原发灶不明癌丨基因组时代下，原发灶不明癌之谜可以解开？
还是依然存在？
现有癌症诊疗体系中，明确原发部位仍是进行标准化治疗的基础，但是，在临床上仍有3~5%的癌症是无法确定原发部位的，他们称之为原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，CUP）。
原发灶不明癌（CUP），是指一类经病理学诊断确诊为转移性，但是经过详细检查和评估仍无法明确原发部位的癌症，是最常见的十大癌症之一，死亡率位列第4。1
▲ 原发灶不明癌：癌细胞已在体内扩散，但原发灶不明
随着生物技术在医学领域的快速发展和人们在细胞分子水平对肿瘤发病机制认识的深入，肿瘤诊疗已经进入了全新的基因组时代。
那么，
在基因组时代下，
原发灶不明癌之谜可以解开？
还是依然存在？
太长不想读版：
基因组时代下，可以为我们揭开原发灶不
明癌的（部分）面纱，但是，原发灶不明癌之
谜依然存在！仅使用全面的分子谱分析结果来
管理CUP 的最佳治疗方法还为时过早。未来，
随着影像学、组织病理和分子诊断技术的进步，
不同检测手段有机结合、相互补充，将推动
CUP 临床诊断的不断发展，帮助更多的患者
明确原发部位，从而实现癌症的精准治疗。
在美国，原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，以下简称为CUP）将占2019年所有诊断癌症的2％左右（或约31,500例）。总体而言，其发病率估计约为所有肿瘤的 3％至5％，它是发达国家最常见的10种肿瘤之一。尽管多年来诊断为CUP的癌症比例已经下降，但这些恶性肿瘤仍然难以治疗，并且预后通常较差。2
大多数诊断为CUP的患者存在转移性疾病，通常发生在肝脏，肺部，骨骼和淋巴结中。通过尸检发现的大多数CUP患者的原发灶肿瘤不到1cm（无法通过现有技术检出），目前还不能确定导致癌症从如此小的部位扩散或传播的机制。3
研究人员在对尸检研究结果的全面审查中，发现 844例原发灶不明癌的病例中，73%的病例在尸检后能确定原发肿瘤的解剖学起源。原发灶的部位最常见于肺部（27％），胰腺（24％），肝胆系统（8％）和肾脏（8％），其他部位位于肠道，生殖系统和胃部等。4
▲原发灶不明癌患者的尸检结果
临床肿瘤诊断技术在过去几十年中有了很大的改进与提高，但是，原发灶不明癌（CUP）的起源鉴定还是临床挥之不去的问题，如果能够明确肿瘤的原发部位，有助于临床医生制定针对性的治疗方案，同时缓解患者的消极情绪。
研究发现，转移灶肿瘤的基因表达谱与转移部位组织的基因表达谱存在差异，而与其原发部位组织的基因表达谱更相似，因此提示肿瘤在其发生、发展、转移的过程中，始终保留其组织起源的基因表达特征。
因此，根据这一原理，有些公司或研究人员开发了基因表达谱（Gene Expression Profiling ，以下简称为GEP）的方法来鉴定肿瘤原发部位（临床研究使用最多的是用RT-PCR法检测92个基因的表达谱情况，准确率达到87%5，CancerTYPE ID; bioTheranostics, San Diego, CA），并通过NGS基因检测技术寻找特异基因突变的可用靶向药物，进而帮助指导患者的临床治疗决策。
▲ 原发灶不明癌的已上市GEP产品
在许多临床研究中，GEP检测（也称为分子癌症分类器检测）已经显示出比免疫组化（IHC，不同类型的细胞表达不同的蛋白标志物，并且表达强度不同）染色更准确鉴定原发性癌症类型的优势，在某些情况下，这些鉴定结果允许对CUP患者使用特异性的基因突变靶向治疗，而不是无效的经验性化疗。（对于大多数CUP患者，推荐的治疗包括经验性化疗，通常采用紫杉烷/铂或吉西他滨/铂方案）
▲ 原发灶不明癌的IHC鉴别诊断标志物
1是什么让这些肿瘤（原发灶不明癌）难以诊断？
① 可能原发肿瘤很小，生长缓慢，通过现有的影像学或其他检测技术检测不能发现；
② 转移的肿瘤细胞可能改变了外观，因此可能不再像原发部位的肿瘤（即分化差或未分化）；
③ 原发灶被人体的自身免疫系统消除了；
④原发肿瘤在手术中被切除，而医生并不知道这是肿瘤（未做组织学检查）。
2为什么要鉴定肿瘤原发部位？有什么意义？
① 原发灶不明癌的治疗主要以经验性化疗为主，患者预后普遍较差，所以需要明确原发部位；
② 准确地了解肿瘤原发部位及组织类型，即可按照原发肿瘤的类型进行治疗，有助于医生选择最合适的治疗方案；
③ 病人可受惠于：减少重复的检测、检查、影像、活检等；有机会进入适当的临床试验；评估癌症的家族风险。
3FDA有批准组织溯源基因检测产品吗？
有的，美国食品和药物管理局（FDA）唯一批准的就是CGI公司的组织起源检测产品： Tissue of Origin®（Pathwork），它是可医疗报销的基因检测产品。6
▲ CGI官网：FDA唯一批准的组织溯源产品
Tissue of Origin® （TOO）是一种基于微阵列的基因表达临床检测，通过分析肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织基因组信息
识别肿瘤起源。这种检测可作为转移性、低分化或未分化癌症分类的参考。TOO检测2000个基因，涵盖15种最常见的肿瘤类型（58种亚型，90%的实体瘤）。
▲ TOO的检查流程
4组织可以溯源，血液是否也可以？
2019年5月14日，GRAIL公司宣布，该公司开发的基于NGS技术的液体活检测试获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。
同时，在2019 ASCO年会上，GRAIL公司公布使用甲基化技术优化的NGS液体活检测试在检测癌症并且判断其组织起源方面的表现。公布的摘要显示：这一液体活检在166名患者的血样中能够以87%的准确性判断出肿瘤的组织起源。判断乳腺癌的准确率达到96%，肺癌为88%，肝癌为90%，胰腺癌为100%。7
所以，现在通过组织和血液均可以判断肿瘤的组织起源，并且准确率较高。
5原发灶不明癌之谜是否依然存在？
目前尚缺乏证据来证明GEP检测后可以改善肿瘤患者的生存率，现在，还需要更多来自多中心临床大型试验的数据来描述CUP亚型，并衡量分子分析和基因位点特异性治疗对患者预后的影响。8这意味着，
至少目前，
CUP在临床来说仍是个谜！
美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）CUP 临床实践指南小组对 NCT00737243 的临床研究结论显示：使用分子检测的临床益处仍未确定，尚缺乏可靠的结果数据。（CUP研究的首席研究员John D. Hainsworth 医师表示，由于没有大规模的随机试验，该小组的怀疑是可以理解的）8 2018年ASCO的《未知原发部位癌症：精准医疗时代的新治疗范式》建议，仅使用全面的分子谱分析结果来管理CUP的最佳治疗方法还为时过早。在实践中，分子分析尚未提供明确的指导。CUP的治疗，必须将大量线索放在一起，识别各种疾病表型以及病理学和影像学得出一个合适的假定原发灶并根据它来进行治疗，它要求你在患者的临床病史和表型中进行大量的搜索。3
日本研究人员最近公布了一项随机试验（UMIN000001919）的结果，该试验显示GEP指导的部位特异性治疗并未改善生存率。
II期多中心试验比较了位点特异性治疗与卡铂和紫杉醇（PC）经验治疗的结果，随机分配了130名患者。通过微阵列分析对101名可评估的先前未治疗的患者进行分子谱分析。该研究发现，针对特定治疗的1年生存率较低，为44.0％，而经验性PC治疗为54.9％（P=.264）。
针对特定部位治疗的中位OS和PFS分别为 9.8个月和 5.1个月，而经验性PC治疗的中位OS和PFS分别为 12.5个月和 4.8个月。9基因组时代下，可以为我们揭开原发灶不明癌的（部分）面纱，但是，原发灶不明癌之谜依然存在！仅使用全面的分子谱分析结果来管理CUP的最佳治疗方法还为时过早。未来，随着影像学、组织病理和分子诊断技术的进步，不同检测手段有机结合、相互补充，将推动CUP 临床诊断的不断发展，帮助更多的患者明确原发部位，从而实现癌症的精准治疗。
附：
中国的一项“组织起源指导治疗不明原发性癌症患者”的试验（NCT03278600）正在进行，该试验通过一个90基因 panel 对组织
进行起源分析，计划招募172名参与者。10
▲组织起源指导治疗不明原发性癌症患者
参考资料：
1.陈金影，徐清华，原发灶不明转移癌的临床诊断，分子诊断与治疗杂志 2016 年 3 月第8卷第2期
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Occult Primary, version 2.2019. National Comprehensive Cancer Network website. https://www.doczj.com/doc/ff19253569.html,/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf. Published January 23, 2019. Accessed June 10, 2019.
3.Hainsworth JD, Greco FA. Cancer of unknown primary site: new treatment paradigms in the era of precision medicine. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:20-25. doi: 10.1200/EDBK_10001
4.
4.Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N. Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer. 2007;43(14):2026-2036. doi: 10.1016/j.ejca.2007.06.023.
5.Erlander Mark G,Ma Xiao-Jun,Kesty Nicole C et al. Performance and clinical evaluation of the 92-gene real-time PCR
assay for tumor classification.[J] .J Mol Diagn, 2011, 13: 493-503.
6./laboratory-services/specialty-tests/too-tissue-of-origin-test/tissue-of-origin-faqs/
7.GRAIL Announces Positive New Data with Multi-Cancer Early Detection Blood Test from CCGA Study. Retrieved May 31, 2019, from /press-releases/grail-announces-positive-new-data-with-multi-cancer-early-detection-blood-test-from-ccga-study/
8./publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-13/primary-cancer-mysteries-persist-even-in-the-genomic-era
9.Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, et al. Randomized phase II trial comparing site-specific treatment based on gene expression profiling with carboplatin and paclitaxel for patients with cancer of unknown primary site. J Clin Oncol. 2019;37(7):570-579. doi: 10.1200/JCO.18.00771.
10./ct2/show/record/NCT03278600
Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版) 中国医师协会肿瘤医师分会 原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例，发病率为73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性26.7万例，发病 率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位。2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位。 国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库（SEER）显示，在初诊时约57％的肺癌患者已经发生了远处转移。 因此，Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来 肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于 遗传特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在Ⅳ期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。 近年来以细胞程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD1）和程序性死亡受体-配体1（protrammed cell death-linand 1,PD-LI）为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得令人瞩目的成果。 为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国 Ⅳ期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会在《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识（2016年）》的基础上，组织专家制定了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2020年版）》。 一、临床表现 Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、
循环肿瘤细胞（CTC）检测 一、什么是循环肿瘤细胞（CTC）？ 循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，CTC）是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称，因自发或诊疗操作从实体瘤病灶（原发灶、转移灶）脱落，进入外周血循环的肿瘤细胞。 CTC非常稀少，每毫升血液中109血细胞只有几个CTC。大部分CTC在进入外周血后会发生凋亡或被吞噬，少数能够逃逸并发展成为转移灶，增加恶性肿瘤患者的死亡风险。 二、肿瘤的发生及检测诊断 全国肿瘤登记中心发布的2015年年报显示，2011年我国新增癌症病例约337万例，比2010年增加28万例——这相当于每分钟有6人被诊断为癌症。然而，令人担忧的是这样的情势似乎仍未到达峰顶，未来可能还会不断增加。 美国约翰-霍普金斯大学Kinmel 癌症中心的Bert-Vogelstein 等专家在2013年3月份的一篇综述文章中写道：在今年将死于癌症的一百万人里，绝大部分是因为他们的癌症没有在发生、发展的前90%的时间内被发现。因此，我们需要明确一点：癌症是一种慢性病，它只是被突然发现，并非是突然发生的。我们需要尽可能早的发现它，从而提高治愈率。 伴随肿瘤的发生过程，肿瘤细胞的大小也随之增大。传统方法诊断出癌症的时候，大部分已经是晚期。晚期癌症的治愈率极低，其五年生存率也很低。在肿瘤的发生过程中，早期到中期之间是最佳治疗期，因此，如果在早期就可以发现肿瘤的存在，必然可以提高治愈率。临床癌症研究（Clinical Cancer Research）杂志上发表的荟萃分析（Meta-analysis）证实CTC
在乳腺癌预测中的价值，结果表明早期和转移性乳腺癌患者的循环肿瘤细胞CTC检测是一个稳定的预测和预后工具。 如果将肿瘤易感性基因检测和循环肿瘤细胞检测完美结合，那么能够将肿瘤的早期发现率提高数倍。肿瘤易感性检测是对未来可能患有癌症的一种风险预测。如果风险等级高，除了改变生活方式外，还可以定期做循环肿瘤细胞检测，即CTC检测，而且检查频率可以适当增加，每2-3个月检查一次，从而达到实时监控的目的。 三、CTC 检测临床意义有哪些？ CTC 检查的临床意义主要表现在体外早期诊断，血液中肿瘤在1mm时，即可检出CTC，抓住最佳治疗期；另外还可以进行预后判断，根据治疗前后CTC个数判断预后与存活时间，制定最佳治疗方案；此外，还有肿瘤复发检测、耐药性检测、化疗药物的疗效评价以及新药的研发等。 四、哪些人需要做CTC检测？ 1. 普通健康人：通过检查血液中是否存在循环肿瘤细胞来早期检测肿瘤的发生，建议每年检测一次，以期在肿瘤萌芽阶段就能检测到，从而保证早期治愈率。 2. 肿瘤易感人群：有癌症家族史人群，患有HPV阳性、慢性肝炎、慢性胃炎、慢性肠炎等人群，长期吸烟者，经常接触有毒有害物质者，生活压力大、精神高度紧张的亚健康人群，以及基因检测肿瘤易感性风险等级高者，建议每3个月或者半年检测一次。 3. 癌症患者：已经确诊的癌症患者，通过CTC计数，用于预后判断、疗效评价、复发检测等；通过CTC单细胞基因组分析，选择精准治疗方案，实现真正的液体活检。
八年制内科学原发性肝癌 原发性肝癌(primary carcinoma of liver)是指发生在肝细胞或肝内胆管细胞的癌肿，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌中的绝大多数，胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)不足5%。本病恶性程度高，浸润和转移性强，远期疗效取决于能否早期诊断及早期治疗，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)和影像学检查相结合是早期诊断的主要辅助手段。 【流行病学】 近年来原发性肝癌的发病率在全球范围内均有增加趋势，居恶性肿瘤的第5位，死亡率位居恶性肿瘤的第3位。我国是肝癌的高发国家，肝癌病例约占全球的55%，死亡率仅次于肺癌，位居第二。 肝癌的发病率在不同地域间具有明显差异。东亚的发病率最高，其次为非洲撒哈拉地区、东南亚和南欧，而北欧及美洲的发病率最低。国内沿海高于内地，东南和东北高于西北、华北和西南，其中江苏启东、福建同安、广东顺德、广西扶绥是高发区。男：女比例为2.7：1。 【病因和发病机制】 原发性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素协同作用的结果。根据流行病学的调查，多认为与以下易患因素有关。 (一)病毒性肝炎 病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型和丙型肝炎最为常见。由于不同国家和地域病毒性肝炎的流行病学不同，故原发性肝癌患者肝炎病毒的检出率不同。我国肝癌患者中HBV的检出率髙达90%，而在欧美及日本等HCV感染的高发国家及地区，肝癌患者的HCV检出率高。 HBV的致癌机制复杂，目前多认为是由于HBVDNA与宿主DNA的整合、HBV游离复制型缺陷病毒的存在以及HBV的某些基因产物使宿主基因组丧失稳定性，激活或抑制包括癌基因和抑癌基因在内的细胞生长调控基因的表达，进而促进肝细胞癌变。HCV的致癌机制不同于HBV，其可能是通过表达基因产物间接影响细胞的增殖分化而诱发肝细胞恶变。基因1型HCV感染者较其他基因型感染者更易发生肝癌;HBV/HCV重叠感染或合并HIV感染者发生肝癌的风险性明显增加;血清肝炎病毒检测值长期处于高水平者更易发展为肝癌。 (二)肝硬化 存在不同原因所致肝硬化是大多数肝细胞癌的共同特征，约70%的原发性肝癌发生在肝硬化的基础上，且多数是慢性乙型和慢性丙型肝炎发展而成的结节型肝硬化。有调查表明平均每年约有3%?6%的乙型肝炎肝硬化和1%?7%的丙型肝炎肝硬化患者发展为肝癌。抗病毒治疗有助于阻止慢性乙型和丙型肝炎进展为肝硬化，不过一旦形成肝硬化，即使采用规范的抗病毒治疗，其仍有进展为肝癌的风险。 酒精性肝硬化合并HBV、HCV感染者发生肝癌的风险性更大。 (三)黄曲霉毒素污染 黄曲霉毒素至少有13种亚型，其中黄曲霉毒素B1(AFB1)的毒性最强。流行病学资料表明食物中AFB1的含量与肝癌的发生率呈正相关。非洲、亚洲中部及东南部既是HBV的高流行区，又是粮油及食品受AFB1污染较重的地区，两个危险因素在原发性肝癌的发生与发展中发挥协同作用，故上述地域的肝癌发生率较高。 AFB1是一种前致癌物质，其在肝脏先经微粒体中CYP450酶系代谢，然后再经谷胱甘肽转移酶和其他n相酶类降解而完成生物转化过程。谷胱甘肽转移酶Ml(GSTM1)基因在遗传上的多态性导致不同个体对摄入AFB1生物转化能力的差异。生活在AFB1高污染地区并存在GSTM1纯合子缺失者发生肝癌的危险性增加。 (四)家族史及遗传因素
【226】原发灶不明的转移癌的诊断和治疗 原发灶不明的转移癌是一类经详细检查后肿瘤原发部位仍不清楚的异质性肿瘤。过去的四十年里，我们对于原发灶不明的转移癌的认识有了重大转变。 首先，影像学技术的进步使我们对原发灶不明的转移癌的诊断变得更为自信。再者，组织病理结果，扩散类型和血清标志物能够区分出一些预后明显良好的原发灶不明的转移癌亚群。最后，随着新的免疫组化标志物的出现和诊断性病理检查的进步，我们可以根据肿瘤的免疫组化的类型确定其组织来源，从而假定原发灶不明的转移癌的原发灶。 另外，最新研究主要是蛋白质组学和基因组学在原发灶不明的转移癌中的应用。 原发灶不明的转移癌一度被视为特殊类型的肿瘤，人们假设，无论其来源是什么，原发灶不明的转移癌的生物学特性相同，临床都表现为快速进展和播散。 来自德克萨斯大学的Varadhachary博士在NEJM上发表了一篇综述，回顾了过去三十年中所有II期实验性试验的研究结果，目的是在假设临床表现的差异对治疗方案或生存没有重大影响的前提下，探索出有效的适用于所有原发灶不明的转移癌的标准化疗方案。 随着对肿瘤生物学特异性的了解加深，我们对原发灶不明的转移癌的认知也有了变化。人们现在认为，原发灶不明的转移癌的特征与其假定来源肿瘤相同，采用已知肿瘤的处理方案治疗某些原发灶不明的转移癌的亚型能够获益。原发灶不明的转移癌甚至可以作为根据患者基因突变选择个性化治疗的标志。
还不清楚有哪些生物学事件可以导致无法确定转移癌的原发部位。研究发现原发灶不明的转移癌中出现的染色体异常，微血管密度，非整倍体和基因过表达都不具有特异性。 一项研究通过基因测序发现原发灶不明的转移癌患突变率很低（18％），磷脂酰肌醇3- 激酶，PI3K-AKT通路，MEK途径，受体及下游效应分子突变分析也并未发现新的突变。此外，要开展临床试验证实原发灶不明的转移癌与其类似来源的转移性疾病临床表征相同也存在很大的障碍。 临床评估 CT扫描 国家综合肿瘤中心和国家健康机构临床影像学指南推荐，在没有禁忌症的情况下，基线胸部、腹部、骨盆增强电脑断层扫描（CT）是原发灶不明的转移癌的检查标准。 目前，表现为孤立腋窝淋巴结腺癌病变的妇女如果乳房X光和超声的检查结果均为阴性，应进行乳房磁共振成像（MRI）检查。MRI 检查没有发现乳腺肿块的患者乳房切除术发现肿瘤的概率极低。 有创检查如纤支镜，胃镜，肠镜等仅适用于有临床症状且影像学和病理异常能够提示肿瘤来源的患者，无临床症状，临床和病理学未见异常的患者不适合使用有创检查以确定肿瘤来源。 PET-CT检查 肾功能不全或不能摄碘的患者可使用正电子发射断层造影（PET）
第二十章癌基因、抑癌基因与生长因子 一．癌基因(oncogene)：细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。 原癌基因(pro-onc)：存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因(c-onc)。 二.病毒癌基因（V-onc）：存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构 成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 反转录病毒的基因组整合到细胞的原癌基因附近时，通过复杂的重排和重组，可将细胞的该原癌基因转导到自己的基因组内，使原来的野生型病毒成为携有转化基因的病毒。在转导过程中，新获得的细胞癌基因常取代了部分或全部的原来的病毒基因(gag，pol，env)使这种具有致癌能力的RNA病毒成为一种缺陷型。以致它们的繁殖须依靠细胞内的同时感染的野生型辅助病毒(helper virus)提供必要的蛋白。V-onc一般地均较相应的C-onc有强得多的转化能力。 三．细胞癌基因：是维持细胞正常功能的重要成分。在控制细胞生长分化中起重要作用，只有当它的结构或调节区域发生变化，使其被激活，影响了正常生物功能时，才使得细胞发生转化，发生癌变。 1.特点：广泛存在于生物界；基因序列高度保守；维持正常生理功能、调控细 胞生长和分化起重要作用；被激活后，导致正常细胞癌变。 2.家族分类：src家族（产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号 的转导）、ras家族（编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平的调节）、myc家族（编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转录的作用）、sis家族（编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖）、myb家族（核内转录因子）。 四.癌基因活化的机制: 1.获得启动子与增强子:逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端 重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。 2.染色体易位:在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来 无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。 3.原癌基因扩增:细胞周期中DNA复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。 4.点突变:原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换——点 突变(point mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。 5.结果：出现新的表达产物，出现过量的正常表达产物，出现异常、截短的表 达产物。 五.原癌基因的产物与功能： 1.细胞外生长因子：作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过 蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。 2.跨膜的生长因子受体：接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质 结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。
原发灶不明癌丨基因组时代下，原发灶不明癌之谜可以解开？ 还是依然存在？ 现有癌症诊疗体系中，明确原发部位仍是进行标准化治疗的基础，但是，在临床上仍有3~5%的癌症是无法确定原发部位的，他们称之为原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，CUP）。 原发灶不明癌（CUP），是指一类经病理学诊断确诊为转移性，但是经过详细检查和评估仍无法明确原发部位的癌症，是最常见的十大癌症之一，死亡率位列第4。1 ▲ 原发灶不明癌：癌细胞已在体内扩散，但原发灶不明 随着生物技术在医学领域的快速发展和人们在细胞分子水平对肿瘤发病机制认识的深入，肿瘤诊疗已经进入了全新的基因组时代。 那么， 在基因组时代下， 原发灶不明癌之谜可以解开？ 还是依然存在？
太长不想读版： 基因组时代下，可以为我们揭开原发灶不 明癌的（部分）面纱，但是，原发灶不明癌之 谜依然存在！仅使用全面的分子谱分析结果来 管理CUP 的最佳治疗方法还为时过早。未来， 随着影像学、组织病理和分子诊断技术的进步， 不同检测手段有机结合、相互补充，将推动 CUP 临床诊断的不断发展，帮助更多的患者 明确原发部位，从而实现癌症的精准治疗。 在美国，原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，以下简称为CUP）将占2019年所有诊断癌症的2％左右（或约31,500例）。总体而言，其发病率估计约为所有肿瘤的 3％至5％，它是发达国家最常见的10种肿瘤之一。尽管多年来诊断为CUP的癌症比例已经下降，但这些恶性肿瘤仍然难以治疗，并且预后通常较差。2 大多数诊断为CUP的患者存在转移性疾病，通常发生在肝脏，肺部，骨骼和淋巴结中。通过尸检发现的大多数CUP患者的原发灶肿瘤不到1cm（无法通过现有技术检出），目前还不能确定导致癌症从如此小的部位扩散或传播的机制。3 研究人员在对尸检研究结果的全面审查中，发现 844例原发灶不明癌的病例中，73%的病例在尸检后能确定原发肿瘤的解剖学起源。原发灶的部位最常见于肺部（27％），胰腺（24％），肝胆系统（8％）和肾脏（8％），其他部位位于肠道，生殖系统和胃部等。4
基于分子指导的原发灶不明肿瘤临床诊治实践的中国专 家共识要点 1.原发灶不明肿瘤指的是无法确定肿瘤起源的恶性肿瘤，占所有肿瘤 患者的2-7%。由于其特殊性和复杂性，对其诊断和治疗一直是临床难题。 2.临床表现无特异性，包括发热、乏力、体重下降等。在初步评估中，须对患者的病史、体检结果、实验室检查结果进行综合分析，初步筛查潜 在原发灶的类型。 3.全身检查是确定患者的原发灶特异性的重要手段，包括胸片、超声、乳腺成像、肠胃镜等多种检查手段。 4.对原发灶不明肿瘤的诊断，首选的方法是组织病理学检查，包括活 检或切除手术。多种组织化学和免疫组化学检查可以帮助确定肿瘤类型和 起源。 5.对于原发灶不明肿瘤的分子筛查非常重要。通过基因测序和基因组 学分析，可以确定肿瘤的特定遗传变化，进一步指导治疗选择。 6.针对原发灶不明肿瘤的治疗策略主要包括手术、化疗、放疗和靶向 治疗。治疗方案需要根据患者的病情、肿瘤特征和患者个体化指导来确定。 7.化疗是原发灶不明肿瘤的主要治疗手段，包括多种化疗药物的联合 应用。药物的选择应根据肿瘤类型、遗传变化和药物敏感性来确定。 8.靶向治疗是近年来用于治疗原发灶不明肿瘤的新方法。通过抑制肿 瘤特定的异常信号通路，可以达到针对性治疗的效果。 9.放疗可以用于局部病灶的治疗，有效控制肿瘤的生长。对于无法手 术切除的患者，放疗也是一种有效的治疗选择。
10.对原发灶不明肿瘤的预后预测和监测，分子标志物在临床中起着重要作用。包括基因变异、蛋白质表达和肿瘤标志物等。 11.临床研究和多学科团队合作是推进原发灶不明肿瘤诊治的重要手段。通过患者队列的建立、临床试验的开展和知识共享，可以不断提高诊治水平。 12.在原发灶不明肿瘤的治疗中，重要的是尊重患者的意愿和权益，提供全面的信息，进行患者教育，并与患者共同制定个体化的治疗计划。 总之，对于原发灶不明肿瘤的诊断和治疗，分子指导是一个非常重要的方法。通过综合运用分子筛查、组织病理学检查和临床评估，可以为患者提供更有效和个体化的治疗方案。此外，临床研究和多学科团队合作也是进一步推动原发灶不明肿瘤诊治的关键。
2020子宫内膜与卵巢原发性双癌的研究进展（全文） 摘要 子宫内膜与卵巢原发性双癌（SEOC）是同期原发于子宫内膜与卵巢的两个独立性肿瘤，临床上虽不多见，但由于现有病理诊断标准的局限性，易误诊为转移性子宫内膜癌或转移性卵巢上皮性癌；然而SEOC 与转移性癌的治疗及预后不尽相同，可能导致过度诊断与治疗。虽然近年来的分子硏究提示，SEOC可能为转移性肿瘤，但对于此类肿瘤"限制性转移"的机制尚无法阐明，也无法解释其较转移性肿瘤预后好的原因，因此，有待进一步硏究证实。本文从近年来SEOC 的诊断、临床病理特征、治疗及预后、SEOC与Lynch综合征的关系等相关研究进展进行综述。 女性生殖系统同期发生两种或两种以上原发性恶性肿瘤的概率为1%~2% ,其中子宫内膜与卵巢原发性双癌（synchronous primary endometrial and ovarian cancer , SEOC ）最常见,占50%〜70% [ 1 ] o 在所有原发性子宫内膜癌患者中约5%同时合并原发性卵巢上皮性癌（卵巢癌），所有原发性卵巢癌患者中约10%合并同期发生的子宫内膜癌[2 ]。SEOC通常局限于子宫与卵巢，且多为低级别肿瘤，因此，被认为是两个独立的原发性肿瘤，而不是转移性子宫内膜癌或转移性卵巢癌。SEOC在临床上并不多见，常被误诊为m期子宫内膜癌伴卵
巢转移或ii期卵巢癌伴子宫内膜转移。然而,SEOC与转移性癌的治疗方案及预后完全不同。因此，区分肿瘤是早期的SEOC还是单癌转移，对于治疗决策的制定以及预后的预测具有重要意义。现结合文献对近年来SEOC的研究进展综述如下。 —、SEOC的病理诊断与分子诊断 (—)SEOC的病理诊断 1985年,Ulbright和Roth［ 3 ］第1次提出了鉴别SEOC与子宫内膜癌伴卵巢转移的病理诊断标准；之后，Scully等［4 ］将其进一步完善，制定了SEOC病理诊断的8项标准： (1 )两个部位的癌灶无直接联系； (2 )通常无或仅有子宫浅肌层浸润； (3 )无淋巴脉管间隙浸润(LVSI )； (4)肿瘤主要局限于卵巢实质和子宫内膜，无卵巢表面浸润； (5 )常伴子宫内膜非典型増生； (6) 肿瘤常局限于原发部位，或仅伴微小转移； (7) 可伴卵巢型子宫内膜异位症； (8 )两处肿瘤的病理类型可相同，也可不同。 大部分SEOC可据此明确诊断，但仍有小部分病例因病灶广泛 或病理特征不典型而无法确诊,尤其当两处癌灶为相同病理类型时， 诊断尤为困难，一定程度上受病理科医师的经验、取材是否 准确及主观判断的影响。目前，由于国际上缺乏更为客观的诊断
大肠原发癌和转移癌组织中肿瘤干细胞的检测与分选 贾茹;孙青 【摘要】Purpose To detect and isolate cancer stem cells ( CSC) in fresh specimens of primary and metastatic carcinoma tissues from 10 cases of colorectal cancer to study the biological functions and mechanisms of migrating cancer stem cells. Methods Suspen-sions of primary and metastatic colorectal cancer cells were labeled with antibodies CD133-PE and CD44-FITC, and then flow cytometry was used to detect and isolate the CD133-PE-positive and CD44-FITC-positive cells. Results There were certain percentages of CD133-positive and CD44-positive cells present in primary and metastatic colorectal cancer and the proportion of CSC in metastatic colorectal cancer was higher than that in primary cancer tissue (P<0.05). Conclusions There are CSC in both primary and meta-static colorectal cancer and the proportion of CSC in metastatic colorectal cancer is significantly higher than that in primary cancer tis-sue, suggesting that CSC play an important role in the metastasis of colorectal cancer.%目的：对10例大肠癌新鲜标本的原发癌组织和转移癌组织中肿瘤干细胞( cancer stem cell, CSC)的含量进行检测并分选,为进一步探讨转移肿瘤干细胞( migrating cancer stem cell, MCSC)的生物功能和机制奠定基础。方法应用流式抗体 CD133-PE和CD44-FITC分别标记大肠癌原发癌组织和转移癌组织细胞悬液,应用流式细胞仪检测CD133-PE和CD44-FITC阳性细胞的含量并对其进行分选。结果在大肠癌原发癌组织和转移癌组织中均存在一定比例的CD133和CD44阳性细胞,转移癌组织中CSC比例高于原发癌组织(P<0.05)。结论大肠癌原发癌组织和转移
Pax2和Pax8在原发性和转移性卵巢癌中的表达 王仁杰1熊小亮2熊丽芳1胡文娟1吴颖虹1刘小景1 333000 【摘要】目的探讨Pax2和PAX8在原发性和转移性卵巢癌中的表达及临床意义。方法回顾性研究31例经手术治疗的卵巢癌患者的临床病理资料，运用免疫组化技术观察PAX2和pax8在卵巢癌中的表达水平，分析表达结果与组织学分级和临床病理参数之间的关系并比较。结果 PAX2和PAX8的表达水平与肿瘤临床分期、组织学分级组间比较有显著差异(P＜ 0.05)，而肿瘤是否有转移无差异(P＞0.05)；不管组织学亚型如何，PAX2染色与PAX8相比，阳性细胞较少，染色强度也较弱。结论 Pax2和PAX8对评估卵巢浆液性腺癌的发生、发展，及判断卵巢癌预后有一定的临床价值。 【关键词】Pax2；PAX8；卵巢原发性癌；卵巢转移癌 1.江西省景德镇市第二人民医院 2.南昌大学医学部病理教研室 PAX2 and PAX8 Expression in Primary and Metastatic Epithelial Tumors of Ovarian Cance Wang renjie1，Xiong xiaoliang2, Xiong lifang1,Hu wenjuan1， wu yinghong1 , liu xiaojing1（1Department of pathology,the second people’s Hospital of Jingdezhen,jiangxi 333000，China；2Department of pathology,Nanchang University,Nanchang，330000，china） 【Abstract】Purpose To investigate the clinical significance of Pax2 and PAX8 in primary and metastatic ovarian carcinomat.Methods Pax2 and Pax8 were examined by immunohistochemistry in 31 samples from primary serous adenocarcinoma and metastatic ovarian carcinomat.The correlation of Pax2 and Pax8 expression with clinical stage, pathological grade of serous adenocarcinoma were analyzed.Results PAX2 and PAX8 expression levels with clinical stage, histological grade were significantly different (P <0.05),While no difference whether the tumor metastasis (P> 0.05);Regardless of how the histological subtype, Compared with PAX2 and PAX8, staining positive cells less staining intensity is weak.Conclusion Pax2 and PAX8 assessing ovarian serous adenocarcinoma, development, and determine the prognosis of ovarian cancer have some clinical value.
2021年子宫内膜与卵巢原发性双癌的研究进展（全文） 一、SEOC的病理诊断与分子诊断 1.SEOC的病理诊断 1985 年，Ulbright 和Roth［3］第1 次提出了鉴别SEOC 与子宫内膜癌伴卵巢转移的病理诊断标准；之后，Scully等［4］将其进一步完善，制定了SEOC病理诊断的8项标准： （1）两个部位的癌灶无直接联系； （2）通常无或仅有子宫浅肌层浸润； （3）无淋巴脉管间隙浸润（LVSI）； （4）肿瘤主要局限于卵巢实质和子宫内膜，无卵巢表面浸润； （5）常伴子宫内膜非典型增生； （6）肿瘤常局限于原发部位，或仅伴微小转移； （7）可伴卵巢型子宫内膜异位症； （8）两处肿瘤的病理类型可相同，也可不同。 大部分SEOC可据此明确诊断，但仍有小部分病例因病灶广泛或病理特征不典型而无法确诊，尤其当两处癌灶为相同病理类型时，诊断尤为困
难，一定程度上受病理科医师的经验、取材是否准确及主观判断的影响。目前，由于国际上缺乏更为客观的诊断标准，因此，临床上仍沿用此诊断标准对SEOC进行诊断。 ２.SEOC的分子诊断 鉴于SEOC传统病理诊断标准的局限性，目前，大部分的分子研究致力于探索可靠的分子检测方法来弥补传统病理诊断的不足，从而对一些疑难病例进行精确诊断。 （1）SEOC子宫与卵巢的癌灶之间的克隆相关性检测：近年来，相关的分子研究主要聚焦于阐明SEOC子宫与卵巢的癌灶之间的克隆相关性。研究发现，子宫和卵巢的癌灶中均出现线粒体DNA特异性突变，表明这两类肿瘤存在克隆相关性，提示其为转移性肿瘤，可协助鉴别SEOC 与单癌转移［5］。Anglesio等［6］通过靶向和外显子组测序也发现，符合病理诊断标准的11例SEOC患者中，有10例子宫与卵巢的癌灶之间存在克隆联系，推测这些肿瘤细胞可能未经历细胞凋亡，即从原发肿瘤组织脱离转移至卵巢组织，并受其特定微环境的制约而无法向卵巢以外的部位转移，此种限制性转移的现象称为“微环境限制”。SEOC的这种特性与卵巢癌沿体腔上皮广泛种植不同，SEOC病灶通常局限，可以通过手术完整切除，且预后较好。最近的1项研究也发现，92％（46/50）的SEOC 具有克隆相关性，其分子图谱与癌症基因组图谱（TCGA）中子宫内膜癌
原发性肺癌诊疗规范（2022年版） 原发性肺癌诊疗标准〔2022年版〕 一、概述 原发性肺癌 〔primary lung cancer，PLC〕是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌〔non mall cell lung cancer，NCLC〕和小细胞肺癌〔mall cell lung cancer，CLC〕两大类，其中非小细胞肺癌约占80%～85%，其余为小细胞肺癌。由于小细胞肺癌独特的生物学行为，治疗上除了少数早期病例外，主要采用化疗和放疗结合的综合治疗。如果没有特别说明，肺癌指代非小细胞肺癌。 二、筛查和诊断〔一〕肺癌的危险因素由于我国工业化不断开展导致空气污染日益加重，加之烟草流行率全球最高以及老龄化等因素的影响，肺癌的发病率和死亡率越来越高。在未来几十年中，肺癌将一直是我国癌症防治的重中之重。大量的流行病学研究说明，肺癌发生的主要危险因素包括以下因素。 1.吸烟和被动吸烟吸烟是目前公认的肺癌最重要的危险因素。香烟在点燃过程中会形成60余种致癌物。烟草中的亚硝胺、多环芳香碳氢化合物、苯并芘等，是对呼吸系统致癌性很强的物质。1985年，世界卫生组织国际癌症研究机构〔IARC〕确定吸烟为肺癌病因。吸烟与肺癌危险度的关系与烟草的种类、开始吸烟的年龄、吸烟的年限、吸烟量有关。欧美国家吸烟者肺癌死亡率约为不吸烟者的10倍以上，亚洲那么较低。 2.室内污染室内污染主要包括室内燃料和烹调油烟所致污染。室内煤燃料的不完全燃烧和烹调油烟均可产生苯并芘、甲醛、多环芳烃
等多种致癌物。室内燃煤与肺癌的关联首先由我国云南宣威进行的研 究发现，两项病例对照研究报告了燃煤量与肺癌的阳性关联，随后队 列干预研究中显示改炉改灶干预措施可显著降低当地肺癌发病率。我 国上海、甘肃、香港的研究也说明烹调油烟〔炒、炸〕与肺癌的发病 危险相关。近年来雾霾污染备受关注，雾霾的组成成分非常复杂，包 括数百种大气颗粒物，需进一步探索其对肺癌发病的影响。 4.室外空气污染室外空气污染物中的致癌物主要包括苯并芘、苯、一些金属、颗粒物质、臭氧等。Chen等系统评价1950年至2007年的 17项队列研究和20项病例对照研究时发现空气中细颗粒物〔PM2.5〕 每增加10μg/m3，肺癌死亡危险增加15%～21%。 5.职业因素多种特殊职业接触可增加肺癌的发病危险，包括石棉、石英粉尘、镍、砷、铬、二氯乙醚、矿物油、二氯甲醚等。孙统达等 对中国石棉接触人员癌症死亡队列研究的Meta分析结果说明，石棉与 肺癌的发生密切相关。Dricoll等估计全球范围内肺癌的职业因素归因比例在男性和女性分别为10%和5%，我国男性和女性职业因素归因比 例为10.6%和7.0%。 6.肺癌家族史和遗传易感性肺癌患者中存在家族聚集现象。这些 发现说明遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和〔或〕个体中起 重要作用。Matakidou等的系统评价结果显示肺癌家族史与肺癌的RR 为1.84〔95% CI：1.64～2.05〕；林欢等报道了633例的肺癌家系调查，家系中有1个肺癌患者的调整OR为2.11，2个以上的肺癌患者调 整OR到达4.49。在非吸烟者中那么为1.51〔95% CI：1.11～2.06〕。目前认为涉及机体对致癌物代谢、基因组不稳定、DNA修复及细胞增殖和凋亡调控的基因多态均可能是肺癌的遗传易感因素，其中代谢酶基 因和DNA损伤修复基因多态性是其中研究较多的两个方面。 7.其他与肺癌发生有关的其他因素还包括营养及膳食、社会心理 因素、免疫状态、雌激素水平、感染〔HIV、HPV〕、肺部慢性炎症、 经济文化水平等，但其与肺癌的关联尚存在争议，需要进一步研究评价。 美国全国肺癌筛查试验证明，LDCT 筛查可降低高危人群20%的肺 癌死亡率，是目前最有效的肺癌筛查工具。我国目前在少数地区开展