国内外药物凝胶剂研究进展 药剂学研究中的剂型设计，主要目的是为了方便临床用药并使药物发挥最 佳疗效。随着药物新剂型研究的不断深入，一种新型的外用药物制剂--凝胶剂 开始引起药剂研究人员的重视。由于凝胶剂具有水溶性特点，局部给药后，患 处表面皮肤吸收良好，不仅避免了口服给药存在的胃肠道首过效应，而且使副 作用大大减小；同时，水溶性凝胶剂给药后皮肤表面的药股不粘衣物，也使患 者乐于接受。凝胶剂有单相和双相凝胶之分。《中国药典》2000年版在(二部) 凡例中界定了凝胶剂："凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。""小分子无机药物凝胶剂是由分散的 药物胶体小粒子以网状结构存在于液体中，具有触变性，属两相分散系统，也 称混悬凝胶剂。局部用凝胶剂属单相分散系统，有水性凝胶剂与油性凝胶剂之分。水性凝胶剂的主要基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆 和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶剂的主要基质由液体石 蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体桂或铝皂、锌皂构成。"随着新药研究的进展和新型辅料的不断出现，药剂研究人员对凝胶剂也进行了深入的研究和探索，许多 有较高临床应用价值的凝胶剂外用新药，相继进入临床试验或工业化生产，并 且已有许多药物凝胶剂上市。 1国外药物凝胶剂研究、生产和上市概况 国外对凝胶剂的研究较早，发达国家的药典早就有各种凝胶剂药品的记载。《英国药典》1993年版就收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因凝胶、利多卡 因洗必泰复方凝胶等外用凝胶剂5种。《美国药典》ⅩⅩⅢ版(1995年)收载有 苯晔卡因凝胶剂、氢氧化铝凝胶剂、磷酸克林霉素凝胶剂等35种凝胶剂药品。2000年2月，美国FDA批准的新药和通用名药品中，E.Fougera公司研制生产 的克林霉素凝胶也名列其中。目前，法国生产的阿达帕林凝胶和德国 A.Menarini Industrie F公司研制生产的2.5%酮基布洛芬凝胶剂(商品名：法 斯通)等国外凝胶剂药品都已进入我国医药市场，并在全国各地医院广泛应用。据《Scrip Magazine》报道，瑞士Janssen Cliag公司最近研制成功了becaplermin(Regranex)0.01%凝胶剂，用于治疗糖尿病性溃疡。美国Medicix
附件1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定 指导原则 本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。 一、术语 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。 原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。 二、选择原则 （一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使
用。 （二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。 （三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。 三、提出和推荐 （一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。参比制剂备案表见附1。 （二）行业协会可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向一致性评价办公室推荐。参比制剂推荐表见附2。 （三）原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。参比制剂申报表见附3。 四、备案和审核 （一）药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作
药用辅料的研发与应用 摘要：药用辅料作为药物制剂的重要组成部分，在制剂发展中起着关键的作用，本文着重阐述了辅料开发的几种途径、辅料安全性、审批问题及国内开发新型辅料的必要性。关键词：药用辅料药物制剂剂型 药品的研究与开发（R＆D）己成为医药卫生科技热点话题之一，伴随着科学技术的进步，可控制药物释放速度的片剂和胶囊剂、透皮吸收制剂、靶向给药制剂以及DDS等技术已日趋成熟，有些已应用于临床，这与药用辅料（或称为药用材料科学）的飞速发展是密不可分的。药用辅料对新型释药系统的研究与开发的影响越来越受到重视。 1. 药用辅料当前发展状况 近年来药用辅料发展极为迅速，新辅料不断问世。目前、除传统辅料质量提高外，新辅料己发展到包括微囊、毫微囊成囊材料；微球、毫微球、脂质体载体材料，缓释、控释、靶向给药材料；包合物、薄膜包衣材料；前体药物载体材料；固体分散体载体材料；磁性载体材料；成膜材料；增塑剂；抛射剂；透皮吸收促进剂；表面活性剂等40多类、上千个品种。同时，不少有关新DDS、新工艺研究应用成果与药用辅料研究与应用专著问世，从而有力促进了新型辅料应用与新药研究与开发。 2. 药用辅料的作用 药用辅料不但赋予药物适于临床用药的一定形式，而且还可左右药物释放速度、释放区域、靶向给药、稳定性、药效发挥以及药品质量控制等。过去曾认为辅料本身一般无生理活性，且不影响主药发挥药物疗效，选用药用辅料时着重在如何便于工艺操作、制剂成型及外观美观等方面，而对其可影响主药释放、吸收、改变药物生物有效性、靶向性等重视极为不够或认识不足。实际上，绝对无活性的药用辅料是不存在的［1］。 药用辅料不但在相当程度上决定了药物新剂型质量，有助于制剂成型、稳定、助溶、增溶、缓释、控释、定向、定时、定位、速效、高效、长效，而且从某种意义上讲，一种优良新辅料的开发则可带动开发出一大类剂型、一大批新药与制剂质量的提高，其意义远远超过一种新药的开发。整个药剂学的发展与新药开发的实践有力证明，药用辅料
片剂的常用辅料 片剂是由两大类物质构成的,一类是发挥治疗作用的药物(即主药) ;另一类是没有生理活性的一些物质,它们所起的作用主要包括:填充作用,粘合作用,崩解作用和润滑作用,有时,还起到着色作用,矫味作用以及美观作用等,在药剂学中,通常将这些物质总称为辅料.根据它们所起作用的不同，常将辅料分成以下四大类 填充剂：稀释剂(或称为填充剂，Fil1ers)的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。主要的稀释剂包括以下几种。 1、淀粉：比较常用的是玉米淀粉，它的性质稳定，价格便宜，吸湿性小、外观色泽好，流动性差，可压性差，与大多数药物不起作用。若单独使用，会使压出的药片过于松散。在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，以增加其粘合性及硬度。另外酸性较强的药物如对氨基水杨酸钠、水杨酸钠等能使淀粉胶化而影响制剂的崩解性能，因此，酸性较强的药物应尽量避免使用淀粉。 2、糖粉：糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观。糖粉为片剂优良的稀释剂，兼有矫味和粘合作用。多用于口含片、咀嚼片及纤维性中药或质地疏松的药物制片。糖粉具引湿性，纯度差的糖粉引湿性更强，用量过多会使制粒、压片困难，久贮使片剂硬度增加，崩解或溶出困难。除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。酸性或强碱性药物能促使蔗糖转化，增加其引湿性，故不宜配伍使用。 3、糊精：糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为(C6H10O5)n?XH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊(高粘度糊精)，即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。与淀粉配合用作填充剂，兼有粘合作用。糊精粘性较大，用量较多时宜选用乙醇为润湿剂，以免颗粒过硬。应注意糊精对某些药物的含量测定有干扰，也不宜用作速溶片的填充剂。糊精在药物检测中影响药物提取以至干扰其含量测定，故在有效成分含量较低的药物制剂中应慎重使用。 4、乳糖：乳糖是一种优良的片剂填充剂，制成的片剂光洁、美观，硬度适宜，释放药物较快，较少影响主药的含量测定，久贮不延长片剂的崩解时限，尤其适用于引湿性药物。由牛乳清中提取制得。常用含有一分子水的结晶乳糖(即α-含水乳糖)，乳糖易溶于水、无引湿性，具良好的流动性、可压性，性质稳定，可与大多数药物配伍。由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。乳糖作为片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂越来越广泛地应用于国内药品生产企业中。但其与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。乳糖多用淀粉、糊精、糖粉(7：1：1)代替。乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收。 5、可压性淀粉：亦称为预胶化淀粉(Pregelatinized starch)，是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品(全预胶化淀粉又称为α-淀粉)，与国外Colorcon公司的Starch RX1500相当。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并
液体制剂 例1：鱼肝油乳 处方：鱼肝油500g 阿拉伯胶125g 西黄蓍胶7g 挥发杏仁油1g 糖精钠0.1g 氯仿2ml 纯化水至1000ml 处方解析： （1）该乳剂为口服制剂，鱼肝油为油相。 （2）乳剂的组成必须有油相、水相和乳化剂，由此断定纯化水为水相，阿拉伯胶、西黄蓍胶作乳化剂。 （3）口服制剂，需考虑患者服用的口感，故加入了挥发杏仁油、糖精钠做矫味剂。 （4）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入氯仿作防腐剂。 例2：炉甘石洗剂 处方：炉甘石15g 氧化锌5g
甘油5g 苯酚适量 羧甲基纤维素钠1g 纯化水加至100ml 处方解析： （1）该乳剂为外用的混悬剂，炉甘石、氧化锌为主药，具有收敛和保护皮肤的作用。 （2）混悬剂的组成必须有难溶性药物、分散介质和助悬剂等稳定剂，由此断定纯化水为分散介质，甘油为低分子助悬剂，羧甲基纤维素钠为高分子助悬剂。 （3）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入苯酚作防腐剂。 例3：胃蛋白酶合剂 处方：胃蛋白酶（1:3000）20g 稀盐酸20ml 单糖浆100ml 橙皮酊20ml 5%羟苯乙酯醇液10ml 纯化水至1000ml 处方解析： （1）该制剂为口服制剂，胃蛋白酶为主药。 （2）纯化水为水分散介质。 （3）胃蛋白酶在酸性环境中稳定性好，药效好，故加入稀盐酸调节酸性pH环境。
（4）口服制剂，需考虑患者服用的口感，故加入了单糖浆、橙皮酊做矫味剂。 （5）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入了羟苯乙酯醇液作防腐剂。 例4：氯霉素注射液 处方：氯霉素131.25g 丙二醇881.5g 亚硫酸氢钠 1.Og 注射用水至1000ml 处方解析： （1）该剂型为注射剂，氯霉素为主药，注射用水为溶剂。 （2）氯霉素水中溶解度低，为配制成溶液，必须提高其溶解度，故加入丙二醇与注射用水形成混合溶剂。 （3）亚硫酸氢钠是典型的抗氧剂。 例5：醋酸曲安奈德注射剂 处方：醋酸曲安奈德微晶10% 吐温80 2g 海藻酸钠5g 盐酸利多卡因5g 注射用水至1000ml 处方解析：
1172药用辅料 单选题 （共10题，共100.0分） （10.0 分）1. 以下崩解剂，哪个不是通过膨胀作用起崩解作用的？ A．干淀粉 B．羧甲基淀粉钠 C．低取代羟丙基纤维素 D．交联羧甲基纤维素钠 （10.0 分）2. 以下哪个不是乳化剂形成并稳定乳剂的机理？ A．降低界面张力 B．形成界面膜 C．电荷屏障作用 D．使两相互溶 （10.0 分）3. 以下哪个不是常用的水溶性固体分散体载体材料？ A．PEG4000 B．聚维酮 C．泊罗沙姆188
D．乙基纤维素 （10.0 分）4. 关于β-环糊精的叙述，正确的是： A．6个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接 B．环糊精空隙的外部和开口处呈亲水性 C．具有双分子层结构 D．可用于静脉注射 （10.0 分）5. 为减慢混悬剂中微粒的沉降，一般需要加入： A．助悬剂 B．乳化剂 C．抗氧剂 D．增溶剂 （10.0 分）6. 制备脂质体时常需加入胆固醇，其作用是： A．调节脂质体膜流动性 B．增加脂质体膜的致密性 C．防止药物泄露
D．增加药物的包载量 （10.0 分）7. 以下物质，既可用于滴丸，又可用于栓剂的基质是： A．硬脂酸 B．单硬脂酸甘油酯 C．S-40 D．可可豆脂 （10.0 分）8. 以下材料，已通过美国FDA认证，收录进美国药典，可用于制备微球的有： A．白蛋白 B．壳聚糖 C．聚乳酸 D．明胶 （10.0 分）9. 为制备稳定的乳剂，必须加入： A．乳化剂 B．助悬剂
C．增溶剂 D．抑菌剂 （10.0 分）10.与尼泊金联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂的防腐剂是： A．苯扎溴铵 B．苯甲醇 C．山梨酸钾 D．苯甲酸钠 多选题 （共5题，共50.0分） （10.0 分）1. 羧甲基纤维素钠除用作助悬剂，还具有什么作用？ A．凝胶剂 B．片剂包衣材料 C．增溶剂 D．片剂黏合剂 （10.0 分）2. 崩解剂的崩解机理有： A．水解作用 B．毛细管作用
片剂制备中常用辅料介绍 从总体上看，片剂是由两大类物质构成的，一类是发挥治疗作用的药物（即主药），另一类是没有生理活性的一些物质，它们所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和润滑作用，有时，还起到着色作用、矫味作用以及美观作用等，在药剂学中，通常将这些物质总称为辅料（Excipients 或Adjuvants）。根据它们所起作用的不同，常将辅料分成四大类。 （一）稀释剂（Diluents） 稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。 1．淀粉 比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。 2．糖粉 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。 3．糊精 糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊（高粘度糊精），即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。 4．乳糖 乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。常用含有一分子水的结晶乳糖（即α-含水乳糖），无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。
口服固体制剂车间设计 口服固体制剂车间GMP设计原则 固体制剂车间GMP设计原则及技术要求工艺设计在固体制剂车间设计中起到核心作用，直接关系到药品生产企业的GMP验证和认证。 应遵循以下设计原则和技术要求。 1、根据GMP及其《洁净厂房设计规范》 (GB 50073—2001)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范设计。 2、固体制剂车间在厂区中布置应合理，应使车间人流、物流出人口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，交通运输方便。由于固体制剂发尘量较大其总图位置应不影响洁净级别较高的生产车间如大输液车间等。在生产过程中产生的容易污染环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料和内包材造成污染。 3、若无特殊要求，生产内别为丙类，耐火等级二级。洁净度300000级、温度18℃～26℃、相对湿度45℅～65℅。 4、充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施。要根据生产和投资规模合理选用生产工艺设备，提高产品质量和生产效率。设备布置便于操作，辅助区布置适宜。为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布置在一般生产区。 5、粉碎机、旋振筛、整粒机、压片机、混合制粒机需设置除尘装置。热风循环烘箱、高效包衣机的配液需排热排湿。各工具清洗间墙壁、地面、吊顶要求防霉且耐清洗。 相关工序的特殊要求（见图 A B）
备料室的设置 综合固体制剂车间原辅料的处理量大，应设置备料室，并布置在仓库附近，便于实现定额定量、加工和称量的集中管理。生产区用料时由专人登记发放，司确保原辅料领用。车间 与仓库在一起，可减少或避免人员的误操作所 造成的损失。仓库布置了备料中心，原辅料在 此备料，直接供车间使用。车间内不必再考虑 备料工序，可减少生产中的交叉污染。 固体制剂车间产尘的处理 固体制剂车间特点是产尘的工序多，班次 不一。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、 整粒、总混、压片、充填等岗位，需设计必要 的捕尘、除尘装置（见左图） 产尘室内同时设置回风及排风，排风系统 均与相应的送风系统连锁，即排风系统只有在迭风系统运行后才能开启，避免不正确的操作，以保证洁净区相对室外正压（见图）。
淀粉类药用辅料改性方法的研究进展 慧聪制药工业网首页> 资讯中心> 首页要闻推荐> 正文2010/6/13来源：国际药用辅料网作者：蔡丽明，高群玉 (华南理工大学轻工与食品学院，广东广州510640) 关键词：淀粉；药物赋形剂；辅料；改性 淀粉是一种天然高分子聚合物，也是自然界来源最丰富的一种可再生物质，由直链淀粉和支链淀粉两部分组成，其水解的最终产物为葡萄糖。由谷物和薯类等农作物生产出来的淀粉产品未经改性处理，称为原淀粉(nativestarch)。原淀粉为白色无定型粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，吸湿但不潮解，遇水膨胀，遇酸或碱在潮湿状态或加热情况下会逐渐被水解而失去其膨胀作用。由于原淀粉安全无毒、制备容易、价格低廉，可广泛应用在片剂中充当填充剂、崩解剂和湿黏合剂。原淀粉作为药物辅料有其局限性，主要是容易吸湿成团块、流动性差、对润滑剂敏感等。这限制了它在片剂中的用途，所以要对原淀粉进行变性，提高其压片和控释的能力。变性方法主要有物理法、化学法和酶法。 1 物理法 物理法主要是通过加热或机械挤压使淀粉的葡萄糖分子长链部分断裂，从而成为一种胶状物质。物理变性不使用化学试剂，具有工艺简单、易于操作、无污染等优点。 预胶化淀粉(pregelatinizedstarch)也称为可压性淀粉。它是淀粉经物理或化学变性，在水存在情况下淀粉颗粒全部或部分破坏的产物。为干燥白色粉末，无臭无味，性质稳定，不溶于有机溶剂，10％～20％可溶于冷水。预胶化淀粉是一种新型药用辅料，口服无毒安全，在片剂中有诸多用途。预胶化淀粉由于其中游离态支链淀粉润湿后的巨大溶胀作用和非游离态部分的变形复原双重作用，因此具有良好的崩解和溶出性能。预胶化淀粉本身具有润滑作用，可以减少润滑剂量；粘胶性低，生产过程中会改善粉末混合物与机器金属部分的粘胶作用。另外，预胶化淀粉可用作胶囊剂的填充物?，能降低填充量变化系数和胶囊中药物的溶出时间。大量使用预胶化淀粉可以改进溶解度差的药物的溶出，而不影响到胶囊的最大填充量。国外现有专门的预胶化淀粉商品Starch1500，在生产过程中直链淀粉和支链淀粉问的氢键部分断裂，所以产品中含有5％的游离态直链淀粉，15％游离态支链淀粉，80％非游离态淀粉。不同物理状态的三种淀粉的配合，使得其具有良好的流动性、可压性和自身润滑性，制成的片剂具有较好的硬度，崩解性能好，可改善溶出速率，改善成粒性能，适于流化制粒及粉末直接压片。但Starch1500对碱性硬脂酸盐润滑剂非常敏感，应避免或少量使用此类润滑剂，否则会影响片剂的硬度和药物的溶出。 糊精(dextrin)为白色或微黄色粉末，微溶于水，能溶于沸水中成黏胶状溶液，不溶于醇和醚，在片剂生产中，经常与淀粉、糖粉混合用作填充剂。应用时要严格控制糊精和润湿剂的用量，否则易使颗粒过硬而造成片面出现麻点、水印等现象，影响片剂的崩解。在用作药片黏合剂时，需要快速干燥、快速散开、快速黏合，要求具有再湿可溶性，可选择白糊精或低黏度黄糊精产品。 2 化学法 化学方法是主要的淀粉改性方法，它是用化学试剂，通过化学反应使淀粉的化学结构发生变化，从而改变其性质。化学法包括交联化、乙酰化、磷酸化和复合变性等，得到的变性淀粉统称为淀粉衍生物。 高直链交联淀粉(CROSS—linkedhighamylosestarch)高直链交联淀粉已经发展成为赋形剂并广泛应用在片剂配方中，具有良好的黏合崩解性能。与其他赋形剂相比，高直链交联淀粉是一种亲水性辅料，性价比高，工业生产工艺简易可行，具有较高的药物装载量，并且对大多数药物都可能完成近似零级方式释放。高直链交联淀粉的交联程度和化学结构对其性质影响很大。提高交联程度，能提高吸水率，加快药物释放速率，并增大平衡溶胀。结构参数如结晶度则直
从总体上看，片剂是由两大类物质构成的，一类是发挥治疗作用的药物（即主药），另一类是没有生理活性的一些物质，它们所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和润滑作用，有时，还起到着色作用、矫味作用以及美观作用等，在药剂学中，通常将这些物质总称为辅料（Excipients 或Adjuvants）。根据它们所起作用的不同，常将辅料分成四大类。 （一）稀释剂（Diluents） 稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。 1．淀粉 比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。 2．糖粉 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。 3．糊精 糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊（高粘度糊精），
药用辅料厂该不该兼并第三制药厂温县粮食局下属企业焦作市药用辅料厂，兼并了焦作市第三制药厂。这件事不仅开创了温县工业发展史上的先例，而且在全县以至整个焦作市都引起了强烈反响。 焦作市第三制药厂1980年建成投产，占地46000平方米，职工641 人，年产淀粉10000吨，曾有过辉煌的历史，产品在1988 年前畅销十多个省、市，远销日本、菲律宾、马来西亚等国，年利润100 多万元。但由于设备老化，工艺技术落后，管理混乱，淀粉出品率低，产量质量不稳定，客户愈来愈少，企业效益下降，特别是投资600 万元新上的年产5000 吨的葡萄糖生产线半途而废，使企业不堪重负而被迫停产。停产时，固定资产和债权总额只有1088 万元，债务却达2100 万元，相抵后亏损1012 万元。 焦作市药用辅料厂1987年7 月正式投产，占地3500平方米，职工180人，固定资产110多万元，年生产淀粉5000 吨。由于设备和工艺技术先进，管理科学规范，淀粉产量稳定，质量好，供不应求，年产值1500万元，利润140 多万元，生产经营形势蒸蒸日上。 面对这种情况，粮食局局长原志高产生了一个大胆的想法，何不借机让药辅厂将三药厂兼并?药辅厂虽暂时背个大包袱，但不久便可形成规模，成为抵御市场风浪的强者。思忖再三，他决定召开班子会议一议。会上，原局长刚把这一想法说出，立刻遭到了多数班子成员的强烈反对。有人说，自古以来都是大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米，还没听说过小鱼吃大鱼；有的说：药辅厂效益再好，让它背上这个大包袱，非把它压趴下不可；有的说，风险太大了，万万使不得。结果会议不欢而散。 这件事传到了社会上，三药厂职工的反映也传入了原局长的耳朵，各方人士纷纷议论，各执一词，莫衷一是，多数持否定态度。面对重重阻力，他反复考虑：要想干成一件事，哪有不冒风险的?在市场经济条件下，企业要生存和发展，必然要冒一定的风险，只要有50%以上的成功把握，这件事就敢干。改革开放以来，粮办企业从无到有，从小到大，不断上规模，跨台阶，走过的不正是这样的路吗? 于是，他一方面组织有关人员对两个厂进行综合考察，一方面要求班子成员对这件事也要进行调查研究，每人都必须拿出有说服力的意见来。 专门研究兼并问题的局长办公会如期召开，主题就是“究竟敢不敢让‘小鱼' 吃‘大鱼'”。讨论在平和而又认真的气氛中进行，大体上有两种意见： 一种意见是不敢。理由有四点：①药辅厂规模小，小马拉不动大车。②药辅厂兼并三
附件1 普通口服固体制剂参比制剂 选择和确定指导原则 一、概述 为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。 原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。 本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。
二、选择原则 参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。 （一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。 （三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。 三、产生方式 （一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。 （二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。 （三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。
中国药用辅料行业概况研究-行业概况 药用辅料是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。药物制剂处方设计过程实质是依据药物特性与剂型要求，筛选与应用药用辅料的过程。 药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，是保证药物制剂生产和发展的物质基础，在制剂剂型和生产中起着关键的作用。它不仅赋予药物一定剂型。而且与提高药物的疗效、降低不良反应有很大的关系，其质量可靠性和多样性是保证剂型和制剂先进性的基础。 1、行业概况 （1）全球药品市场稳健增长 医药行业与人类生命健康、人民生活品质息息相关。受人口增长、人口老龄化、环境质量下降及新兴医药市场医疗可及性改善等因素的影响，全球医药市场呈不断上市的趋势。近十年来，全球药品市场总体呈现稳健增长态势。2015 年，全球药品市场已超过1 万亿美元，同比增速4%。
从地域分布来看，在全球范围内北美市场占据全球药品市场接近40%的份额，美国仍是第一大市场。受人口增长、经济发展以及各类新药在发展中国家逐渐普及的影响，新兴医药市场发展速度要显著快于发达国家。而中国是新兴医药市场的领头羊，贡献了主要的医药市场增量，在全球药品市场占比约20%。 （2）中国医药市场持续快速增长 ①近年来，中国医药市场保持高速增长 医药工业是中国国民经济的重要组成部分。受益于中国经济快速增长、国民收入持续提高以及医疗改革深入等因素，中国医药行业保持了较快的增长速度。
近十年来，中国医药工业总产值快速增长，2006 年至今规模以上医药制造业工业增加值增速均高于10%，总体高于同期规模以上工业增加值增幅。 2011 年-2017 年，中国医药制造产业的主营业务收入从14,522 亿元增长至28,186 亿元，年复合增长率达11.69%，远高于同期GDP 增长率。 ②中国医药消费仍落后于美日等医药发达国家 中国医药行业已取得巨大发展，但中国医药消费仍落后于美日等医药发达国
案例分析题： 案例1.某药品生产企业的组织结构如下图所示，请结合所学分析该组织结构的合理性。如果不合理，请说明理由，并指出应该如何改善。 答：根据GMP要求，企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部受总经理直接领导。 案例2.某一制药有限公司大输液生产车间班组女工，突然发现自己有头发大量脱落、食欲不振、长期失眠等症状，到医院检查结果是患了白血病，可是她身体一向健康，且无家族遗传史，怎么会的此病呢？调查发现，原来该女工长期负责车间清场工作，每次由她开启紫外线灯灭菌，第二天又由她关闭，而紫外线灯的开关却安装在房间内，这样，她每进行灯的开关都被紫外线照射，长期以往就造成了对她身体的严重伤害。该公司在厂房设计时忽略了什么？请结合所学提出解决的办法。 答：忽略了紫外线的辐射对人体的伤害，可以将紫外线灯的开关安装在房间外。 案例3.2003年8月5日，某制药有限公司大输液生产车间因设备故障，致使大量印有当天批号、日期的标签浪费，该车间包装组组长图省事，未按规定程序将剩余的标签计数上报，而是自行撕毁部分标签后，将约5000张完整的标签随手扔进了垃圾篓，并电话通知了负责标签监销的质检员。8月25日，接药监局通知，该公司8月5日生产的大输液产品在本市医院发生多起热源反应病例，责令公司立即停止生产和销售该产品，查明原因。经初步调查，医院使用的该大输液产品在玻璃瓶、标签等方面与该公司完全相符，如果确实是产品
本身的原因，公司将损失惨重。为此，该公司大输液车间全面停产整顿，赔偿患者及医院损失计200万元人民币。一个月后，公司在调查中意外发现市场上实用的该批产品在数量上超出公司当天生产的总数，经深入调查，真相大白，发生问题的产品源于当地的一家生产大输液的医院，该医院使用了该公司废弃的当天未消毁的标签，冒充该公司的产品，导致该公司蒙冤。请结合所学，该公司哪里出了问题，怎样去解决？ 答：标签使用管理未按GMP的要求销毁而造成外流。加强人员培训教育，提高人员责任意识和GMP的执行意识。 案例4. 2006年8月，安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗),在病人输注过程中引发严重的输液反应, 共报告不良反应病例93例，死亡11人。调查表明，该公司2006年６月-７月生产的“欣弗”未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，未按药品生产质量管理规范(GMP)操作，无菌检查和热原检查不符合规定。此事件中，总经理自杀，公司受到多名患者的法律起诉。请结合所学，剖析出现该质量事故的原因，我们从中能得到哪些启示？ 答：安徽华源违规生产，药监部门监管不力，两者对“欣弗事件”负有主要责任。安徽华源生物药业有限公司为提高利润，节约成本，不按GMP程序生产，属于违规生产，企业管理不善，单靠节约成本来提高利润，是出现这一案件的重要原因。监管存在漏洞，存在着事实上的只要药品生产企业通过了GMP认证，药品监督管理部门很少到药厂去抽检，对认证后需进行的跟踪检查不闻不问。从制度设计上看，作为药品质量“把关人”的药监部门具有规避药品安全问题的能力，如果相关部门严格执行制度的规定，问题就可能得到提前预防和有效消除。欣弗事件”致死的几例病例都是在基层诊所或在自己家中注射该药而导致死亡的。而在大医院未出现死亡病例，这与我国医疗体制不健全，导致药物不合理应用息息相关。 我们应提高认识，进一步完善药品招标过程，完善药品监管制度，完善药品不良反应监测体系，加强职业道德建设。加强药品监督管理，提高监管效率，追究监管责任。 案例5. 2006年4月，通过了我国GMP认证的齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液导致病人出现急性肾功能衰竭症状，13名患者最终死亡。分析原因为：齐二药购入的药用辅料丙二醇，经检验为有毒的二甘醇，造假成因系犯罪嫌疑人王桂平以江苏泰兴化工总厂名义用二甘醇假冒丙二醇销售给齐二药；假的原料能够得以投产还因为该厂化验室的11名员工中竟无一人会进行图谱的分析操作，使得“二甘醇”辅料用于生产造成假药案件的发生。王桂平在购销活动中存在着伪造药品注册证、药品生产许可证等违法行为。请结合所学，剖析实验室质量控制系统在制药企业中的地位和作用。 答：齐二药事件违反了药品生产质量管理规范，也违反了《药品管理法》的相关规定。
固体制剂常用辅料 一固体制剂分类 1.散剂(Powders)也称粉剂，系药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制 剂。供内服或外用。一般可用以下三种方法对散剂进行分类：1、按组成药味的多少，可分 为单散剂与复散剂；2、按剂量情况，可分为分剂量散与不分剂量散；3、按用途，可分为溶 液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。 这种古老的传统固体剂型，在化学药品中应用不多，但在中药制剂中仍有一定的应用。这是因为散剂具有以下一些特点：1、粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；2、外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；3、制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；4、储存、运输、携带比较方便。 《医源资料库》：散剂，药物剂型之一。药物研成粉末为散。可内服又可外用。内服：粗 末加水煮服；细末用白汤、茶、米汤或酒调服。外用：研成极细末，撒于患处，或用酒、醋、蜜等调敷于患处。 早在《黄帝内经》就有散剂治疗疾病的记载。由于散剂表面积较大，具有易分散、便于吸收、奏效较快的特点，至今仍是中医常用的治疗剂型。散剂制法简单，当不便服用丸、片、胶囊 等剂型时，均可改用散剂。散剂可分为内服散和外用散两种。内服散又可分为煮散（是中药特有的剂型之一，粉末较一般散剂为粗，不直接吞服而采用酒浸或煎汤的方式煎制，服时有连渣吞服者，有去渣服汤者，视处方具体规定而异。如银翘散、五积散等）、一般散（如平 胃散）两种，外用散剂，又可分为撒布散（如桃花散）、吹入散（如锡类散）、眼用散（如 八宝眼散）及牙用散（如牙疼散）等。 2.颗粒剂（Granules）系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，颗粒 剂可分为可溶颗粒(通俗为颗粒)、混悬颗粒剂、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等，若粒径在105－500微米范围内，又称为细粒剂。其主要特点是可以直接吞服，也可以 冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。 3.片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂。片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控 释片与肠溶片等。
1、以下哪个物质不能用作难溶性的固体分散体载体材料？ . F. 巴西棕榈蜡 .乙基纤维素 .丙烯酸树脂 .PEG4000 2、片剂中常用的润滑剂是： .聚维酮 .硬脂酸镁 .羧甲基纤维素钠 .淀粉 3、颅痛定片的处方中，以下那个物质可用作黏合剂 .微晶纤维素 .微粉硅胶 .淀粉 .滑石粉 4、以下哪个物质是常用的增溶剂？ .聚乙二醇400 .卵磷脂 .司盘20 .吐温80 5、助悬剂的作用是： . C. 防止药物氧化
.减慢混悬剂中微粒的沉降 .增加药物溶解度 .防止微生物污染 6、乙基纤维素的作用不包括： .黏合剂 .不溶性骨架材料 .增溶剂 .缓释固体分散体的载体 7、交联羧甲基纤维素钠是常用的： . A. 润滑剂 . D. 崩解剂 .填充剂 .黏合剂 8、以下溶剂，可用于注射用无菌粉末临用前的溶解的是 . E. 自来水 .注射用水 .纯化水 .灭菌注射用水 9、微粉硅胶具有很强的： .抗黏作用 .润滑作用 .填充作用
.助流作用 10、以下辅料，常与凡士林合用，以增进基质吸水性的是： .液体石蜡 .植物油 .豚脂 .羊毛脂 11、固体制剂的辅料中，用于增加制剂的重量与体积，以利于成型和分剂量的辅料被称为： .黏合剂 .润滑剂 .吸收剂 .稀释剂 12、以下哪个物质，不可用作注射剂的粉针填充剂？ .葡萄糖 .蔗糖 .甘露醇 .右旋糖苷 13、可用做缓控释制剂的不溶性骨架材料的是： .乙基纤维素 .普朗尼克F127 .巴西棕榈蜡 .淀粉 14、以下哪个物质不能用作分散介质？
.甘油 .水 .大豆油 .1,3-丙二醇 15、碘化钾可增加碘的溶解度，其机理为： .增溶 .助溶 .成盐 .潜溶 16、所有的片剂在制备时都需加入： .稀释剂 .黏合剂 .崩解剂 .润滑剂 17、可用于注射给药的包合材料是： .α-CD .β-CD .γ-CD .HP-β-CD 18、1:1000硫酸阿托品散中乳糖的作用是 .润滑剂 .稀释剂（填充剂）
片剂常用的辅料 一、辅料的作用和分类 片剂的组成，除了药物以外通常还常有其它几种物料，这些物料统称辅料。它们大都属于非治疗性物质。加入辅料的目的主要是为了满足片剂的制备工艺和产品质量的特殊要求，以便制成优良的产品。故制备优良片剂，所用的药物必须具备：①有一定的流动性，能顺利流进模孔；②有一定的粘着性，以便加压成型；③不粘贴冲模和冲头；④遇体液能迅速崩解、溶解、吸收，而产生应有的疗效。实际上很少有药物完全具备这些性能，因此，必须添加物料或适当处理使之达到上述要求。 （一）辅料的分类根据辅料在片剂中的主要功能的不同，辅料可以分为填充剂（或稀释剂）、润湿剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂（抗粘剂、助流剂）这四种基本类型。另外，有时药物中加入着色剂、芳香矫味剂等附加剂。事实上一种辅料往往兼具数种功能。例如，淀粉即可作填充剂，又是极好的崩解剂；微晶纤维素因兼具粘合、崩解作用，往往用作填充、粘合、崩解三合剂，是直接压片工艺中广泛使用的辅料。因此，必须掌握各种辅料的特点，在设计处方时灵活运用。 （二）辅料的作用 1.填充剂又称稀释剂。其主要用途是增加片剂的重量和体积。片剂系机械化生产的剂型，为了应用和生产的方便，片剂最小的冲模直径一般不少于6mm，片重一般都大于100mg。而不少药物 剂量小于100mg。如维生素B 1 10mg,利血平仅为0.25mg，因此，对这类小剂量（﹤0.1g）药物片剂必须加填充剂方能成型。若原料中含有较多的挥发油或其他液体，则需加入适当的辅料吸附后再制片，此种料既是填充剂，又称为吸收剂。 填充剂大致可分为：①水溶性填充剂。如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等；②水不溶性填充剂。如淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等；③直接压片用填充剂：如喷雾干燥乳糖、改良淀粉等。发展的趋势是将崩解剂、润滑剂加入，一并作成颗粒状填充剂供用，压片时不再加这些辅料。如商品名为Nu-Tab,系直接压片填充剂，由95%加工蔗糖，4%转化糖，0.1%-0.2%淀粉、硬脂酸镁组成。 ④常作为油类吸收剂的有：硫酸钙（CaSO 4.2H 2 O）、磷酸氢钙（CaHPO 4 .2H 2 O）、氧化镁、氢氧化铝等。 2.润湿剂或粘合剂某些药物本身或辅料润湿时具有粘性，只要加入适当的液体，即可产生足够强度的粘性，这种液体称为润湿剂。润湿剂本身无粘性，但其可诱发原料本身的粘性。有不少药物本身缺乏粘性或粘性较小，在制备软材时需加入粘性的辅料，这种辅料称为粘合剂。粘合剂本身有一定的粘性，能增加各组分粒子间的结合力，以利于制粒和压片。粘合剂有液体的和固体的，在湿法制粒中常用液体粘合剂，在干法制粒、压片中，也使用固体粘合剂。 粘合性按用法可分为：①作成水溶液或胶浆才具粘性的粘合剂。如淀粉、明胶、羧甲基纤维素
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价工作中 改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑 为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个技术指导原则，本文是上述指导原则的补充文件。 改规格药品系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的药品。 本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价工作中口服固体制剂改规格药品的评价。评价工作包括但不限于本文件中描述的内容。 一、概述 我国已批准上市的药品中存在部分改规格产品，对这部分产品的再评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要组成部分。药 —1——
品的规格及用法用量依据上市前临床试验确定，因此增加规格一般应依据原研药说明书的用法用量来确定。为加强对药品规格的管理，防止不合理药品规格给临床用药带来混乱，原国家食品药品监督管理局发布了《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函〔2004〕91号），对增加药品规格的补充申请进一步提出严格要求，申请增加的规格不得改变原用法用量或者适用人群。改规格药品的评价包括药学和临床试验等方面内容。 二、评价内容 （一）改规格的科学性和合理性 改规格药品首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。 药品规格的变更应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。 （二）药学评价 以该品种原规格参比制剂（以下简称参比制剂）为对照，系统进行药学对比研究，如生产企业同时拥有已通过一致性评价的与参比制剂相同的产品，亦应进行对比研究，并对上述制剂质量的异同与优劣进行评价。研究内容主要包括以下几个方面： 1.处方筛选与工艺优化：对照参比制剂与所改规格的要求， —2——