正丁基 EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid 乙二胺四乙酸二钠 Bz Benzoyl 苯甲酰基 EE 1-ethoxyethyl 乙氧基乙基 c- Cyclo 环－ Et Ethyl 乙基 COT 1,3,5-cyclooctatrienyl 1,3,5-环辛四烯 1,5-HD 1,5-hexadienyl 1，5－己二烯 Cp Cyclopentadienyl 环戊二烯基 HMPA Hexamethylphosphoramide 六甲基磷酸三胺 HMPT Hexamethylphosphorus triamide 六甲基磷酰胺 CTAB Cetyltrimethylammonium bromide 十六烷基三甲基溴化铵（相转移催化剂 Cy Cyclohexyl 环己基 LAH Lithium aluminum hydride 氢化铝锂（LiAlH4） LDA Lithium diisopropylamide 二异丙基氨基锂（有机中最重要一种大体积强碱） DBE 1,2-dibromoethane 1,2- 二溴乙烷 LTBA Lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride DBN 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene 二环[5.4.0]-1,8-二氮-7-壬烯 mCPBA meta-cholorperoxybenzoic acid 间氯过苯酸 DBU 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene 二环[4.3.0]-1,5-二氮-5-十一烯 Me Methyl 甲基 DCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 1，3－二环己基碳化二亚胺
% %de 非对映体过量百分比（不对称合成术语） %ee 对映体过量百分比（不对称合成术语） A A/MMA 丙烯腈/甲基丙烯酸甲酯共聚物 AA 丙烯酸 AAS 丙烯酸酯-丙烯酸酯-苯乙烯共聚物 ABFN 偶氮（二）甲酰胺 ABN 偶氮（二）异丁腈 ABPS 壬基苯氧基丙烷磺酸钠 Ac 乙酰基 acac 乙酰丙酮基 AIBN 2,2'-二偶氮异丁腈 aq. 水溶液 B BAA 正丁醛苯胺缩合物 BAC 碱式氯化铝 BACN 新型阻燃剂 BAD 双水杨酸双酚A酯 BAL 2，3-巯（基）丙醇 9-BBN 9-硼二环[3.3.1]壬烷 BBP 邻苯二甲酸丁苄酯 BBS N-叔丁基-乙-苯并噻唑次磺酰胺 BC 叶酸 BCD β－环糊精 BCG 苯顺二醇 BCNU 氯化亚硝脲 BD 丁二烯 BE 丙烯酸乳胶外墙涂料 BEE 苯偶姻乙醚 BFRM 硼纤维增强塑料 BG 丁二醇 BGE 反应性稀释剂 BHA 特丁基-4羟基茴香醚 BHT 二丁基羟基甲苯 BINAP （2R,3S）-2.2'-二苯膦－1.1'-联萘，亦简称为联二萘磷，BINAP是日本名古屋大学的Noyori（2001年诺贝尔奖）发展的一类不对称合成催化剂 BL 丁内酯 BLE 丙酮-二苯胺高温缩合物 BLP 粉末涂料流平剂 BMA 甲基丙烯酸丁酯 BMC 团状模塑料 BMU 氨基树脂皮革鞣剂 BN 氮化硼
Bn 苄基 BNE 新型环氧树脂 BNS β－萘磺酸甲醛低缩合物 BOA 己二酸辛苄酯 BOC 叔丁氧羰基（常用于氨基酸氨基的保护）BOP 邻苯二甲酰丁辛酯 BOPP 双轴向聚丙烯 BP 苯甲醇 BPA 双酚A BPBG 邻苯二甲酸丁（乙醇酸乙酯）酯 BPF 双酚F BPMC 2-仲丁基苯基-N-甲基氨基酸酯 BPO 过氧化苯甲酰 BPP 过氧化特戊酸特丁酯 BPPD 过氧化二碳酸二苯氧化酯 BPS 4，4’-硫代双（6-特丁基-3-甲基苯酚）BPTP 聚对苯二甲酸丁二醇酯 Bpy 2,2'-联吡啶 BR 丁二烯橡胶 BRN 青红光硫化黑 BROC 二溴（代）甲酚环氧丙基醚 BS 丁二烯-苯乙烯共聚物 BS-1S 新型密封胶 BSH 苯磺酰肼 BSU N，N’-双（三甲基硅烷）脲 BT 聚丁烯-1热塑性塑料 BTA 苯并三唑 BTX 苯-甲苯-二甲苯混合物 Bu 正丁基 BX 渗透剂 BXA 己二酸二丁基二甘酯 BZ 二正丁基二硫代氨基甲酸锌 Bz 苯甲酰基 C c-环－ CA 醋酸纤维素 CAB 醋酸-丁酸纤维素 CAM 甲基碳酰胺 CAN 硝酸铈铵 CAN 醋酸-硝酸纤维素 CAP 醋酸-丙酸纤维素 Cat. 催化 CBA 化学发泡剂 CBz 苄氧羰基
N,N-二环己基碳二亚胺(DCC ) 英文名：Dicyclohexylcarbodiimide 别名：DCC ;N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ; Bis(cyclohexyl)carbodiimide ; 1,3-icyclohexylcarbodiimide ;二环己基碳二亚胺、双环己基碳酰亚胺 简介：N,N'二环己基碳二亚胺(N,N' Dicyclohexycarbodiimide, DCC)为双功能交联剂，是酯 化、酰胺化等反应常用的一种脱水剂，也可用于酸酐、醛、酮、异氰酸酯的合成；DCC还可用于肽、核酸的合成，使用DCC可以在室温下很容易由具有游离羧基和具有游离氨基的 化合物合成肽。DCC作为脱水缩合剂时，可在常温下经短时间反应即成，反应后产物为二环己基脲。采用DCC脱水缩合，反应条件温和，合成收率通常较高，故常作为缩水剂或羧基活化剂用于多肽合成，或用于小分子化合物及多肽与载体蛋白的偶联。DCC广泛用于 医药、保健品、化妆品、印染、生物制剂及其它有机合成领域。 分子量206.33 CAS 登录号538-75-0 EINECS 登录号208-704-1 物化性质：白色结晶或微黄色透明液体。熔点35-36 C,沸点154-156 C( 1.47kPa), 98-100 C( 66.7kPa)。溶于苯、乙醇、乙醚，不溶于水 密度1.325 熔点33-35 °C 沸点122-124 °C (6 torr) 闪点87°C 水溶性Reaction 安全数据 危险品标志Xn 危险类别码R21;R36/38;R41;R43 安全说明S24;S26;S36/37/39;S41 贮存阴凉干燥保存 制备方法：1?二环己基硫脲法工业上由环己胺与二硫化碳反应生成N,N'-二环己基硫脲，经脱硫化氢而得。2?二环己胺尿素法也可由N,N'-二环己基脲与五氧化二磷在吡啶中反应而 得。 用途：用于阿米卡星及氨基酸的合成脱水，是一种很好的低温生化脱水剂，也用于酸、 酐、醛、酮等的合成。在日本，用于谷胱甘肽的脱水剂，占总消费的90%。该品作为脱水 缩合剂时，可在常温下经短时间反应即成，反应后产物为二环己基脲。由于该产物在有机溶剂中溶解度很小，所以反应产物易于分离；同时，由于该品很难溶于水，因此即使是在水溶 液中，反应仍然可以进行下去。该品还用于肽、核酸的合成，使用本品可以在室温下很容易
缩合剂概述 目前，已报导的多肽缩合剂很多，但影响较大，应用较为广泛的缩合剂从分子结构角度主要分为碳二亚胺类型、磷正离子类型和脲正离子类型。 1. 碳二亚胺型缩合剂 N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂，至今DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一。但反应生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。为此人们在DCC的结构上进行了改进，发展了一些生成水溶性反应副产物的碳二亚胺，如DIC，EDC和BDDC等。通过将碳二亚胺固载在高聚物上得到的缩合剂使反应的后处理更为简单，例如树脂固载的EDC(P-EDC). 这类缩合剂由于价格相对较便宜，因而特别适用于多肽的大规模制备。但在进行片段缩合时，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常与HOSu，HOBt，HOAt，或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。在这些添加剂中以HOBt应用最广。DCC-HOBt复合缩合剂已成为目前应用最广的缩合方法之一。
Mechanism of DCC-mediated coupling in the presence of HOBt 2. 磷正离子型缩合剂 采用酰基磷正离子作为活泼中间体用于形成酰胺键是Kenner于1969年首先提出并将这种方法用于多肽的合成，发展出一些能产生此中间体的试剂，如Bate试剂等。这些试剂都因性能较差，产物消旋较大，或操作较复杂而未被广泛使用。直到1975年Castro设计并合成另一个基于HOBt的磷正离子型缩合剂BOP，这类缩合剂才得到人们的重视，并广泛用于多肽的固相法和液相法合成中。但BOP在多肽合成中生成的副产物六甲基磷酰胺具致癌毒性，为此后来又发展了副产物毒性低，反应活性相对更高的缩合剂PyBOP，并已实现商品化。 这类缩合剂参与多肽合成反应的机理主要是在碱性条件下羧基负离子进攻缩合剂生成的酰氧基磷正离子，继而此活泼中间体受苯并三唑氧基负离子进攻生成羧基组份的苯并三唑酯，此活化酯再与氨基组份反应得到目标产物。酰氧基磷正离子和生成的少量酸酐也可能直接与氨基组份反应得到相应的肽。
N,N-二环己基碳二亚胺（DCC） 英文名：Dicyclohexylcarbodiimide 别名：DCC;N,N'-dicyclohexylcarbodiimide；Bis(cyclohexyl)carbodiimide；1,3-icyclohexylcarbodiimide；二环己基碳二亚胺、双环己基碳酰亚胺 简介：N,N’二环己基碳二亚胺（N,N’Dicyclohexycarbodiimide, DCC)为双功能交联剂，是酯化、酰胺化等反应常用的一种脱水剂，也可用于酸酐、醛、酮、异氰酸酯的合成；DCC还可用于肽、核酸的合成，使用DCC可以在室温下很容易由具有游离羧基和具有游离氨基的化合物合成肽。DCC作为脱水缩合剂时，可在常温下经短时间反应即成，反应后产物为二环己基脲。采用DCC脱水缩合，反应条件温和，合成收率通常较高，故常作为缩水剂或羧基活化剂用于多肽合成，或用于小分子化合物及多肽与载体蛋白的偶联。DCC广泛用于医药、保健品、化妆品、印染、生物制剂及其它有机合成领域。 分子结构： 分子式C13H22N2 分子量206.33 CAS 登录号538-75-0 EINECS 登录号208-704-1 物化性质：白色结晶或微黄色透明液体。熔点35-36℃，沸点154-156℃（1.47kPa），98-100℃（66.7kPa）。溶于苯、乙醇、乙醚，不溶于水 密度 1.325 熔点33-35°C 沸点122-124°C (6 torr) 闪点87°C 水溶性Reaction 安全数据 危险品标志Xn 危险类别码R21;R36/38;R41;R43 安全说明S24;S26;S36/37/39;S41 贮存阴凉干燥保存 制备方法：1.二环己基硫脲法工业上由环己胺与二硫化碳反应生成N,N'-二环己基硫脲，经脱硫化氢而得。2.二环己胺尿素法也可由N,N'-二环己基脲与五氧化二磷在吡啶中反应而得。 用途：用于阿米卡星及氨基酸的合成脱水，是一种很好的低温生化脱水剂，也用于酸、酐、醛、酮等的合成。在日本，用于谷胱甘肽的脱水剂，占总消费的90%。该品作为脱水缩合剂时，可在常温下经短时间反应即成，反应后产物为二环己基脲。由于该产物在有机溶剂中溶解度很小，所以反应产物易于分离；同时，由于该品很难溶于水，因此即使是在水溶液中，反应仍然可以进行下去。该品还用于肽、核酸的合成，使用本品可以在室温下很容易由具有游离羧基的化合物和具有游离氨基的化合物合成肽，并且收率很高。用于生产增血压素、环磷酸腺苷，还可用做脱氢偶联试剂。