β-内酰胺类抗生素的作用机制
摘要
抗生素一般是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质。这些物质常以极小的浓度,对其他微生物产生抑制或杀灭作用，随着抗生素研究的发展，目前，抗生素的来源已经由微生物扩大到动植物并可利用化学合成或半合成方法制取。抗生素不仅用于细菌感染，还可用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体所引起的疾病，本文通过介绍β-内酰胺类抗生素的化学结构来说明β-内酰胺类抗生素的作用机理，为β-内酰胺类抗生素的使用提供参考。
关键词：抗生素；化学结构；头孢
Abstract
Antibiotics are generally refers to the chemical substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by microbial expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemical structure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics.
Key words: Antibiotics; chemical structure; Cephalosporin
目录
中文摘要..................................................................................................................................... I 英文摘要. (Ⅱ)
1. 前言 (1)
2. β-内酰胺类抗生素 (2)
2.1 β-内酰胺类抗生素的作用机制 (2)
2.2 头孢菌素类抗生素的构效关系 (4)
3. 结语 (5)
参考文献 (6)
1.前言
β-内酰胺类抗生素系指化学结构中含有四个原子组成的β-内酰胺环的一大类抗生素。种类:包括临床最常用的青霉素类与头孢菌素类,以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。优点:杀菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好。本类药物化学结构,特别是侧链的改变形成许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。缺点:由于β-内酰胺是由四个原子组成,分子张力比较大,使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。
β-内酰胺类抗生素是最大的一类抗生素,在临床应用上占有重要地位.其作用机制主要是干扰细菌细胞壁的合成,从而抑制甚至杀死细菌.β-内酰胺类抗生素是一类在结构上具有β-内酰胺环(β-lactam),呈抗菌活性的天然或经化学改造的化合物的总称.根据与β-内酰胺环所连结的杂环的化学结构,β-内酰胺类抗生素可分为青霉素类(Penicillins)、头孢菌素类(Cephalosporins)以及非典型β-内酰胺类.非典型β-内酰胺类抗生素主要有:碳青霉烯类(Carbapenem)、青霉烯类(Pen-em)、氧青霉烷(Oxypenem)和单环β-内酰胺(Monobactam).β-内酰胺类抗生素的结构如图1所示.
图1 β-内酰胺类抗生素的母环结构
2. β-内酰胺类抗生素
2.1 β-内酰胺类抗生素的作用机制
β-内酰胺类抗生素具有很强的抗菌活性,这与它们的作用机制有关.β-内酰胺类抗生素可以通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶来抑制细菌细胞壁的合成.粘肽(Mucopeptide,Peptidoglycan)是细菌细胞壁的主要成分,是细胞壁结构中最硬的坚韧层,作用在于维持细胞的外形和坚韧性.粘肽是一些具有网状结构的含糖多肽,组成成分是N-乙酰粘质酸(Mur-Nac)、N-乙酰基葡萄糖(Glc-Nac)和多肽.粘肽中组成肽链的氨基酸和交联(桥式联接)的方式随细菌种属而异.青霉素和头孢菌素C抑制粘肽合成的最后阶段,主要是抑制粘肽转肽酶(Pepti-doglycan Transpeptidase)所催化的转肽(交联)反应,使线性高聚物不能转化成交联结构,阻碍细菌细胞壁的形成,使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压,从而引起溶菌,导致细菌死亡.青霉素和头孢菌素C可以抑制转肽酶反应的原因在于它们的结构和粘肽D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)的末端结构相似,具有相似的构象,因而能取代合成粘肽的D-Ala-D-Ala,竞争性地与酶的活性中心以共价键结合,构成不可逆的抑制作用.青霉素和头孢菌素类抗生素的β-内酰胺环的—CO—N—键易起反应,相当于D-Ala-D-Ala末端的—CO—N—,可能是由于β-内酰胺环裂开与转肽酶结合,形成与青霉素结合的酶,而使转肽酶不能起到正常的催化作用.由于哺乳动物细胞无细胞壁,不受影响,故此类抗生素的抗菌作用具有较高的选择性.革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量比阴性菌高,因此β-内酰胺类抗生素一般对阳性菌敏感.近年来,发现许多细菌细胞膜中存在一些可与青霉素类或头孢菌素类抗生素相结合的特殊蛋白分子,称为青霉素结合蛋白(Penicillin-binding pro-teins,PBPs)[2],是β-内酰胺类抗生素的主要靶位(见图2).PBPs是参与细菌细胞壁肽聚糖生物合成的酶,包括转肽酶、羧肽酶和内肽酶.它的正常存在是细菌保持正常形态和功能的必须条件.不同细菌的细胞膜上PBPs的数量和组成不同,不同的β-内酰胺类抗生素有不同的PBPs结合部位,所以会造成各种药物的抗菌敏感性不同,从而产生不同的抗菌作用.因此,一旦PBPs的数量和种类或者与抗生素的亲和力发生变化,都会影响细菌的形态和对抗生素的敏感性.这是引起细菌产生耐药性的原因之一.
图2 青霉素的作用机理
2.2头孢菌素类抗生素的构效关系
大量的研究表明,β-内酰胺类抗生素的抗菌活性与其结构中的β-内酰胺环的反应性有直接关系.β-内酰胺环的反应性越高,则它的抗菌活性越强.孤单的β-内酰胺环比较稳定,通常其抗菌活性较低.Woodward等认为,青霉素的β-内酰胺环具有很高的反应活性,究其原因是由于噻唑环与β-内酰胺环稠合使桥头氮原子的平面性遭到破坏,致使氮原子上未共享电子对不易与β-内酰胺环的羰基形成如图3(A)式共振而稳定,所以β-内酰胺环的反应性很高.在头孢菌素类抗生素的结构中,虽然桥头氮原子的键近乎于平面结构,但是C-3位的双键竞争性地抑制氮原子上未共享电子对与羰基的共振,如图3(B)式,故仍能保持β-内酰胺环的高度反应性.
图3 β-内酰胺类抗生素的共振结构
头孢菌素的立体化学结构(见图4)中,连接酰胺侧链的C-7应为L-构型,母核的β-内酰胺环与氢化噻嗪环不在同一平面,在C-6～N-5处折合.酰胺侧链为β-构型,C-6～C-7的氢均为α-型,绝对构型为6R,7R.通过40多年的研究,发现头孢菌素在结构与抗菌活性的关系方面,有如下规律:(1)C-7酰胺侧链引入苯基、环烯基、呋喃、噻吩或其他杂环,能增强抗菌活性或扩大抗菌谱.(2)C-7芳核侧链α-碳上引入—SO3Na、—NH3、—OH、—COOH 等水溶性基团,同时改变C—3上的取代基,可改进药物的生物利用度,减少毒副作用,扩大抗菌谱,同时对某些革兰氏阴性菌有效,尤其能增强对绿浓杆菌的作用.例如,头孢磺吡、头孢他啶对绿浓杆菌外膜壁有很高的渗透性,对β-内酰胺酶有稳定性.(3)C-7具有同向(Syn)肟型或较大取代基侧链的头孢菌素对β-内酰胺酶有较强的稳定性.如,头孢呋辛能抗β-内酰胺酶的水解.Syn-甲氧亚胺肟基肟型分子模型表明:甲氧亚胺基的甲氧基可占据靠近β-内酰胺羰基的位置,阻止酶分子对β-内酰胺的接近.对向(Anti)构型的异构体则不耐酶.以氨基噻唑代替头孢呋辛分子中的呋喃环,同时C-3引入含氮杂环,如头孢甲肟,不仅能扩大抗菌谱和耐酶性,抗菌活性也得到增强.(4)C-3的乙酰氧甲基被甲基、氯原子或含氮杂环取代,可增强抗菌活性或改变在体内的吸收,以及对细胞膜的渗透性等药代动力学性质,如头孢克洛C-3为氯原子,可口服给药.(5)C-3～C-4间的双键移位,生成的Δ2-头孢菌素几乎无抗菌活性.氢化噻嗪环的硫原子如以氧或亚甲基代替,可构成另一类β-内酰胺抗生素而不降低活性.
图4 头孢菌素的立体化学结构
3.结语
近十年来,头孢菌素类抗生素的发展进入稳定时期,发展速度较前二十年减缓.面对临床上日益出现的细菌耐药性问题,药物工作者正在努力寻找具有新的抗菌特点的头孢类抗生素.探索抗菌机理不同的新的化学结构的抗菌药物是目前研究的热点之一,例如,将头孢菌素母核与喹诺酮类抗菌药物进行嫁接[9],以期发现新的抗生素.随着药物化学、生物学和药理学等相关学科的进一步发展,及人们对药物的化学结构、抗菌机理、耐药性和药毒性的深入认识,必将指导人们不断地研究开发头孢类抗生素新品种,以满足临床治疗的需要.
参考文献
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β-内酰胺类抗生素简介 52车间T班翟来生 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。 β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类（非典型的β-内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β－内酰胺类）和β—内酰胺酶抑制剂等，是临床最为常用的抗菌药物。青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），主核：A环-饱和的噻唑环，B环-β-内酰胺环。头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），主核：A环-饱和的噻嗪环，B环-β-内酰胺环。
1.青霉素类抗生素 青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。 1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。青霉素在酸性条件下不稳定，裂解生成青霉酸和青霉醛酸。碱性条件下，或者在某些酶（β-内酰胺酶）作用下生成青霉酸。 天然青霉素包括青霉素G，青霉素X，青霉素K，青霉素V，青霉素N 1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点：对酸不稳定，只能注射不能口服（胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性）;抗菌谱狭窄，易产生耐药性，有严重的过敏反应等，因此，人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸，耐酶，抗菌广谱的青霉素。因此，在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。 耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合 甲氧西林是第一个耐酸青霉素。 耐酶青霉素 广谱青霉素：侧链含有氨基的半合成青霉素：阿莫西林，氨苄西林
抗生素的分类 由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。自1943 年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种：（一）（3 -内酰胺类：青霉素类和头抱菌素类的分子结构 中含有3 -内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（th ienamycins ）、单内酰环类（monobactams）， 3 - 内酰酶抑制 剂（3 -lactamadeinhibitors）、甲氧青霉素类（methoxypenic iuins）等。 （二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无 味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉 素。 （六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生 素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 （十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 链霉素 是从链霉菌（灰色链丝菌）培养液中提取出来的一种抗生素。链霉素的硫酸盐是白色或微黄色的粉末或结晶，易溶于水，比较稳定，对某些杆菌，特别是结核杆菌，具有显著的抑菌乃至杀菌作用。链霉素主要用于治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾和泌尿道感染等。 金霉素 也叫做“氯四环素”，是从金霉菌（金色链丝菌）培养液中提取出的一种抗生素。金霉素的盐酸盐是金黄色的结晶，味苦，能溶于水中。金霉素主要用于治疗对青霉素产生了抗药性的细菌性感染，以及斑疹伤寒、异型肺炎、沙眼、阿米巴痢疾等疾病。 灭瘟素 又叫“稻瘟散”、“布拉叶斯”，是一种从放线菌培养液中提取出来的抗生素，用于防治稻瘟病、稻胡麻斑病、水稻菌核病等。但是，番茄、烟草、茄、桑、豆类等植物对灭瘟素较敏感，不能使用。
九、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等第三代头孢菌素在抗菌谱、药动学和适应证上有哪些不同？ 答：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶是临床上最为常用的三代头孢菌素，抗菌谱均较广，对G—菌和耐酶的葡萄球菌均有较好的抗菌活性。但各自的侧重点不同，对G—菌中的肠杆菌科而言，头孢噻肟作用最强，其次为头孢他啶，头孢哌酮最差。对于铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌等不发酵杆菌来说，头孢他啶、头孢哌酮作用较强，而头孢噻肟最差。在药代动力学上，头孢他啶和头孢噻肟主要经肾排泄，对复杂的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周围炎的疗效优良。而70%的头孢哌酮，30%-40%的头孢曲松经肝胆系排泄，因此，这两药在肝胆中的浓度较高，适用于肝胆系感染。对肾功能不全的病人，这两药在剂量调整上不很严格，但由于经胆道进入肠腔中药物多，易发生消化系统的不良反应、菌群失调及二重感染。除了头孢哌酮外，其余药物对β-内酰胺酶较稳定，头孢噻肟经肝脏代谢后活性下降，在处理严重G—菌感染时需用较大剂量。头孢哌酮分子结构中存在一个四氮唑基团，可抑制肠道细菌合成维生素K，长期应用可因凝血酶原合成不足，有出血倾向。头孢哌酮难以透过血脑屏障。三代头孢菌素中以头孢曲松半衰期最长（7-8h），全日剂量可单次或分两次给药，脑脊液中的浓度较高，特别适用于G—菌引起的中枢神经系统感染，对淋球菌也有良好的抗菌活性，是治疗淋病的良好药物。头孢噻肟临床用于肠杆菌科细菌感染的治疗。头孢哌酮适用于不发酵杆菌引起的肝胆系感染。头孢曲松适用于各种G—菌引起的感染，尤其适用于肝胆系感染或合并有肾功能不全或肝功能不全的病人。头孢他啶临床可用于不发酵杆菌引起的感染，包括免疫缺陷者的感染。 六、头孢拉定注射剂是不是一代头孢菌素注射剂中的最好品种？ 答：供注射用的一代头孢菌素主要有4个品种：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢拉定。总体上看，头孢拉定并不是最好的品种。对G+菌，如耐青霉素的葡萄球菌和某些G—菌来说，作用最强的是头孢唑林和头孢噻啶，其次为头孢噻吩，头孢拉定最差。同样剂量注射给药后，血药浓度最高的是头孢拉定，其次为头孢噻啶，最低的是头孢噻吩。蛋白结合率最低的是头孢拉定，因而，其游离的成分较高，发挥作用快，头孢唑林蛋白结合率最高，因而其作用较慢，但持续时间长。在肾毒性方面，头孢拉定最低，头孢噻啶最高临床已不用此药。头孢唑林与头孢噻啶单用时肾毒性不明显，但与强利尿剂或其他肾毒性抗菌药联用时，具有肾毒性。总的来说，一代头孢菌素注射剂中以头孢唑林为佳。由于目前所用的头孢拉定为精氨酸盐，不含钠离子，因而可安全地用于老人、小孩及心肾功能不全的病人，主要为肺炎和其他轻中度细菌感染。 二、羧苄西林与哌拉西林对各种G—杆菌感染有效，为什么羧苄西林的使用越来越少？ 答：羧苄西林与哌拉西林一样都属于广谱青霉素，但羧苄西林对G—杆菌的抗菌作用不如哌拉西林，且在治疗时，需要大剂量使用，其制剂含钠较多，心功能不全者不宜使用，本品所致低钾血症的发生率较其他青霉素常见，因而羧苄西林的使用越来越少。 一、阿洛西林与美洛西林一般都为进口的广谱青霉素，价格较贵，为什么专家们常推荐使用价格较便宜的哌拉西林呢？ 答：哌拉西林、阿洛西林与美洛西林都为广谱青霉素，抗菌谱相似，对不产酶的革兰阳性（G+）菌和各类革兰阴性（G—）菌都具有良好的抗菌作用。由于临床上上述药物主要用于各种G—菌引起的感染，而对G—菌又以哌拉西林的作用为最强，故临床上多选用哌拉西林。
抗生素作用机理与分类 1.抗生素作用机理抗生素等抗菌剂的抑菌或杀菌作用，主要是针对“细菌有 而人（或其它高等动植物）没有”的机制进行杀伤，有 5 大类作用机理：阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡，以这种方式作用的抗生素主要是B -内酰胺类抗生素。哺 乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响。与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌肽等。与细菌核糖体或其反应底物（如tRNA、mRNA相互所用， 抑制蛋白质的合成——这意味着细胞存活所必需的结构蛋白和酶不能被合成。以这种方式作用的抗生素包括四环素类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、氯霉素等。阻碍细菌DNA的复制和转录，阻碍DNA复制将导致细菌细胞分裂繁殖受阻，阻碍DNA转录成mRNA则导致后续的mRNA 翻译合成蛋白的过程受阻。以这种方式作用的主要是人工合成的抗菌剂喹诺酮类（如氧氟沙星）。影响叶酸代谢抑制细菌叶酸代谢过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢。因为叶酸是合成核酸的前体物质，叶酸缺乏导致核酸合成受阻，从而抑制细菌生长繁殖，主要是磺胺类和甲氧苄啶。2?抗生素分类一、按化学结构分：（一）主要作用于革兰氏阳性菌（1）青霉素类青霉素G（卞青霉素）PenicillinG（Benzylpenicillin氨卞青霉素（安卞西林.安比西林）Ampicillin（Ampicine）羟氨卞青霉素（阿莫西林）Amoxicillin羧卞青霉素（卡比西林）Amoxicillin（2）头抱菌素（先锋霉素）类头抱氨卞（先锋霉素IV）Cefalexin（Cephalexin头抱羟氨卞Cefadroxil（3）大环内酯类红霉素Erythromycin罗红霉素泰乐菌素替米考星阿奇霉素北里霉素螺旋霉素（4）林可胺（洁霉素）类林可霉素（洁霉 素）Lincomycin 氯林可霉素 （克林霉素.氯洁霉素.克林达霉素）Clindamycin（Clinimycin）（5）其它杆菌Bacitracin新生霉素Novobiocin 那西肽恩拉霉素匚）主要作用于革兰氏阴性⑴氨基糖甘类链霉素Streptomycin庆大霉素（艮 他霉 素）Gentamicin（Gentamycin新霉素Neomycin卡那霉素Kanamycin丁胺卡那霉素（阿米卡星）Amikacin 壮观霉素（大观霉素.奇霉素.奇放线菌素）Spectinomycin（Actinospectacin妥布霉素Tobramycin核糖霉素（维他霉素.维生霉素）Ribostamycin（Vistamycin安普霉素（2）多粘菌素类多粘菌素BPolymyxcinB多粘菌素E粘菌素.抗敌素）PolymyxcinE（Colistin）三）广谱抗生素（1）四环素类土霉素（氧四环素）Oxytetramycin（Oxytetracycline）四环素Tetracline 金霉素（氯四环素）Aureomycin（Chlortetrcycline）强力霉素（多西还素.脱氧土霉素）Doxycycline（Deoxyoxytetracycline 米诺环素（2）氯霉素类氯霉素（左霉素）Chloramphenicol（Chloromycetin）甲枫霉素（硫霉素）Thiamphenicol氟甲枫霉素（氟苯尼考）（Florfenicol）（四）主要作用于霉形体泰牧霉素（泰妙灵.支原
β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 考情分析 三十五、β－内 酰胺类抗生素 1.青霉素 类 （1）β－内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素 抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药 注意事项 （2）半合成青霉素的分类、作用特点及临床应用 熟练掌握 掌握 2.头孢菌 素类 各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特 点、临床应用及主要不良反应 掌握 3.其他β －内酰胺 类 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复 方制剂；亚胺培南、氨曲南的药理作用特点及应用 了解【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 （一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素） 【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；
3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应（PAE）时间为6～12h（短）； 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阳性杆菌 革兰阴性球菌 螺旋体 注意：G－杆菌作用较弱！ 1）G球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G－球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 就是没有——G-杆 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应——尤其是过敏性休克 怎么防？ 怎么治？ （1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验——反应阳性者禁用； 更换青霉素批号——应重新做皮试； ④警惕个别人在皮试过程中出现休克——备好抢救药品； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后——观察30min，无反应后方可离去。 （2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生；
抗生素种类: 一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 （六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 β-内酰胺类抗生素: β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效
好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B 有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A 相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构：青霉素G是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性
β-内酰胺类抗生素药 考情分析 【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 （一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素） 【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度； 3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达
到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应时间为6～12h（短）； 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阴性球菌 革兰阳性杆菌 螺旋体 注意：G-杆菌无效！ 1）G+球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G+杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 【临床应用】敏感菌所引起的感染—— 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应，尤其是过敏性休克 怎么防？ 怎么治？ （1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用，更换青霉素批号应重新做皮试；警惕个别人在皮试过程中出现休克； ④备好抢救药品（肾上腺素）； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后观察30min，无反应后方可离去。 （2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生； 3.赫氏反应：治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等，可能危及生命。
抗生素的种类和作用机理 一抗生素的定义： 抗生素（英语：antibiotic）在定义上是一较广的概念，包括抗细菌药、抗真菌药（anti-fungal medication）以及对付其他微小病原之药物；但临床实务中，抗生素常常是指抗细菌药 二抗生素的种类： 由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体不同的抗生素药物或其它活性的一类物质。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种： (一)β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂 (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。 (七)喹诺酮类：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。 (八)硝基咪唑类：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。 (九)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (十)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等. (十一)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。 (十二)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十三)抗结核菌类：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。 (十四)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 三抗生素的作用机理 抗生素等抗菌剂的抑菌或杀菌作用，主要是针对“细菌有而人（或其它高等动植物）没有”的机制进行杀伤，有4大类作用机理： 1）阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下溶胀破裂死亡，以这种方式作用的抗生素主要是β-内酰胺类抗生素。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响。 2）与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌肽等。
β-内酰胺类抗生素的应用 基础医学院 13级临床本科8班 柳智雨201350471 摘要 抗菌药物是防治为生物感染的重要物品。微生物感染，大部分疗效是通过抗菌药物治疗获得的；一般也可通过药物来预防感染，但是如果不合理使用，则难以达到防治目的，而且还可能给患者带来不可知的危害。医疗工作中应对基础学科和密切相关的边缘学科做到融会贯通，使之相互依托，以求起到防治感染性疾病的协同作用。抗菌药物是枪炮、弹药，医疗工作者是指挥官，能否打胜仗、能否治好病人，两者都是关键。本篇综述就从多方面讨论一下临床抗菌药物的应用。 关键词 β-内酰胺类抗生素青霉素头孢菌素 正文 抗菌药物是临床上应用非常广泛的一类药物，可涉及到各个科室。抗菌药物的分类依据不同其名称也不同。根据来源可将抗菌药物分成抗生素和化学合成抗菌药物；根据抗菌效果可以分成抑菌剂和杀菌剂等；本文主要是按照药物的化学结构分类来介绍代表药或最常用药在临床上的应用的。 细菌细胞的基本结构为细胞壁、细胞膜、细胞浆（含核糖体、质粒、线粒体等）及核质。不同抗菌药物分别可作用于不同环节，与细菌细胞基本结构发生作用，影响其功能和合成，发挥抗菌作用。基本机制就是1.干扰细菌细胞壁合成，2.损伤细胞膜，3.影响细菌蛋白质合成，4.抑制细菌核酸合成，5.其他机制例如抑制细菌核酸代谢。 β-内酰胺类抗生素是指化学结构式中含有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。此类抗生素通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，感染细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，其抗菌效能与本类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞壁及胞质膜的通透能力以及作用靶位PBPs的亲和力有关。药效特征呈时间依赖性，治疗的关键在于维持血药浓度高于MIC的时间。 1.青霉素类抗生素具有高效、低毒、价格便宜等特点，目前仍是临床上广泛应用的抗生素之一。 【适应症】青霉素V对酸稳定，可口服。抗菌效果较青霉素差，适用于敏感格兰阳性球菌引起的轻症感染。 耐酶青霉素类抗菌谱与青霉素相仿，但对青霉素酶稳定，主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染，如败血症、脑膜炎等。 广谱青霉素类使用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染和胃肠道感染等。其中氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。 【过敏问题】此类药物易发生过敏反应，无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类药物过敏史、其他药物过敏史以及过敏性疾病史，必须先做青霉素皮肤试验。过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并
抗生素种类： 一）禺内酰胺类：青霉素类和头抱菌素类的分子结构中含有伕内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins ）、单内酰环类（monobactams），俟内酰酶抑制剂（Blactamadeinhibitors）、甲氧青霉素类（methoxypeniciuins）等。 （二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 （六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 （十）具有免疫抑制作用的抗生素如环抱霉素。 B内酰胺类抗生素： B■内酰胺类抗生素（B-lactams）系指化学结构中具有B■内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头抱菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环B■内酰胺类等其他 非典型B内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 各种B -内酰胺类抗生素的作用机制： 各种B-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins ，PBP9，从而阻碍细胞壁粘肽合 成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受B -内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是 B -内酰胺类药的 作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对B -内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs PBP1A PBP1BW细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头抱噻吩等与PBP1A PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长
: 抗生素种类近年来内酰胺环。青霉素类和头孢菌素类的分子结构 中含有β-一）β-内酰胺类：-β）、单内酰环类(monobactams)，又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。内酰酶抑制剂（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。乙酰螺旋霉素、白霉素、临床常用的有红霉素、无味红霉素、（五）大环内脂类：麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆（六）作用于G+ 菌肽等。 菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、（七）作用于G 利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 D、博莱霉素、阿霉素等。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。: 内酰胺类抗生素β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床--lactams） 系指化学结构中具有ββ-内酰胺类抗生素（β内酰胺类等其他-最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好-非典型β特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种 临本类药化学结构，的优点。床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs 数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细
抗生素种类及作用和机制
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抗生素种类: 一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(ｔｈienａmycins）、单内酰环类(monoｂacｔａms),β-内酰酶抑制剂(β-ｌaｃtaｍadeinhibitor ｓ)、甲氧青霉素类(methoxypeｎｉciuins)等。 (二）氨基糖甙类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素,如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 β-内酰胺类抗生素: β-内酰胺类抗生素（β-lactａｍs）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,包括临床最常用的青霉素与头孢菌素,以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白（penici ｌlｉｎbindｉｎg ｐｒoteiｎs,PＢPｓ），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响,因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPｓ的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-１。各种细菌细胞膜上的PＢPs数目、分子量、对β－内酰胺类抗生素的敏感性不同,但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PＢPs，PBＰ１A，PBP1B与细菌延长有关,青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B 有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制,并溶解死亡，ＰBP2与细管形状有关,美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南)能选择性地与其结合,使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。ＰBP3功能与PＢP1Ａ相同,但量少，与中隔形成，细菌分裂有关,多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBＰ1和（或)PBＰ3结合,形成丝状体和球形体,使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。ＰＢP1，2,3是细菌存活、生长繁殖所必需，ＰＢP４，５,6；与羧肽酶活性有关,对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构:青霉素Ｇ是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。19５9年以来人们利用青霉素的母核６-氨基青霉烷酸(6-ＡPA),进行化学改造，接上不同侧链,合成了几百种“半合成青霉素”,有许多已用于临床,常用青霉素的化学结构和药理特性。 青霉素
一抗生素的定义： 抗生素（英语：antibiotic）在定义上是一较广的概念，包括抗细菌药、抗真菌药（anti-fungal medication）以及对付其他微小病原之药物；但临床实务中，抗生素常常是指抗细菌药 二抗生素的种类： 由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体不同的抗生素药物或其它活性的一类物质。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种： (一)β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂 (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。 (七)喹诺酮类：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。 (八)硝基咪唑类：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。 (九)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (十)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等. (十一)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。 (十二)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
精品文档 . 抗菌药物的作用机制主要是通过干扰病原体的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭病原体的作用。 一、抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，是人体细胞所不具有的。它是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与宿主相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan ），又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。革兰阳性菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约50%～80%，菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物，故菌体内渗透压高。革兰阴性菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%～10%，类脂质较多，占60%以上，且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同，在肽聚糖层外具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障。革兰阴性菌的外膜能阻止penicillin 等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶的进入，从而保护外膜内侧的肽聚糖。 青霉素类（penicillins ）、头孢菌素类（cephalosporins ）、磷霉素（fosfomycin ）、环丝氨酸（cycloserine ）、万古霉素（vancomycin ）、杆菌肽（bacitracin ）等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。Penicillins 与cephalosporins 的化学结构相似，它们都属于β-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins ，PBPs ）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。 二、改变胞浆膜的通透性 多肽类抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损；抗真菌药物制霉菌素（nystatin ）和两性霉素B （amphotericin ）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。 三、抑制蛋白质的合成 细菌核糖体的沉降系数为70S ，可解离为50S 和30S 两个亚基，而人体细胞的核糖体的沉降系数为80S ，可解离为60S 和40S 两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。 细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段： ①起始阶段：氨基苷类（aminoglycosides ）抗生素阻止30S 亚基和70S 亚基合成始动复合物的形成；②肽链延伸阶段：四环素类（tetracyclines ）抗生素能与核糖体30S 亚基结合，阻止氨基酰tRNA 在30S 亚基A 位的结合，阻碍了肽链的形成，产生抑菌作用;③终止阶段：氨基苷类（aminoglycosides ）抗生素阻止终止因子与A 位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链，因而具有杀菌作用。 四、影响核酸代谢 喹诺酮类（quinolones ）抑制DNA 回旋酶(gyrase)，从而抑制细菌的DNA 复制和mRNA 的转录；利福平（rifampicin ）特异性地抑制细菌DNA 依赖的RNA 多聚酶，阻碍mRNA 的合成;核酸类似物如抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir ）等抑制病毒DNA 合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。 五、影响叶酸代谢 细菌不能利用环境中的叶酸（folic acid ），而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，磺胺类（sulfonamides ）和甲氧苄啶（trimethoprim ）可分别抑制folacin 合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于folacin 缺乏，细菌体内氨基酸、核苷酸的合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。抗结核药对氨基水杨酸（para-aminosalicylic ）竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖。 Ж－２ β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类(β-lactams)抗生素是临床上最常用的抗菌药物。它们的化学结构中均含有β-内酰胺环，最为常用的是青霉素类（penicillins ）和头孢菌素类（cephalosporins ），近年来还开发了一类非典型的β-内酰胺类抗生素，如碳青霉烯类（carbapenems ）、头霉素类（cephamycin ）、氧头孢烯类（oxacephems ）及单环β-内酰胺类（monobactamic acid ）。它们的共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，共同特点是除了对革兰阳性菌、阴性菌有作用外，还对部分厌氧菌有抗菌作用，具有抗菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好
第一节β-内酰胺类 基本结构特征： （1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类） （2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性 两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。 青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。 酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。 （5）都具有旋光性， 青霉素：2S、5R、6R 头孢霉素：6R、7R （6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质 一、青霉素及半合成青霉素类 （一）青霉素钠 母核上3个手性碳2S,5R,6R 1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 2、性质不稳定： 内酰胺环不稳定 酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏 （1）不耐酸不能口服 （2）碱性分解及酶解 （3）半衰期短 解决办法有三种： ①排泄快，与丙磺舒合用 ②羧基酯化，缓慢释放 ③与胺成盐延长时间 （4）过敏反应 生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原 过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基
交叉过敏，皮试后使用！ 青霉素的缺点： ①不耐酸，不能口服 ②不耐酶，引起耐药性 ②抗菌谱窄 3、发展半合成青霉素（词干西林）： （1）耐酸青霉素 6位侧链具有吸电子基团 （2）耐酶青霉素 侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻 （3）广谱青霉素 侧链引入极性大的基团，如氨基 半合成青霉素 （二）氨苄西林 化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物 4个手性碳，临床用右旋体 （1）性质同青霉素，可发生各种分解 （2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性） （3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素 （三）阿莫西林
抗生素的分类及性质 1.多肽类性质：不易产生抗药性，不易与人用抗生素发生交叉耐药性。属于此类抗生素的主要有杆菌肽锌、黏杆菌素、维吉尼亚霉素、硫肽霉素、持久霉素、恩拉霉素和阿伏霉素等。 2.四环素类性质：四环素类抗生素为广谱抗生素，连续低浓度投药有好的促生长效果，但因四环素类抗生素属人畜共用抗生素，易产生抗药性。四环素类抗生素是四环素、土霉素和金霉素等抗生素的总称，均由链霉菌发酵产生。 3.大环内酯类性质：此类抗生素类是利用放线菌或小单孢菌产生的具有大环内酯环的抗生素的总称，因含有氨基糖而呈碱性。该类抗生素对革兰氏阳性菌，一些革兰氏阴性菌，耐青霉素的葡萄球菌，支原体都有抑制作用。同类中不同的产品生物活性有很大差别，如十六环大环内酯类抗生素生物活性最强，对多种耐药细菌有抗药活性。此类抗生素主要从肠道中吸收，能产生交叉耐药性，主要包括泰乐菌素、北里霉素、红霉素、螺旋霉素。 4.含磷多糖类性质：此类抗生素对革兰氏阳性菌的耐药菌株特别有效。常用的有黄霉素和大碳霉素。 5.聚醚类抗生类性质：聚醚类抗生素抗菌谱广，具有离子运输的作用。常用的有莫能菌素、盐霉素、拉沙里霉素和马杜霉素。 6.氨基苷类性质：氨基苷类抗菌谱广属静止期杀菌剂，但对革兰氏阴性菌作用强，对结核杆菌有效。抗菌机制：药物进入菌体细胞内与核糖体30S亚基结合通过阻碍蛋白质合成，启动及干扰信使核糖核酸的释译与“校对”过程而抑制蛋白质的合成。此类抗生素一种是抗菌性抗生素如新霉素，状观霉素和安普霉素；一种是驱线虫性抗生素，如越霉素A和潮霉素B 7．内酰胺类：这是品种最多，用得最多、最广的一类，此类包括两部分。
①青霉素：青霉素对大多革兰阳性菌，革兰阴性球菌、螺旋体有效。抗菌原理：呈现抑制转肽酶的转肽作用，阻碍黏肽合成的交叉联结过程，造成细胞壁缺损，由于敏感菌体内渗透压高，使水分不断内渗以至菌体膨胀，促使细菌裂解而死常用的品种有青霉素钠、青霉素钾、氨苄西林钠、阿莫西林、哌拉西林、青霉素V钾等。 ②头孢菌素：常用品种有头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢拉定、头孢曲松钠等。头孢菌素：第一代对革兰阳性菌作用强，对耐青霉素的金葡菌有效。第二代对革兰阴性菌作用强，第三代对厌氧菌及革兰阴性菌作用强，对革兰氏阳性菌不及第一二代。但对β-内酰胺酶更稳定。第四代为广谱，高效抗菌剂。 其他单一抗生素简介： 庆大霉素对多数阴性杆菌有杀灭作用，对阳性菌如耐青霉素的金葡萄菌及肺炎支原体也有效。 阿米卡星突出的特点对多种氨基苷类抗生素纯化酶稳定，主要用于对其他氨基苷类耐药菌的感染。 氯霉素为广谱抗生素，速效抑菌剂对革兰氏阴性杆菌作用强。 其他主要抗细菌的抗生素：常用的有去甲万古霉素、磷霉素、卷曲霉素、利福平 补充： 青霉素和杆菌肽能阻碍细菌细胞壁的合成；多肽类抗菌素可破坏细菌的质膜；氯霉素、链霉素等可抑制蛋白质的合成或干扰核酸的合成等。有的抗菌素作用范围小，如青霉素只对革兰氏阳性细菌有效，叫做狭谱抗菌素。有些抗生素作用范围较广，如四环素对多数细菌均有抑制作用，称做广谱性抗生素。 1．通常革兰氏阳性菌不容易产生耐药性，而革兰氏阴性菌较