多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点
【序】多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点
随着科学技术的不断发展和医学的不断进步，多肽类药物正逐渐成为
药物研发的热门领域。作为一种生物大分子药物，多肽类药物具有疗
效高、副作用少、特异性强等优点，因此在癌症、免疫调节、慢性疾
病等领域有着广阔的应用前景。然而，与此多肽类药物在制剂学上也
面临着诸多难点和挑战。
【一】多肽类药物的发展历程
1. 多肽类药物的定义与分类
在介绍多肽类药物的发展历程之前，首先需要明确多肽类药物的概念
和分类。多肽类药物是指由2-100个氨基酸残基经肽键连接而成的化
合物，根据其氨基酸数目不同，可以分为寡肽、多肽和蛋白质。其中，寡肽一般由2-10个氨基酸残基组成，多肽由10-50个氨基酸残基组成，蛋白质由50个以上氨基酸残基组成。
2. 多肽类药物的发展历程
多肽类药物的发展历程可以追溯到20世纪50年代，最早的多肽类药
物是抗生素，如青霉素、链霉素等，它们由多个氨基酸残基组成。随
着生物技术的飞速发展，人们逐渐意识到多肽类药物在治疗癌症、糖
尿病、免疫疾病等方面的巨大潜力。1990年代，第一批多肽类药物开始进入临床应用阶段，如升华酶、生长激素等，开启了多肽类药物的
新纪元。
【二】多肽类药物在制剂学上的难点
1. 化学稳定性差
多肽类药物具有典型的蛋白质结构，其分子结构较为复杂，容易受到
水解、氧化、光照等因素的影响，导致其化学稳定性较差。在制剂过
程中需要寻找合适的载体或添加剂来提高多肽类药物的稳定性。
2. 渗透性差
与小分子化学药物相比，多肽类药物通常具有较大的分子量和较强的
极性，因此其在体内的渗透性较差，给药途径有限且吸收较慢。这为
多肽类药物的制剂设计带来了较大的困难，需要通过改进给药途径和
制剂技术来提高其渗透性。
3. 生产成本高
由于多肽类药物的生产工艺复杂、技术要求高、时间成本大、通用设
备少等因素，导致其生产成本较高。这也是多肽类药物在市场上价格
较高的主要原因之一，给药的成本和效益需要在制剂设计上有所考量。
【三】对多肽类药物制剂学的思考
在面对多肽类药物在制剂学上的种种难点和挑战时，我们需要从多个方面进行思考和探索。需要加强对多肽类药物分子结构和性质的深入研究，以寻找提高其稳定性和渗透性的制剂技术。需要注重多肽类药物的制剂设计与生产工艺的优化，以降低生产成本，实现多肽类药物的规模化生产。还需要不断完善多肽类药物的制剂标准与规范，以确保其质量和安全性。
【四】个人观点与总结
从我个人的观点来看，多肽类药物的发展前景十分广阔，但在其制剂过程中确实存在诸多难点和挑战。然而，随着科技的不断进步和人们对多肽类药物的认识不断加深，相信这些难题终将迎刃而解。我对于多肽类药物在未来的发展充满信心，相信随着制剂技术的不断创新和完善，多肽类药物必将为人类健康事业做出更大的贡献。
多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点是一个值得关注和深入探讨的话题。只有在不断深入地研究和探索中，我们才能更好地解决多肽类药物制剂学上的难题，推动多肽类药物的发展和应用，为人类的健康福祉作出更大的贡献。多肽类药物的制剂学挑战是一个备受关注的问题。随着医学技术的不断发展，多肽类药物作为一种生物大分子药物，具有疗效高、副作用少、特异性强等优点，因此在癌症、免疫调
节、慢性疾病等领域有着广阔的应用前景。然而，与此多肽类药物在制剂学上也面临着诸多难点和挑战，这些问题需要我们不断进行深入地研究和探索。
多肽类药物的化学稳定性差是其制剂学上的一个重要难题。多肽类药物的分子结构较为复杂，容易受到水解、氧化、光照等因素的影响，导致其化学稳定性较差。在制剂过程中需要寻找合适的载体或添加剂来提高多肽类药物的稳定性。这需要加强对多肽类药物分子结构和性质的深入研究，以寻找提高其稳定性的制剂技术。
多肽类药物的渗透性差也是制剂学上的另一个挑战。与小分子化学药物相比，多肽类药物通常具有较大的分子量和较强的极性，因此其在体内的渗透性较差，给药途径有限且吸收较慢。这给多肽类药物的制剂设计带来了较大的困难，需要通过改进给药途径和制剂技术来提高其渗透性。
另外，多肽类药物的生产成本较高也是一个制剂学上的难点。由于多肽类药物的生产工艺复杂、技术要求高、时间成本大、通用设备少等因素，导致其生产成本较高。这也是多肽类药物在市场上价格较高的主要原因之一，给药的成本和效益需要在制剂设计上有所考量。需要注重多肽类药物的制剂设计与生产工艺的优化，以降低生产成本，实现多肽类药物的规模化生产。
为了解决这些难题，我们需要在多个方面进行思考和探索。需要加强
对多肽类药物分子结构和性质的深入研究，以寻找提高其稳定性和渗
透性的制剂技术。需要注重多肽类药物的制剂设计与生产工艺的优化，以降低生产成本，实现多肽类药物的规模化生产。还需要不断完善多
肽类药物的制剂标准与规范，以确保其质量和安全性。
从个人的观点来看，多肽类药物的发展前景十分广阔，但在其制剂过
程中确实存在诸多难点和挑战。然而，随着科技的不断进步和人们对
多肽类药物的认识不断加深，相信这些难题终将迎刃而解。我对于多
肽类药物在未来的发展充满信心，相信随着制剂技术的不断创新和完善，多肽类药物必将为人类健康事业做出更大的贡献。多肽类药物的
发展及其在制剂学上的难点是一个值得关注和深入探讨的话题。只有
在不断深入地研究和探索中，我们才能更好地解决多肽类药物制剂学
上的难题，推动多肽类药物的发展和应用，为人类的健康福祉作出更
大的贡献。
随着目前生物技术的发展进步，多肽药物的研究和应用有了重大突破，取得了较大的成果，重塑了我国现代制药工业和临床治疗机制，在制剂学领域备受关注。多肽药物容易被合成改造并优化，本身的特点使其药用价值很高。多肽药物一般半衰期较短、结构及性质不稳定，但相对于大分子蛋白或抗体类药物，多肽药物在常温下更稳定、单位活性更高。多肽分子的大小、极性、亲水性和带电性不如传统小分子，因此多肽药物难以穿越生理屏障，故不能口服。因此深入认知并摸清其发展现状非常有必要，更要化解制剂学难点，以帮助从事相关研究的同行。 Part 1、多肽类药物的定义及发展现状 1.1 多肽类药物的定义 氨基酸是构成蛋白质的基本单位，多肽是一种氨基酸，通过分离技术将其用肽键连接转化成一种化合物，形成多肽类药物。多肽类药物往往由10～100 个氨基酸分子脱水后进行分离纯化形成，超过100 个氨基酸就可以组成蛋白质，多肽与蛋白质的主要区别就在于肽链长短不同。与此同时，多肽更稳定，因为多肽合成品中并无影响蛋白质稳定的要素[1]。多肽是影响生物体内各种细胞功能的生物活性物质，在生命活动中不可或缺，涉及细胞生长、激素、神经等各个领域，在临床中有特定的治疗作用，且多肽药物广泛存在于生物系统中的信号分子、传递分子以及消化分子中；集多种作用于一体的多肽应用极为广泛，可用于心血管、血液、肌肉、骨骼等系统，所以在医疗行业中占有重要地位，虽然多肽类药物的开发史较短，但其发展迅猛，已成为制剂学关注的焦点。多肽类药物的研究、临床应用现状：目前大部分多肽类药物具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长等特点，所以其开发和应用是当前的热点，发展前景不可限量。20 世纪90 年代每年进入临床开发阶段的多肽类药物平均有9.7 种，2000 年至2010年增加到19.5 种，数量至今还在递增[2]。目前，多肽类药物在临床上实现了广泛应用。由于安全性较高和疗效突出，其受到越来越多医生和患者的认可，在临床治疗中的地位不断提升，许多品种还被纳入国内外相关疾病的治疗指南和专家共识中，成为临床诊疗的重要支撑力量。 Part 2、多肽类药物制剂学上的难点和应对策略 2.1 多肽类药物制剂学上的难点 多肽类药物在制剂学领域的研究颇受关注，在非注射用药领域关注度更高，研究主要集中在三个方面：鼻腔给药、肺部给药和口服给药。多肽类药物在制剂学上的难点主要表现为稳定性差、体内半衰期短、不易通过生物膜、抗原性差原因有以下几点。第一，脱酰氨反应。Asn/Gln 残基水解形成Asp/Glu；非酶催化的脱酰氨反应受环境、多肽结构影响，若增大pH值、升高温度，都利于反应进行。第二，氧化。多肽溶液容易氧化，一是溶液中的有氧化物促进了多肽的氧化，二是多肽的自发氧化。氨基酸残基中最易氧化的有Trp、Tyr、Cys和Met。氧化会受温度、氧气分压、缓冲溶液的影响。第三，水解。肽键容易水解断裂，Asp 参与形成的肽键更易断裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽键。第四，形成错误的二硫键。因为二硫键互相或与巯基发生交换，致使三级结构改变和活性丧失。第五，消旋。除Gly 之外的所有氨
多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点 【序】多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点 随着科学技术的不断发展和医学的不断进步，多肽类药物正逐渐成为 药物研发的热门领域。作为一种生物大分子药物，多肽类药物具有疗 效高、副作用少、特异性强等优点，因此在癌症、免疫调节、慢性疾 病等领域有着广阔的应用前景。然而，与此多肽类药物在制剂学上也 面临着诸多难点和挑战。 【一】多肽类药物的发展历程 1. 多肽类药物的定义与分类 在介绍多肽类药物的发展历程之前，首先需要明确多肽类药物的概念 和分类。多肽类药物是指由2-100个氨基酸残基经肽键连接而成的化 合物，根据其氨基酸数目不同，可以分为寡肽、多肽和蛋白质。其中，寡肽一般由2-10个氨基酸残基组成，多肽由10-50个氨基酸残基组成，蛋白质由50个以上氨基酸残基组成。 2. 多肽类药物的发展历程 多肽类药物的发展历程可以追溯到20世纪50年代，最早的多肽类药 物是抗生素，如青霉素、链霉素等，它们由多个氨基酸残基组成。随
着生物技术的飞速发展，人们逐渐意识到多肽类药物在治疗癌症、糖 尿病、免疫疾病等方面的巨大潜力。1990年代，第一批多肽类药物开始进入临床应用阶段，如升华酶、生长激素等，开启了多肽类药物的 新纪元。 【二】多肽类药物在制剂学上的难点 1. 化学稳定性差 多肽类药物具有典型的蛋白质结构，其分子结构较为复杂，容易受到 水解、氧化、光照等因素的影响，导致其化学稳定性较差。在制剂过 程中需要寻找合适的载体或添加剂来提高多肽类药物的稳定性。 2. 渗透性差 与小分子化学药物相比，多肽类药物通常具有较大的分子量和较强的 极性，因此其在体内的渗透性较差，给药途径有限且吸收较慢。这为 多肽类药物的制剂设计带来了较大的困难，需要通过改进给药途径和 制剂技术来提高其渗透性。 3. 生产成本高 由于多肽类药物的生产工艺复杂、技术要求高、时间成本大、通用设 备少等因素，导致其生产成本较高。这也是多肽类药物在市场上价格 较高的主要原因之一，给药的成本和效益需要在制剂设计上有所考量。
多肽类药物的设计与制备 随着生物技术的迅速发展，多肽类药物也越来越受到关注。相比于传统小分子药物，多肽类药物具有更高的特异性和更小的副作用。然而，多肽类药物的研究和制备面临着多种难点和挑战。在本文中，我们将探讨多肽类药物的设计与制备的各种问题及其解决方案。 一、多肽类药物的设计 首先，多肽类药物的设计是多肽药物研究的第一步。多肽类药物一般由氨基酸序列组成，需要考虑的因素包括选择合适的氨基酸、序列的长度和顺序等。因为氨基酸本身有着不同的性质，如亲水性、疏水性等，因此在选择氨基酸时需要兼顾其相互作用和三维空间构型的影响。此外，序列的长度和顺序也直接影响多肽类药物的特异性和生物活性。因此，多肽类药物的设计需要遵循一定的原则，如保证药物的稳定性、避免免疫原性、提高生物利用度等。 二、多肽类药物的制备
除了设计多肽类药物的氨基酸序列之外，还需要进行多种化学和生物学处理才能得到成品药物。这些处理包括化学合成、固相合成、表达和纯化等步骤。 1. 化学合成 化学合成是合成多肽类药物的主要方法。通过此种方法，我们可以获得高纯度和高产率的多肽类药物。化学合成可以采用固相合成、液相合成和混合合成等多种方法。其中最常用的是固相合成，因为其具有高效、操作简便、大规模生产等优点。通过固相合成，我们可以将不同的氨基酸逐一加入反应当中，使其不断延长，直至合成多肽类药物的全部氨基酸序列。虽然化学合成可以得到高纯度的多肽类药物，但此方法的成本较高，限制了其在工业生产中的应用。 2. 固相合成 固相合成是一种特殊的化学合成方法。它是在具有极强吸附性的固相树脂上合成多肽类药物。反应的开始与结束都发生在固相树脂上，可以通过简单的化学和物理方法来去除非特异性吸附的
多肽类药物研究进展 多肽类药物是指由氨基酸残基按照特定的结构、顺序和连接方 式形成的蛋白质片段或类似物质，具有广泛的生物活性和良好的 选择性，是当前最前沿的新药研究领域。本文将就该领域近年来 的研究进展进行探讨，包括多肽类药物的研发、应用、优点、缺 点及未来发展趋势等方面。 一、多肽类药物的研发现状 随着现代分子生物学技术的飞速发展，多肽类药物的研发技术 也日渐成熟。首先，多肽类药物的研发借鉴了自然界中丰富的多 肽资源，如毒蛇毒液、昆虫毒素、革兰氏阳性杆菌外毒素等，通 过分离、纯化和改造这些多肽分子，获得了大量新型多肽类药物。此外，创新性的技术手段也为多肽类药物的研发提供了新的途径，例如基于多肽类药物相互作用机制的计算机辅助药物设计、多肽 柔性分子模拟仿真及高通量药物筛选等，为多肽类药物的快速、 高效开发提供了有力支持。 二、多肽类药物的应用前景
多肽类药物作为一种全新的生物制剂，具有不少优越之处，可 用于治疗多种疾病并且效果显著： 1.抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗感染等方面：多肽类药物能够调 节免疫系统，增强人体抵抗力、抑制病原体生长和繁殖、阻止肿 瘤细胞的增殖，有望成为有效治疗疾病的新药。 2.心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、骨科疾病等方面：多肽类药物还可作为创伤后的治疗药物，具有调节心跳、改变体 内物质代谢过程、促进修复骨折等功能。 三、多肽类药物的优点和缺点 多肽类药物相较于其他类药物有着一定的优点和缺点，主要体 现在以下几个方面： 1. 优点 1）选择性强：多肽类药物具有相较于其他制剂更为精确的靶 向作用，对人体其他组织有较小干扰引起的不良反应少。
蛋白质、多肽类药物制剂的研究进展 药剂学 院系：化工与能源学院 专业：制药工程 班级：2020级2班 姓名：耿龙岗
蛋白质、多肽类药物制剂的研究进展引言 随着生物技术的高速进展,最近几年来有大量基因工程药品进入市场,将成为21世纪的重要药品。基因工程药物大多属蛋白质及多肽类,这种药物相关于一样的西药来讲有其自身的特点,为生物药剂学、制剂学带来一系列问题。这种药物的特殊性要紧表此刻:稳固性较差,诸多因素如温度、pH值、辅料的应用等均会阻碍其稳固性;在制剂进程中还需注意热原、微生物的污染;由于相对分子量较大,在血液中半衰期较短,在体内易被酶解等特点,因此需频繁给药。如用于抗病毒、抗肿瘤的IFN-r的冻干粉针剂,需持续利用9mo以上。长期用药存在许多不便,注射给药也增加病人的痛楚。因此研究者从多方面进行了该类药物给药系统的设计,要紧目标是控、缓释制剂。 结合目前国内外研究的进展，从给药途径区分蛋白质、多肽类药物有以下几种制剂： 一、注射给药途径的制剂 目前利用的蛋白质、多肽类注射剂多采纳冻干技术以提高药物的稳固性,但不能解决频繁用药的问题,要解决那个问题需引入控、缓释制剂的应用。控释黄体激素释放激素(LHRH)微球注射剂是研究最深切、最成功的新制剂,第一次上市的控释多肽微球注射剂为1986年由法国lpsen生物技术公司生产的LHRH类似物曲普瑞林(tryptorelin)微球注射剂。每注射一针,可缓释药物达1mo[1]。美国Genetech公司研制的IFN-r微囊制剂可缓释达1mo[2]。关于这种药物制剂,目前研究的方式要紧究最多的是微粒递释系统。有[3]:将多肽类药物微囊化,使药物从微囊中缓慢释放出来;将多肽包裹于脂质体中,使多肽从脂质体中缓慢释放出来;在注射液中加入高分子聚合物(如透明质酸)提高粘度,延缓药物扩散速度等。其中研究最多的是微粒递释系统。另外,还有一些高新技术也正在应用于这方面的研究,现别离介绍如下。 1、多肽微球、微囊注射剂 系指采纳生物可降解聚合物,专门是丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)为骨架材料,包裹多肽,蛋白质类药物制成的可注射微球剂。最近几年来研究较多的为复乳
多肽类药物和生物技术药物的研究发展 随着科技的发展和进步，医学领域的重要性越来越凸显。因此，药物研发一直都是医学界最值得关注的热门话题之一。其中，多 肽类药物和生物技术药物是近年来备受关注的两个领域，这些药 物对于医学界的贡献十分巨大，值得我们好好了解一下。 1. 什么是多肽类药物？ 多肽类药物，顾名思义，即由多条氨基酸链组成的的生物大分子，它能够结合到特定的受体上以改变细胞的生理功能。与传统 药物相比，多肽类药物更大的优势在于它的特异性作用和高度有 效性。因为多肽类药物是专门设计用于特定受体的，因此它们的 效果更加明显，同时会减少不必要的副作用。 多肽类药物在不同的领域都有广泛的应用。比如，转化性研究 领域和治疗性研究领域就广泛应用了多肽类药物。随着技术的不 断进步，多肽类药物的研究和开发速度也在逐步提高，相信在不 久的将来，多肽类药物在医学界的地位会进一步提升。 2. 什么是生物技术药物？
生物技术药物是一种通过基因重组技术或细胞工程创建的药物。这些药物通常是蛋白质，例如抗体、生长因子或激素。与传统小 分子药物相比，生物技术药物的优势主要有两点：其一是生物技 术药物拥有更高的特异性和选择性；其二是生物技术药物对一些 难以治疗的疾病有着独特的治疗作用。 生物技术药物在临床领域中的应用较为广泛，例如抗癌药物、 免疫调节剂、生长激素等。目前，基因重组技术和细胞工程技术 正在不断发展，随着技术的进步，生物技术药物进一步改善治疗 效果的同时也更加适应不同患者的需要。 3. 多肽类药物和生物技术药物的优势和挑战 毫无疑问，多肽类药物和生物技术药物影响了医学界，为改善 和治愈许多疾病做出了很大的贡献。但是，这些药物也面临着一 些挑战。例如多肽类药物相对小分子化合物来说更容易蛋白质分 解而失效。而生物技术药物则因其性质复杂，生产和贮存成本高昂，且对环境也带来一定的影响。此外，这些药物也会导致免疫 反应、过敏反应或其他药物副作用。
多肽类药物研究及应用进展 内容摘要：多肽是一类在氨基酸构成及其连接方式上与蛋白质相同,但在某些性质方面又有别于蛋白质的物 质,如其空间结构较简单、免疫原性较低或无免疫原性、生理活性强等。但多肽类物质自身固有的特点，如口服利用率较低、酶 降解性高以及半衰期极短等，使其作为药物开发应用受到诸多的局限。而导致多肽类药物不稳定的一个重要原因就是多肽特殊的分子结构。 本文重点从分子结构改造方面对多肽类药物的研究进展做一综述。 关键词：多肽药物结构改造化学修饰基因工程环肽 多肽作为药物，具有生理活性强、免疫原性低、疗效高等诸多优点，随着生物技术的不断发展，其在人类疾病治疗中的地位也日趋重要，目前已成为国际药学界研究的热点之一。但多肽类物质自身固有的特点，如口服利用率较低、酶降解性高以及半衰期极短等，使其作为药物开发应用受到诸多的局限。而导致多肽类药物不稳定的一个重要原因就是多肽特殊的分子结构，其中多肽主链氨基酸的降解和侧链氨基酸残基的结构变化是多肽结构不稳定的主要原因，因此从多肽类药物本身的分子结构进行改造，是改变其理化性质和药代动力学性质的根本。本文拟重点从分子结构改造方面对多肽类药物的研究进展做一综述。 1 化学修饰 化学修饰不仅是多肽类药物定向改造、提高稳定性的有力工具，也是研究多肽结构与功能的一种重要手段。对多肽的主链基团和侧链基团都可以进行化学修饰。主链基团修饰包括氨基酸肽链的延长、切除及氨基酸定位突变等；侧链基团修饰主要集中于氨基、巯基和羧基上。修饰剂主要有葡聚糖、多聚唾液酸、聚乙二醇、四硝基乙烷等。根据修饰剂与 多肽之间反应的性质，修饰反应可分为糖基化反应、酯化反应、酰化反应、取代反应、磷酸化反应、烷基化反应、氧化还原反应等。由于烷基化反应和氧化还原反应对多肽的活性影响较大，实际应用较少，而磷酸化反应对多肽稳定性的影响意义不大。现主要对前 4 种修饰反应进行重点介绍。 1.1 糖基化反应 糖基化是指多肽的氨基和单糖还原端的羰基在温和的条件下经过一系列变化成为较稳定的糖肽的过程，是一种较为理想的稳定多肽类药物的方式，糖链的存在及其结构的可变性、复杂性和多样性直接影响着糖肽在组织中的降解和在体内的寿命[1]，也使得糖肽成为药学研究的新热点。脑内的亮氨酸脑啡肽可特异性地与阿片受体结合，在机体内起着调控痛觉感受并调节心血管与胃肠功能的作用，但半衰期短。 1.2 酯化反应 酯化是指多肽的羧基和醇羟基形成较稳定的酯类化合物的反应。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是常用的酯化反应试剂，是一种线性、亲水、灵活而不带电的高分子聚合物。通常选择相对分子质量大于10 000 的PEG 在温和的条件下对多肽进行修饰，选择合适的修饰类型、修饰程度以及修饰位点有利于改善多肽类药物的活性并提高其稳定性。目前已有不少经PEG 修饰的多肽类药物如PEG-IL-2[2]、PEG-水蛭素[3]等已进入临床试验阶段。 1.3 酰化反应
随着多肽合成工艺的成熟和药物制剂技术的提高，多肽类药物已成为国内外药物研发公司关注的重点。在2017 年度FDA 批准的46 个新药中，有6 个为多肽类药物［1］，为多肽类药物年批准数量的历史新高，证明多肽类药物开发已进入“快车道”。 我国多肽类药物开发起步较晚，原料药的可及性、高端制剂的技术瓶颈等都制约了多肽类药物的发展。随着重大新药创制专项和生物医药产业“十二五”规划的重点扶持，近几年多肽类药物技术难点有了重大突破，国内多肽类药物申报数量逐渐提高。但由于技术实力差异和多肽类药物开发指导性文件的不完善，申请人递交的申报资料质量参差不齐，部分递交资料存在严重缺陷，影响了此类产品的研制和注册申报。针对上述情况，本作者曾发表2篇文献［2 －3］，结合国内外相关技术指导性文件，对多肽类药物原料药的合成工艺、质量标准、杂质研究等方面进行了探讨。 本文结合国家药品监督管理局发布的《关于药品注册审评审批若干政策的公告》( 2015 年第230号) 、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》( 2017 年第100 号) 、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求( 征求意见稿) 》等相关政策文件的要求，对已上市多肽类药物存在的问题进行了回顾，并对该类药物在一致性评价、仿制药申请中应关注的问题进行探讨。 Part 1、我国多肽类药物现状 多肽类药物在我国近几年的销售额均保持比较快速的增长态势，其中奥曲肽、生长抑素、曲普瑞林、亮丙瑞林等品种销售额均过亿元。但我国可自主生产的
多肽类药物产品初级、附加值低。目前，多数市场前景广阔的药物仍主要依靠进口，如胰高血糖素样肽-1( GLP-1) 类似物等 可能存在多种原因: ①原料药的可及性。目前，国内具备商业化生产高质量多肽原料药能力的企业较少，且具有原料药生产能力企业所生产的原料药多数仅供本公司制剂使用，市场上能购买到药用级别高质量的原料药较少，在源头上限制了多肽类药物的发展。 ②关键制剂技术尚需突破。部分特殊多肽制剂，如缓释微球、脂质体、吸入制剂等剂型，现国内掌握上述制剂核心技术的企业较少，从另一方面制约了该类多肽药物的上市。 ③研发企业的关注度。由于多肽类药物是介于大分子蛋白药物和小分子化学药物之间的一类特殊药物，其研发、生产均具有一定的特殊难度。国内大多数制药企业未涉猎过此类药物，对该类药物的关注度较低，因此导致仿制数量比小分子化学药物低很多。如化学小分子药物帕瑞西布钠，专利过期后，即有数十个企业申报生产，而多肽类药物特利加压素专利早已过期，目前国内仅有个别仿制药企业获准生产。 国内部分已上市的多肽类药物上市时间较早，近年我国成为ICH 成员国，药品的技术标准与国际接轨，随着我国药品一致性评价工作全面展开，早期上市的多肽类药物可能无法满足一致性评价技术要求，已有生产批准文号的多肽生产企业将面临巨大的挑战。 Part 2、参比制剂的确定
多肽药物在临床应用中的发展前景 多肽药物是指分子量在5000道尔顿以下的蛋白质片段，其具有与蛋白质相似 的结构和功能，但是其生产成本较低，且其生物活性可以通过蛋白质工程技术精确调控。由于其生物活性和特定化学结构，多肽药物被广泛应用于临床治疗中。本文将介绍多肽药物在临床应用中的发展前景。 一、多肽药物的应用现状 目前，多肽药物已经被广泛应用于临床治疗中。例如，降糖药物利拉鲁肽、格 列酮、阿利吉特等，可以有效地降低血糖水平；抗皮肤过敏药物倍他司汀可以缓解皮肤过敏反应；因素VIII替代药物利巴韦林等可以用于治疗血友病。 此外，多肽药物还可以用于癌症治疗。例如，TCR-T细胞治疗利用多肽肽段与 癌细胞表面抗原结合，识别并杀死癌细胞。这种技术在抗癌症治疗中具有广阔的应用前景。 二、多肽药物的优势 相对于传统的小分子药物，多肽药物具有以下优势： 1. 高度特异性 多肽药物的生物特性可以通过蛋白质工程技术进行调控，使其具有高度特异性。这可以减少多肽药物与非目标细胞或组织的结合，从而减少不良反应的发生。 2. 高度选择性 多肽药物可以通过改变其分子结构或序列，使其更加选择性地结合目标细胞或 蛋白质。这可以提高多肽药物的药效，并减少不良反应。 3. 生产成本低
相对于蛋白质药物，多肽药物的生产成本较低。这主要是由于多肽药物的生产 可以采用化学合成方法，而蛋白质药物的生产需要进行复杂的基因工程和生物发酵过程。 三、多肽药物的发展前景 随着蛋白质工程技术和生物学研究的不断深入，多肽药物在临床应用中的发展 前景越来越广阔。未来多肽药物的发展趋势主要包括以下方向： 1. 更精准的药物设计 随着蛋白质工程技术的不断发展，研究人员可以更加精准地设计多肽药物。这 可以减少不良反应的发生，并提高药效。 2. 更广泛的应用领域 多肽药物已经被广泛应用于降糖、抗肿瘤、抗病毒和免疫治疗等领域。在未来，随着多肽药物的进一步研究，其在其他领域的应用也将不断拓展。 3. 更高的生产效率和成本优势 随着化学合成和农杆菌表达等技术的不断发展，多肽药物的生产效率和成本优 势将不断提高。这将促进多肽药物的发展和应用。 四、多肽药物的风险和挑战 虽然多肽药物在临床应用中具有许多优点，但其仍然面临着一些风险和挑战。 其中最主要的挑战是多肽药物的药代动力学和生物稳定性问题。由于多肽药物分子量较小，其在体内的稳定性和代谢动力学问题仍然需要进一步研究和解决。 此外，多肽药物中存在的副作用和毒性问题也需要被重视。因此，对于多肽药 物的临床研究和应用需要进行更加严谨和深入的评估和监测。 结论
多肽药物生产技术研究与应用 随着生物医学技术的不断发展，多肽药物作为一种新兴的生物制剂，逐渐受到 人们的关注。多肽药物具有分子量小、生物活性强、靶向性强、药效持久等优点，在治疗肿瘤、免疫系统疾病、心血管系统疾病、神经系统疾病等方面发挥了重要作用。然而，多肽药物的生产技术相对困难，是制约其应用的瓶颈之一。本文将介绍多肽药物生产技术的研究及应用进展。 一、多肽生产技术 多肽药物的生产技术分为化学合成法和生物法两类。化学合成法是指通过化学 方法合成多肽药物，但随着肽链长度的增加和分子量的增大，此方法的限制逐渐加大。生物法是指利用现代分子生物学技术将重组DNA技术和发酵工程技术结合， 通过转化表达、提取纯化等多个步骤，最终得到多肽药物。 目前，多肽药物生产技术的关键步骤主要包括：DNA重组技术、表达、转化、提取、纯化和结构鉴定等。其中，重组DNA技术主要包括PCR扩增、连接、酶切、质粒构建等步骤。表达过程是指将构建好的质粒转入适宜的宿主细胞中，通过诱导表达产生目标蛋白质。转化过程是指将表达得到的细胞分离提取，释放蛋白质，通过离心、过滤等步骤获得预处理的文化液。提取过程则是利用一定的分离提取方法将文化液中的蛋白进行纯化和浓缩。纯化过程则是利用不同的层次分离和提纯手段，如色谱层析、电泳分离、凝胶过滤等方法进行。结构鉴定使用经过验证的方法验证药物结构，如HPLC、MS等，以确保药物质量和安全性，并且验证药物的生物学 活性。 二、多肽药物应用进展 多肽药物在治疗各种疾病方面具有广泛应用，在科学界和医学界受到了广泛的 关注。以下是多肽药物在多个方面的应用研究进展。 2.1 肿瘤治疗
肿瘤治疗是多肽药物应用的一个主要领域。多肽药物的靶向性和药效持久性使其成为肿瘤治疗中的理想药物。如S-functionalized cyclic RGD peptide（cRGDfK）抑制肿瘤组织新生血管的生长，从而起到抗癌的作用。研究者还开发了多肽药物GNX-2112，该药物可与肿瘤细胞表面上冷冻蛋白相互作用，抑制肿瘤细胞增长。以上证明了多肽药物在肿瘤治疗中的潜在可能性，并且成为了肿瘤治疗中的热门研究课题。 2.2 免疫治疗 多肽药物作为一种免疫疗法，可以调节免疫系统的功能，从而起到治疗免疫系统疾病的作用。如研究显示糖类抗原15-3（CA15-3）是乳腺癌特异性抗原，其对应的多肽药物BC-819通过专一性和高效性影响RNA转录活动，在保障高增长性和细胞特异性的同时，抵制肿瘤细胞在CA15-3基因区域中的过度生长。另外，通过对造血干细胞分化和增殖的调节，Growth Hormone Releasing Peptide（GHRP）类多肽类别被认为是治疗免疫性血液疾病的一种治疗方式。 2.3 心血管系统治疗 多肽药物在心血管系统治疗的研究中也发挥了重要作用，如利用多肽类药物Elabela修复心肌损伤，并进行相关的临床试验。另一方面，在治疗心血管方面开发的多肽药物STX-307，可作为一种新型血脂降低药物，并被证明对心血管疾病有较大的疗效。 2.4 神经系统治疗 多肽药物在治疗神经系统疾病方面也具有很大的潜力。如多肽药物PPARα激活剂，对阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激症等神经系统疾病治疗可能具有重要作用。另一方面，为治疗神经生长因子与受体手段的剥离，是否表示着其在神经系统治疗方面的最大势头。 三、结论
多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展 【摘要】微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。【关键词】 【摘要】; 微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。 【关键词】; 多肽蛋白质微粒制剂 世界各国将生物技术药物研究作为一个重点，生物制药企业也日益全球化。随着生物技术的发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现，这类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等突出优点，但是多肽、蛋白质类药物还具有分子量大，在体内外的稳定性差，容易受体内酶、微生物、体液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺点，使得多肽、蛋白质类药物的临床应用大受限制。 ;;; 基于以上特点，多肽、蛋白质类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给药，患者的依从性差。因此，研制开发多肽、蛋白质类药物新剂型和制剂新技术，增加药物的稳定性、膜透过性，增加其半衰期，使其更好地应用于疾病的预防和治疗，已成为现代药剂学的热点。而将多肽、蛋白质类药物制成微粒系统给药，不仅能够有效防止药物在体内的很快降解，还能将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部位，从而达到长效缓释靶向目的。本文着重对国内外多肽、蛋白质类药物微粒制剂的最新研究进展及存在的主要问题进行介绍。 1; 微球（microspheres）制剂 ;;; 微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。通常微球的粒径范围为1～250 μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。也有一些非生物降解材料，如磷酸钙石灰、多孔硅等。目前采用可生物降解聚合物，以聚乳酸和聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)为骨架材料包裹多肽、蛋白质
多肽药物的发展与研究问题 随着生物技术和药物研究的快速发展，人们对于多肽药物的研 究越来越重视。多肽药物是指具有一定长度的多肽链，可以对生 物分子产生影响，并用于治疗多种疾病。相比于传统小分子药物，多肽药物具有更广泛的作用靶点和更高的效价，尤其是在治疗肿 瘤和中枢神经系统疾病方面具有巨大的潜力。然而，多肽药物的 研究面临着很多的挑战和问题。 1. 生产成本高 多肽药物的生产成本较高。这主要是由于多肽链的合成和修饰 非常复杂，需要使用高昂的原材料、试剂和设备。与此同时，多 肽药物的纯度和结构也需要严格控制，需要大量的品管和深入的 技术支持。因此，生产成本高昂是制约多肽药物发展的一个重要 因素。 2. 稳定性差 多肽药物由于分子量较大，化学稳定性不如小分子药物。此外，多肽链中含有多个极性氨基酸残基和酸性或碱性基团，容易在生
理环境中发生氧化、水解和降解等反应。这些反应会导致药物分子的结构和活性发生变化，降低药物效能并增加毒性，从而严重影响药物的临床应用。 3. 富集性差 多肽药物在体内的富集性差，这意味着它们很难集中到目标组织或靶点，并对其产生足够的影响。这主要是由于多肽药物具有较长的分子链，内部存在许多极性和非极性氨基酸残基，以及多种官能团，导致分子的构象复杂、亲水性差，难以穿透细胞膜或进入目标组织。因此，提高多肽药物的生物利用度是提高其临床应用价值的重要途径。 4. 市场风险大 多肽药物的研发周期长、成本高，由于临床试验成功率低，存在较大的市场风险。事实上，目前市场上获批上市的多肽药物还很少，多数在研的多肽药物都处于试验阶段。其中主要原因之一是多肽药物的临床前筛选和评价难度较大，很难对其抗毒性、夹杂物、稳定性和代谢动力学等参数进行准确的预测，从而增加了临床前筛选和开发的风险。
多肽药物发现的新策略 随着生物技术的迅速发展，多肽药物的研究已经成为当今医学领域的一个重要研究方向。相比较于传统的小分子药物，多肽药物具有结构多样性、药效高、靶向性强等优点，被广泛认为是未来药物研发的重要方向。然而，多肽药物研究的难点还是比较多的，例如生产成本高、口服吸收难等问题，这也使得其研究难度相对较大。今天，我们来谈谈多肽药物发现的新策略。 一、高通量药物筛选技术 高通量药物筛选技术是筛选多肽药物的一种高效方法。这种技术可以同时对数百万种多肽化合物进行筛选，由此，可以找到具有高效药效、结构简单的多肽化合物。此技术的核心设备包括微反应平台及旋转平台等，能够快速分析多肽化合物的化学性质、药效评估以及药性检测等，使得药物肽筛选的效率得到了极大提高，更加适用于高通量筛选。 二、蛋白共晶技术
蛋白共晶技术是在温度和升华压力的控制条件下，通过蛋白质之间的化学反应制备出多肽药物的一种新方法。这项技术可以消除催化剂、溶剂、表面张力的影响，大大提高多肽药物纯度及药效，壁垒降低，使得多肽药物的生产成本降低了。 三、蛋黄基地、酸残基选择性修饰 多肽药物的药效往往与其空间构象密切相关。为寻找构象较为稳定的多肽药物，常采用蛋黄基地、酸残基等选位修饰的方法。通过修饰肽的特定氨基酸，可以有效降低肽的氧化分解、酸碱处理的速率，提高多肽药物的稳定性、活性并减少不良反应。 四、分子动力学模拟 由于多肽药物具有高度的结构多样性，其设计难度和研发时间都较长。分子动力学模拟技术通过计算机模拟肽分子间的各种相互作用，有助于了解肽的构象和结构，进而快速筛选出具备良好药效的多肽药物。此技术具有成本低，速度快等优势，因而受到了广泛应用。
多肽类分子的口服药物研发进展及挑战 近年来多肽类药物越来越多地进入临床研究，但受限其注射的给药方式，一直在患者用药方面存在负面影响，不利于患者用药选择。众所周知，在可选择的给药途径中，最方便简单也最受患者关注的是口服途径。然而，多肽类药物的口服途径易受到体内生物大分子分解，不易抵达靶标且代谢较快。随着对多肽类药物体内递送机制研究的不断深入，国际各大新药研发机构发展了多种方法，用于保护多肽类药物通过口服给药后达到靶标的药效。在此，我们介绍目前多肽类分子口服给药的解决方案和所面临的挑战。 口服途径的多肽药物在递送中要经历多种组织器官和分子环境，其中多种因素都会阻碍多肽类药物到达其作用靶标。首先，来自胃部、胰腺等处的蛋白降解酶会将多肽分解，这个过程中分子量较小的多肽会相对稳定，但大分子量多肽降解较快；其次，胃肠道存在黏液层，该层结构分泌一些黏液蛋白，通过分子间相互作用和二硫键阻碍多肽类药物向细胞的扩散。另外，口服来源的多肽类药物还需要通过细胞旁路或者穿过细胞进入血液，前者会被胞间连接阻碍，后者则面临胞内降解和难以穿膜的问题。最后，肠道酶分布和肌层的个体差异也造成了多肽药物递送吸收和起效的不确定性。 针对以上的困难，提升多肽成药性的努力主要集中在促进吸收，改进药代动力学和提升生物活性方面，大致可分为以下9个手段：
1.使用促穿透的增强剂 使用促进穿透性的增强剂(PermeationEnhancers)在跨细胞通路和细胞旁路中都有应用，前者直接促进不被降解的多肽穿过细胞，后者阻止胞间连接对多肽药物的干扰。理想中具有穿透性的增强剂需要能暂时破坏肠道上皮以促进多肽的吸收，又不能有太强的毒性。目前有两种常见的化学渗透增强剂，分别癸酸钠（C10，又称癸酸）和钠N- [8-（2-羟基苯甲酰基）氨基]辛酸酯（SNAC，又称沙卡普罗酸钠）。当然，在副作用上，这种增强剂可能也促进了有害物质（细菌，真菌，病毒和毒素）的吸收，引发免疫反应或肠道微生物组变化。但目前这种副作用尚不明显。 2.调节pH降低酶活性 胃蛋白酶在酸性的胃环境中可以解离多种肽。多肽类药物可以通过包被酸稳定的肠溶衣以防止它们在胃中的解离。随着药物离开胃部，到达肠道上段，环境pH的升高会造成肠溶衣溶解以促进药物释放。例如，使用这种策略的降钙素口服制剂已在临床试验中测试。另外要注意的是肠和胰酶也能降解肽。这些酶的最佳pH是碱性或者中性的环境，而药物制剂中的柠檬酸会导致局部pH值短暂下降，导致酶抑制，降低对多肽药物的降解，这在降钙素药物制剂中也有应用。 3.联用降解酶的抑制剂 可以直接使用酶抑制剂(Direct Enzyme Inhibition)阻止多肽的降解，例如，抑肽酶，大豆胰蛋白酶抑制剂和亮肽素已经与肽类药物共同使用来防止其降解了。临床上，最新的Oramed开发的口服胰岛素制剂ORMD-0801的配方就包括大豆胰蛋白酶抑制剂以及清除钙的螯合剂，因为钙是许多蛋白酶的辅助因子。然而，酶抑制的可用性和安全性还需要进一步确定。 4.多肽环化提高生物利用度 环化(Peptide cyclization)可以去除暴露的N端和C端，以防止
制剂新技术在多肽蛋白质类药物给药系统研究中的应用 多肽蛋白质类药物是一类重要的生物药物，具有广泛的药理活性和治疗潜力。由于其分子结构复杂、易被降解和清除以及给药途径局限等特点，多肽蛋白质类药物的有效给药系统一直是制约其临床应用的主要难题之一。随着制剂新技术的不断发展，越来越多的研究关注于利用新技术改善多肽蛋白质类药物的给药系统，以提高其稳定性、生物利用度和治疗效果。本文将重点介绍制剂新技术在多肽蛋白质类药物给药系统研究中的应用，并探讨未来的发展趋势和挑战。 一、多肽蛋白质类药物的特点及现有技术的局限 多肽蛋白质类药物是由氨基酸组成的生物大分子，具有广泛的药理活性和治疗潜力，在肿瘤、免疫调节、炎症等领域具有重要的临床应用前景。多肽蛋白质类药物也存在诸多问题，主要包括以下几个方面： 1. 结构复杂：多肽蛋白质类药物的分子结构复杂，通常由20种氨基酸组成，存在多肽键、二硫键等化学键，易受外界因素影响而失去活性。 2. 易被降解和清除：多肽蛋白质类药物易被消化酶降解，在体内短时间内被清除，导致其生物利用度低，药效短暂。 3. 给药途径局限：多肽蛋白质类药物通常需要通过注射等非口服给药途径才能实现有效治疗，给患者带来不便。 目前，已有一些技术用于改善多肽蛋白质类药物的给药系统，包括化学修饰、载体传递、生物合成等。这些技术仍存在诸如稳定性、生物相容性、目标靶向等方面的局限，迫切需要新的制剂技术来解决这些问题。 随着纳米技术、生物材料学、基因工程等领域的不断发展，制剂新技术为改善多肽蛋白质类药物的给药系统提供了新的方向和可能。下面将介绍几种主要的制剂新技术在多肽蛋白质类药物给药系统中的应用。 1. 纳米载体技术 纳米载体技术是利用纳米材料作为载体，将多肽蛋白质类药物包埋以提高其稳定性、生物利用度和靶向性。常见的纳米载体包括脂质体、聚合物微球、纳米颗粒等。这些载体可以延缓多肽蛋白质类药物的降解速度、提高其溶解度、改善其组织渗透性，从而有效提高药物的疗效。 2. 靶向给药技术
多肽药物及其在药物开发领域的应用随着生物技术的不断发展，越来越多的药物研发和治疗方法从传统的小分子化学药物向生物制剂转型，这些生物制剂主要包括蛋白质、DNA、RNA和多肽等。其中，多肽作为一类重要的药物分子，因其具有高效性、低毒性和低免疫原性等优势，受到了广泛的关注。本文将从多肽药物的特点和分类、多肽药物在药物开发中的应用等方面进行探讨。 一、多肽药物的特点和分类 多肽是由多个氨基酸序列连接而成的生物大分子，其分子量通常在1000~10000之间。与传统的小分子化合物相比，多肽药物拥有以下几个特点： 1. 极性和亲水性强，易溶于水和生理液体中，有助于药物在体内的溶解和吸收； 2. 选择性强，对于多种生物分子具有特异性结合和作用，能够精准地作用于标的分子；
3. 代谢和清除速度快，减小了药物对机体的毒副作用； 4. 容易合成和修饰，便于药物的生产和优化。 多肽药物主要可分为两类，即线性多肽和环状多肽。线性多肽是指由氨基酸按照一定的顺序连接而成的直链分子，如丝氨酸、精氨酸等。环状多肽则是指由氨基酸在分子内部形成的环状空间结构，如环肽酶抑制剂和环状抗菌肽等。此外，还有一些特殊的多肽药物，如寡肽、多肽-核酸杂交体和多肽-药物复合物等。 二、多肽药物在药物开发中的应用 由于多肽药物拥有很多独特的优势，因此在药物研发领域中得到了广泛的应用。下面将从多肽药物的药理学、药物开发和临床应用等方面进行探讨。 1. 多肽药物的药理学 多肽药物主要是通过与特定的受体结合或其它靶标分子相互作用，从而发挥生物学效应。这些受体或靶标包括蛋白质、酶、离
子通道等。多肽药物和靶标之间的作用和结构特异性非常高，因此可以设计和优化具有更高的药理学活性和较低的毒副作用的药物。 2. 多肽药物的药物开发 多肽药物的药物开发一般分为以下几个步骤： （1）筛选和鉴定目标受体或靶标； （2）设计和合成多肽药物分子，在不影响生物活性的前提下进行结构优化； （3）进行生物活性和代谢稳定性评价，并进一步研究在体内的药物吸收、分布、代谢和排泄； （4）进行毒副作用和安全性评价； （5）确定多肽药物的临床疗效和药代动力学特性。
多肽药物研发的现状与展望 随着生物医药领域的不断发展，多肽药物作为一类重要的药物，在其中扮演着越来越重要的角色。多肽药物不仅具有较高的效力 和较低的毒副作用，还可以在一定程度上调节人体免疫系统和代 谢系统。然而，由于多肽的特殊性质，其在药物研发和生产方面 也存在着一些现状和面临的挑战。 一、多肽药物的研发现状 多肽药物的研发过程一般包括以下步骤：药物靶点选择、多肽 序列设计、合成、结构验证及药效验证及毒副作用测定等。其中，多肽序列的设计和合成是多肽药物研发的重中之重。 在多肽序列设计中，科学家们需要根据药物靶点的分析和多肽 的生物学特性，设计出最佳的多肽序列。现有的多肽序列设计工 具可帮助研究人员快速合理地进行序列设计，但随着药物靶点分 析和多肽生物学研究的深入，科学家们需要更加具有人工智能的 设计工具，以更好地解决设计中的复杂问题。
合成也是多肽药物研发中的重要步骤。多肽药物合成的主要方法有固相合成和液相合成。现代化的固相合成技术可以有效地提高多肽药物的产出量和纯度，降低成本，从而提高多肽药物的市场竞争力。液相合成则可以通过药物合成的工艺优化以及所使用的化学试剂和溶剂对环境的影响降至最低，是当前多肽药物合成技术发展的热点之一。 另外，多肽药物的结构验证和药效验证也是多肽药物研发中不可缺少的一环。如何使用更加精确和灵敏的分析工具验证多肽药物的结构和活性，也是当前多肽药物研发领域需要解决的问题。 二、多肽药物研发面临的挑战 虽然多肽药物拥有许多优点，但是多肽药物研发面临的挑战也不容忽视。 归根结底，多肽药物的研发比化学细分组合合成的小分子药物要困难得多。这是由于多肽药物要考虑到更多的分子特性，如多肽折叠和聚集、氧化以及胶原泛素等等方面，其带来的困难和问题，也比小分子药物更加显著。同时，多肽药物的生产成本相对高昂，产量较小，限制了其生产和销售。
多肽和蛋白质类药物的发展过程 药物佐剂学 随着蛋白组学计划的逐步深入，蛋白质结构与功能关系逐渐被***，近年来越来越多的多肽及蛋白质类物质在诊断、治疗或作为疫苗预防各种疾病方面发挥着重要作用。与小分子药物相比，多肽及蛋白质类大分子药物稳定性差、易于被酶降解、故生物半衰期短；而扩散差、分配系数小，又使其难以通过生物屏障及脂质膜[1]，所以，如何将这些生物技术类物质有效地送达人体相应部位，一直是制剂研究面临的重大课题。/i ekww^54 目前，生物技术类药物大多以注射用溶液或冻干粉针剂应用于临床，但常需要频繁给药，致使病人的顺应性较差，且治疗费用较高。而将大分子药物通过可生物降解微球系统给药，不仅能有效防止生物大分子在体内很快被降解，还能将药物定向送达体内有效部位，并通过可生物降解聚合物的降解达到缓释长效目的。现已有的多肽及蛋白质类药物微球制剂主要有：注射用缓释制剂，口服及鼻腔吸入剂等。随着对这类微球制剂研究的深入，制备过程中蛋白质的稳定性差、包封率低、载药量小、且易于产生聚集而使其生物活性降低并可能引起免疫反应、体外释放时具有明显突释效应等问题严重影响着这类制剂的发展。本文将就目前多肽及蛋白质类微球制剂的应用、制备方法、出现的问题及常用的各种增加稳定性、减少其突释效应的物理化学方法进行综述。?sBbe @OC? AmmU oS\ 1、多肽及蛋白质微球制剂的主要类型BV pRk UC" 1.1 注射剂? YO$NYwE 采用可生物降解聚合物为骨架材料，将多肽及蛋白质药物制成微球制剂用于肌肉或皮下注射，给药后随着聚合物的降解，药物以扩散、溶蚀方式释放，可达到缓释长效的目的[2]。tu6Q7CjW8 ），肌肉注射后可缓释1或2个月。 这类制剂中，只有10个氨基酸的LHRH 类似物微球的研究最为成功，第一个多肽微球产品——曲普瑞林于1986年问世，随后亮丙瑞林、布舍瑞林、高舍瑞林、那法瑞林等长效微球制剂相继上市。2000年美国Genentech公司推出了重组人生长激素（rhGH）PLGA微球（Nutropin p; V H g 1.2 口服制剂a:(.{z?nM 多肽及蛋白质类药物应用于口服须克服两大障碍，一是抑制胃肠道各种酶对其降解，二是选用合适的制剂形式及载体材料使药物透过生物屏障。粒径范围处于1－1000nm的毫微粒制剂是目前研究最多的口服多肽制剂，但毫微粒的表面带电荷情况及聚合物疏水性能均影响多肽在小肠部位的吸收。s - H e 近年来的研究主要在对毫微粒表面进行修饰，如在毫微粒表面连接各种生物粘附材料，如脱乙酰壳多糖、Carbopol®等。Kawashima等研究者[3]采用乳化溶剂扩散法在降钙素的PLGA毫微粒表面覆盖一层粘附材料脱乙酰壳多糖后，与原PLGA毫微粒相比，虽然药物扩散形式没有显著改变，但能明显降低血钙水平，且能维持48小时。Lubben等报道[1]，脱乙酰壳多糖及其衍生物能有效提高亲水性大分子物质的吸收，因其能增加细胞间的紧密连接的开放而有利于药物的细胞旁转运。P` -K? k< 另外，将毫微粒的疏水性聚合物骨架上连接亲水性聚合物侧链，可大大提高多肽药物的吸收，这可能是由于亲水性聚合物能打开小肠上皮细胞间的紧密连接。'v"{frh