生殖发育毒性试验设计和实施中应注意的问题
国家上海新药安全评价研究中心
常艳
2009年11月成都
汇报提纲
1
生育力和早期胚胎发育毒性试验
2
胚胎-胎仔发育毒性试验
3
围产期毒性试验
4
疫苗的生殖毒性评价
15
SD需要注意的共性问题
参考指导原则
-[ZH]GPT1-1：药物生殖毒性研究技术指导原则
[ZH]GPT11药物生殖毒性研究技术指导原则
-OECD414. Prenatal development toxicity study
-OECD415.One generation reproduction toxicity study
OECD 415. One generation reproduction toxicity study
-OECD416. Two generation reproduction toxicity study
-OECD421. Reproduction-developmental toxicity screening test -FDA-CFSAN-OPA Redbook 2000 IV_C_9_a_ Guidelines for Reproduction Studies
-FDA-CFSAN-OPA Redbook 2000 IV_C_9_b_ Guidelines for FDA CFSAN OPA Redbook2000IV C9b Guidelines for Developmental Toxicity Studies
-ICH S5A Reproduction toxicology
__p gy
-ICH_S5B_Male fertility
一、
、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?基本试验设计
交配前给药期交配期妊娠期
雄性动物
雌性动物
‐
23周
‐GD1315
一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?交配前给药期的确定
-一般情况：雌性-2周，雄性-4周
-根据供试品的特性，参考1个月、3个月重复
给药毒性试验结果来综合判断雄性给药期的选择
一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?雌性动物动情周期的预筛和评价
-分组前预筛2周，剔除动情周期异常的雌性动物
-2周给药期评价对动情周期的影响
-积累动情周期历史数据
、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?案例1
未开展动情周期预筛时，I段生殖毒性试验在交配期发现一只阴道闭锁动物。
一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?雄性动物处死解剖时间的确定
-一般情况下，在交配期结束后处死雄性动
-SD应该密切关注交配期的交配情况
-必要时修改方案，增加给药雄性动物与未给药的雌性动物
交配，以满足用最少的动物数获得最大量的信息
一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?案例2
I段生殖毒性试验：
高剂量组20只动物，交配期前死亡3只，交配期17只动物在交配期前5天仅12只交配成功，为70.6%。通常5天内的交配率为90%以上。此时做好延长交配期的准备，增加雄性与未交配雌性动物再次交配。但在2周内，又有4只动物交配成功，达到90%以上，所以未延长交配期。结果反映出来是交配成功所需时间明显延长。
、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?分开进行雄性和雌性生育力试验
-当已有的资料显示，供试品对雄性和雌性的生育力均有影
响的可能时，可以考虑分开进行雄性和雌性的生育力试验。
一、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验
?精子检查
-精子活动度，精子计数和精子畸形
-人工或仪器
人工仪器
投入少投入大
主观，依赖经验客观
培训验证
-SOP及人员培训
一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?案例3
精子畸形培训中，精子样品冷藏过夜，第二天发现
大部分精子均出现断头。所以SOP中规定精子检查必须
当天完成。
一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验?数据统计和报告撰写
-雌性动物孕期仅统计怀孕动物的相关数据
-母体毒性的NOAEL
雄性动物生育力NOAEL
雌性动物生育力NOAEL
雌性动物早期胚胎发育NOAEL
二
二、胚胎‐胎仔发育毒性试验
?基本试验设计
着床硬腭闭合
主要器官发生期
大鼠GD6‐15
GD0GD20
兔GD6‐18
GD0GD28
二
二、胚胎‐胎仔发育毒性试验
?预试验的重要性
-生育力和早期胚胎发育毒性试验的剂量设计可以参考一个月或者三个月重复给药毒性试验
-胚胎胎仔发育毒性试验必须进行预试验
判断母体的耐受性
判断胚胎-胎仔毒性的大小
二、胚胎‐胎仔发育毒性试验
二
?案例4
喹诺酮类抗生素，未进行预试验，参照刚结束的另外一
g g
个厂家的同类产品设置，0、100、300和1000 mg/kg四组，结果1000 mg/kg组全部为吸收胎、死胎。又追加600 mg/kg
g g
组，平行设部分0、100、300mg/kg组。
二
二、胚胎‐胎仔发育毒性试验
?交配成功雌性动物的获得
?大鼠
-可直接购买孕鼠,也可以通过交配获得怀孕动物，
目前国内采用第二种情况的比较多，国外基本都是直接购买孕鼠
-雄性和雌性大鼠的体重与周龄的关系
-初次交配的大鼠最好用于剂量范围确定试验
二
二、胚胎‐胎仔发育毒性试验
?案例5
280克至300克左右的雄性大鼠，首次授精的雌性动物用试验结果各组交配成功的动物中怀孕动物数不足于GLP试验，结果各组交配成功的动物中怀孕动物数不足10只。整个试验重做。
二
二、胚胎‐胎仔发育毒性试验
?交配成功雌性动物的获得
?孕兔:
-可以直接购买孕兔，也可以通过交配获得孕兔，国内两种情况都有，国外一般都是直接购买孕兔-直接购买孕兔时，供应商调查很重要
-一般怀孕率达到70%
-受孕日不准确的话会在解剖前自然分娩
二
二、胚胎‐胎仔发育毒性试验
?剖宫检查
-SD应该在现场-不可重现的异常改变
-大体解剖观察
-剖宫检查（黄体数，着床数，早期、晚期吸收胎数，活胎数，死胎数，胎盘评价）
活胎数死胎数胎盘评价）
-胎仔体重、性别判定，外观异常检查
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
附件四 则
药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）就是药物非临床安全性评价得重要内容，它与其她毒理学研究尤其就是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切得联系，就是药物进入临床试验及上市得重要环节。拟用于人体得药物，应根据受试物拟用适应症与作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验就是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤得受试物得体外与体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤得固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组与染色体数目改变形式出现得DNA损伤得固定，一般被认为就是可遗传效应得基础，并且就是恶性肿瘤发展过程得环节之一（这种遗传学改变仅在复杂得恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤得试验中呈阳性得化合物为潜在致癌剂与/或致突变剂，即可能诱导癌与/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物得暴露与致癌性之间得关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似得关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但就是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应得化合物与可能引起癌症得化合物应引起同样得关注；此外，这些试验得结果可能还有助于解释致癌性得机制与试验结果。因此，在药物开发得过程中，遗传毒性试验得目得就是通过一系列试验来预测受试物就是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者与药品上市后使用人群得用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验得基本原则，并
介绍标准试验组合方案，以及对试验结果得综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物与化学药物得遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物得遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共与国药品管理法》得规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验得设计，应该在对受试物认知得基础上，遵循“具体问题具体分析”得原则。应根据受试物得结构特点、理化性质、已有得药理毒理研究信息、适应症与适用人群特点、临床用药方案选择合理得试验方法，设计适宜得试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面得分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验得基本原则，即随机、对照与重复得原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定得样品，一般用中试样品，并注明受试物得名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分得理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒与/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
海尔福对铅致雄性小鼠生殖腺毒性的拮 抗作用 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：覃淑云，秦小云，张树球，方晓燕 【摘要】目的探讨海尔福对铅所致的雄性小鼠生殖腺毒性的拮抗作用。方法取健康昆明雄性小白鼠，随机分为对照组、染铅组、治疗组3个实验组，进行醋酸铅染毒亚慢性毒性实验，治疗组用海尔福进行治疗。结果醋酸铅染毒组雄性小鼠的生殖腺有不同程度的病理学改变，精子计数、直线运动精子数、活精子率下降，而静止不动精子数、精子畸形率和初级精母细胞染色体畸变率升高；海尔福治疗组小鼠的生殖腺病理学改变有不同程度的改善，精子计数、直线运动精子数、活精子率有所升高，而静止不动精子数、精子畸形率和初级精母细胞染色体畸变率有所降低。结论海尔福对铅所致的雄性小鼠生殖腺毒性有拮抗作用。 【关键词】海尔福；铅中毒；生殖毒性；诱变力试验；小鼠Abstract: Objective To explore Haierfu syrup in protection against lead poisoning on genital gland in male mice. Methods
Kunming male mice were randomly divided into control group, lead poisoning group and therapeutic group. Sub-chronic toxicity test was performed with lead acetate poisoning. The therapeutic group was given Haierfu syrup. Results In lead poisoning group, the pathological changes in genital glands of mice were obtained; sperm count, linear movement sperm and live sperm rate decreased; the elevated motionless sperm, cacospermia and primary spermatocyte chromosome aberration rate were found. In Haierfu group, the pathological changes in genital glands of mice ameliated to different degree, sperm count, linear movement sperm and live sperm rate elevated, and motionless sperm, cacospermia and primary spermatocyte chromosome aberration rate decreased. Conclusion Haierfu syrup can prevent genital glands of male mice from lead poisoning. Key words: Haierfu syrup; lead poisoning; genital toxicity; mutagenicity tests; mice 铅是一种对人体有害的重金属元素，普遍存在于自然界中。环境中的生活性铅污染也很严重，铅对健康的影响已成为相当突出的社会问题。铅对健康的影响是多方面的，铅对雄性睾丸和附睾的毒性也得到了公认，人们对铅损害生殖腺的研究较多，但对用于干预铅损害生殖腺的研究报道较少，笔者通过观察海尔福对铅致小鼠性腺毒性的
致突变试验：根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点（基因突变和染色体畸变）的不同。要求新药必须做下列三项试验。（１）微生物回复突变试验 菌株：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（Ｓｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）四株（ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１０２），亦可采用大肠杆菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）ＷＰ２若干株（大肠杆菌试验）。 剂量：决定受试物最高剂量的标准是细菌毒性和溶解度。一般最大剂量可达５ｍｇ／皿。受试物至少应有五种不同剂量否则应说明选定剂量的理由。 代谢活化：应用诱导剂处理后的哺乳动物肝脏微粒体酶（Ｓ９）进行体外代谢活化试验，即在加Ｓ９混合物和不加Ｓ９混合物平行的条件下测试。 对照组：用溶媒作阴性对照，用已知突变原作阳性对照。 结果判定：受试物的回复突变菌落数的增加与剂量相关并有统计学意义，或至少某一测试点呈现可重复的并有统计学意义的阳性反应时记为阳性。 （２）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 细胞：哺乳动物原代或传代培养细胞。 剂量：至少应用三种不同剂量，高剂量以５０％细胞生长抑制浓度为基准，否则应说明选定剂量的理由。
标本制作时间：药物与细胞接触后应有适当时间最好包括整个细胞周期，通常在药物处理后２４和４８小时制作染色体标本。 代谢活化：应用适当的代谢活化法。 对照组：用溶媒作阴性对照，已知突变原作阳性对照。 镜检：每种浓度至少观察１００个中期分裂相细胞的染色体结构的异常及多倍体的出现率。 结果判定：受试物诱发的染色体畸变的出现率较阴性对照有统计学意义的增加，并有剂量反应关系时记为阳性，同时标明异常细胞出现的频度和种类。 （３）体内试验 一般选用微核试验，但作用于生殖系统的药物进行显性致死试验等。ａ．啮齿类动物微核试验 动物：一般用小鼠，每组１０只性成熟动物（雌雄各半）或至少６只性成熟雄性动物。 给药剂量及途径：至少采用三种剂量，最高剂量从１／２ＬＤ５０为基准，腹腔和／或口服一次给药，必要时可连续给药。否则应说明选定剂量的理由。 对照组：用溶媒作阴性对照，已知能诱发微核阳性的物质作阳性对照。标本制作：给药后１８—３０小时或１２—７２小时处死动物，取骨髓，离心、涂片，Ｇｉｅｍｓａ染色或吖啶橙染色。 镜检：每只动物至少观察计数１０００个多染红细胞，观察其微核出
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
药物遗传毒性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○六年十月
药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 (3) 二、基本原则 (4) （一）实验管理 (4) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）受试物 (4) 1、中药与天然药物 (3) 2、化学药物 (3) （二）试验设计的总体考虑 (5) 1、体外试验基本要求 (6) 2、体内试验基本要求 (9) （三）标准试验组合 (10) 1、标准组合试验应具备的特征 (11) 2、推荐的标准试验组合 (8) 3、标准试验组合的调整 (12) （四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (9) 四、结果分析与评价 (14) （一）体外试验结果的评价 (15) 1、体外试验阳性结果 (15) 2、体外试验阴性结果 (15)
（二）体内试验结果的评价 (16) 1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (16) 2、生殖细胞诱变剂的检测 (18) （三）综合分析与评价 (18) 五、遗传毒性研究进行的时间 (12) 六、参考文献 (19) 七、著者 (20) 八、相关注释 (21) 九、附录 (26)
一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础，且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖系统细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性试验的结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介
发布日期20050628 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状 作者王庆利 部门 正文内容 审评四部审评八室王庆利 摘要：《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一，在修订过程中需要对大量的文献资料进行调研，将通过电子刊物的方式与研究者进行交流，并希望研究者也积极 参与进来。 动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一，常常采用分段设计方案进行试验。从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑，在保障受试者安全的前提下，可根据临床试验方案内容分阶段提供生 殖毒性试验资料。本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状，并结合我国的现状，讨论了对我国阶段性要 求的一些考虑。 一、概述 生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。为达此目的，应结合现有的所有其他药理和毒理方面的资料，进行该研究及其结果的阐明，以确定其对人潜在生殖毒性（危险性）。
重复给药毒性研究可以提供有关潜在生殖毒性（尤其是雄性生育力方面）的重要信息。可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机理研究的资料，对将动物实验的结果外推到人类（评价其相关性）可能是有帮助的。 从目前的研究状况看，常常采用分三段设计进行生殖毒性试验，即一般生殖毒性试验（I段）、致畸敏感期试验（II段）和围产期试验（III段）。在采用分段试验设计时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。为测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代的受孕到其下一代受孕间的时间周期。分阶段试验设计，可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况，更具体的确定在哪个生殖阶段存在危险。三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案，但在实际操作中，可根据适应症和受试物特点，对于啮齿类动物可采用单一（全程）试 验设计和两段试验设计方案。 二、国际阶段性要求现状 根据支持临床研究不同时期或上市申请的不同需要，以及具体药物、适应症和适用人群的特点，可分阶段提供相应的生殖毒性研究资料以保证受试者的安全性，这也是新药开发一般规律的具体体现。目前ICH生殖毒性指导原则已经进行到了第四阶段，但国际上对于阶段性的要求存在差异，即使是在ICH三方。下表列出了不同性别和不同生育状态的受试者入选临床试验时，需要提供的动物生殖毒性试验要求。 从上表可以看出，虽然日、美、欧三方达成通过ICH达成了协调一致，但在阶段性方面还存在着明显的差异，日本对动物生殖毒性阶段性要求最为严格，而美国最为宽松，欧盟基本是处于中间状态。这些差异的产生可能是多方面的，比如文化背景方面的差异、社会保障方面的差异等，历史上重大的药物不良反应事件也 可能在其中发挥了不小的作用。 三、对我国阶段性要求的考虑 从我国目前创新药物的研发情况看，生殖毒性研究基本采用的是常规的三段试验设计方案，而在阶段性方面起步较晚，没有明确的要求。现行的生殖毒性指导原则较为简单，也没有涉及阶段性问题。我国的新药研
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
附件 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理 药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
干姜人参半夏汤对妊娠小鼠生殖毒性的应用实验结果分析 发表时间：2017-08-18T16:33:09.853Z 来源：《心理医生》2017年18期作者：裴斯彪王丹李林彭贤东[导读] 综上所述，干姜人参半夏汤在治疗脾胃虚寒型妊娠恶阻时，可采用小剂量进行治疗，不会产生妊娠毒性。 （南充市中心医院<川北医学院第二临床学院> 四川南充 637000）【摘要】目的：分析干姜人参半夏汤对妊娠小鼠生殖毒性的实验结果。方法：选取100只妊娠小鼠，将其随机分为4组，分别为空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组25只，所有小鼠均是在孕后第6～17天进行灌胃，第18天处死，观察妊娠小鼠的体质量增加、胚胎发育状况及胎仔外观。结果：低剂量组与空白对照组体质量无明显差异（P＞0.05）；中剂量组、高剂量组体质量低于空白对照 组，体质量增加低于空白对照组，子宫连胎鼠体质量低于空白对照组（P＜0.05）；四组活胎率、死胎率及吸收胎率进行两两组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察胎仔发现高剂量组出现头盖骨变大腹部裂开等情况。结论：小剂量的干姜人参半夏汤不会对妊娠小鼠产生妊娠毒性，随着剂量增加，逐渐增加胚胎畸形的发生率。【关键词】干姜人参半夏汤；妊娠小鼠；生殖毒性【中图分类号】R285.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）18-0187-02 干姜人参半夏汤是由干姜、人参、半夏组成，其中半夏有“堕胎”的说法，现代药理证实，半夏有胚胎毒性，因此在治疗妊娠患者需慎用半夏[1]。但干姜人参半夏汤在发挥降逆功效时半夏发挥了重要作用。现笔者就干姜人参半夏汤对妊娠小鼠的生殖毒性进行实验研究，以便为孕期的安全用药提供理论依据。 1.资料与方法 1.1 实验材料 小鼠：选取性成熟清洁级小鼠150只，雌性小鼠100只，雄性小鼠50只，体质量平均（24.9±2.6）g，饲料为标准饲料。干姜人参半夏汤：依据金匮要略进行配置，干姜、生哂参各14g，生姜汁10滴，半夏28g，煎煮浓缩后保存于4℃的冰箱中备用。 1.2 实验方法 饲养条件：室温25℃，湿度40～70%，饲养标准鼠料，环境干燥清洁。确定妊娠：将2只雌性小鼠和1只雄性小鼠放置于一笼中，于每日9时检查雌性小鼠阴道口，如阴道口有阴栓，则将其取出，记录为受孕“0”天，分组饲养。 给药：随机将100只妊娠小鼠分为4组，空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组25只，均于孕后第6天（胚胎器官形成期）开始灌胃给药，至第17天（器官形成），空白对照组采用等体积蒸馏水进行灌胃，低剂量组、中剂量组、高剂量组分别给药量为原方剂量、3倍原方剂量、6倍原方剂量。 1.3 观察指标 所有小鼠均于妊娠第18天处死，剪开腹壁，取出子宫，称重子宫及胎，切开子宫，取出胎仔，观察妊娠小鼠的体质量增加、胚胎发育状况（死胎、活胎及吸收胎率）及胎仔外观。妊娠小鼠体质量增加=解剖体质量-受孕第“0”天体质量-子宫及胎质量。胎仔外观检查：检查头部是否器官完整、眼睛大小、是否有突眼等异常，是否露骨或脑膜膨出等；检查四肢是否多、并、少、无趾，有无足内外翻等畸形；检查躯干有无腹裂、脊髓膨出或裂开等；检查尾部是否短、卷、无尾或尾分叉等。 1.4 统计学分析 数据录入统计学软件SPSS 18.0，将计量资料（妊娠小鼠体质量及胎鼠体质量）、计数资料（死胎、活胎及吸收胎率）分别采用（x-±s）、（%）表示，并予以t检验、χ2检验，P≤0.05，差异有统计学意义。 2.结果 2.1 妊娠小鼠及子宫连胎鼠体质量 低剂量组与空白对照组体质量无明显差异（P＞0.05）；中剂量组、高剂量组体质量低于空白对照组，体质量增加低于空白对照组，子宫连胎鼠体质量低于空白对照组（P＜0.05），如表1所示。表1 妊娠小鼠及子宫连胎鼠体质量（x-±s）
遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。 根据检测的遗传学终点分为4种类型: 1检测基因突变（比如：Ames试验）; 2检测染色体畸变（比如：微核试验）; 3检测染色体组畸变（比如：体外CHL细胞染色体畸变、精原细胞染色体畸变试验）; 4检测DNA原始损伤（比如：单细胞凝胶电泳分析(singlecellgeleletrophoresis,SCGE)）。以上检测结果为呈阳性（除外假阳性）的化合物，为潜在人类致癌剂和/或致突变的物质。 FDA于2006年制定了遗传毒性试验结果的综合分析法指导原则（Guidanceforindustyandreviewstaff:Recommendedapproachestointegrationofgenetict oxicologystudyresults） 对遗传毒性试验的阳性结果评价和处理： ICHS2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 目前已建立的遗传毒性短期检测法已超过200种。 1 现行组合试验方案，用一组试验配套进行试验。200多种检测方法中,真正经过验证有合适灵敏度和特异度的大概不到10种。目前多数国家规定,如体内诱变试验显示1个或以上试验呈阳性结果,则需要进行生殖细胞遗传毒性测试。 2 各类遗传毒性试验方法的研究进展 2.1 检测基因突变 2.1.1 Ames试验Ames试验是检测化学物质基因突变的常用方法。常规的Ames试验选用四个测试菌株(TA97、TA98、TA100、TA102),最近有人提出增加TA1535测试菌株,该菌株特别适用于检测混合物的致突变性。目前出现的新生菌株具有更高的敏感性和特异性,如 YG7014、TG7108,缺乏编码O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶的ogtST基因,专用于对烷化剂引起的DNA损伤检测;引入乙酰转移酶基因的YG1024、YG1029菌株,对硝基芳烃和芳香胺的敏感性比原菌株高100倍以上[4]。测试代谢活化系统一般采用由Aro-clor1254(PCBs)诱导大鼠肝微粒体酶的S9;国外也有用人肝S9的报道,试验证明其代谢活性明显高于鼠S9[5,6]。为了克服S9制备上的困难和不稳定性,Josephy等将沙门氏菌的芳香胺N-乙酰转移酶基因和人类细胞色素P-450基因Cyp1A2引入细胞,构建了在无外源S9时也可检出芳香胺诱变性的Ames测试菌株如DJ4501A2[7]。 2.1.2 TK基因突变试验TK基因突变试验是一种哺乳动物体细胞基因正向突变试验,近年来其应用价值有明显的提高。TK基因编码胸苷激酶,该酶催化胸苷的磷酸化反应,生成胸苷单磷酸(TMP)。如果存在三氟苷(TFT)等嘧啶类似物,则产生异常的TMP,掺入DNA中导致细胞死亡。如受检物能引起TK基因突变,胸苷激酶则不能合成,而在核苷类似物的存在下能够存活。TK基因突变试验可检出包括点突变、大的缺失、重组、染色体异倍性和其他较大范围基因组改变在内的多种遗传改变。试验采用的靶细胞系主要有小鼠淋巴瘤细胞L5178Y以及
表1 生殖毒物的危害类别 类别1：已知或足以确定的人类的生殖或发育毒物 此类别包括对人类的生殖能力或者发育已产生有害效应的物质，或有动物研究的证据，及可能用其他信息补充提供其具有妨碍人生殖能力的物质。根据其分类的证据来源进一步区分，主要来自人的数据（类别1 A）或者来自动物的数据（类别1 B）. 类别1 A：已知对人类的生殖能力、生育或者发育造成危害效应的 该物质分类在这一类别主要依据人的数据。 类别1 B：推定对人的生殖能力或者对发育的有害影响 该物质分类在这一类别主要依据动物实验的数据。动物研究数据应提供清楚的、没有其他毒性作用的特异性生殖毒性的证据，或者有害生殖效应与其他毒性效应一起发生时，这种有害生殖效应不被认为是继发的、非特异性的其他毒性效应。然而。当存在有机制方面的信息怀疑这种效应对人类的相关性时，将其分类至类别2也许更合适。 类别2：可疑人类的生殖毒(性)物或发育毒(性)物 此类别的物质应有人或动物试验研究的某些证据(可能还有其他补充材料)表明对生殖能力、发育的有害效应而不伴发其他毒性效应;但如果生殖毒性效应伴发其他毒性效应时，这种生殖毒性效应不被认为是其他毒性效应的继发的非特异性结果。同时，没有充分证据支持分为类别1。例如.研究中的欠缺可以使证据的说服力较差，基于此原因，分类于类别2可能更合适。 表 2 哺乳效应的危害类别 哺乳效应 对哺乳的影响是被单独划分在单一类别。已知许多物质不存在经哺乳能对子代引有害影响的信息。然而，己知一些物质被妇女吸收后显示干扰哺乳，或该物质(包括代谢物)可能存在于乳汁中，而且其含量足以影响哺乳婴儿的健康，那么应标示出该物质分类对哺乳婴儿造成危害的性质。这一分类可根据如下情况确定 a) 对该物质的吸收、代谢、分布和排泄的研究应指出该物质在乳汁中存在，且其含量达到可能产生毒性的水平；和/或 b) 在动物实验中一代或二代的研究结果表明，物质转移至乳汁中对子代的有害影响或对乳汁质t的有害影响的清楚证据；和/或 c) 对人的实验证据包括对哺乳期婴儿的危害.
附件四 药物遗传毒性研究技术指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并
介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
中药对生殖系统毒性的研究分析 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】目的研究分析中药生殖系统毒性的特点及现状。方法通过中药对生殖系统毒性的古代记载、中药对生殖系统损伤的临床症状、中药对生殖系统毒性的实验研究、化学成分对生殖系统的影响等的研究分析，提出生殖毒性中药的研究开发方向。结果对中药的生殖毒性进行了分析探讨，开展中药抗生育作用的研究是生殖毒性中药的重要发展方向。结论研究分析了中药生殖毒性的现状，提出了中药生殖毒性的研究发展方向。 【关键词】中药生殖系统毒性研究 由于中药作用相对温和，以复方为主治疗疾病，中药的不良反应较少。但随着国际上天然药物中毒事件的不断出现，对中药毒性重新认识的呼声逐渐增高。本文就中药的生殖毒性进行分析探讨。 1 中药对生殖系统毒性的古代记载 古代医药家很早就对妊娠禁忌药［1］有所认识，东汉《神农本草经》即有堕胎药的记载。历代本草均把部分虫类中药列为妊娠禁忌的范畴［2］，并列入许多妊娠禁忌药歌诀中。虫类妊娠禁忌药主要包括水蛭、虫、虻虫、全蝎、蜈蚣、地龙、斑蝥、白僵蚕［3］、蝉蜕等
9味。如水蛭,《本经》载：“破血瘕，积聚，无子”；《别录》载：”堕胎”；《本草经疏》亦言：“堕胎者，以其有毒善破血也”；近代记载：“妊娠不可服”。蜈蚣，《别录》载：“疗心腹寒热结聚，堕胎，去恶血”；“孕妇应用仍应持小心态度”。地龙，《中华本草》(精选本)载：“脾胃虚寒证不宜服，孕妇禁服”；“地龙对子宫有兴奋作用，能引起痉挛性收缩，孕妇慎用”。明代李时珍总结为四十余种有代表性的禁忌药物，阐明了孕妇禁用的观点，并著有流传至今的“妊娠禁忌歌。”“虫元斑水蛭及蝱虫，附子乌头配天雄，野葛水银并巴豆，牛膝薏米与蜈蚣，三棱芫花代赭麝，大戟蝉蜕黄雌雄，牙硝芒硝牡丹桂，槐花牵牛皂角同，半夏南星与通草，瞿麦干姜桃仁通，硵砂干漆蟹爪甲，地胆茅根都失中”。清代王孟英在李时珍禁忌用药的基础上增加至一百余种，现分类中主要是“妊娠禁忌歌”中的药物。将其分为禁用(剧毒)类，慎用(有毒)类，能用(无毒)类。禁用类：巴豆、螈青、牵牛子、斑蟊、天雄、野葛、水银、芫花、大戟、硵砂、地胆、雌黄、雄黄、水蛭、蝱虫、蜈蚣、蟹爪甲、干漆、商陆、麝香……；慎用类：附子、乌头、桃仁、红花、干姜、肉桂、三棱、牙硝、芒硝、牛膝、皂角、赭石……；能用类：茅根、通草、木通、瞿麦、薏仁、槐花、蝉蜕、丹皮、大黄、枳实、当归、川芎、冬葵子、益母草、半夏、南星、车前子、元胡、伏龙肝、神曲、麦芽等。 2 中药对生殖系统损伤的临床症状 长春花所含长春碱可产生精子形成障碍。洋地黄中的洋地黄毒苷长期应用可产生雌激素样作用，如男性乳房发育。孕妇（多）服商陆