盐酸多西环素的合成新方法
徐桂清;朱荣荣;毛雪莹;毛龙飞;吴斗灿;高原;姜玉钦;李伟
【摘要】盐酸多西环素为重要的人兽两用药,其生产过程中的脱氯和不对称氢化反应对产品的收率和质量有重要影响.以11α-氯代甲烯土霉素为起始原料,自制钯炭为催化剂,经脱氯、氢化和转盐3步反应合成了盐酸多西环素,总收率达58.4％,其结构经1 H NMR确证.
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2019(027)002
【总页数】4页(P145-148)
【关键词】盐酸多西环素;脱氯反应;不对称氢化反应;药物合成
【作者】徐桂清;朱荣荣;毛雪莹;毛龙飞;吴斗灿;高原;姜玉钦;李伟
【作者单位】河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;上海大学钱伟长学院,上海 200444;河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;河南紫微星化学有限公司,河南新乡 4453011;河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类
药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与
反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;河南师范大学化学化工学院河南省手
性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学
介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5;O626
盐酸多西环素(Doxycycline hydrochloride， 1)的化学名为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲
酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。1是经典的半合成四环素类抗生素，具有广谱、强效和长效等特点。1作为人畜两用药[1]，在林业、畜牧业[2-3]和渔业[4]等方面均有重要的应用价值。此外，1还具有抗肿瘤[5-7]和神经保护[8-9]等多种药理活性。
目前，1的合成多是以土霉素为原料，首先经过氯代反应得到11α-氯-6,12-半缩
酮土霉素和11α-氯-12羰基土霉素混合物，再用脱水剂脱除6-位羟基制得11α-
氯代甲烯土霉素，然后依次经脱氯、氢化和转盐反应得到目标产物1。
Scheme 1
在脱氯和氢化过程中，金属催化剂对异构体选择性影响极大，并直接影响成品的质量、收率和成本。文献[10-11]方法多以11α-氯-甲烯土霉素对甲苯磺酸盐为原料，经一步或两步法得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，最后转盐得到1。在一步法中，以Pd/C[12]或硅胶键合的Rh(PPh3)3Cl为催化剂[13-14]同时进行脱氯氢化。两步法则用不同活性的Pd/C为催化剂，将脱氯和不对称氢化分为两步进行[15-16]。一步法若以非均相的Pd/C为催化剂，立体选择性差，收率低；硅胶键连的
Rh(PPh3)3Cl虽为均相催化剂，但成本偏高。两步法虽然成本较低，但收率偏低。因此，开发收率高、选择性好的合成1的方法有重要的实际意义。
本文以11α-氯-甲烯土霉素对甲苯磺酸盐为原料，选用两步法，用自制的钯炭催化剂完成脱氯和氢化，最后转盐制得1，总收率达到58.4%，其结构经1H NMR确证。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；WATERS UPLC-TQD型液质联用仪。
11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐和钯炭，实验室自制；其余所用试剂均为分析纯。
1.2 合成
(1) 甲烯土霉素对甲苯磺酸盐(2)的合成
在1 L的高压釜中依次加入脱氧甲醇500 mL，钯炭催化剂I 0.5 g，11α-氯代甲
烯土霉素对甲苯磺酸盐100 g(0.15 mol)，于50 ℃、 500 kPa的条件下通入氢气，反应4 h。母液中化合物2含量为95.6%，脱氯加氢产物含量为1.4%，原料含量
为0.85%。趁热滤除催化剂I，将母液转入高压釜中作为下步反应的原料。
(2) α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐(3)的合成
在母液中加入催化剂II 15 g，于80 ℃、 300 kPa的条件下通入氢气，反应4.5 h。母液中3含量为80.1%。趁热滤除催化剂II，滤液加入磺基水杨酸100 g，搅拌
下于35～40 ℃反应4 h。冷却至5 ℃，抽滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，真空干燥得黄色固体3 76.5 g; 1H NMR δ: 1.53(d, J=8.0 Hz, 3H), 2.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 2.70～2.92(m, 6H), 3.21(s, 3H), 3.51(t, J=8.0 Hz, 1H), 3.65(b, 2H), 5.69(s, 1H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61(d,
J=8.0 Hz, 2H), 7.72(t, J=8.0 Hz, 1H), 9.12(s, 1H), 9.63(s, 1H), 9.98(s, 1H), 11.51(s, 1H), 15.30(s, 1H), 15.95(s, 1H)。
(3) 1的合成
将3 50 g(0.075 mol)加入200 g乙醇/盐酸(m/m=1/1)中，升温至50 ℃，搅拌使其溶解；加入活性炭3 g，搅拌10 min后趁热抽滤，滤液中加入晶种，冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用冷乙醇洗涤，减压干燥得淡黄色粉末1 30.2 g，收率60.4%；1H NMR δ: 1.06(t, J= 8.0 Hz, 1.5H), 1.46(d, J=8.0 Hz, 3H),
2.53～2.58(m, 1H), 2.64～2.71(m, 1H), 2.80(b, 6H), 2.87(d, J=12.0 Hz, 1H),
3.44(s, 2H),
4.60(s, 1H),
5.98(b, 1H),
6.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.0 Hz, 1H),
7.55(t, J=
8.0 Hz, 1H),
9.05(s, 1H), 9.56(s, 1H), 10.13(b, 0.5H), 11.48(s, 2H), 15.20(s, 1H), 15.93(s, 1H)。
2 结果与讨论
2.1 化合物2的合成条件优化
表1为催化剂用量、溶剂、温度和压力对2收率的影响。由表1可知，合成2的最佳反应条件为以脱氧甲醇为溶剂，钯炭催化剂I为0.5%，温度为50 ℃、压力为500 kPa，此时母液中化合物2的含量较高，为95%。
表1 化合物2的合成条件优化Table 1 Optimization of the synthesis recation conditions of 2影响因素反应时间/h含量/%催化剂
/g0.26.0650.54.5701.03.0501.52.045溶剂甲醇3.090乙醇4.570乙醇/水
(1/1)4.075DMF2.585温度/℃455.292504.094553.090602.585压力
/kPa2008.0853006.0894005.5935004.0956003.090
2.2 化合物3的合成条件优化
化合物3存在α与β两种异构体，其中α异构体是目标产物。表2为3的合成条件优化。由表2可见，合成3的最佳反应条件为在母液中加入催化剂II 15 g，温
度为80 ℃、压力为300 kPa，以化合物1计，收率为74.9%。
表2 化合物3的合成条件优化Table 2 Optimization of the synthesis recation conditions of 3影响因素反应时间/h收率/%催化剂用量
/g0.26.162.00.55.268.21.03.870.31.52.970.8反应温度
/℃707.161.0756.068.2804.275.7853.471.2反应压力
/kPa2005.265.12504.571.03004.074.93503.974.34003.873.2
3 结论
采用两步法，用自制钯炭催化剂对11α-氯代甲烯土霉素进行脱氯和不对称氢化，显著提高了收率和反应的化学及立体选择性。3步反应的总收率达58.4%，优于文献数据。新工艺具有收率高、产品质量好等优点，具有工业化潜质。
参考文献
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盐酸多西环素的合成新方法 徐桂清;朱荣荣;毛雪莹;毛龙飞;吴斗灿;高原;姜玉钦;李伟 【摘要】盐酸多西环素为重要的人兽两用药,其生产过程中的脱氯和不对称氢化反应对产品的收率和质量有重要影响.以11α-氯代甲烯土霉素为起始原料,自制钯炭为催化剂,经脱氯、氢化和转盐3步反应合成了盐酸多西环素,总收率达58.4％,其结构经1 H NMR确证. 【期刊名称】《合成化学》 【年(卷),期】2019(027)002 【总页数】4页(P145-148) 【关键词】盐酸多西环素;脱氯反应;不对称氢化反应;药物合成 【作者】徐桂清;朱荣荣;毛雪莹;毛龙飞;吴斗灿;高原;姜玉钦;李伟 【作者单位】河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;上海大学钱伟长学院,上海 200444;河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;河南紫微星化学有限公司,河南新乡 4453011;河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;河南师范大学化学化工学院河南省手性醇类
药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与 反应教育部重点实验室,河南新乡 453007;河南师范大学化学化工学院河南省手 性醇类药物工程技术研究中心精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学 介质与反应教育部重点实验室,河南新乡 453007 【正文语种】中文 【中图分类】R914.5;O626 盐酸多西环素(Doxycycline hydrochloride， 1)的化学名为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲 酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。1是经典的半合成四环素类抗生素，具有广谱、强效和长效等特点。1作为人畜两用药[1]，在林业、畜牧业[2-3]和渔业[4]等方面均有重要的应用价值。此外，1还具有抗肿瘤[5-7]和神经保护[8-9]等多种药理活性。 目前，1的合成多是以土霉素为原料，首先经过氯代反应得到11α-氯-6,12-半缩 酮土霉素和11α-氯-12羰基土霉素混合物，再用脱水剂脱除6-位羟基制得11α- 氯代甲烯土霉素，然后依次经脱氯、氢化和转盐反应得到目标产物1。 Scheme 1 在脱氯和氢化过程中，金属催化剂对异构体选择性影响极大，并直接影响成品的质量、收率和成本。文献[10-11]方法多以11α-氯-甲烯土霉素对甲苯磺酸盐为原料，经一步或两步法得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，最后转盐得到1。在一步法中，以Pd/C[12]或硅胶键合的Rh(PPh3)3Cl为催化剂[13-14]同时进行脱氯氢化。两步法则用不同活性的Pd/C为催化剂，将脱氯和不对称氢化分为两步进行[15-16]。一步法若以非均相的Pd/C为催化剂，立体选择性差，收率低；硅胶键连的
盐酸多西环素粉（水产用） Yansuan Duoxihuansu Fen Doxycycline Hyclate Powder 本品为盐酸多西环素与淀粉、乳糖或葡萄糖配制而成。含多西环素(C22H24N2O8)应为标示量的90.0%～110.0%。 【性状】本品为淡黄色至黄色粉末。 【鉴别】(l)取本品适量(相当于多西环素约0.5mg)，加硫酸2mL，即显黄色。 (2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 (3)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录22页）。 【检查】干燥失重取本品，在105℃干燥4小时，减失重量不得过10.0%（附录69页）。 有关物质取本品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并制成每1mL中含0.2mg 的溶液；精密量取适量，加0.Olmol/L盐酸溶液制成每1mL中含4ug的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20uL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%，精密量取供试品溶液及对照溶液各20uL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，土霉素峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2 (1.0%)，美他环素与β-多西环素峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积(2.0%)。 其他应符合粉剂项下的有关规定（附录12页）。 【含量测定】照高效液相色谱法（附录32页）测定。 色谱条件及系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（pH值适用范围应大于8）；以0.05moUL草酸铵溶液-二甲基甲酰胺-0.2mol/L磷酸氢二铵溶液(65：30：5)（用氨试液调节pH值为8．O±0.2）为流动相；检测波长为280nm。精密称取土霉素对照品、美他环素对照品、β-多西环素对照品及多西环素对照品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解制成每1mL中分别含0.08mg的混合溶液，进样测试。理论板数按多西环素峰计算不低于 1 500，多西环素峰和β-多西环素峰的分离度应符合规定。
（19）中华人民共和国国家知识产权局 （12）发明专利申请 （10）申请公布号 CN102552152A （43）申请公布日 2012.07.11（21）申请号CN201110439259.2 （22）申请日2011.12.26 （71）申请人成都中牧生物药业有限公司 地址610100 四川省成都经济技术开发区成龙大道三段699号 （72）发明人符华林;廖成斌;邹学刚;张莉 （74）专利代理机构 代理人 （51）Int.CI A61K9/14; A61K31/65; A61K47/42; A61P31/04; 权利要求说明书说明书幅图 （54）发明名称 兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒及其制备方法 （57）摘要 本发明公开了一种兽用盐酸多西环素高分 子复合物微粒的制备方法，首先将处方量的盐酸 多西环素粉末制成水溶液，将乙基纤维素溶于二 氯甲烷形成乙基纤维素的溶液；再在磁力搅拌作 用下，将药物水溶液分散到乙基纤维素溶液中，
制备乳剂；然后将处方量的明胶于60℃水浴中溶 于蒸馏水，制成保护液，保温待用；在搅拌条件 下缓慢将所制乳剂滴加到含乳化剂的保护液中， 水浴由30℃逐渐升至40℃，搅拌，至二氯甲烷完 全挥发，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状盐酸多 西环素高分子复合物微粒。针对盐酸多西环素的 不稳定性，采用明胶、乙基纤维素等高分子，制 备兽用盐酸多西环素的高分子复合物，从而有效 地改善盐酸多西环素的稳定性。 法律状态 法律状态公告日法律状态信息法律状态 2012-07-11公开公开 2012-09-12实质审查的生效实质审查的生效 2014-02-19授权授权
盐酸多西环素的合成工艺研究 介绍 在医学领域中，多西环素是一种广泛应用的抗微生物药物，它可以通过盐酸多西环素的合成工艺来生产。本文将探讨盐酸多西环素的合成工艺，包括原料的选择、反应条件的优化以及分离纯化等方面。 原料选择 盐酸多西环素的合成需要选择合适的原料。以下是盐酸多西环素合成工艺中常用的原料： - 对-二氯苯 - 二甲基甲酰胺 - 氨水 - 酥化法制备的多西环素底物 反应条件优化 为提高盐酸多西环素的产率和纯度，需要对反应条件进行优化。以下是一些常见的反应条件优化方法： 1. 温度优化 - 在反应初期，较高的反应温度可以促进底物 与试剂的反应速度，提高产率。 - 随着反应进行，适当降低温度可以避免副反应 的发生，提高纯度。 2. 反应时间控制 - 控制反应时间可以避免过度反应产生的 副产物，同时确保足够的反应时间使得底物完全转化。 - 根据反应的进度和底物 的含量，合理调整反应时间。 3. 试剂比例控制 - 控制试剂的摩尔比例可以避免 废弃试剂的浪费，提高经济效益。 - 合理计算试剂的用量，确保理论过量以保证 底物的完全反应。 4. pH值调控 - 在反应过程中，通过调控反应体系的pH值， 可以提高产率和纯度。 - 选择合适的缓冲溶液来调节反应体系的pH值。 反应步骤 盐酸多西环素的合成工艺包括多个反应步骤。以下是盐酸多西环素的合成步骤： 1. 反应物悬浮 1. 将对-二氯苯溶于二甲基甲酰胺中，并加入适量氨水。 2. 搅拌反 应物混合物，使其悬浮均匀。 2. 反应 1. 将多西环素底物加入反应体系中。 2. 在适宜的温度下控制反应时间，使底物完全转化为盐酸多西环素。 3. 调控反应体系的pH值，使其适合反应进行。 3. 分离纯化 1. 通过酸碱中和使反应体系达到 酸性条件，得到盐酸多西环素。 2. 使用适当的溶剂对反应混合物进行提取，使得盐酸多西环素得以分离。 3. 使用旋转蒸发仪将溶剂蒸发，得到纯净的盐酸多西环素。
盐酸多西环素片原研处方工艺分析 1.概述 盐酸多西环素，四环素类抗生素，由辉瑞制药的Charlie Stephens合成，1960年进入临床研究阶段，1967年在美国上市，商品名VIBRAMYCIN，胶囊，规格50mg和100mg。本品作为选用药物之一可用于下列疾病。（1）立克次体病，如流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。（2）支原体属感染。（3）衣原体属感染。抗菌及抗寄生虫感染：成人，第一日100mg，每12小时1次，继以100～200mg，一日1次，或50～100mg,每12小时1次。淋病奈瑟菌性尿道炎和宫颈炎：一次100mg,每12小时1次。共7日。非淋病奈瑟菌性尿道炎，由沙眼衣原体或解脲脲原体引起者，以及沙眼衣原体所致的单纯性尿道炎、宫颈炎或直肠感染：均为一次100mg，一日2次，疗程至少7日。梅毒：一次150mg，每12小时1次，疗程至少10日。8岁以上小儿第一日按体重2.2mg/kg，每12小时1次，继以按体重2.2～4.4mg/kg，一日1次，或按体重2.2mg/kg,每12小时1次。体重超过45kg的小儿用量同成人。 2.上市情况 国内盐酸多西环素片（Doxycycline Hyclate Tablets）约100个批准文号，规格有50mg和100mg。 无本地化产品。 无进口产品上市。 1967年在美国上市，商品名VIBRAMYCIN，胶囊，规格50mg和100mg。
随后在法国、德国和英国等国家上市，剂型为片剂，规格100mg。 3.原研情况 FDA的参比制剂为辉瑞的胶囊剂。原研的片剂主要在欧洲上市。 4.处方工艺分析 Doxycycline hyclate is a yellow crystalline powder soluble in water and in solutions of alkali hydroxides and carbonates. Inactive ingredients in the tablet formulation are: microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate, croscarmellose sodium and magnesium stearate. Film-coating contains: polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol, talc, FD&C Blue #1 (75 mg), FD&C Yellow #6 (75 mg), FD&C Blue #2 (150 mg) and yellow iron oxide (150 mg). 盐酸强力霉素是一种黄色结晶粉末溶于水和在碱金属氢氧化物和碳酸盐的溶液。在片剂制剂非活性成分是：微晶纤维素，十二烷基硫酸钠，交联羧甲基钠和硬脂酸镁。膜包衣包含：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，FD＆amp; C蓝色＃1（75毫克），FD＆amp; C黄色＃6（75毫克），FD＆amp; C蓝色＃2（150毫克）和黄色氧化铁（150毫克）。 制剂工艺可能为粉末直接压片包衣。 国内处方工艺： 原辅料名称数量 盐酸多西环素 2.78 糖精钠0.21 聚乙烯比咯烷酮1.45 羟丙基纤维素3.42 微晶纤维素8.5 乳糖 2.64 羟甲基淀粉钠1.5 微粉硅胶1.5 硬脂酸镁 1.0 交联聚乙烯比咯烷酮 2.0乙醇 4500L 盐酸多西环素、糖精钠、聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、晶纤维素、乳糖加入槽型混合机中混合，总混20分钟，混合均匀，加4500ml乙醇配制软材。一般情况下，判断软材以用手紧握能成团而不粘手，用手指轻压能散开为度。 5.4.4.制粒：将制得得软材投入到制粒机中40目制粒。 5.4.4干燥： 将制得的湿颗粒装于不锈钢烘盘内，立即移交到干燥岗位，温度控制在75℃，干燥时间120
盐酸多西环素片生产工艺规程LT
******药业有限公司部门：生产部编号：TS-PM-112-01 起草：日期： 审核：日期： 类别：技术标准 盐酸多西环素片片生产工艺规程 版次：第2版批准：日期： 替代：TS-PM-112-00 生效日期：年月日页码：第 2 页共 10 页 颁发部门：质量部分发部门：副总经理、生产部、质量部、生产车间
******药业有限公司部门：生产部编号：TS-PM-112-01 起草：日期： 审核：日期： 类别：技术标准 盐酸多西环素片片生产工艺规程 版次：第2版批准：日期： 替代：TS-PM-112-00 生效日期：年月日页码：第 3 页共 10 页 颁发部门：质量部分发部门：副总经理、生产部、质量部、生产车间
()实测值颗粒中主药的百分含量 指示片重g 5.0= 5.4.4.1 选用ф12mm 带字冲压片。 5.4.4.2 开机后应每20分钟检查片重一次。 5.4.4.3 片重差异控制：平均片重×±4.5%，崩解时限≤1min ，脆碎度≤1.0%。 5.4.4.4 根据片剂生产工艺规程及相应操作规程进行操作。按《片剂生产工艺规程》及《压片 岗位操作规程》文件执行。 5.4.4.5 试压片，待片重及崩解时限符合要求后，开机正式压片。开机后应每20分钟检查 片重一次。 5.4.4.6 所压散片及时装到周转桶内，桶内外贴上物料标示卡、写明品名、批号、重量、日 期送中转站，向质量部送交请验单。压片结束后进行清场。按《清场管理规程》、《车间中转站管理规程》、《车间压片岗位清洁规程》。 5.4.5 内包装：车间主任根据散片检验结果和批包装指令，下达岗位生产指令开始内包装。 在内包装室进行。设备采用袋装机，内包材采用塑料膜，按《热合包装岗位操作规程》文件执行，物料平衡（97.0%～101.0%）。 5.4.6 外包：内包装半成品经传送门传递到外包室进行。按《外包装岗位操作规程》文件执 行，总物料平衡（97.0%～101.0%）。 5.4. 6.1 包装规格： 5.4.6.2 热封后的产品， 5.4. 6.3 应将同品种、同规格的上批产品的零头与本批产品拼成合箱。按《药品包装合箱管 理规程》文件执行。 5.4. 6.4 包装完成后，将包装后成品入库待验，将剩余的零头交储存间保存。 5.5 清场：各工序生产前，生产后均进行清场，按清洁清场规程进行及检查。清场记录纳入 批生产记录及批包装记录内。按《清场管理规程》文件执行。 5.6 注意事项： 5.6.4 生产操作间温度18～26℃、相对湿度45～65%。 5.6.5 粘合剂加入温度不超过60℃。 5.6.6 制成的湿颗粒要均匀。 5.6.7 压片岗位注意认真检查所压片质量，防止揭顶、粘冲情况出现。 5.6.8 包装前应严格检查塑料膜质量，确保洁净、干燥。 5.7 原辅材料、半成品、成品质量标准： 5.8 主要规程及编号：
1. 目的：建立盐酸多西环素片片生产工艺规程，具体指导该品种生产，进行质量控制。 2. 依据：中国兽药典2010年版一部196页。 3. 范围：适用于盐酸多西环素片片生产全过程。 4.责任：生产部、质量部、片剂一车间对本标准的实施负责。 5. 正文： 5.1. 产品概况： 5.1.1. 药品名称： 5.1.1.1. 通用名：盐酸多西环素片片 5.1.1.2. 英文名：Doxycycline Hyclate Tablet 5.1.1.3. 汉语拼音：Yansuan Duoxihuansu Pian 5.1.1.4. 规格：50mg 5.1.1.5. 本品主要成分为盐酸多西环素 5.1.1. 6. 性状：本品为淡黄色片。 5.1.1.7. 适应症：用于治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病，如由大肠杆菌、沙门氏菌引起的犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、鸡白痢等；由巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、猪肺疫、禽霍乱等；由支原体引起的牛肺疫、猪气喘病、鸡慢性呼吸道病等。 5.1.1.8. 用法用量：内服一次量每1kg体重猪、驹、犊、羔3～5mg 犬、猫5～10mg 禽15～25mg 一日1次连用3～5日 5.1.1.9. 不良反应：①本品内服后可引起呕吐②肠道菌群紊乱。长期应用可出现维生素缺乏症，重者造成二重感染。对马肠道菌有广谱抑制作用，可引起耐药沙门氏菌或不明病原菌继发感染，导致严重腹泻。③猫内服可引起食道狭窄。④过量应用会导致胃肠功能紊乱，如厌食、呕吐或腹泻等。 5.1.1.10. 5.1.1.11.注意事项：（1）蛋鸡产蛋期禁用，泌乳期奶牛禁用。（2）成年反刍动物、马属动物和兔不宜内服（3）肝、肾功能严重不良的患畜禁用本品。（4）避免与乳制品和含钙量较高的饲料同服 5.1.1.12.休药期牛、羊、猪：28日（暂定） 5.1.1.13.贮藏：遮光，密封保存。 5.2. 处方及质量标准依据： 5.2.1主处方：
1. 目：建立盐酸多西环素片片生产工艺规程，详细指引该品种生产，进行质量控制。 2. 根据：中华人民共和国兽药典一部196页。 3. 范畴：合用于盐酸多西环素片片生产全过程。 4.责任：生产部、质量部、片剂一车间对本原则实行负责。 5. 正文： 5.1. 产品概况： 5.1.1. 药物名称： 5.1.1.1. 通用名：盐酸多西环素片片 5.1.1.2. 英文名：Doxycycline Hyclate Tablet 5.1.1.3. 汉语拼音：Yansuan Duoxihuansu Pian 5.1.1.4. 规格：50mg 5.1.1.5. 本品重要成分为盐酸多西环素 5.1.1. 6. 性状：本品为淡黄色片。 5.1.1.7. 适应症：用于治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起感染性疾病，如由大肠杆菌、沙门氏菌引起犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、鸡白痢等；由巴氏杆菌引起牛出血性败血症、猪肺疫、禽霍乱等；由支原体引起牛肺疫、猪气喘病、鸡慢性呼吸道病等。 5.1.1.8. 用法用量：内服一次量每1kg体重猪、驹、犊、羔3～5mg 犬、猫5～10mg 禽 15～25mg 一日1次连用3～5日 5.1.1.9. 不良反映：①本品内服后可引起呕吐②肠道菌群紊乱。长期应用可浮现维生素缺少症，重者导致二重感染。对马肠道菌有广谱抑制作用，可引起耐药沙门氏菌或不明病原菌继发感染，导致严重腹泻。③猫内服可引起食道狭窄。④过量应用会导致胃肠功能紊乱，如厌食、呕吐或腹泻等。 5.1.1.10. 5.1.1.11.注意事项：（1）蛋鸡产蛋期禁用，泌乳期奶牛禁用。（2）成年反刍动物、马属动物和兔不适当内服（3）肝、肾功能严重不良患畜禁用本品。（4）避免与乳制品和含钙量较高饲料同服 5.1.1.12.休药期牛、羊、猪：28日（暂定）
盐酸多西环素牙周用温敏凝胶的制备及质量评价 徐斌 【摘要】Objective To prepare doxycycline hydrochloride thermosensitive gel for periodontal application and to evaluate its quality. Methods The cold method was adopted to prepare doxycycline hydrochloride thermosensitive gel for periodontal application. The gelling temperature and gelling time were determined by using the tube-invertion method,the rheological characteristics were investigated by the rheometer and the in vitro release was investigated by the dialysis bag method. Results The gelling temperature of the prepared doxycycline hydrochloride thermosensitive gel for periodontal application was 34 ℃ and its gelling time was(1. 2 ± 0. 5)min. The gel had good liquidity in intro,increased viscosity at 37 ℃ and good sustained re lease effect. Conclusion Doxycycline hydrochloride ther-mosensitive gel for periodontal application can meet the demands of periodontal sustained release medication and injection administration.%目的：制备盐酸多西环素（DXY）牙周用温度敏感型凝胶，并进行质量评价。方法采用冷法制备盐酸多西环素牙周用温敏凝胶，用倒置试管法测定胶凝温度和胶凝时间，流变仪测定流变学特征，透析袋法考察体外释放度。结果制得的盐酸多西环素牙周用温敏凝胶的胶凝温度为34℃，胶凝时间为（1.2±0.5）min，体外流动性好，37℃时黏度增大，缓释效果明显。结论盐酸多西环素牙周用温敏凝胶可满足牙周缓释用药和注射给药的要求。 【期刊名称】《中国药业》
制药有限公司 盐酸多西环素片生产工艺规程 颁发单位：GMP办公室
工艺规程批准程序
目录 1、产品概述 (3) 2、生产的工艺流程图 (5) 3、操作过程及工艺条件 (6) 4、工艺过程中所需SOP名称及要求 (9) 5、工艺卫生及环境卫生 (10) 6、工艺验证及具体要求 (10) 7、设备一览表及主要设备生产能力 (10) 8、物料平衡及经济技术指标计算 (11) 9、技术安全及劳动保护 (11) 10、劳动组织与岗位定员 (12)
1．产品概述 1.1产品名称： 通用名：盐酸多西环素片 商品名： 1.2性状：本品为淡黄色片。 1.3规格：4.5g:100mg 1.4处方：盐酸多西环素0.778Kg，淀粉、糊精加至35Kg。 1.5依据：2005版《中华人民共和国兽药典》第一部 1.6适应症： 1.7有效期：二年 1.8成品贮存方法及注意事项：遮光、密封，在干燥处保存。 1.9原辅材料、半成品和成品质量标准： 盐酸多西环素质量标准见盐酸多西环素内控质量标准。 淀粉质量标准见淀粉内控质量标准。 糊精质量标准见糊精内控质量标准 半成品质量标准见盐酸多西环素片半成品内控质量标准。 成品内控质量标准见盐酸多西环素片内控质量标准。 1.10原辅材料贮存注意事项： 盐酸多西环素：贮藏、密封，在干燥处保存。 淀粉：密封保存。 糊精：密封保存。 1.11半成品检查方法及岗位控制： a质量控制要点：
b 半成品检查方法见盐酸多西环素片半成品检验操作规程。。 1.12包装要求：应符合塑料袋质量内控标准要求。 1.13标签：见样本。 1.14批准文号：