原发性膜性肾病的治疗现状与进展
中山大学附属第一医院肾内科教育部肾脏病研究重点实验室
黄锋先杨琼琼
膜性肾病是成人肾病综合症（简称肾综）的常见病因，约占成人肾病综合症的33%。临床主要表现为蛋白尿，其中肾综型蛋白尿为70%～85%，部分病人伴有肾功能损害（5%～10%）。成人膜性肾病多为原发性（75%～80%），部分为继发性（20%～25%），本文主要讨论原发性膜性肾病的治疗问题。
一、自然病程和进行性发展的危险因素
膜性肾病的自然病程进展复杂多变，可反复发作，也可自发缓解。Honkanen 等随访研究发现，10年后约有25%可出现完全缓解（尿蛋白<0.2g/d），13%出现复发。Ponticelli等报道，未经治疗的膜性肾病患者，5年后35%出现完全缓解，但在随后的5年内仅有一半患者能继续保持完全缓解。已有的临床资料表明，治疗和未经治疗的膜性肾病，其10年总的存活率为83%，而相应年龄和性别的对照组人群为88%。也有作者报告，如不考虑治疗的影响，NS患者的10年存活率为70%。
加重膜性肾病情进展的危险因素主要有①持续大量的蛋白尿；②高血压；③年龄≥50岁；④男性；⑤伴有肾功能不全。其中决定膜性肾病长期预后的最重要因素是大量的、持续超过6个月的蛋白尿。
二、特发性膜性肾病的治疗
近30年中出现各种治疗特发性膜性肾病的方案。但是由于研究设计、治疗方案、采用的标准、结果和所得数据各不相同，因此无法分析如此众多的结论。大量的前瞻性、随机研究治疗方案和结果各异。由于无法得出某一治疗方案是否优于另一个治疗方案的一致结论，目前对特发性模型肾病的最佳治疗方案仍存在争议。
㈠免疫抑制治疗
⒈低危患者的治疗无症状蛋白尿（<3.5g/d）且肾功能正常的患者预后好。加拿大（n=184）、意大利（n=78）和芬兰（n=101）的研究结果显示，在无症状
蛋白尿且肾功能正常（>60ml/min/1.73m2）的患者（分别占28%，23%和17%）仅有少数发展为持续的肾功能不全（分别为6%，0%和24%；分别随访70，104和59个月）。但这些研究仍有其缺陷，如病例数较少，随访时限较短。因此，对这些病例仍需对血压、蛋白尿和肾功能进行长期追踪。对于这些低危患者推荐采用ACEI类药物使血压控制在正常范围和减少蛋白尿，而不推荐使用免疫抑制治疗。
⒉高危患者的治疗
⑴严重蛋白尿（>3.5g/d）而肾功能正常的患者的治疗糖皮质激素在诱导膜性肾病患者NS的缓解或保护肾功能方面，无论是短期还是长程隔天口服均无益处，故不应单独使用。美国成人特发性NS协作研究报道：隔日大剂量强的松（100 - 150 mg，根据体重计算）8周短期治疗能使肾功能恶化速度显著减慢。但由于随访期短，对照组的预期疗效较差，引起人们对这项研究结果的争议。但有些作者继续推荐这一相对安全的治疗方案治疗早期NS型的膜性肾病。英国医学研究院重复了美国的研究，不仅患者例数增多，且随访时间也延长（最短为3年）。结果未能发现3年内，短期糖皮质激素对肾功能和尿蛋白排泄有任何明显的疗效，仅在治疗早期3 – 6个月时，对尿蛋白排泄和血浆白蛋白有轻度的治疗效果。多伦多肾小球肾炎研究组的研究采用更长疗程（6个月）、低剂量（45 mg / m2）、隔日口服强的松的疗法。48个月后，未见有明显的肌酐清除率下降，部分或完全缓解的患者的比例也无明显改变，未见任何早期治疗有效的报道。
皮质激素联用细胞毒药物在此类患者中已被证明有益。其中最有说服力的证据是Ponticelli等最近发表的一个前瞻性随机对照的6个月皮质激素和苯丁酸氮芥周期性治疗（意大利方案）的10年试验的结果。此意大利方案包括在疗程的第1，3，5个月的头3天静脉滴注甲基强的松龙1g，接着的27天口服强的松0.4 mg/kg/d；在第2，4，6个月口服苯丁酸氮芥0.2 mg/kg/d（重复治疗3个周期，总疗程为6个月）。在开始治疗时，所有患者均存在NS，且肾功能正常。10年的追踪观察发现，治疗组不仅在NS的缓解率（治疗组有58%在随访期蛋白尿保持在非NS性，而对照的非治疗组仅22%）还是肾脏10年存活率（治疗组仅有8%进入肾功能衰竭，而非治疗组有40%）都有显著增加。但疑问的是本试验中对照组10年肾功能衰竭的发生率为40%，远高于许多关于特发性膜性肾病的自然病程研究中所报道的发生率（10%-30%）。
联合应用环磷酰胺治疗膜性肾病的临床研究有几个，但与苯丁酸氮芥相比规模小，且随访期短。Ponticelli近期发表了在87例严重蛋白尿而肾功能正常的特发性膜性肾病患者中随机采用皮质激素和苯丁酸氮芥周期性治疗的意大利方案和用口服环磷酰胺2.5mg/kg/d替代苯丁酸氮芥的相似方案，结果这两组蛋白尿完全和部分缓解率分别为82%和93%，2年内复发率分别为30.5%和25%。苯丁酸氮芥组有14%不能完成整个疗程，而环磷酰胺组为5%。环磷酰胺组少出现严重的副作用。在随访的3年内两组的肾功能都保持在正常。因此，本研究提出环磷酰胺和苯丁酸氮芥都可用于特发性膜性肾病缓解蛋白尿和延缓肾功能进展的治疗。
⑵严重蛋白尿（>3.5g/d）而肾功能不全的患者的治疗许多研究都有应用以上相似的免疫抑制治疗方案来治疗肾功能不全的患者，希望能延缓肾功能衰竭的进展。但这些研究多是小样本、非对照性的，因此难以用这些结果来指导临床中具体病人的治疗。已有研究证明，单独使用皮质激素对于合并肾功能不全的特发性膜性肾病患者不能起到延缓肾功能进展的作用。
Mathieson等发现甲基强的松龙和苯丁酸氮芥交替治疗的意大利方案用在合并有肾功能不全的特发性膜性肾病患者，可以改善患者的肾功能（此组患者治疗前的血肌酐在122μmol/L至312 μmol/L之间）。Warwick等报道了此方案治疗21例患者（治疗前血肌酐介于180μmol/L至480μmol/L），结果有11例患者肾功能有改善，但有10例患者肾功能仍出现恶化。因此，有学者提出苯丁酸氮芥联合皮质激素治疗对延缓肾功能有效，但由于在肾功能不全时患者对免疫抑制剂耐受性下降，因此要注意适当减少免疫抑制剂，尤其是细胞毒药物的剂量。
应用环磷酰胺治疗伴肾功能不全的严重膜性肾病患者的疗效不多，且结果各异。Falk等在18例进行性肾功能衰竭的患者进行随机对照试验，将甲基强的松龙冲击，隔日口服强的松和静脉使用CTX6个月的疗法和单独隔日强的松的疗法相比较，结果发现肾存活率无差别。Jindol等报道在9例血肌酐介于135μmol/L至480μmol/L患者口服CTX2mg/kg/d（通常合用激素）治疗8至34个月，结果有5例血肌酐有所下降。Bruns等在回顾性研究也发现CTX联合强的松治疗1年可改善伴肾功能不全的膜性肾病患者的肾功能。但由于后两项研究缺乏对照，且出现明显的副作用和可能的癌肿的潜在副作用，因而削弱它们的说服力。近期Reihert等使用口服CTX联用强的松，结果发现蛋白尿和肾功能均有所改善，且比苯丁酸氮芥联
合强的松副作用少，但此疗法仍需在足够的样本含量及疗程的临床试验中进一步证实。
环孢素A（CsA）多用在既往免疫抑制剂治疗无效的高危膜性肾病患者（严重的蛋白尿和进行性肾功能衰竭）。环孢素的常用方案为4 - 6 mg / kg / d，疗程12个月。许多试验采用了环孢素（通常与皮质激素合用）来治疗特发性膜性肾病以及膜性狼疮性肾炎，结果显示治疗后NS的缓解率提高，肾功能的损害减轻，且未发现严重的环孢素肾脏毒性作用。但多数试验没有作对照。
Cattran等最近报道了应用环孢素治疗有恶化高度危险性的膜性肾病的随机试验结果。64例患者均为低蛋白饮食，并随机给予环孢素或安慰剂治疗，其中17例有持续NS性蛋白尿和肌酐清除率下降超过8 ml / min / 年。经过12个月治疗，环孢素治疗组较安慰剂组肾功能恶化速度明显减慢，蛋白尿减轻，且疗效持续到停用环孢素2年后。这些结果令人鼓舞，但还有待于通过对有明确病史的患者进行更长久、更大规模的追踪观察的临床试验来证实。
㈡非特异、非免疫抑制治疗
⒈限制饮食中蛋白的摄入虽然限制饮食中不能使NS完全缓解，但对于大量蛋白尿的患者仍可起到减少蛋白尿和延缓肾功能进展的作用。
⒉积极控制血压，可以减少蛋白尿对一个具体的患者血压应控制在多少为宜？据美国高血压联合治疗委员会第六号报告的建议，只要机体耐受，血压可控制在140/90mmHg或以下水平；若尿蛋白>1g/24小时，血压可应控制在
130/85mmHg或125/75mmHg；糖尿病合并高血压应及早治疗，血压控制在
130/85mmHg。临床治疗高血压的靶目标不单单是降低血压，更重要的是降低蛋白尿、延缓肾功能不全进展，降低心血管并发症的发生率和死亡率，提高总体生存率，在评价一种抗高血压药物的疗效也应该从降低血压以外的临床益处出发，如是否在降低血压的同时可降低蛋白尿、延缓肾脏疾病进展，逆转左室肥厚、降低中风、心肌梗塞、心力衰竭等心脑血管疾病的发生率和死亡率，是严格控制高血压并降低靶器官损害的理想药物。现推荐联合降压的治疗方案。可选用的药物有ARB和ACEI类、CCB类等。
⒊ACEI药物的应用已有许多研究认定了ACEI药物可使糖尿病肾病患者蛋白尿减少，而且这一作用不完全是依赖与降血压作用。在特发性膜性肾病也有
一些小型的无对照的研究证明了ACEI的降蛋白尿的作用，但这些研究随访期有限。在延缓肾功能衰竭方面，ACEI也已在糖尿病肾病中被证实，同样在特发性膜性肾病的患者使用可能能延缓肾功能衰竭的进展。
㈢并发症的治疗
积极防治高脂血症和高凝倾向，可以减少蛋白尿和预防肾功能衰竭。NS患者多伴有血胆固醇和甘油三脂水平升高，但高密度脂蛋白（HDL）多正常或偏低，LDL水平升高。血脂异常增加了长期大量蛋白尿的患者心血管疾病的危险性。许多临床医生推荐在NS患者使用HMGCoA—还原酶抑制剂。
血栓栓塞的并发症，特别是肾静脉血栓形成常见于所有NS患者（特别是膜性肾病）。据报道膜性肾病肾静脉血栓形成的发生率达5% - 60 %。预防性静脉造影可发现了更多亚临床血栓形成。大多数治疗中心并不常规预防性应用抗凝剂。但Sarasin和Schifferli应用确诊模型进行研究证明，预防性应用抗凝剂治疗利大于弊，并建议在所有继发于膜性肾病的NS患者中常规应用。对有血栓形成高危因素的病例（即有严重或长期NS性蛋白尿的患者）进行预防性抗凝治疗是理所当然的。但由于没有做过随机对照试验，因而还不能说这是一个已确定的建议。
㈣细胞毒性药物治疗的毒性作用
从膜性肾病的细胞毒药物治疗的研究中所得到的结论必然伴有对环磷酰胺和苯丁酸氮芥潜在的毒性作用的关注，同时总是急切地关注治疗的长期效果。尽管Ponticelli等最近的追踪研究结果也已减少了对长期应用细胞毒药物的顾虑。但许多内科医师仍宁愿使用糖皮质激素，而不愿应用细胞毒性治疗，虽然已有明确的证据证明激素治疗无效。
最近的一篇文章重点讨论了长期环磷酰胺治疗的潜在毒性问题。
Talar-Williams等评估了在1967 - 1993年间国家健康研究院（NIH）有关应用环磷酰胺治疗Wegeners肉芽肿的患者的膀胱癌的发生率，发现长期给予环磷酰胺治疗，特别是累积剂量达到100 g（即对一体重为70 kg的患者按2.5 mg / kg / d的剂量用药19个月），膀胱癌的发生增加。经环磷酰胺治疗的患者膀胱癌发生的危险性10年时为5 %，16年时达16 %。这一结果对应用环磷酰胺治疗各种类型的肾小球疾病都有借鉴作用。
三、一些共识和争议
目前关于膜性肾病的大量临床研究的结果和治疗方案各异，何时采用治疗、采用何种方案，对于临床医生来说具有很大的挑战性。
1. 首先要排除继发性的因素，确定为特发性的膜性肾病。
2.对于有严重蛋白尿的患者，首先采用非特异性的无毒副作用的治疗，尽可能使蛋白尿减少至非肾综水平，这样既可减少因可能使用免疫抑制剂所产生的并发症，也可延缓肾功能的恶化。可采用ACEI类药物、限制饮食中盐的摄入和控制血压在130/80mmHg等方法。若经上述处理严重的蛋白尿仍持续达6-12个月，就有指针采用意大利方案，使用时密切监测免疫抑制剂的毒副作用。若患者对此方案无反应或出现严重的副作用可考虑使用环孢素A
3.5mg/kg/d治疗，疗程可达一年。
3. 对于肾功能不全的患者，ACEI类药物和控制血压在130/80mmHg仍是首选的治疗。免疫抑制治疗一般不推荐使用，除非在肾功能恶化的高危患者值得试用。如果肾活检显示新的上皮下免疫复合物沉积比慢性的硬化和纤维化的改变更明显，和/或C5b-9免疫复合物沉积，理论上也值得试用免疫抑制治疗。
4.对于持续存在肾病综合症的患者，还应注意高脂血症、高凝倾向的处理和减少任何一种免疫治疗的副作用。
目前临床上关于膜性肾病的治疗还缺乏统一的治疗方案，仍需要比较完善的前瞻性试验来观察。
膜性肾病的发病机制及治疗进展 中华医学会肾脏病2011-分享 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）邢昌赢 特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是成人肾病综合征常见的主 要病因之一，发生率占肾活检病人的3%左右，占成人肾病综合征的25%～40%。目前治 疗困难，尽管有1/3 患者可以自行缓解，但仍然有40%的患者十年内到达终末期。其病理 特征主要为肾小球脏层上皮细胞（glomerular epithelial cell, GEC）下免疫复合物（immune complex, IC）沉积，后期伴肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）弥漫增厚。特发性膜性肾病发病缓慢，临床表现轻重不一，主要为：1、肾病综合征：大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和高度水肿；2、约1/3 患者可以并发深部静脉血栓形成，是非膜性肾病患者的两倍；3、免疫功能低下、易感染。 一、膜性肾病的病因 20%-25%的膜性肾病继发于其他疾病如乙型病毒性肝炎或其它感染、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等）、药物（金制剂、青霉胺等)、肿瘤等，积极治疗原发病或去除致病因素可缓解甚至消失。然而大部分膜性肾病的病因并不明确，属于特发性膜性肾病(idopathic membranuous nephropathy, IMN)。特发性膜性肾病 在我国约占原发性肾小球疾病的10%，其进展缓慢，临床表现轻重不一，经过各异，预后 差别也较大，40-60%的患者5 到20 年或更长时间后可能进入终末期肾脏病。该病迄今没 有满意的治疗方法。目前国内外绝大多数学者认为：特发性膜性肾病是针对肾小球脏层上 皮细胞（足细胞）膜抗原成分、由自身抗体介导、补体参与的器官特异性自身免疫性疾病。免疫系统功能的紊乱导致了该病的发生，而致病靶抗原与抗体结合形成免疫复合物是这一 系列病理过程发生的始动因素。 二、膜性肾病的抗原
大部分慢性肾炎的发病机制是免疫介导炎症。另外，非免疫、非炎症机制在疾病发展过程中起重要作用，如健存肾单位长期代偿处于血流高灌注、高滤过和高跨膜压的“三高”状态，久之导致健存肾小球硬化。 多数起病缓慢、隐袭。临床表现呈多样性，蛋白尿、血尿、高血压、水肿为其基本临床表现，可有不同程度肾功能减退，病情时轻时重、迁延，渐进性发展为慢性肾衰竭。实验室检查多为轻度尿异常，尿蛋白常在1～3g/d，尿沉渣镜检红细胞可增多，可见管型。血压可正常或轻度升高。肾功能正常或轻度受损（肌酐清除率下降或轻度氮质血症），这种情况可持续数年，甚至数十年，肾功能逐渐恶化并出现相应的临床表现（如贫血、血压增高等），进入尿毒症。 如血压控制不好，肾功能恶化较快，预后较差。另外，部分患者因感染、劳累呈急性发作，或用肾毒性药物后病情急骤恶化，经及时去除诱因和适当治疗后病情可一定程度缓解，但也可能由此而进入不可逆慢性肾衰竭。多数慢性肾炎患者肾功能呈慢性渐进性损害，病理类型为决定肾功能进展快慢的重要因素（如系膜毛细血管性肾小球肾炎进展较快，膜性肾病进展常较慢），但也与是否合理治疗相关。 病理类型多样，常见的有系膜增生性肾小球肾炎（包括IgA和非IgA系膜增生性肾小球肾炎）、系膜毛细血管性肾小球肾炎、膜性肾病及局灶节段性肾小球硬化等，病变进展至后期，所有上述不同类型病理变化均可转化为程度不等的肾小球硬化，伴肾小管萎缩、肾间质纤维化。疾病晚期肾脏体积缩小、肾皮质变薄，病理类型均可转化为硬化性肾小球肾炎。 按照肾活检检查获得的肾脏病理表现不同分为IgA肾病、系膜增生性肾炎、微小病变、膜性肾病、局灶阶段性肾小球硬化、膜增生性肾炎等原发性肾小球肾炎，也包括狼疮性肾炎、血管炎性肾损害以及某些风湿性疾病所引起的继发性肾小球肾炎。治疗上因临床肾脏病理表现的不同而不同。因此，患有肾小球肾炎的患者常需要进行肾活检检查。 凡尿化验异常（蛋白尿、血尿、管型尿）、水肿及高血压病史达一年以上，无论有无肾功能损害均应考虑此病，在除外继发性肾小球肾炎及遗传性肾小球肾炎后，临床上可诊断为慢性肾炎。 鉴别诊断 1．继发性肾小球疾病 如狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎、糖尿病肾病等，依据相应的系统表现及特异性实验室检查，一般不难鉴别。 2.AIport综合征 常起病于青少年，患者有眼（球型晶状体等）、耳（神经性耳聋）、肾（血尿，轻、中度蛋白尿及进行性肾功能损害）异常，并有阳性家族史（多为性连锁显性遗传）。 3.其他原发性肾小球病 （1）症状性血尿和/或蛋白尿（隐匿性肾小球肾炎：尿蛋白<1g/d，无水肿、高血压和肾功能减退。 （2）急性肾炎：有的慢性肾炎起病时较急，很像急性肾炎，但大多没有急性肾炎的特征表现：前驱感染距肾炎1～3周、一过性补体C3下降、自愈倾向，有助于鉴别。
特发性膜性肾病(IMN)的KDIGO指南 7.1 膜性肾病(MN)的评估 7.1.1对所有肾活检证实的MN病例应进行合理的检查以排除继发性病因。(未分级) 7.2 成人IMN免疫抑制剂的治疗选择 7.2.1推荐只有表现为肾病综合征且具备以下条件之一的患者, 才考虑糖皮质激素和免疫 抑制剂治疗; ●至少经过6个月的降血压和降蛋白治疗的观察期, 尿蛋白仍持续大于 4 g/d和超过维持在高于基线水平50%以上, 且无下降趋势。(1B) ●肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的临床表现。(1C) ●在确诊后6-12个月内血清肌酐升高≥30%, 但估计的肾小球滤过率(eGFR)不低于25-30 ml/min/1.73m2, 且上述改变非肾病综合征并发症所致。(2C) 7.2.2对血清肌酐持续>3.5mg/dl(309μmol/L)(或eGFR<30 ml/min/1.73m2)及超声显示 肾脏体积明显缩小者. 例如长度小于8cmm 或出现严重的合并症或潜在的危及生命 的感染, 建议避免使用免疫抑制治疗。(未分级) 7.3 IMN的初始治疗 7.3.1我们推荐初始治疗包括口服和静脉糖皮质激素(每月交替)以及口服烷化剂, 疗程6个 月。(1B) 7.3.2建议首选环磷酰胺, 次选苯丁酸氮芥。(2B)
7.3.3除非肾功能出现恶化或肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的临床表现, 初始治 疗结束后, 如果没有临床缓解, 我们推荐至少再持续治疗6个月再考虑是否治疗失败。(1C) 7.3.4只有在病人存在肾功能快速恶化(1-2个月观察期内的血肌酐翻倍)且没有大量蛋白尿(>15g/d)时才考虑进行重复肾活检。(未分级) 7.3.5根据病人的年龄和eGFR水平调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量。(未分级) 7.3.6我们建议每日(非周期性)服用烷化剂可能同样有效, 但出现毒副作用的风险增加, 尤 其是使用剂量>6个月时。(2C) 7.4 IMN初始治疗的替代治疗方案: 钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗 7.4.1对未选择上述治疗方案或有禁忌证的符合初始治疗标准的患者(如7.2.1推荐), 推荐使用环孢素A或他克莫司至少6个月。(1C) 7.4.2若CNI治疗6个月未获得完全或部分缓解, 建议停止继续使用。(2C) 7.4.3若达到持续缓解且无CNI治疗相关的肾毒性出现, 建议CNI剂量按每4-8周的间期逐渐下调至起始剂量的50%, 全疗程至少维持12个月。(2C) 7.4.4在初始治疗期出现不能解释的血清肌酐升高(﹥20%)时, 建议定期监测CNI血药浓
特发性膜性肾病的发病机制及诊治进展 王亚平 北京军区总医院肾脏病科 膜性肾病(membranous nephropathy,MN)的诊断依赖于肾活检，主要包括毛细血管壁增厚，免疫荧光见IgG和C3 沿毛细血管壁沉积,以及电镜下可见上皮下致密物沉积。膜性肾病分为特发性和继发性。继发性膜性肾病多见于儿童，约占75%。成人约占25%。在IMN 中， IgG 中主要是IgG4 亚型沉积，其他亚型沉积主要见于继发性MN 。继发性膜性肾病可继发于肿瘤、感染、自身免疫性疾病、药物、家族遗传性和代谢性疾病等。特发性膜性肾病( idiopathic membranousnephropathy, IMN )是指排除了继发性膜性肾病后，原因不明的肾小球疾病。IMN 与继发性MN鉴别十分重要，因为继发性MN主要针对病因治疗。 成人MN大约80％表现为肾病综合征，约20％患者可出现自发性完全缓解，15-20％部分缓解。缓解可发生在病程的18-20月，50%患者会持续存在肾病综合征，其中30%会在10年内进展至ESRD。预后与年龄、性别、蛋白尿的程度、发病时的肾功能状态有关。 特发性膜性肾病发病机制进展 特发性膜性肾病的预后存在自发缓解和肾功能逐渐恶化的两种趋势,发病机制和疗效难以预测。目前IMN的发病机理仍在研究中,一般认为上皮侧原位免疫复合物的形成导致补体激活,形成膜攻击复合物C5b-9、氧自由基,从而引起一系列细胞因子和炎症因子的活化,导致肾小球滤过膜及小管间质的损伤。2009年，由美国波士顿大学医学院贝克(LH.Beck)等发现，正常足细胞表面的膜蛋白M型磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2 Receptor，PLA2R）是膜性肾病的靶抗原，并在IMN患者血清中检测到抗PLA2R自身抗体，由此确立了IMN自身免疫性肾脏病的性质，即由抗足细胞表面抗原成分的抗体介导，上皮下原位免疫复合物形成导致补体活化及足细胞损伤。磷脂酶A2的1型受体（PLA2R1）是参与成人IMN致病主要抗体，70%IMN患者体内具有针对PLA2R1的循环抗体。而继发性膜性肾病、其他类型的肾小球疾病、正常人均为阴性，其诊断IMN的敏感性＞75%，特异性100%。此外观察到，抗PLA2R抗体属IgG 4型，其滴度与患者的蛋白尿消长相关联，随着治疗的生效，抗PLA2R抗体滴度先行降低，随后出现蛋白尿的减少。IMN病情缓解时抗体转阴，病情复发时则再度阳性。 另外30%IMN的患者中可能存在其它导致疾病的内源性肾小球抗原，但抗原的靶目标还未知。2014年11月，肾小球疾病临床研究又取得了一些新的重要进展, 在《新英格兰医学杂志》再次刊发了一项新的研究，并取得了新的令人惊奇的发现。主要针对确定PLA2R1之外的肾小球抗原的循环抗体，Tomas等进行了一项研究，发现15例IMN患者的血清中存在针对1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）而非PLA2R1的循环抗体，并且证实THSD7A是参与成人IMN发病的第二个抗原。该研究在PLA2R1抗体阴性的IMN患者血清中发现了分子量大小为250kD的肾小球蛋白-THSD7A，以及针对THSD7A而非PLA2R1
二期膜性肾病的治疗与体会 (2011-08-24 20:17:32) 转载▼ 标签： 杂谈 二期膜性肾病的治疗与体会 膜性肾病(MN),目前是导致成人肾病综合征的主要疾病之一.该病具有病程反复,慢性迁延的特点,也是导致成年人终末期肾病的主要原因之一.它可分为原发性和继发性两大类,前者病因不明,后者多为恶性肿瘤,乙型肝炎病毒感染,结缔组织性疾病引起,它又分为四个时期.I 期,早期上皮细胞下沉积期, II期钉突形成期,III期基底膜内沉积期,IV 期硬化期. 这里我只讲解二期膜性肾病的治疗,我在治疗二期膜性肾病时,一般性况下,都是用中西医结合治疗的方法,西药用法是,按照治疗肾病综合征的一般方案,大量强地松,成人按1mg/kg/日的剂量,小儿2到2.5mg /kg/日剂量,加用钙片,血管紧张素转换酶抑制剂,和降脂药联合应用,大多数二期膜性肾病对激素无效.再加中药组方如:黄芪15克,当归10克,白花蛇草20克,仙灵脾15克,党参10克,山药10克,泽泻10克. 膜性肾病中医属水肿范畴,与肺,肾,脾脏功能失调有关,凡水肿等症乃肺肾脾三脏相干之病,盖水为之阴,故起本在肾,水化与气,故其标在肺,水惟畏土,故其制在脾,今肺虚则气不化精而化水,脾虚则土不制水而反克,肾虚则水无所主而
妄行.膜性肾病的发病多由湿热之邪蕴结,复由脾肾之气亏损,久则伤及肾气,造成脾不敛精,肾不固精,久则伤及血络,血瘀水停,病势缠绵.在这里我根据膜性肾病不同阶段进行辨证论治.但是在治疗过程中活血化瘀贯穿于整个过程中.在这 个过程中益气活血,清热利湿,温补脾肾. 在这里我根据个人体质不同用西药量不同来分几种类型治疗: 1 脾虚湿热型症见下肢浮肿,口干舌燥,纳差,口苦乏力,小便赤短,大便干结,舌红苔薄黄,脉濡数,治以益气活血,清热利湿为主.方法:党参,白术,猪苓,车前子,山药,丹参等. 2 脾肾阳虚型症见下肢浮肿,腰酸乏力,畏寒怕冷,面色少华,小便清长,大便溏薄,舌淡,苔白腻,舌边齿痕,脉沉细,治以益气活血,健脾补肾.方法: 黄芪,当归,白术,山药,丹参,益母草等. 3 肝瘀脾虚型症见下肢浮肿,倦怠无力,胁肋隐痛,胸腹胀满,纳差便溏,舌淡红,苔薄白,脉沉缓,多见于乙肝相关性肾病.治以健脾利湿,清热解毒为主,方法黄芪,白术,当归,山药,茵陈,大枣等. 体会 由于膜性肾病病情缓慢进行,迁延不愈,故在我所治愈的患者中一般需要 150天.有95%以上都可全愈.在治疗二期膜性肾病的过程中,中西医结合最重要,对于尿中大量蛋白质流失时,24小时蛋白定量>5克以上,血纤维蛋白原升高,在这种情况下根据病情加用激素及免疫抑制剂,注意诱因,有炎症时及时治疗.
一、选择题： 1.引起急性肾炎最常见病因是:D A．乙型肝炎病毒感染 B．肺炎双球菌感染 C．葡萄球菌感染 D．溶血性链球菌 E．草绿色链球菌 2.急性肾炎最常见的临床表现:C A. 浮肿、蛋白尿、高血压、高血脂 B.血尿、蛋白尿、高血压、高血脂 C.浮肿、少尿、血尿、蛋白尿、高血压 D.浮肿、少尿、血尿、高血脂 E.浮肿、血尿、蛋白尿、低蛋白血症 3.急进性肾炎的病理特点:B A.肾小球弥漫增生 B.肾小球有大量新月体形成 C.局灶性增生和局灶性硬化 D.基底膜增厚伴细胞增生 E.动脉内膜增厚和入球小动脉纤维蛋白样坏死 4.隐匿性肾炎的常见临床表现应除外:A A.一过性蛋白尿、一般不超过（+） B.单纯性蛋白尿、一般不超过（+）
C.反复发作性血尿 D.持续性蛋白尿伴发作性血尿 E病情轻、病程长、可自行缓解 5．大量的蛋白尿说明是B A 肾小管对蛋白的回吸收障碍 B 肾小球滤过膜改变 C 组织性蛋白尿 D 溢出性蛋白尿 E 功能性蛋白尿 6．急进性肾小球肾炎临床主要特征是A A 早期出现少尿性急性肾功能衰竭为特征 B 主要以急性起病、重症血尿为特征 C 以进行性贫血为特征 D 以高度水肿为特征 E 以高血压脑病为特征 7．慢性肾炎水肿产生的主要因素是C A 全身毛细血管通透性增加 B 肾内分泌前列腺素减少 C 肾小球超滤及滤过率下降 D 继发醛固酮分泌增多 E 抗利尿激素分泌增多 8．成年人引起肾性高血压最常见的疾病是E
A 肾动脉狭窄 B 慢性肾盂肾炎 C 肾动脉硬化 D 急性肾小球肾炎 E 慢性肾小球肾炎 9．慢性肾炎临床表现错误的是D A 中等程度蛋白尿 B 轻、中度水肿 C 高血压 D 不导致肾功不全 E 贫血 10．慢性肾炎治疗的主要目的E A 消除蛋白尿 B 消除血尿 C 控制感染 D 使用血小板解聚药 E 防止或延缓肾功衰竭 11．慢性肾炎高血压的治疗哪项是错误的E A 血压控制在理想水平：尿蛋白≥1g/d血压控制在125/75mmHg 以下；尿蛋白<1g/d，血压可放宽到130/80mmHg以下 B 选择延缓肾功能恶化具有肾保护作用的降压药； C 限盐<3g/d，有钠水潴留可选用噻嗪类利尿药
原发性膜性肾病的治疗现状与进展 中山大学附属第一医院肾内科教育部肾脏病研究重点实验室 黄锋先杨琼琼 膜性肾病是成人肾病综合症（简称肾综）的常见病因，约占成人肾病综合症的33%。临床主要表现为蛋白尿，其中肾综型蛋白尿为70%～85%，部分病人伴有肾功能损害（5%～10%）。成人膜性肾病多为原发性（75%～80%），部分为继发性（20%～25%），本文主要讨论原发性膜性肾病的治疗问题。 一、自然病程和进行性发展的危险因素 膜性肾病的自然病程进展复杂多变，可反复发作，也可自发缓解。Honkanen 等随访研究发现，10年后约有25%可出现完全缓解（尿蛋白<0.2g/d），13%出现复发。Ponticelli等报道，未经治疗的膜性肾病患者，5年后35%出现完全缓解，但在随后的5年内仅有一半患者能继续保持完全缓解。已有的临床资料表明，治疗和未经治疗的膜性肾病，其10年总的存活率为83%，而相应年龄和性别的对照组人群为88%。也有作者报告，如不考虑治疗的影响，NS患者的10年存活率为70%。 加重膜性肾病情进展的危险因素主要有①持续大量的蛋白尿；②高血压；③年龄≥50岁；④男性；⑤伴有肾功能不全。其中决定膜性肾病长期预后的最重要因素是大量的、持续超过6个月的蛋白尿。 二、特发性膜性肾病的治疗 近30年中出现各种治疗特发性膜性肾病的方案。但是由于研究设计、治疗方案、采用的标准、结果和所得数据各不相同，因此无法分析如此众多的结论。大量的前瞻性、随机研究治疗方案和结果各异。由于无法得出某一治疗方案是否优于另一个治疗方案的一致结论，目前对特发性模型肾病的最佳治疗方案仍存在争议。 ㈠免疫抑制治疗 ⒈低危患者的治疗无症状蛋白尿（<3.5g/d）且肾功能正常的患者预后好。加拿大（n=184）、意大利（n=78）和芬兰（n=101）的研究结果显示，在无症状
来自法国索邦大学的Ronco 和Debiec 教授近期在The Lancet 杂志上发表了一篇关于膜性肾病研究和治疗新进展的综述，总结了过去13 年里有关膜性肾病（MN）发病机制，诊断和治疗方面的新进展。本文编译了其中与临床较为相关的部分，供同道一起学习。 膜性肾病的流行病学和临床特征 世界范围内，成人MN 的年度发病率是1 个新发病例/100000 人/ 年，也就是欧洲每年有10000 个新发病例。MN 可影响所有年龄和种族的患者，但是在男性中较女性中更多（性别比= 2:1），发病高峰在30-50 岁。年轻女性中的MN 要高度怀疑狼疮的可能性。儿童中MN 不常见（来自儿童的肾活检标本中MN<5%）。MN 常常与乙型肝炎有关，较少与自身免疫性疾病或甲状腺疾病有关。 60-80%MN 患者表现为肾病综合征，剩余的表现为无症状的蛋白尿（<3.5 g/24 h），其中60% 会进展至完全的肾病综合征。镜下血尿发生于50% 的MN 患者中，但是大量血尿和红细胞管型很少见。80%MN 患者起病时血压和肾小球滤过率正常。急性肾损伤少见，可能由于过度利尿导致的低血容量，急性双侧深静脉血栓形成，药物诱导的间质性肾炎或叠加有新月体性肾小球肾炎所导致。 MN 是一个慢性疾病，可以自发缓解和复发。常常在起病后的头2 年里，大约40% 的病例能自发缓解，。预测自发缓解的因子是基线时的蛋白尿水平<8 g/d，女性，年龄<50 岁，起病时肾功能良好。另外2/3 患者可以平分为持续存在蛋白尿但肾功能长期维持者和虽然接受免疫抑制治疗但仍进展至肾衰竭者。MN 仍然是原发性肾小球肾炎中导致终末期肾脏病（ESRD）第二位或第三位的病因。 膜性肾病的病理改变 在MN 早期阶段，光镜下肾小球结构正常，只能通过免疫荧光和电镜做出诊断。下一阶段是以毛细血管壁均匀增厚为特征。早期反映肾小球基底膜之间沉积物的被称为尖峰。随着疾病进展，沉积物并入肾小球基底膜，看起来似乎是免疫沉积物被吸收了。疾病进一步进展，间质纤维化和肾小球硬化便出现了。 诊断特发性和继发性MN 都有赖于发现IgG 颗粒样沉积在肾小球毛细血管袢。在这些沉积物中往往可见补体C3 和C4。出现C1q 提示继发性MN，尤其是与SLE 有关。此外活检标本应常规进行PLA2R 抗原和IgG 亚型的染色。在特发性MN 中主要是IgG4，而在继发性MN 中主要是IgG1 和IgG2 亚型。 电镜下，显著的损伤时上皮下电子致密物沉积，足细胞足突融合。疾病可以根据上皮下免疫复合物被肾小球基底膜围绕的程度进行分期。 确定人类膜性肾病的靶抗原和风险基因 对MN 病理生理方面研究的主要进展开始于2000 年早期。2002 年，足细胞中性内肽酶在同种免疫性新生儿肾病中被确定为循环抗体的靶抗原。中性内肽酶相关的同种免疫性肾小球病定义了一个由母婴不相容所导致的新型的器官特异性的疾病，虽然这一疾病很少见，分析其致病机制为足细胞抗原可以导致人类MN 的概念提供了证据，为日后确定PLA2R 参与成人MN 打下了基础。
- 164 - 综 述 Zongshu 《中国医学创新》第16卷 第2期（总第464期）2019年1月Medical Innovation of China Vol.16, No.2 January,2019 *基金项目：山西省重点研发计划重点项目计划（201603D3113023）；山西省重点研发计划（指南）项目（201703D421024） ①山西省中医药研究院 山西 太原 030012②山西省中医院通信作者：刘光珍膜性肾病诊断与治疗新进展 * 刘建芳① 齐凯敏① 刘光珍② 【摘要】 膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种独特的肾小球病变，是成人中非糖尿病性特发性肾病综合征的最常见原因。约80%MN 病例的病因是特发性的，20%与其他全身性疾病或暴露有关。抗磷脂酶A2受体抗体与特发性MN 有关，这一发现可能有助于MN 的诊断和预后。目前MN 的治疗主要为最佳支持治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的应用，降脂药和良好的血压控制。免疫抑制剂应用于患有难治性蛋白尿或肾病综合征伴相关并发症的患者，现有证据也支持使用类固醇和烷化剂的组合。本文综述了MN 的诊断和治疗的最新研究进展。 【关键词】 膜性肾病； 磷脂酶A2受体抗体； 诊断； 预后； 治疗 Membranous Nephropathy：A Review on the Diagnosis and Treatment/LIU Jianfang，QI Kaimin，LIU Guangzhen.//Medical Innovation of China，2019，16（02）：164-167 【Abstract】 Membranous nephropathy（MN） is a unique glomerulonephritis，it is the most common cause of nondiabetic idiopathic nephrotic syndrome in adults.The etiology of approximately 80% MN cases is idiopathic，and 20% is associated with other systemic diseases or exposure.Anti phospholipase A2 receptor antibody is associated with idiopathic MN.This finding may contribute to the diagnosis and prognosis of MN.Current treatment for MN is mainly the best supportive treatment，including the use of angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor blockers，lipid-lowering drugs and good blood pressure control.Immunosuppressive agents are used in patients with refractory proteinuria or nephrotic syndrome with associated complications.Available evidence supports the combination of steroids and alkylating agents.This article reviews the latest research progress in the diagnosis and treatment of MN. 【Key words】 Membranous nephropathy； Phospholipase A2 receptor antibody； Diagnosis； Prognosis； Treatment First-author ’s address：Institute of Traditional Chinese Medicine in Shanxi，Taiyuan 030012， China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.042 膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种独特的肾小球病变，是成人中非糖尿病性特发性肾病综合征的最常见原因。MN 的发病机制与肾小球基底膜上皮细胞下弥漫性免疫复合物沉积伴基底膜增厚有关，但其确切的机制尚不完全清楚。发病机制的明确有助于疾病的诊断与治疗。目前MN 的治疗主要为最佳的支持治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的应用，降脂药和良好的血压控制。免疫抑制剂应用于患有难 治性蛋白尿或肾病综合征伴相关并发症的患者，现有证据也支持使用类固醇和烷化剂的组合。本文综述了MN 的诊断和治疗的最新研究进展。1 膜性肾病的诊断 膜性肾病（membranous nephropathy，MN）的确诊仅能通过肾活检实现。MN 的病理学必要条件是电子显微镜证实存在的上皮下免疫复合物沉积物[1]。文献[2]已经描述了MN 的四个超微结构阶段：第一阶段特征是在上皮下区域存在分散的或更规则分布的小的免疫复合型电子致密沉积物；第二阶段特征是基底膜被上皮下沉积物围绕的投影；第三阶段特征是新的基底膜物质包绕沉积物；第四阶段特征是沉积物电子密度的损失，这经常导致在不规则增厚的基底膜内出现不规则的电子透亮带。MN 免疫荧光特点是免疫球蛋白和补体在毛细血管壁弥
2012年特发性膜性肾病KIDIGO指南解读 膜性肾病( membranous nephrology，MN) 是成年人肾病综合征( NS) 患者中常见的病理类型，儿童发生率＜3%，近50%的患者肾功能会恶化，需要规范的治疗［1］，KDIGO 指南主要介绍MN 的治疗方法［2］。 1 MN 的评估 1. 1 对经肾活检病理检查明确为MN 的患者进行适当的进一步检查以排除继发性因素( 未分级)特发性膜性肾病( IMN) 是指原因不明的肾小球疾病，是“排除性诊断”。近期的一项研究表明，70% ～80% 的IMN 患者存在针对M 型磷脂酶A2受体( Phospholipase A2 Receptor，PLA2R) 非连续表位的循环抗体，主要以IgG4 亚型为主。而这种自身抗体在继发性MN 患者体内罕见或缺如。如果PLA2R 抗体在继发性膜性肾病患者体内缺失得到证实，并且敏感而特异性高的检测抗体的方法有效，那它将是诊断IMN 的一个有价值的指标。 1. 2 膜性肾病的诊断诊断依赖于肾活检组织检查，诊断要点包括毛细血管壁增厚，正常细胞构成，免疫荧光见IgG 和C3 沿毛细血管壁分布以及电镜下见上皮下致密物沉积。IMN 的诊断必须排除所有的继发因素，通过病史、体格检查、合适的实验室检查( 如血清学、影像学检查等) ，继发性MN 中儿童( 75%) 较成人( 25%) 更常见。而继发因素的发生率及病因随着地理区域的不同而改变。在IMN 中，IgG 中主要是IgG4 亚型沉积，其他亚型沉积主要发生在继发性MN 中。将IMN 及继发性MN 区分非常重要，因为后者的治疗主要针对潜在病因，而IMN的一些治疗对患者及肾脏都有一定的损害［3 －4］。 1. 3 继发性MN 的原因原因比较多，有自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等) 、感染性疾病( 如乙型肝炎、丙型肝炎等) 、恶性疾病( 如肺癌、霍奇金淋巴瘤等) 、药物或毒物( 如金、青霉胺等) 和其他( 如糖尿病、原发性胆汁性
老年膜性肾病的诊治 膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是以肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚为特点的一组疾病，临床上多表现为肾病综合征或无症状性蛋白尿。目前，膜性肾病的发病率逐年上升，已成为仅次于IgA 肾病的第二大原发性肾小球肾炎。空气污染、人口老龄化可能是导致MN 发病率显著升高的重要原因。我国原发性老年肾病综合征的主要病理类型为MN、微小病变、局灶节段性肾小球硬化，其中MN 最为常见[1－2]。
一、病因与发病机制 MN 根据病因不同分为特发性MN（idiopathic membranous nephropathy, IMN）和继发性MN（secondary membranous nephropathy, SMN）。75％～80％的MN病因并不明确，属于IMN。目前多数学者认为，IMN是针对肾小球脏层上皮细胞膜抗原成分、自身抗体介导、补体参与的肾小球疾病。最早关于IMN 足细胞抗原成分的研究来源于1959 年Heymann 大鼠肾病模型的建立，随后发现Heymann 模型中的抗原是足细胞膜蛋白megalin，但在人类中并未被证实。2002 年，有研究报道了新生儿MN 足细胞靶抗原——中性肽链内切酶（neutral endopeptidase,NEP），但NEP 也并不能很好的解释成人MN 的发病机制。直至2009 年，Beck 等[3] 在成人IMN 肾组织足细胞中发现磷脂酶A2 受体（phospholipase A2 receptor, PLA2R），并在70％的患者血清中检测到抗PLA2R 抗体的存在；PLA2R 表达在人类足细胞上，与IgG4 共定位表达于上皮下免疫复合物中，参与足细胞的损伤、肾小球基底膜的增厚以及通透性改变等。但仍有约20％～30％IMN 患者的血清PLA2R抗体表达为阴性，2014 年Tomas 等[4] 研究发现，部分患者的血清中存在1 型血小板反应蛋白7A域（thrombospondin type－1 domain－containing 7A,THSD7A），而非PLA2R 的循环抗体，提示THSD7A 可能是IMN 致病机制中的另一自身抗原。两种抗体的发现被评为“过去10 年基础肾脏病研究中最重要的发现”，为IMN 的发病机制尤其是致
? 606 ?广东医学 2019 年 2 月 第40 卷第4 期 Guangdong Medical Journal Feb. 2019, Vol. 40. No. 4膜性肾病发病机制的研究进展**四川省卫生厅科研课题（编号：120342）,泸州市政府-西南医 科大学科技战略合作项目（编号：2017 LZXNYD -J13） △通信作者 硕上研究生导师；E - mail : lzcaoling@ 163. coin 卢华，曹灵A 西南医科大学附属医院肾病内科（四川泸州646000） 【摘要】膜性肾病是一种以血清抗免疫球蛋白IgG 沿基底膜上皮下沉积为特征的慢性肾小球疾病，其 发病率呈逐年上升趋势 目前膜性肾病发病机制尚未完全明确，M-型磷脂酶A2受体、1型血小板反应蛋白 7A 域等靶抗原、遗传、环境等因素可能参与其发生、发展过程故本文就相关最新报道做一综述 【关键词】 膜性肾病；M -型磷脂酶A2受体；1型血小板反应蛋白7A 域；遗传；环境 【中图分类号】S941.42 +7；Q311 【文献标志码】A DOI ：10. 13820/j. i nki. gdyx. 20174792 膜性肾病（membranous nephropathy , MN ）又称 膜性肾小球肾炎（membranous glomerulonephritis ）, 是导致成人肾病综合征的常见病因之一临床上以 大量蛋白尿和肾功能逐渐下降为主要表现。MN 可 分为原发性膜性肾病（IMN ）和继发性膜性肾病 （SMN ）,在我国以IMN 为主，约占MN 的2/3 目前 IMN 发病机制尚不清楚，可能与免疫反应、遗传、环 境等因素相关，因此本文就近年国内外对MN 发病 机制研究作一综述 I 靶抗原 1. 1 M -型磷脂酶 A2 受体（Phospholipase A2 re -ceptors ,PLA2R ） 2009 年,Beck 等发现 PLA2R 是IMN 的特异性靶抗原，可分为PLA2R 相关性 INM 和非PLA2R 相关性1MN 由于检测方法不统 一，IMN 患者血清抗PLA2R 抗体阳性率亦不尽相 同，但我国和亚洲国家韩国及西方国家的报道相近， 总体阳性率约为70% ,而日本的阳性率相对较低， 约50%⑵，造成上述差异的原因考虑与种族和地域 差异相关.因儿童IMN 发病率极低，故目前鲜有抗 PLA2R 抗体与儿童IMN 相关性研究，最近Kumar 等"报道，儿童抗PLA2R 抗体阳性率约为60%PLA2R 是一种分子质量为185 kl ）的跨膜蛋 白，厲于甘露糖受体家族成员，其在肺泡n 型上皮细 胞、嗜中性粒细胞及足细胞中高度表达，但抗 PLA2R 自身抗体仅诱导蛋白尿和肾病综合征，并不 导致明显的肺部或其他器官功能障碍，其原因可能 与PLA2R 在肾脏足细胞表面的构象及其自身抗体 的特性相关 PLA2R 由N 末端的半胱氨酸富集区 （CysR ）、U 型纤连蛋白结构域（Fn H ）、8个C 型串 联重复的凝集素结构域（CTI 」））、1个跨膜结构域 （TMD ）和丨个短的C 末端细胞内的结构域（CD ）组 成，其主要的免疫显性抗原表位位于N 端的CysR - Fn n 一 CTLD 区域 PLA2R 自身抗体只能识别 PLA2R 的非还原形式，PI.A2R 可能在细胞表面上具 有伸展和弯曲的两种不同构象，而自身抗体只结合 其中一种构象 在肺等其他器官中,PLA2R 采用弯 曲构象，排除了表位区域被自身抗体识别，而在肾脏 中PI.A2R 细胞外结构域与活化的a3pi 整合素关 联可能诱导受体采用高度暴露N 末端显性表位的 伸展构象，进而P1.A2R 自身抗体与之结合，形成抗 原抗体复合物，参与IMN 的发病机制2⑷ 1.2 1型血小板反应蛋白7A 域（thrombospondin type - 1 domain - containing 7A , THSD7A ） 虽然约 有70%的IMN 患者的血清中可以检测到抗PLA2R 抗体,但仍有30%左右的IMN 患者可能存在其他的 靶抗原。2014年，随着Tomas 等对IMN 患者靶抗 原的深入研究，在抗PLA2R1抗体阴性的1MN 患者 血清中检测出了 一种分子质量大小为250 kl ）的肾 小球蛋白，而在其他受试者（抗PLA2R 抗体阳性、其 他肾小球疾病、健康对照组）的血清中未检测到，最 终通过质谱分析等方法证实了这一新的抗原为 THSD7A ,并被视为第二靶抗原，THSD7A 及PLA2R 相关性1MN 约占总IMN 的85% ,在西方国家,IMN 患者血清抗THSD7A 抗体阳性率约为2.5% ~ 5.0% ,而在日本可高达9. 1% ,其原因与遗传背景、 环境，及患者血清收集时间等差异相关⑹；约60% 的THSD7A 相关性MN 病例好发于育龄期妇女，相 比PLA2R 相关性MN,女性患者所占比例更大J"、THSD7A 是一种表达于足细胞足突的跨膜蛋 白，其分子结构是由1个大的胞外区（11个血小板 反应蛋白-1型域，TSDs ）、l 个精氨酸-甘氨酸- 天冬氨酸形成的复合体（RGD ） J 个跨膜域、1个短
PLA2Ｒ1相关性特发性膜性肾病的诊治进展 李 媛① 焦军东①△ ① 哈尔滨医科大学附属第二医院肾内科（哈尔滨150000） △通讯作者 众所周知，特发性膜性肾病（idiopathic membranous ne-phropathy ，IMN ）是成人肾病综合征中最为常见的一种病理类型 ［1］ ，其发病率在中国的增长更是疾风迅雷。曾有文献报道， 截止到1997年，IMN 发病率已从之前的6．48%显着上升至22．79%。特别是在2009年 2011年期间，IMN 已成为中国继 IgA 肾病（IgAN ）后第二常见的原发性肾小球疾病［2］。该病好发于老年男性患者， 但近几年的研究表明其在青少年人群中也有明显增加［3］ ， 这便敲响了我们防治IMN 的警钟。因此做到对IMN 的早期诊断、早期治疗显得尤为重要。而最新报道中 已明确， 在约70%的IMN 患者血清中鉴定出了抗M 型磷脂酶A2受体1（PLA2Ｒ1）的抗体。本文就PLA2Ｒ1相关性IMN 的早 期诊断及相关治疗做一综述。 1 PLA2Ｒ1相关性IMN 的定义及分型 近年来， IMN 定义为一种具有特异性自身免疫抗体的自身免疫性疾病［4，5］ 。而在大多数剩余的病例中，可以鉴定出诸如药物、感染、恶性肿瘤或全身性自身免疫性疾病的根本原因，我们将该疾病视为继发性膜性肾病（second membranous nephropa-thy ，SMN ）。尚未识别足细胞抗原的抗体很可能是剩余的“特发性” MN 的病例［5］。针对在血清中可以检测出PLA2Ｒ1抗体的患者， 我们称之为PLA2Ｒ1相关性IMN 。2 PLA2Ｒ1相关性IMN 的诊断及检测方法 迄今为止，IMN 的诊断仍然是通过询问详细的病史、身体 检查、实验室研究和常规侵入性手术（肾活检）排除继发病因 ［6］ 。然而，实际上，IMN 与SMN 的区分是困难的，特别是在 恶性肿瘤倾向于发生的老年患者中。因此，一个准确的生物标记物（可行性等同于肾活检）来区分IMN 和SMN 是迫切需要 的［7］ 。最近， De Vriese ［8］等提出了基于血清学的方法对IMN 患者的诊断、预后和治疗监测。（具体方法介绍见下。 ）即通过一定的血清学方法检测出PLA2Ｒ1抗体， 对IMN 的诊断提供有力的依据。 抗PLA2Ｒ抗体的检测有助于区分可能存在相似临床特征 的原发和继发MN 和其他自身免疫性肾病。Behnert ［9］ 等对目 前明确的三种免疫测定法进行了比较，总体而言，三种测定显示出显著的定性和定量相关性。但经过试验研究，得出结论： 可寻址的激光珠免疫测定（ALBIA ）代表了抗PLA2Ｒ检测的最有希望的方法，除了具有与间接的免疫荧光（CBA －IFA ）相似 性能的抗体外， 还具有易于使用、适用于高通量、有快速周转时间和重复使用的特点。唯一可商购的用于测定抗PLA2Ｒ抗体 的免疫测定法是使用间接的免疫荧光（CBA －IFA ）。尽管这种测定方法相对便宜且易于使用， 但它不适合高通量实验室，并且可能受到主观解释的困扰。最近，文献中有人在可寻址的激 光珠免疫测定（ALBIA ）平台上报道了一种定量的， 观察者独立的高通量免疫测定法，其使用携带全长重组人蛋白质的细胞裂解物可靠地检测IMN 患者血清中的抗PLA2Ｒ抗体。本研究的目的是比较新型ALBIA 与CBA －IFA 和ELISA 检测抗PLA2Ｒ抗体。证明ALBIA 是仅需少量血清的高通量免疫测定，可以 使用抗PLA2Ｒ抗体来监测治疗反应和疾病进展， 除此之外，ALBIA 的多重能力提供了开发自身抗体，组织相容性，免疫球蛋白同种型， 细胞因子和补体的机会，有助于鉴别诊断自身免疫性肾脏疾病。 ALBIA 是一种复用激光珠技术，其中特定的自身抗原共价偶联到内标的微球体上， 进行荧光染料。与人血清和荧光染料（即藻红蛋白）缀合的二抗孵育后，用两个激光分析珠粒。使用一个激光来检测携带有关联的抗原（即PLA2Ｒ）的珠的“颜 色”，而第二激光用于确定与靶抗原自身抗体复合物结合的荧光染料偶联的二抗的结合珠。荧光强度被数字插值并表示为中值荧光强度（MFI ）。ALBIA 在单次测定中同时测试多个靶标，只需要2 20μl 的小量血清样品量。因此，在以后的临床工作中可以尝试应用该检测方法。 3 PLA2Ｒ1相关性IMN 的临床表现及进程 从无症状尿异常的亚肾病范围蛋白尿到具有重度蛋白尿 的肾病综合征（NS ）之间变化［10］ 。NS 表现为蛋白尿、低白蛋白 血症、 高脂血症和外周水肿。部分患者可有高血压、镜下血尿，少数患者伴有肾衰竭。根据患者的蛋白尿程度及有无肾衰竭， 可分为四种类型：轻度蛋白尿型（蛋白尿＜1g /24h ）、尿检异常型（蛋白尿1 3．5g /24h ）、肾病综合征型（肾功能正常）、慢性肾衰竭型。 同IMN 的临床过程，该疾病的进程是异质性的：约30%的患者有自发性缓解；20% 40%的患者进展为肾衰竭；其余患者维持其肾功能正常的蛋白尿 ［11］ 。 4 PLA2Ｒ1与疾病活动的关系 IMN 通过形成亚上皮免疫复合物沉积而发展，最有可能是由于循环自身抗体与足细胞上的固有抗原结合而引起的。在肾小球基底膜的外层形成含有抗体及其靶向抗原的免疫沉积 物，这将引起补体激活级联，导致足细胞损伤和尿蛋白损失 ［12］ ，出现一系列的临床表现。 早在2009年， Beck 等［4］就在约70%的iMN 患者中鉴定出了抗M 型磷脂酶A2受体（PLA2Ｒ）的抗体。研究表明， 血清抗PLA2Ｒ自身抗体（PLA2Ｒ－Ab ）是一种潜在的生物标志物，主要是IgG 4亚类， 这与大多数IMN 病例具有IgG 4优势上皮下免疫复合物的发现相一致。与疾病的活动以及对治疗和复发的反应有关 ［13］ 。更有研究表明，52% 82%的IMN 患者血清中 · 39·中国中西医结合肾病杂志2019年1月第20卷第1期CJITWN ，January 2019，Vol．20，No．1
膜性肾病 一、定义：膜性肾病是一个病理形态学诊断名词，其特征性的病理学改变是肾小球毛细血管襻上皮侧可见大量的免疫复合物沉积。多见于40岁以上患者，大多数患者以肾病综合征起病，约20%的患者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿。 二、发病原因及机制 特发性：大多与抗磷脂酶A2受体抗体（PLA2R）相关，PLA2R抗体与足细胞上的相应抗原结合，形成原位免疫复合物，继而通过旁路途径激活补体，形成C5b-9膜攻击复合物，损伤足细胞，破坏肾小球滤过屏障，产生蛋白尿。特发性膜性肾病沉积物局限于肾小球基底膜的上皮侧，一般不伴肾小球固有细胞增殖和局部炎症反应，如有，则需排除继发性膜性肾病可能。 三、临床表现 大多数患者以肾病综合征起病，约20%的患者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿。膜性肾病患者尿蛋白定量很少超过15 g/d，如超过，要注意微小病变性肾病或局灶节段性肾小球硬化的可能。膜性肾病患者每天尿蛋白定量波动很大，可能与患者蛋白摄入、体位和活动量有关。约有一半患者有镜下血尿，但大量镜下血尿不是膜性肾病的特征，临床上要注意寻找继发性病因。17%～50%成年患者起病时伴高血压。若起病时就有高血压和肾功能损害，预后通常较差。膜性肾病起病往往较隐匿，有些患者是在常规体检时发现有蛋白尿。突然起病，尤其是伴明显肾小管功能损害者，要警惕继发性膜性肾病的存在(感染、药物和毒物)。膜性肾病患者，特别是肾病综合征临床表现持续存在的情况下，静脉血栓的发生率可以高达40%，明显高于其他肾小球疾病患者。蛋白尿的程度和持续时间与患者预后关系密切。此外，男性、高龄患者、伴肾功能不全和较多肾小球硬化和肾小管损伤者预后较差。 1.症状 (1)年龄以40岁以上多见，起病往往较隐匿； (2)临床表现为肾病综合征(大量蛋白尿、低蛋白血症、高度浮肿、高脂血症)，或无症状、非肾病范围的蛋白尿； (3)可伴少量镜下血尿； (4)部分病人伴高血压和/或肾功能损伤。 2.体征 双下肢或颜面浮肿，严重时可出现腹腔积液、胸腔积液，多为漏出液；部分患者可无临床症状，在常规体检时发现有蛋白尿。 四、肾活检病理改变 (1)光镜：肾小球毛细血管襻基底膜病变是膜性肾病的特征性改变。肾小球无增生性和炎症渗出性病变；晚期可出现系膜区增宽、节段性细胞增生；也可表现为肾小球毛细血管袢节段塌陷、废弃，甚至整个肾小球毁损。早期光镜下肾小球体积正常或稍增大，毛细血管襻开放好、轻度扩张，PASM-Masson和Masson三色染色上皮侧可见颗粒状的嗜复红物沉积，沉积物间可见基底膜反应性增殖，向外延伸形成“钉突”。随疾