新型药物载体聚合物胶束在我国研究的现状
淮南市妇幼保健院 范孝寅
[中文摘要] 聚合物胶束药物载体稳定性好、载药能力强、粒径小，是一类很有潜力的药物传输系统，它有力地拓展了胶体系统在药物控释、靶向等方面的应用。聚合物胶束的最新研究主要集中在使其功能更加完善方面,即多功能聚合物胶束的研究。本文综述了聚合物胶束的材料、制备方法以及在我国医药领域的一些研究进展。
[关键词] 聚合物胶束；载体；靶向
Current situation of new type of polymer micelle drug
carrier research in China
Xiaoyin-fan
[Abstract] Polymer micelle drug carriers are a class of potential drug delivery systems, which has good stability, strong drug-loading capacity and small grain size. It has been effectively extended the application of colloidal system in areas of drug-controlled release, targeting and other areas. The latest research in Polymer micelles is mainly concentrated in the improvisation of their functions. That is multi-functional polymer micelles research. This paper summarized materials of polymer micelle, preparation methods, as well as medicine progress in the field of research in China.
[Key words] Polymer micelle；carriers；targeting
1 聚合物胶束
聚合物胶束系指两亲性聚合物在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透。
目前，对于聚合物胶束作为药物载体的研究主要集中在两类药物的递送上，第1类是高效、高毒、难溶的药物，主要包括抗癌药物，如紫杉醇[1]、多柔比星[2]。第2类是生理环境下不稳定且细胞摄取率低的药物，主要为基因药物，如DNA[3]等。
现在国内基本都处于体外临床研究阶段，如动物实验、体外模拟实验等。国内主要研究单位有中国药科大学药学院、复旦大学药学院、中国科学院上海有机化学研究所、沈阳药科大学药学院、北京大学药学院药剂学系、安徽大学生命科学学院等。如中国药科大学药剂学教研室主要研究了以透析法或溶剂蒸发-固体熔融分散法制备的紫杉醇壳聚糖聚合物胶束的增溶性、安全性[4]、制备方法[1,5]、药代动力学[6]等。初步认为PTX(紫杉醇)-OCC(N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖)是安全可靠的静脉注射用纳米制剂；聚乳酸-聚乙二醇单甲醚(PLA-mPEG)聚合物胶束能显著提高多西紫杉醇在水中的溶解度；可有效降低PTX对器官的毒副作用；血液中药物浓度低，降低了血液毒性。
2 两亲性聚合物胶束形成机理
与小分子表面活性剂的自组装原理相似，两亲性嵌段共聚物的亲水、疏水嵌段的溶解性存在极大差异，在水性环境中能自组装形成亚观范围的聚合物胶束。这种胶束具有相对较窄的粒径分布及独特的核-壳结构，在水性环境中其疏水基团凝聚形成内核并被亲水性链段构成的栅栏所包围。
3 聚合物胶束的特点
①增容空间大。
聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，较大的增容空间。
霍美蓉等[4]以透析法制备紫杉醇(PTX)-OCC载药聚合物胶束。结果表明，OCC对PTX有良好的增溶效果，疏水烷基链取代度在3719%～5816%，随着疏水
烷基链取代度的增加，增溶能力呈上升趋势，当疏水烷基链取代度为5816%时，对PTX的载药量高达3414%，包封率高达8913%，远远高于国内外报道的最高水平(约20% )。
②结构稳定。
钱晓倩[7]等制备的聚乙二醇单胆固醇酯(MePEG-chol)中的胆固醇嵌入到聚乙二醇单硬脂酸酯(MePEG-st)的疏水脂肪层，构成了胶束中疏水的复合内核，从而提高了复合胶束的稳定性。在MePEG-st的水溶液中加入MePEG-chol可以显著地降低MePEG-st溶液的临界胶束浓度(CMC)。当MePEG-chol和MePEG-st以0.2摩尔比混合时，形成的复合胶束体系的CMC最小，表明胶束体系最稳定。
③多种制备方法。
依据聚合物疏水链段的不同性质，可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。
黄晓炜等[8]以甲氨喋呤(MTX)为模型药物，以全亲水接枝共聚物PPEGMEA-g-PMAA为载体，通过物理包埋和化学键合法制备了MTX聚合物胶束药物载体，结果发现它们的药物释放过程与pH值和载药方式有关，可满足不同的可控药物释放要求。
④载体选择多样。
聚合物由于胶束核壳结构的多样性，可以自由选择适宜的载体。
霍美蓉等[1]采用透析法分别制备紫杉醇阳离子(PTX-CCM)和阴离子(PTX-ACM)壳聚糖聚合物胶束。张永等[6]合成了mPEG-PDLLA40/60的新型聚合物，并以它为载体制备了紫杉醇聚合物胶束。王永中等[9]以Pluronic P105为载体，采用固体分散-水化法制备PTX聚合物胶束，并以星点设计-效应面优化法进行处方优化。
⑤便于机体代谢。
通过独立的聚合物单元进行分子间络合，在一定条件下可重新解离为独立的聚合物链，目前研究中采用的聚合物大多具有生物相容性和(或)生物降解性，便于从机体内排除。
陈树森等[10]研究了聚(辛二酸-四甘醇酯)(PTEGSub)的微相分离，结果发现聚合物在成膜过程中由于溶剂的挥发聚合物与基底的相互作用而产生了球状相分
离形态。
⑥长效性。
对聚合物胶束的粒径和表面特征的设计可有助于避免网状内皮系统(RES)的识别，延长体循环时间。
杨卓理等[11]发现聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束可作为疏水性药物的纳米级长循环载体,具有很好的应用前景。
徐建平等[12]发现一种以胆固醇为疏水段、以仿细胞膜磷酸胆碱基聚合物为亲水段的两亲性分子CMPC可自发组装形成高生物相容性的细胞膜仿生胶束，能对疏水性药物进行有效的包埋与释放，载药纳米粒子能进入肿瘤细胞内部，达到与自由抗癌药物相当的药效，为新型纳米药物传递体系的研究提供了新的选择。
⑦靶向性。
可偶联靶向配体，实现药物定位传递。
霍美蓉等[1]研究了紫杉醇壳聚糖聚合物胶束在小鼠体内组织分布的影响，结果发现其在心脏和肾脏的分布皆极低，从而降低PTX对这些器官的毒副作用，对肝、脾和肺部疾病的临床治疗有着重要意义。
4 聚合物胶束常用材料
两亲性嵌段共聚物由亲水段同疏水段合成而得。构成两性嵌段共聚物亲水区的主要材料是聚乙二醇(Polyethylene glycols PEG)[11,13]或聚氧乙烯(Polyethylene oxide PEO)[14]或聚维酮(PVP)，近年亦有用天然材料壳聚糖者[1,2,4,15]。聚乙二醇(PEG)是具有生物相容性的非离子水溶性聚合物，对人体具有较低的毒性，是目前最广泛用来作为聚合物胶束亲水链段的聚合物。PEG是一种无毒、亲水、非免疫原性的聚合物，常用作各种微粒体的立体保护剂，能有效地避免与免疫球蛋白作用，阻碍载体与吞噬细胞粘合，延长载体的体内循环时间。
在药物载体领域里，通常选择聚酯(己内酯、丙交酯)、聚氨基酸[16](γ-苄基-L-谷氨酸、聚L-赖氨酸)、聚氧丙烯(PPO)[14]、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乳酸(PLA)[11,13]、精胺、或短链磷脂等来作为聚合物胶束的疏水链段。
聚合物胶束的粒径、载药空间等性质可以通过调节亲水和疏水链段的分子量大小来实现。两亲性共聚物的亲水和疏水链段可以通过无规、嵌段和接枝三种方式排列，在临界胶束浓度(CMC)之上形成聚合物胶束。从药理学角度出发，两嵌
段和三嵌段共聚物形成的聚合物胶束作为药物载体得到了更广泛的应用。
5 聚合物胶束制备方法
两亲性共聚物形成聚合物胶束两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水中的溶解度存在差异，因此在水中会自组装形成聚合物胶束。聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度、较大的增容空间，结构稳定并且依据聚合物疏水链段的不同性质可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。如果药物是与形成胶束共聚物的疏水部分通过化学键或静电作用连接的，它的载药过程与胶束形成过程同时发生，如果药物通过物理包埋的方法，载药过程依赖于胶束的制备过程。5．1 化学键合法
药物通过化学键与聚合物胶束的疏水末端键接，在制备胶束的过程中药物就直接包埋在胶束的内部。在外界环境的变化下，键合药物与聚合物的化学键容易发生断裂从而释放药物，从而有效控制药物释放速度。此法需要合适的官能团方能进行反应，应用受到一定限制。
黄晓炜等[8]将全亲水接枝共聚物PPEGMEA-g-PMAA和甲氨喋呤溶于磷酸缓冲溶液，搅拌使样品完全溶解，再加入1-乙基-3-(3-三甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC?HCl)，室温下搅拌反应24h。将溶液转移到透析袋中，置入高纯水中透析，每隔3h更换一次水。1d后，将袋中溶液转移到表面皿中，冷冻干燥得到产品。
5．2 物理包埋法
两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水中的溶解度存在差异，因此在水中会自组装形成聚合物胶束。利用胶束疏水内核和难溶药物的疏水相互作用及氢键力，将药物增溶于聚合物胶束，常用的方法有5种。
5．2.1 透析法
系指将嵌段共聚物和药物溶解在与水混溶的有机溶剂(如二甲基甲酰胺)后装入透析袋中用水透析。该法为实验室制备聚合物胶束的经典方法，但不适用于大生产。
霍美蓉等[4]将OCC溶于水，50 ℃搅拌1 h，滴入溶有紫杉醇的乙醇溶液，冰浴下探头超声分散。聚合物胶束溶液置于透析袋水透析8 h，过滤膜，得到PTX-OCC聚合物胶束溶液。
许向阳等[2]采采用透析法制备DOX-OSC载药聚合物胶束，即将OSC载体溶于水中，40℃下加热搅拌2 h，滴入DOX/DMF/三乙胺溶液，冰水浴下60W探头超声30 min。然后将胶束溶液置于透析袋中，加蒸馏水透析。透析袋内溶液经离心，微孔滤膜过滤得到。
5．2.2 水包油乳状液法
系指将药物溶解在与水不混溶的有机溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)中，聚合物可以溶解在有机相或水相，在剧烈搅拌的条件下将有机相加入水相，然后将有机相挥发。
徐建平等[12]对两亲性聚合物进行设计和优化，从细胞膜仿生的设计出发，利用原子转移自由基聚合，制备了一种以胆固醇为疏水段、以仿细胞膜磷酸胆碱基聚合物为亲水段的两亲性分子CMPC。以水包油(O/W)溶剂挥发法制备了包含抗癌药物阿霉素(ADR)的纳米抗癌药物载体，通过体外细胞培养，结果显示，CMPC可自发组装形成高生物相容性的细胞膜仿生胶束，能对疏水性药物进行有效的包埋与释放，载药纳米粒子能进入肿瘤细胞内部，达到与自由抗癌药物相当的药效，为新型纳米药物传递体系的研究提供了新的选择。
5．2.3 溶剂蒸发-固体熔融分散法
系指将药物和聚合物溶解于易挥发的有机溶剂中，再将有机溶剂挥去，形成聚合物/药物膜，然后通过剧烈搅拌将膜重新分散在水中。这种方法适合于大生产，但要求选用HLB值较高的聚合物胶束。
季冬英等[5]以丙交酯和mPEG比例为6/4合成的PLA-mPEG嵌段聚合物为载体，用该法制备多西紫杉醇胶束。精密称取不同比例的PLA-mPEG嵌段共聚物和一定量的药物，放入干燥圆底烧瓶中，用一定量的有机溶剂溶解，并涡旋，使聚合物和药物混合均匀。在一定温度的水浴中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，加入水涡旋，经微孔滤膜过滤，将滤液冷冻干燥制成冻干粉针。操作简单易行，制得的聚合物胶束载体显示了对多西紫杉醇有优越的载药性能。
5．2.4 自乳化溶剂挥发法
系指将药物和聚合物溶解在与水混溶的有机溶剂中，再加水相于有机相，将有机溶剂挥发即得载药胶束。
刘蕾等[15]制备环孢素A(CyA)壳聚糖衍生物胶束(CyA-CDM)。取壳聚糖衍生
物溶解于去离子水中，逐步加入含有一定药量的CyA乙醇溶液到载体溶液中，两者混合，将混合液蒸发除去乙醇，形成聚合物胶束溶液。
5．3 静电作用法
利用药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用而紧密结合，制得胶束。此法操作简单，所得胶束稳定，但条件不易满足，使用不多。在基因治疗过程中，核酸类药物具有控制药物蛋白的基因表达和抑制致病基因的表达作用。但在临床应用过程中，由于药物在体内的不稳定，药物分子量较大不易被细胞摄取以及核苷酸带负电荷等原因限制了这类新药的应用。在对DNA的载体系统不断研究的过程中，认为聚合物胶束系统作为DNA载体具有诸多优点。聚复合离子胶束(PIC)带电的嵌段或接枝共聚物可以与带有相反电荷的嵌段(或接枝共聚物)、均聚物、DNA、聚电解质以及酶通过静电作用形成聚复合离子胶束。赵湘云等[3]通过壳聚糖、聚乙烯亚胺以及聚乙二醇的接枝反应合成了一种新型可生物降解聚合物，该聚合物具有非病毒性和可生物降解性。
6 聚合物胶束靶向
很多用于治疗的药物通常具有毒性，溶解性能较差，因此，应用受到了很大的限制。减少药物的毒性，提高药物的生物利用度是医药学面临的一个具有挑战性的问题。聚合物胶束作为药物载体具有其独特的优势。聚合物胶束作为抗肿瘤药物的靶向载体有着很好的前景：①疏水性内核可以包封难溶性药物，载药量大，对药物具有控释作用；②纳米结构以及亲水的外壳使其由于EPR效应而易于在肿瘤组织蓄积，实现被动靶向；③亲水的外壳还为胶束的进一步修饰(如连接靶向配基)提供了合适的活性基团，有可能实现智能靶向。
张永等[6]研究发现注射用紫杉醇聚合物胶束(PTX-PM)给药后，紫杉醇迅速地分布于组织，血液中药物浓度低，降低了血液毒性。
王永中等[9]以三嵌段的聚醚高分子化合物Pluronic P105为载体，采用固体分散-水化法制备PTX聚合物胶束，并以星点设计-效应面优化法进行处方优化。结果显示，Pluronic P105可有效增溶难溶性药物PTX，并形成具有较强缓释作用的纳米级聚合物胶束制剂，该制剂可显著提高PTX对人卵巢癌耐药细胞的细胞毒性，能逆转其耐药性。
6．1 聚合物胶束被动靶向
被动靶向是指利用EPR效应使载体在肿瘤组织蓄积，在当前的靶向制剂研究中有较广泛的应用。
霍美蓉等[1]采用透析法分别制备紫杉醇阳离子(PTX-CCM)和阴离子(PTX-ACM)壳聚糖聚合物胶束；结果显示，PTX-CCM 和PTX-ACM表面分别带正负电荷，具有优良的载药性能，两者皆显示出对肝脾的高度亲和性和滞留特性，尤以PTX-ACM更为显著；PTX-CCM 较PTX-ACM具有更好的肺靶向性，但肺部滞留性相对较弱；两者在心、肾的分布均极少，可有效降低PTX对这些器官的毒副作用。
6．2 聚合物胶束智能靶向
不同的肿瘤组织EPR效应存在差异，因此单纯应用被动靶向并不都能达到理想的效果。胶束亲水外壳具有可进一步修饰的活性基团，能引入pH敏感基团、温敏基团、受体、配基等具有智能靶向的基团。环境敏感性胶束(如：温敏性和pH敏感胶束)作为药物载体，能够根据人体的生理环境的变化同时实现主动和被动靶向给药，因此受到广泛关注。
6．2．1 温度智能型
肿瘤组织温度一般高于正常组织，所以可利用温敏聚合物胶束达到特异靶向。Ⅳ-异丙基丙烯酰胺(IPAAm)可与疏水聚合物形成两亲性共聚物，在低于最低临界溶液温度(Lowercritical solution temperature，LCST)时，在水中形成稳定的胶束结构；在高于LCST时，外层的Ⅳ-异丙基丙烯酰胺壳层脱水，胶束由于疏水作用相互缔结，与细胞膜表面相互作用加强。
任现文等[17]用原位聚合法成功地制备出不同响应温度的温敏性聚乳酸/聚(异丙基丙烯酰胺-CO-丙烯酰胺)[P(D，L-LA)/P(NIPAM-co-AM)]核壳胶束。DLS 结果表明，空心球粒子同样具有良好的温度响应性，其响应温度可通过改变原位聚合时单体AM的含量加以调节。
赵长稳等[18]研究表明，在固定PNIPAM-b-PZLL链段长度的情况下，mPEG 分子量为2000时，胶束在温度高于临界溶解温度(LCST)时发生聚集，mPEG分子量为5000时，胶束在LCST以上没有发生聚集。
杨觅等[19]发现顺铂载药纳米粒子具有较好的温控特性，为顺铂在肿瘤热靶
向治疗中的应用提供了一条新的途径。
6．2．2 pH智能型
80％的肿瘤组织pH值低于7.2，而正常组织的pH值一般为7.4，制备pH敏感的聚合物胶束可以实现pH依赖的肿瘤靶向。
陈大为等[20]在合成pH敏感两亲性嵌段共聚物聚(2-乙基-2-嗯唑啉)-聚乳酸(PEOz-PDUA)的基础上，采用薄膜分散法制备多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束。研究可见，PEOz-PDLLA嵌段共聚物胶束作为疏水性抗肿瘤药物的给药系统具有很好的应用前景。
6.2.3 pH和温度双敏感性胶束
可以集上述pH敏感和温度敏感功能于一体，制备具有pH和温度双重敏感的聚合物胶束。
葛治伸等[21]首次用原子转移自由基聚合(ATRP)得到了两嵌段聚合物PNIPAM-b-PHEMA[聚(N-异丙基丙烯酰胺-b-聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)]，然后和过量的丁二酸酐反应，制得了同时含有温度和pH值敏感的PNIPAM-b-PSEMA二嵌段聚合物。该聚合物在水溶液中具有环境敏感多重胶束化行为。
7 小结
聚合物胶束作为药物载体具有其独特的优势。首先，聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，较大的增容空间，结构稳定并且依据聚合物疏水链段的不同性质，可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。此外，聚合物由于胶束核壳结构的多样性，还可以根据包埋药物的性质、药物作用部位、给药途径以及病理生理等条件自由选择适宜的载体。因此聚合物胶束在药物载体领域具有广泛的应用前景。目前存在的问题是不同的肿瘤组织EPR效应(实体瘤的增强渗入停滞效应)存在差异，因此单纯应用EPR效应的第一代胶束临床实验的结果并不很理想。相信同时应用EPR效应和肿瘤特异性靶向技术，如引入pH敏感基团、温敏基团、受体、配基为特点的第二代智能型胶束将在肿瘤疾病的治疗中发挥更好的作用。
参考文献
1.霍美蓉,周建平,魏彦,等.紫杉醇壳聚糖聚合物胶束的制备及表面电荷对其在小鼠体内组
织分布的影响[J].药学学报,2006,41(9):867-872.
2.许向阳,周建平,李玲,等.多柔比星壳聚糖聚合物胶束的制备及其在小鼠体内的组织分布
[J].药学学报,2008,43(7):743-748.
3.赵湘云,吴运东,吴育林,等.一种新型可用于基因传输的非病毒性聚合物载体的合成与表
征[J].生命科学仪器,2007,5(7):47-50.
4.霍美蓉,张勇,周建平,等.N-辛基-O, N-羧甲基壳聚糖聚合物胶束对紫杉醇的增溶、缓释及
其安全性初步评价[J].药学学报,2008,43(8):855-861.
5.季冬英,吴琼珠,平其能.PLA-mPEG的合成和多西紫杉醇聚合物胶束的制备[J].中国药科
大学学报,2008,39(3):223-227.
6.张永,涂家生,沈雁,等.注射用紫杉醇聚合物胶束小鼠体内药代动力学[J].中国药科大学学
报,2007, 38(4): 343-346.
7.钱晓倩,赖俊英,詹树林,等.新型聚乙二醇单酯复合胶束的制备及性能研究[J].稀有金属材
料与工程,2008,37(2):655-658.
8.黄晓炜,顾丽娜,陆国林,等.PPEGMEA-g-PMAA全亲水接枝共聚物包埋甲氨喋呤体外控
释的研究[J].化学学报,2008,66(23):2653-2657.
9.王永中,方晓玲,李雅娟,等.紫杉醇Pluronic P105聚合物胶束的制备、表征与逆转肿瘤多
药耐药性的体外研究[J].药学学报,2008,43(6):640-646.
10.陈树森,范云鸽,伍国琳等.聚(辛二酸-四甘醇酯)的合成及其微相分离结构的研究[J].高分
子学报,2008,9:867-873.
11.杨卓理,杨可伟,李馨儒,等.两性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸胶束的制备及其体外释放动力
学[J].中国药学杂志,2007, 42(7):519-523.
12.徐建平,陈伟东,计剑,等.新型仿生聚合物胶束用于纳米药物载体的研究[J].高等学校化学
学报,2007, 28(2): 394-396.
13.李媛,齐宪荣.维甲酸/聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物胶束的制备及其体外性质[J].中国新
药杂志,2008,17(3):219-227.
14.张秀青,苑世领,徐桂英,等.水溶液中Pluronic嵌段共聚物聚集行为的介观模拟[J].物理化
学学报,2007,23(2):139-144.
15.刘蕾,平其能,张灿,等.环孢素A壳聚糖衍生物胶束的制备及其大鼠口服生物利用度[J].中
国药科大学学报,2007,38(3):208-212.
16.徐旭,伍国琳,张洁,等.具有乙二醇侧链的聚谷氨酸酯的合成、表征及其两亲性[J].化学学
报,2008,66(9):1102-1106.
17.任现文,江明.交联度对原位聚合法制备聚合物胶束性质的影响及相应的空心球制备[J].
高等学校化学学报,2006, 27(12):2422-2425.
18.赵长稳,庄秀丽,陈学思,等.温度敏感性PNIPAM-b-PZLL-b-mPEG三嵌段共聚物的合成与
自组装研究[J].高分子学报,2008,11:1096-1101.
19.杨觅,丁义涛,黄兆琦,等.顺铂温敏载药粒子的制备表征[J].无机化学学
报,2007,23(2):205-210.
20.陈大为,鄢璐,乔明曦,等.多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束的制备[J].药学学报,2008,43
(10):1066-1070.
21.葛治伸,刘世勇.新型环境敏感嵌段聚合物在水溶液中的多重胶束化行为[J].中国科学技
术大学学报,2008, 38(6):674-679.
抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究根据肿瘤环境的生理特征,人为构筑具有特定结构与功能的纳米尺度药物载体,使之对肿瘤组织具有特异性靶向、影像诊断并实现多种治疗功能,将成为癌症高效诊断与治疗的关键。将空心-介孔纳米载体的高比表面积以及选择透过性与超顺磁氧化铁纳米颗粒（IONPs）的生物相容性以及多种在体诊断-治疗模式相结合,发展肿瘤的多模态分子影像诊断以及联合治疗策略,将为纳米技术应用于癌症的临床个体化诊疗提供重要的科学依据与方法参考。 本研究主要在新型超顺磁空心-介孔纳米结构的制备方法,及其作为多功能药物载体在肿瘤成像以及光热-化学联合治疗方面开展了相关工作:一、设计合成了具有内部空腔及介孔外壳的二氧化硅纳米管（SNT）;以该结构为模板,发展了Fe3O4的高温热分解原位合成方法,获得了 SNT@Fe3O4功能复合载体;该超顺磁纳米管具备良好的阿霉素负载及pH响应释放性能、较大的饱和磁化强度以及磁共振成像（MRI）性能;在其表面包裹透明质酸后,可特异性靶向过表达CD44的肿瘤细胞（如小鼠4T1乳腺癌细胞）;静脉注射入小鼠后,药物载体可在受体靶向及磁场靶向共同作用下,显著提高在肿瘤组织内的富集,并实现肿瘤的MRI诊断及化学治疗。二、发展了以功能化氧化硅模板以及氧化铁修饰层原位沉积制备“蛋黄-蛋壳”型多功能药物载体的新策略。 利用氧化铁外壳的介孔特性,实现了对所负载化疗药物的酸响应释放,确保了药物在递送过程中的微量释放以及在肿瘤组织中的特异性释放,以提高其肿瘤治疗效果;利用金纳米棒的光热转换特性,实现药物的温度响应快速释放,即实现药物的外源刺激控制释放。将该多功能药物载体进行表面改性后,实现了对肿瘤
刺激响应性药物传递载体的研究进展 智能、可控、高效的刺激响应性药物传递载体是当今药物传递系统的研究及临床实验的热点。本文以”基于体内微环境”与”利用环境外加刺激激发”为主线，综述了几类重要的刺激响应性的药物传递载体材料。介绍了体内微环境信号如pH、温度、氧化还原电势、葡萄糖及酶响应性载体，环境外加刺激如电信号、光信号及超声信号响应性等体系及多响应性载体在药物传递系统中的应用。总结了药物传递系统的发展方向及亟待解决的问题，从科学研究及临床治疗角度介绍了药物传递系统的发展方向。 标签：药物传递；刺激响应；体内环境；外加刺激 药物传递系统（Drug Delivery System DDS）是现今科学领域的重点攻关项目，在各类生物医用材料研究中，大多数与药物（或者基因）传递相关。目前，药物传递系统研究的主要任务是：①控制药物在体内的持续作用时间及作用等级。②将药物靶向引导到人体中特定的区域或细胞。③克服某种不可避免的组织（如肺、皮肤和小肠等）对药物的阻碍作用。 为了实现这些目标，医学科学家设计了一系列的药物释放载体并取得了一定的效果。若想取得更加理想的效果，智能型药物传递载体显示出了更大的潜力。本文主要分别从”基于体内微环境的响应性载体”和”基于外加刺激信号的响应性载体”来综述目前刺激响应载体的研究进展。 1基于体内微环境的响应性载体 1.1 pH响应性载体人体的消化道有着明显的pH值变化，胃部的pH在2～3而在小肠出pH值升至8左右。基于此变化，简单的以聚丙烯酸PAA类水凝胶为载体包载胰岛素，由于在胃部pH较低，PAA的羧基不发生电离，整个水凝胶紧紧包裹着胰岛素，保护其不被胃液消化。一旦水凝胶来到小肠，pH升高致使PAA的羧基开始电离，整个体系溶胀，便可以通过简单的设计将胰岛素特异性的释放在小肠环境中。目前，大多数针对肿瘤治疗的pH响应性载体是基于肿瘤外部酸性微环境及内部溶酶体酸性微环境的，其中以”质子海绵效应”类载体为代表（可以在酸性下吸收氢离子，使得细胞浆大量渗透进入溶酶体中，最终使溶酶体破裂将药物释放入细胞浆中的一种机理。）发展出了一系列高效的药物及基因载体。 1.2温度响应性载体对于局部温度较高的区域如炎症与肿瘤组织附近，研究人员设计了一种存在低临界共溶温度（LCST）的聚N-异丙基丙酰胺（PNIPAm）类材料。通过调控其分子链的链段结构，使其在人体较高温度下产生亲水-疏水转变。利用材料的亲水-疏水转变，可以成功的控制载体聚集起效的位置，从而定点的释放出药物。利用温度响应性材料与光热试剂的有机整合体为治疗基体，利用外加辐射作为辅助治疗方法，将可以定点定量的对病灶进行清除。
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：https://www.doczj.com/doc/e66653516.html,/item.htm?id=9176907081 去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体研究 马臻, 王尊元，沈正荣* （浙江省医学科学院浙江杭州310013） 摘要：目的综述去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体的研究进展。方法查阅国内外近年的相关文献资料进行分析与综述。结果去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向性具有独特的优势，虽然还处于起步阶段，存在一些实际应用方面的问题，但随着研究的深入，这些问题正在或将被认识和解决。结论去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究开辟了新的道路，具有广阔的应用前景。 关键词：去唾液酸糖蛋白受体ASGP-R 受体介导肝靶向药物载体 去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, 简称ASGP-R）是数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，主要存在于肝脏实质细胞，具有对糖的特异性[1,2]。由于各种糖蛋白在用酶水解或用酸解除去末端唾液酸后，暴露出的次末端是半乳糖残基，所以ASGP-R的糖结合特异性实际上在于半乳糖基，故又称半乳糖特异性受体。利用ASGP-R的这一特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等“靶头”修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。因而ASGP-R在基因定向转移、靶向药物、临床检测等方面具有很高的应用价值。本文着重对ASGP-R介导的肝靶向药物的载体进行综述。 1 以去唾液酸胎球蛋白（AF）为载体 胎球蛋白是胎牛血清中的一种糖蛋白，去掉唾液酸后，暴露出半乳糖基，可被肝实质细胞膜上的ASGP-R识别并被摄取[3]，是ASGP-R的天然配体。AF可用做蛋白质、脂质体的肝靶向载体，也可与抗疟药伯氨喹、抗病毒药阿糖腺苷 基金项目：浙江省自然科学基金Y207790；浙江省科技厅科技创新人才计划2006R20004 作者简介：马臻，女，硕士，副研究员Tel：(0571)88215626 Email：mazhen69@https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, 通讯作者：沈正荣，男，研究员Tel：(0571)88215506 Email：shenzr601@163. com
新型药物载体制剂及前体药物制剂 一、概述 新型药物载体制剂是将药物封于由于大分子物质形成的薄膜中 间制成一种载有药物的超策粒载体。这类新剂型特别在癌药中应用比较广泛。因为化疗药物大多存在着毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长肝旺盛的消化道粘膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛襄等。同样有损害和抑制分裂.的药物有中枢性呕吐作用，使患者中用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状、有的发生口腔粘膜溃烂、腹泻、皮肤色素沉着、脱发、白细胞与血小板减少；有的发生严重的变态反应，因此被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，降低毒副作用，除了化学结构上进行改造外，设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，这是药物剂研究与生产上必须引起重视的问题。 （一）新型药物载体制剂的载体种类繁多在生物学或医学中应用大致可归纳如以下几类： 1．大分子物质如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白、白蛋白、纤维原、脱氧核糖核酸（DNA）、葡萄糖等。 2．细胞如红细胞、白细胞、肝细胞等。
3．合成非生物降解性大分子物质如尼龙或纤维素、半渗透微襄、聚丙烯凝胶等。 4．合成生物可降解性大分子物质脂质体、静脉乳、复合型乳剂、毫微型胶襄、微球剂、含磁性球剂、β一环糊精分子胶襄以及玉脂聚糖球等。第4类与药剂学有密切关，本章作重点讨论。 （二）在设计新型药物载体制剂时应考虑以下要求： 1．具有药理活性的专一性，使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制细胞的繁殖。 2．对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物毒副作用，如减轻对胃肠道的剌激性、骨髓抑制作用及变态反应等。 3．增加药物的表面积和溶解度，加快溶出速度，以改善药物在内的转运过程（吸收、分布、代谢及排泄过程）。 4．增加药物对淋巴系统定向性、靶组织的滞留性、对组织和细胞膜的渗透性，使动物在靶组织中维持较高的浓度，以提高抗癌药疗效的作用。
中国药物应用与监测 2014年4月第11卷第2期Chinese Journal of Drug Application and Monitoring, V ol.11, No.2, April 2014 对于很多皮肤外用药来说，皮肤组织深层、表皮和真皮都是其发挥作用的靶组织，然而由于角质层阻碍药物的传输，使局部用药很难达到作用深度。实验表明，亲脂性的小分子可直接透过角质层，而有治疗作用的大分子聚合物则需要促渗剂才能到达皮肤深层[1-2]。目前，大多采用物理或化学的方法促进药物吸收，但化学促渗剂会干扰皮肤细胞的结构，且对大分子药物无显著作用，而物理方法的缺点在于其高成本和皮肤伤害性[3]。因此，临床更需要安全、有效的载体协助药物达到最佳渗透效果。醇质体[1]是一种新型的脂质体，本文主要对其特点、经皮吸收以及研究应用等方面进行综述。 1 醇质体的特点 1.1 形态观察及粒径大小 用2%磷脂酰胆碱、30%乙醇和水制成的醇质体采用动态光散射、透射电子显微镜、扫描电子显微镜等方法进行观察，结果表明醇质体为单层或多层脂质囊泡结构，其直径大小及结构可随环境转变，粒径范围从30 nm到几微米[4-7]。实验[8]发现，乙醇浓度对醇质体粒径的影响显著，一般随乙醇含量的增大而减小，且乙醇含量高时醇质体变形性也大。同时，醇质体浓度增加使药物囊泡粒径分布范围变窄、更均匀。1.2 包封率 醇质体的包封率比普通脂质体更高，由于乙醇的加入，使得囊泡有高度延展性及可变形性，可包封亲脂性、亲水性的小分子和蛋白类大分子药物。亲水性药物盐酸苯海索醇质体和脂质体的包封率分别为（75±8）%和（36±1.6）%[6]。在脂溶性药物他克莫司醇质体与脂质体性质比较中，醇质体包封率为78.7%， 新型药物载体—醇质体的特点及研究进展 林碧雯1，王文娟1，王洪权2，周 勇1，李恒进1（1.解放军总医院皮肤科，北京 100853；2.军事医学科学院5所药学室，北京100071） [摘要] 醇质体作为一种新型脂质体，具有包封率高、变形性好、皮肤刺激性小、透皮效果佳、皮肤滞留量大、可以进行细胞内传递药物等优点，使其在经皮给药过程中更加有效。本文根据国内外文献，对醇质体的特点、透皮吸收性及在抗感染药、激素透皮给药、关节炎用药及大分子药物透皮递送等方面的应用进行综述，结果表明醇质体具有良好的应用前景和开发价值。 [关键词] 醇质体；脂质体；经皮给药 [中图分类号] R944.9 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2014)02 – 0121 – 04 Characteristics and research progress of ethosomes—a new drug delivery carrier LIN Bi-wen1, WANG Wen-juan1, WANG Hong-quan2, ZHOU Yong1, LI Heng-jin1(1. Department of Dermatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China) [ABSTRACT] As a new kind of liposome, ethosomes have some advantages, such as high encapsulation efficiency, good deform ability, low skin irritation, good transdermal permeation, massive skin retention as well as increasing the drug concentration in the skin and providing effective intracellular transmission. Ethosomes have been found to be much more efficient in delivering drug to the skin than other drug delivery system (DDS), and have caught lots of research interest in the transdermal DDS. According to some domestic and overseas literatures, the characteristics, transdermal absorption, transdermal delivery in terms of anti-infection, hormone, arthritis and macromolecular drugs of ethosomes were reviewed. The results indicated that the ethosomes have a good application prospect and development value as drug carrier in transdermal DDS. [KEY WORDS] Ethosomes; Liposomes; Transdermal drug delivery [基金项目] 解放军总医院苗圃基金（13KMM06） [通信作者] 李恒进，男，主任医师，主要从事皮肤病理、皮肤肿 瘤、皮肤美容等治疗工作。E-mail：lhengjin@https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, [作者简介] 林碧雯，女，主治医师，主要从事皮肤真菌病的诊治、 皮肤变态反应性疾病的诊疗等工作。E-mail：linbw.lily@https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, ·药学进展· · 121 ·
中国组织工程研究与临床康复 第15卷 第25期 2011–06–18出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 18, 2011 Vol.15, No.25 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH 4699www.CRTER .org Second Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China Jin Li-xia, Charge pharmacist, Second Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China 84890850@https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, Received: 2011-03-09 Accepted: 2011-04-06 辽宁医学院附属第 二医院，辽宁省锦州市 121000 金丽霞，女，1972年生，汉族，辽宁省锦州市人，2004年吉林大学毕业，主管药师，主要从事临床药学方面的研究。 84890850@ https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:1673-8225 (2011)25-04699-04 收稿日期：2011-03-09 修回日期：2011-04-06 (20110402013/W ?W) 药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用 金丽霞 Drug delivery materials in the field of medicine and its application Jin Li-xia Abstract BACKGROUND: Drug delivery is the physical or chemical method of combining small molecule drug with polymer carrier to release small molecule drug at the appropriate concentration through diffusion and permeation approaches to achieve a therapeutic effect in the body. OBJECTIVE : To study the characteristics and application of drug delivery materials in the field of medicine. METHODS: A computer based search of CNKI and PubMed databases was conducted to retrieve relevant articles published between 1993-01 and 2010-11 using the keywords of “drug delivery, carrier material, biodegradable, chitosan, polylactic acid, sodium alginate” in Chinese and English. Articles about polymer biomaterials and drug delivery carriers were searched. Repetitive articles or Meta analysis were excluded. Finally, 31 papers were included in result analysis. RESULTS AND CONCLUSION: Chitosan and polylactic acid are commonly seen in the drug delivery system, which combines small molecule drug with polymer carrier by physical or chemical methods for sustained release at the appropriate concentrations to achieve a therapeutic effect. They have more significant advantages than single biomaterials, and possess a better biocompatibility and biodegradability. At present, a lot of research is still in experimental stage, and there are some problems to be solved, such as the immature preparation approach, difficulty to control dosage, and high cost. Jin LX.Drug delivery materials in the field of medicine and its application. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(25):4699-4702. [https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, https://www.doczj.com/doc/e66653516.html,] 摘要 背景：药物缓释就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合,在体内通过扩散、渗透等控制方式,将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来,从而达到充分发挥药物功效的目的。 目的：总结药物缓释载体材料特征及其在医药领域中的应用。 方法：以“药物缓释、载体材料、生物降解、壳聚糖、聚乳酸、海藻酸钠”为中文关键词，以“Drug delivery ，carrier material ，biodegradable ，chitosan ，polylactic acid ， sodium alginate ”为英文关键词，采用计算机检索中国期刊全文数据库、PubMed 数据库(1993-01/2010-11)相关文章。纳入高分子生物材料-药物缓释载体等相关的文章，排除重复研究或Meta 分析类文章，共入选31篇文章进入结果分析。 结果与结论：壳聚糖和聚乳酸是当前在药物缓释体系中应用较多的材料，它是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合, 以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的，较单一生物材料具有显著优越性，具有更好的生物相容性和生物可降解性。目前很多研究仍处于实验阶段，还有一些问题有待于解决，如制剂质量方法不成熟，剂量较难控制，成本较高等。 关键词：药物缓释；载体材料；生物降解；壳聚糖；聚乳酸；海藻酸钠 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.25.034 金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(25):4699-4702. [https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, https://www.doczj.com/doc/e66653516.html,] 0 引言 药物缓释就是将小分子药物与高分子载体 以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的。作为药物缓释载体的材料, 是药物缓释体系的重要组成部分，是调节药物释放速度的重要物质，也是影响药效的主要因素。需要具有生物相容性和生物可降解性，也就是能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸 收或排泄，对人体无毒副作用,并且降解过程发生的时机要合适[1] 。其主要优点：能够减少给药次数，增加药物治疗稳定性，延长药物作用时 间。有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻患者多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义。 1 资料和方法 1.1 资料的纳入与排除标准 纳入标准：①药物缓释载体材料在医药领域 中的应用，合成高分子生物材料及天然高分子 万方数据
新型药物载体:脂质微球 Washinton C et al 摘要 脂质微球(L M)在组织分布上与脂质体相似,可以选择性地在肿瘤及炎症部位蓄积,改变了药物的体内生物分布。研究表明,与抗肿瘤药1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(B CNU)溶液剂相比,B CNU-LM制剂体外被肿瘤细胞摄取明显增加,体内抗肿瘤活性显著增强,毒性降低。非甾体抗炎药氟比洛芬易引起胃粘膜损伤等副作用,将氟比洛芬乙酸乙酯前药制成LM制剂,临床试验表明,与药物口服剂型相比,L M制剂起效快,可迅速止痛,不良反应发生率低,该制剂已在日本上市。另外,还讨论了影响L M分散系稳定性的各种因素。 关键词 脂质微球;脂质毫微球;稳定性;靶向给药 1 前言 脂质体、用对肿瘤特异性抗原导向的单克隆抗体包衣的微囊等新型药物输送系统可以对肿瘤细胞或组织定位给药,减少抗肿瘤药的毒性,增强抗癌效果。但这些载体系统制备过程复杂,在安全性及稳定性方面还存在一定的问题,临床使用效果也不理想。将药物溶于脂肪油中经乳磷脂乳化分散于水相后制成脂质乳剂,是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系,其中平均粒径200和50nm 的乳粒分别被称为脂质微球(lipid microspheres, LM)及脂质毫微球(lipid nanospheres,LN)。L M 与L N在组织分布上与脂质体相似,可选择性地在肿瘤及炎症部位蓄积,是新型药物靶向治疗载体。脂质乳剂制备工艺简单,药物包封率高,安全性及稳定性好,给药方便。 2 抗肿瘤药脂质微球及脂质毫微球 亚硝基脲是一类亲脂性药物,可以穿透血脑屏障,对神经组织原发性脑肿瘤及恶性淋巴瘤显示较强的抗癌活性。但长期使用该类药物可因药物蓄积导致骨髓抑制、肾毒性及肺毒性等毒副作用。1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(B CNU)是临床使用的亲脂性最强的亚硝基脲类药物,作者将BCNU制成B CNU-LM及B CNU-LN,对其组织分布及抗肿瘤活性进行了研究。 2.1 L M体外被肿瘤细胞摄取实验 用磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或卵磷脂为乳化剂制备LM,其平均粒径为200nm。将〔14C〕三油酸甘油酯标记的L M与L1210等肿瘤细胞在37℃培育4h后,测定肿瘤细胞的放射性来估算肿瘤细胞摄取LM的数量。同游离〔14 C〕三油酸甘油酯相比,〔14C〕三油酸甘油酯标记的L M被L1210细胞的摄取增加3倍以上, LM被其他肿瘤细胞的摄取也高于游离的〔14C〕三油酸甘油酯。但这一摄取过程与L M粒径有关,当LM粒径减小至140nm时,其被肿瘤细胞的摄取仅为较大粒径LM的1/10。 2.2 BCNU-L M的稳定性 在4℃放置3个月,BC NU-LM混悬液药物残留率为80%,而B CNU生理盐水溶液药物4周后仅剩余38.9%。在室温下,B CNU-LM放置5d后剩余80%的药物,而BC NU水溶液3d后药物仅剩余3.5%。在37℃放置时,BC NU-LM 及BC NU溶液的药物含量均快速下降;在人血清中37℃浸泡5min,BC NU-L M分散系即被破坏,油水相分离,LM可释放90%的药物。 2.3 LM体内分布实验 将1×106MM46肿瘤细胞在C3H/He小鼠胁腹皮下接种后,用〔14C〕三油酸甘油酯标记的LM经尾静脉给药,定时采集血浆,杀死小鼠后取出肿瘤及其他组织,加入1mL组织增溶剂和异丙醇溶解后,测定组织溶解液的放射性。结 · 305 · 国外医学药学分册 1997年10月 第24卷第5期DOI:10.13220/https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, ki.j ipr.1997.05.012
脂质体药物载体的研究进展 摘要 当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，称为脂质体。脂质体的直径为25-1000nm不等，因为其与细胞膜有良好的融合性，所以可以利用脂质体将药物送入细胞内。脂质体作为药物载体已有很长时间，本文首先描述了脂质体作为药物载体研究的最新进展，如免疫脂质体、长循环脂质体、长循环免疫脂质体；然后本文对脂质体作为药物载体的靶向作用进行了介绍，有抗体介导靶向，叶酸介导靶向，转铁蛋白介导靶向等；最后总结了各种有药物控释作用的脂质体，主要有pH敏感型，温度敏感型，光敏感型和磁敏感型。 关键词：脂质体，靶向，控释，免疫，长循环。
1 脂质体给药的最新进展 过去30多年脂质体作为药物载体引起了人们的极大关注1。最近，脂质体作为药物载体又有了新的发展。脂质体作为药物载体存在的严重缺点是脂质体很容易被淋巴和网状内皮系统从血液中清除，致使能达到病灶的药物很少。针对这个缺点，科学家们研发了几种新的脂质体。 1．1 免疫脂质体 在偶联剂的作用下，将天然或修饰的抗体分子偶联到含有适当功能基因的脂质体上，可形成免疫脂质体。免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点2。免疫脂质体的发展经历了三个阶段，如图1。第一代免疫脂质体，是指连有单克隆抗体的脂质体。通过单克隆抗体与靶细胞的特异结合，将脂质体包载的药物导向靶组织，赋予脂质体主动靶向性，但由于巨噬细胞的吞噬会很快被血液清除。第二代免疫脂质体，此技术包括PEG含有的长循环脂质体，但PEG长链对单抗的屏蔽使抗体与靶细胞的结合能力降低。第三代免疫脂质体，为了增加长效脂质体的靶向性，将抗体或其它配体连接于长效脂质体表面上的聚合物（如PEG)链的末端上，从而避免了PEG链对靶位识别的干扰，得到一种新型脂质体。免疫脂质体具有制备工艺简便，无毒、无免疫原性及可被生物膜利用的特点，它携带、保护及释放药物的能力高于Mab（单克隆抗体），是现阶段抗体靶向治疗的研究热点。 图1 三代免疫脂质体 根据靶向特异性细胞和器官的原理可将免疫脂质体分为抗体介导和受体介导两类3。抗体介导的免疫脂质体是利用抗原-抗体特异性结合反应，将单抗与脂质体偶联。Audrey Roth4等研究了抗体介导的免疫脂质体anti-CD166 scFv（H3）在前列腺癌细胞的药物输送，用anti-CD166 scFv包覆topotecan, vinorelbine和doxorubicin三种抗癌药物作用于三种前列腺癌细胞Du-145, PC3, LNCaP。结果显示脂质体包覆的药物的细胞毒性远大于未包覆的药物，如图2。受体介导的脂质体是利用受体与配体结合的专一性，针对体内某些组织和器官中存在的特殊受体能选择性识别配体，将脂质体与配体共价结合3。张小文5等人研究了整合素受体
中国医药生物技术 2010年8月第5卷第4期Chin Med Biotechnol, August 2010, V ol. 5, No. 4 297 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.04.013 · 综述·以适体作为药物“靶向载体”的研究进展 杨传旭，葛志强 药物的靶向给药已成为近年来药物输送系统领域研究的热点。药物的靶向可分为被动靶向和主动靶向，被动靶向是指依靠药物自身的设计或所制备的药物载体的粒径、形状等因素减少与非靶细胞、组织及器官的非特异性相互作用来增加靶部位/非靶部位的药物水平比率。而主动靶向是指利用抗原-抗体结合或配体-配基结合等生物特异性相互作用来实现药物的靶向传递，目前可作为主动靶向的配体或“靶向载体”的主要是抗体、多肽、叶酸、多糖。而近几年国外以核酸适体（aptamer）（包括 DNA 或 RNA）作药物主动靶向给药载体的研究日益受到研究人员的关注，已成为主动靶向给药系统研究领域的新课题。核酸适体是一段寡聚的单链 DNA 或 RNA，一般由20 ~ 80 个碱基构成，分子量介于 6 ~ 25 kD，能折叠成特殊的三维结构，特异性地识别并结合蛋白质、糖类、核苷酸等分子[1]。大量研究结果表明，通过设计核酸适体与药物的结合体，能够实现药物或药物载体的靶向传递，提高药物疗效并减轻不良反应，为主动靶向给药系统的开发提供了新的方向。本文就以适体作为药物靶向载体的研究进展做一简要综述。 1 核酸适体作为“靶向载体”的优势 选择一种具有高特异性与亲和性的“靶向载体”一直是制约主动靶向给药系统研究的瓶颈。虽然抗体、多肽和叶酸等分子已有作为药物靶向载体研究成功的报道，但这些化合物应用均存在着目前难以克服的缺陷。例如，单克隆抗体由于潜在的免疫原性（immunogenicity）和制备的困难大大限制了其临床的应用和产业化的进程[2]；叶酸等虽然易于制备，但要求病变组织细胞具有足够多的叶酸受体，而且由于正常组织细胞也存在叶酸受体，导致其靶向作用并不理想[3-4]，而核酸适体却具有以下优点： ⑴核酸适体与靶细胞结合的特异性和单克隆受体相似，甚至更高。核酸适体识别并结合靶点的机制在于其折叠为特定三维结构，暴露出活性位点与受体发生特异性作用。特别是通过近期发展起来的全细胞配体系统进化的指数富集（systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX）筛选技术[5]、细胞表面靶点 SELEX 技术[6]和单株SELEX 筛选技术[7]得到的适体对受体具有高度的特异结合能力。 ⑵核酸适体没有明显的免疫原性[8]。适体介导的靶向药物注入人体内不会引发免疫反应，因此，在医药应用领域比单克隆抗体更加安全可靠。 ⑶核酸适体分子体积较小，比单克隆抗体更易穿透组织和器官。同时，当核酸适体连接到药物载体表面时，系统的体积不会有很大地增加，使药物载体体积更容易控制。 ⑷核酸适体容易进行各种化学修饰扩展其应用范围，例如通过放射性标记、荧光素、生物素的修饰用于监测和识别肿瘤细胞[9]。 ⑸核酸适体的制备方便，且比单克隆抗体有更高的稳定性，可以在许多缓冲溶液中保存，所以在生产、储存和运输当中有很大的优势[10]。 ⑹核酸适体结构的多样性导致其具有广泛的受体范围，从小分子到蛋白质，甚至到细胞[11-13]。正由于其受体广泛的特性，适体可以作为多种疾病的寻靶“引导子”。 2 核酸适体在靶向制剂中的应用 2.1 适体-药物结合体 药物的靶向性和活性的保持，是靶向药物成功设计和制备必须考虑的因素。现行的设计方案多是将药物与配体通过共价键或非共价键相连接成为复合体。为使两者能连接，通常要先对药物或配体进行适当的化学修饰，而修饰的结果往往会影响药物的安全性和有效性。所以，理想的方法是提出一种可以不需要对两者进行化学修饰的制备策略。 适体是单链的 DNA 或者 RNA，可以特异地并高亲和性地与小分子、肽段、蛋白质、寡聚核苷酸相结合，因此可不经过化学修饰与药物分子稳定结合，在保持药物活性的同时对受体蛋白具有特定靶向作用。Bagalkot 等[13]将多柔比星扁平的芳香环与核酸适体 A10 三维构象中的短链结构通过非共价作用连接，成功制备了适体-多柔比星结合物，此结合物的解离常数K d = 600 nM，具有很高的稳定性。该试验采用的适体 A10 能特异性靶向结合前列腺癌变细胞表面抗原（PSMA）。荧光光谱法测试表明，该适体-多柔比星结合物对 LNCaP（PSMA+）细胞具有高度的特异靶向作用。同样，核酸适体也可在蛋白药物的靶向输送上起到较好的作用。如分子量为 2.8 × 104 的细胞毒蛋白 gelonin 可通过破坏 rRNA 的糖苷键阻断蛋白质的合成，从而有效杀死肿瘤细胞。但 gelonin 本身缺少介导其转移的肽区，所以不能有效进入细胞中，因此阻碍了其应用开发。Chu 等[14]将gelonin 与 anti-PSMA 适体连接，发现其对 PSMA 阳性的LNCaP 细胞的毒性比 PSMA 阴性的 PC3 细胞大 600 多倍，且适体-gelonin 结合体的细胞毒性是单用 gelonin 的 作者单位：300072 天津大学化工学院制药工程系系统生物工程教育部重点实验室 通讯作者：葛志强，Email：gezhiq@https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, 收稿日期：2010-04-14
纳米药物载体技术 用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的, 这是由于小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于50nm 的粒子就能穿过肝脏皮或通过淋巴传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织。另外纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位, 如透过血脑屏障( BBB) 把药物送到脑部, 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。具有生物活性的大分子药物( 如多肽、蛋白类药物) 很难越过生物屏障, 用纳米粒子作为载体可克服这一困难, 并提高其在体输送过程中的稳定性。用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输送基因药物的有效途径。 药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: ( 1) 单体聚合形成聚合物纳米粒子; ( 2) 聚合物后分散形成纳米粒子; ( 3) 结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。 1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子 聚氰基丙烯酸烷基酯( PACA) 在人体极易生物降解, 且对许多组织具有生物相容性。制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法, 通常以OH-为引发剂, 反应一般在酸性水介质中进行, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸酯等, 具体制备过程见图1。当反应介质pH 值偏高时, OH-浓度大, 反应速度快, 形成的PACA 分子量低, 以此作为给药载体材料进入人体后, 降解速度太快, 不利于药物缓释。因此聚合反应介质的pH 值通常控制在1.0~ 3.5 围。
囊泡作为药物载体的研究进展 赵 静，王仲妮* （山东师范大学化学化工与材料科学学院，山东 济南 250014） 摘 要： 囊泡有较强的增溶能力，其双层膜具有较好的牢固性和稳定性，作为药物载体给药途径较广，载药稳定性、药物增溶量以及药物生物利用度较高。本文介绍了囊泡作为药物载体的研究现状，包括囊泡形成，膜结构选择和应用，以及囊泡在口服给药、局部给药和体内给药的应用。关键词：囊泡；表面活性剂；药物载体 中图分类号：R944.5 文献标识码：A 文章编号：1672-979X(2010)03-0129-04 收稿日期：2009-12-24 基金项目：山东省自然科学基金（Y2006B29），贵州省教育厅自然科学研究项目[黔教科（2007）016号]作者介绍：赵静（1985-），女，硕士研究生，从事胶体与界面化学研究 * 通讯作者：王仲妮，女，硕士生导师 E-mail: zhongniw@https://www.doczj.com/doc/e66653516.html, Progress on V esicle as Drug Carrier ZHAO Jing, W ANG Zhong-ni (College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Shandong Normal University, Jinan 250014， China ) [4] Gould F A. Mitigation of surfactant erythrocyte toxicity by egg phosphatidylcholine[J]. J Pharm Pharmacol , 2008, 52: 1203-1209. [5] Buggins T R, Dickinson P A , Taylor G. The effects of pharmaceutical excipients on drug disposition[J]. Adv Drug Deliv Rev , 2007, 59(15): 1482-1503. [6] Filardo G, Blasi M D, Galia A, et al . Peracetylated β-cyclodextrin as solubilizer of arylphosphines in supercritical carbon dioxide[J]. J Supercrit Fluid , 2006, 36(3): 173-181. [7] Górnicki A. The hemolysis kinetics of psoriatic red blood cells[J]. Blood Cell Mol Dis , 2008, 41(2): 154-157. [8] Pierigè F, Sera fi ni S, Rossi L, et al . Cell-based drug delivery[J]. Adv Drug Deliv Rev , 2008, 60: 286-295. [9] Savi ? S, Weber C, Savi ? M M, et al . Natural surfactant-based topical vehicles for two model drugs: Influence of different lipophilic excipients on in vitro/in vivo skin performance[J]. Int J Pharm , 2009, 381(2): 220-230. [10] Bandyopadhyay P, Neeta N S. Evidence for vesicle formation from 1:1 nonionic surfactant span 60 and fatty alcohol mixtures in aqueous ethanol: Potential delivery vehicle composition[J]. Colloid Surf B: Biointerface , 2007, 58(2): 305-308. [11] Ohnishi M, Sagitani H. The effect of nonionic surfactant structure on hemolysis[J]. J Am Oil Chem Soc , 1993, 70(7): 679-684.[12] Prete P S C, Gomes K, Malheiros S V P. Solubilization of human erythrocyte membranes by non-ionic surfactants of the polyoxyethylene alkyl ethers series[J]. Biophys Chem , 2002, 97: 45-54. [13] Galembeck E, Meirelles N C. Effects of polyoxyethylene chain length on erythrocyte hemolysis induced by poly[oxyethylene (n ) nonylphenol] non-ionic surfactants[J]. Chem-Biol Interact , 1998, 113: 91-103. [14] 孙岩, 陈怡，等. 烷基糖苷与生物膜的相互作用及其溶血活性 [J]. 表面活性剂工业,1998, 2: 3-6. [15] Sanchez L, Vinardell M P. Potential irritation of lysine derivative surfactants by hemolysis and HaCaT cell viability[J]. Toxicol Lett , 2006, 161: 53-60. [16] Vives M A, Vinardell M P. Erythrocyte hemolysis and shape changes induced by new lysine-derivate surfactants[J]. Chem-Biol Interact , 1999, 118: 1-18. [17] Vinardell M P. Characteristics of interaction between amphiphiles and membranes[J]. Trends Comp Biochem Physiol , 1996, 2: 73-82. [18] Groot R D, Rabone K L, et al . Mesoscopic simulation of cell membrane damage, morphology change and rupture by nonionic surfactants[J]. Biophys J , 2001, 81: 725-736. [19] Shalel S, Streichman S, Marmur A. The mechanism of hemolysis by surfactants:effect of solution composition[J]. J Colloid Inter Sci , 2002, 252: 66-76. [20] Lichtenberg D, Opatowski E, Koslov M, et al . Phase boundaries in mixtures of membrane-forming amphiphiles and micelle-forming amphiphiles[J]. BBA-Biomembranes , 2000, 1508: 1-19.[21] Sánchez L, Martínez V, Infante M R, et al . Hemolysis and antihemolysis induced by amino acid-based surfactants[J]. Toxicol Lett , 2007, 169(2): 177-184.