新型药物载体聚合物胶束在我国研究的现状
【摘要】聚合物胶束药物载体稳定性好、载药能力强、粒径小，是一类很有潜力的药物传输系统，它有力地拓展了胶体系统在药物控释、靶向等方面的应用。聚合物胶束的最新研究主要集中在使其功能更加完善方面,即多功能聚合物胶束的研究。本文综述了聚合物胶束的材料、制备方法以及在我国医药领域的一些研究进展。
【关键词】聚合物胶束；载体；靶向
1聚合物胶束
聚合物胶束系指两亲性聚合物在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透。
2两亲性聚合物胶束形成机理
与小分子表面活性剂的自组装原理相似，两亲性嵌段共聚物的亲水、疏水嵌段的溶解性存在极大差异，在水性环境中能自组装形成亚观范围的聚合物胶束。
3聚合物胶束的特点
①增容空间大。聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，较大的增容空间。②结构稳定。③多种制备方法。依据聚合物疏水链段的不同性质，可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。④载体选择多样。聚合物由于胶束核壳结构的多样性，可以自由选择适宜的载体。⑤便于机体代谢。⑥长效性。对聚合物胶束的粒径和表面特征的设计可有助于避免网状内皮系统(RES)的识别，延长体循环时间。⑦靶向性。可偶联靶向配体，实现药物定位传递。
4聚合物胶束常用材料
聚合物胶束的粒径、载药空间等性质可以通过调节亲水和疏水链段的分子量大小来实现。两亲性共聚物的亲水和疏水链段可以通过无规、嵌段和接枝三种方式排列，在临界胶束浓度(CMC)之上形成聚合物胶束。从药理学角度出发，两嵌段和三嵌段共聚物形成的聚合物胶束作为药物载体得到了更广泛的应用。
5聚合物胶束制备方法
两亲性共聚物形成聚合物胶束两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水中的溶解度存在差异.
5.1化学键合法药物通过化学键与聚合物胶束的疏水末端键接，在制备胶束
抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究根据肿瘤环境的生理特征,人为构筑具有特定结构与功能的纳米尺度药物载体,使之对肿瘤组织具有特异性靶向、影像诊断并实现多种治疗功能,将成为癌症高效诊断与治疗的关键。将空心-介孔纳米载体的高比表面积以及选择透过性与超顺磁氧化铁纳米颗粒（IONPs）的生物相容性以及多种在体诊断-治疗模式相结合,发展肿瘤的多模态分子影像诊断以及联合治疗策略,将为纳米技术应用于癌症的临床个体化诊疗提供重要的科学依据与方法参考。 本研究主要在新型超顺磁空心-介孔纳米结构的制备方法,及其作为多功能药物载体在肿瘤成像以及光热-化学联合治疗方面开展了相关工作:一、设计合成了具有内部空腔及介孔外壳的二氧化硅纳米管（SNT）;以该结构为模板,发展了Fe3O4的高温热分解原位合成方法,获得了 SNT@Fe3O4功能复合载体;该超顺磁纳米管具备良好的阿霉素负载及pH响应释放性能、较大的饱和磁化强度以及磁共振成像（MRI）性能;在其表面包裹透明质酸后,可特异性靶向过表达CD44的肿瘤细胞（如小鼠4T1乳腺癌细胞）;静脉注射入小鼠后,药物载体可在受体靶向及磁场靶向共同作用下,显著提高在肿瘤组织内的富集,并实现肿瘤的MRI诊断及化学治疗。二、发展了以功能化氧化硅模板以及氧化铁修饰层原位沉积制备“蛋黄-蛋壳”型多功能药物载体的新策略。 利用氧化铁外壳的介孔特性,实现了对所负载化疗药物的酸响应释放,确保了药物在递送过程中的微量释放以及在肿瘤组织中的特异性释放,以提高其肿瘤治疗效果;利用金纳米棒的光热转换特性,实现药物的温度响应快速释放,即实现药物的外源刺激控制释放。将该多功能药物载体进行表面改性后,实现了对肿瘤
刺激响应性药物传递载体的研究进展 智能、可控、高效的刺激响应性药物传递载体是当今药物传递系统的研究及临床实验的热点。本文以”基于体内微环境”与”利用环境外加刺激激发”为主线，综述了几类重要的刺激响应性的药物传递载体材料。介绍了体内微环境信号如pH、温度、氧化还原电势、葡萄糖及酶响应性载体，环境外加刺激如电信号、光信号及超声信号响应性等体系及多响应性载体在药物传递系统中的应用。总结了药物传递系统的发展方向及亟待解决的问题，从科学研究及临床治疗角度介绍了药物传递系统的发展方向。 标签：药物传递；刺激响应；体内环境；外加刺激 药物传递系统（Drug Delivery System DDS）是现今科学领域的重点攻关项目，在各类生物医用材料研究中，大多数与药物（或者基因）传递相关。目前，药物传递系统研究的主要任务是：①控制药物在体内的持续作用时间及作用等级。②将药物靶向引导到人体中特定的区域或细胞。③克服某种不可避免的组织（如肺、皮肤和小肠等）对药物的阻碍作用。 为了实现这些目标，医学科学家设计了一系列的药物释放载体并取得了一定的效果。若想取得更加理想的效果，智能型药物传递载体显示出了更大的潜力。本文主要分别从”基于体内微环境的响应性载体”和”基于外加刺激信号的响应性载体”来综述目前刺激响应载体的研究进展。 1基于体内微环境的响应性载体 1.1 pH响应性载体人体的消化道有着明显的pH值变化，胃部的pH在2～3而在小肠出pH值升至8左右。基于此变化，简单的以聚丙烯酸PAA类水凝胶为载体包载胰岛素，由于在胃部pH较低，PAA的羧基不发生电离，整个水凝胶紧紧包裹着胰岛素，保护其不被胃液消化。一旦水凝胶来到小肠，pH升高致使PAA的羧基开始电离，整个体系溶胀，便可以通过简单的设计将胰岛素特异性的释放在小肠环境中。目前，大多数针对肿瘤治疗的pH响应性载体是基于肿瘤外部酸性微环境及内部溶酶体酸性微环境的，其中以”质子海绵效应”类载体为代表（可以在酸性下吸收氢离子，使得细胞浆大量渗透进入溶酶体中，最终使溶酶体破裂将药物释放入细胞浆中的一种机理。）发展出了一系列高效的药物及基因载体。 1.2温度响应性载体对于局部温度较高的区域如炎症与肿瘤组织附近，研究人员设计了一种存在低临界共溶温度（LCST）的聚N-异丙基丙酰胺（PNIPAm）类材料。通过调控其分子链的链段结构，使其在人体较高温度下产生亲水-疏水转变。利用材料的亲水-疏水转变，可以成功的控制载体聚集起效的位置，从而定点的释放出药物。利用温度响应性材料与光热试剂的有机整合体为治疗基体，利用外加辐射作为辅助治疗方法，将可以定点定量的对病灶进行清除。
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：https://www.doczj.com/doc/f41689425.html,/item.htm?id=9176907081 去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体研究 马臻, 王尊元，沈正荣* （浙江省医学科学院浙江杭州310013） 摘要：目的综述去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体的研究进展。方法查阅国内外近年的相关文献资料进行分析与综述。结果去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向性具有独特的优势，虽然还处于起步阶段，存在一些实际应用方面的问题，但随着研究的深入，这些问题正在或将被认识和解决。结论去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究开辟了新的道路，具有广阔的应用前景。 关键词：去唾液酸糖蛋白受体ASGP-R 受体介导肝靶向药物载体 去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, 简称ASGP-R）是数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，主要存在于肝脏实质细胞，具有对糖的特异性[1,2]。由于各种糖蛋白在用酶水解或用酸解除去末端唾液酸后，暴露出的次末端是半乳糖残基，所以ASGP-R的糖结合特异性实际上在于半乳糖基，故又称半乳糖特异性受体。利用ASGP-R的这一特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等“靶头”修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。因而ASGP-R在基因定向转移、靶向药物、临床检测等方面具有很高的应用价值。本文着重对ASGP-R介导的肝靶向药物的载体进行综述。 1 以去唾液酸胎球蛋白（AF）为载体 胎球蛋白是胎牛血清中的一种糖蛋白，去掉唾液酸后，暴露出半乳糖基，可被肝实质细胞膜上的ASGP-R识别并被摄取[3]，是ASGP-R的天然配体。AF可用做蛋白质、脂质体的肝靶向载体，也可与抗疟药伯氨喹、抗病毒药阿糖腺苷 基金项目：浙江省自然科学基金Y207790；浙江省科技厅科技创新人才计划2006R20004 作者简介：马臻，女，硕士，副研究员Tel：(0571)88215626 Email：mazhen69@https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, 通讯作者：沈正荣，男，研究员Tel：(0571)88215506 Email：shenzr601@163. com
新型药物载体制剂及前体药物制剂 一、概述 新型药物载体制剂是将药物封于由于大分子物质形成的薄膜中 间制成一种载有药物的超策粒载体。这类新剂型特别在癌药中应用比较广泛。因为化疗药物大多存在着毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长肝旺盛的消化道粘膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛襄等。同样有损害和抑制分裂.的药物有中枢性呕吐作用，使患者中用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状、有的发生口腔粘膜溃烂、腹泻、皮肤色素沉着、脱发、白细胞与血小板减少；有的发生严重的变态反应，因此被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，降低毒副作用，除了化学结构上进行改造外，设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，这是药物剂研究与生产上必须引起重视的问题。 （一）新型药物载体制剂的载体种类繁多在生物学或医学中应用大致可归纳如以下几类： 1．大分子物质如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白、白蛋白、纤维原、脱氧核糖核酸（DNA）、葡萄糖等。 2．细胞如红细胞、白细胞、肝细胞等。
3．合成非生物降解性大分子物质如尼龙或纤维素、半渗透微襄、聚丙烯凝胶等。 4．合成生物可降解性大分子物质脂质体、静脉乳、复合型乳剂、毫微型胶襄、微球剂、含磁性球剂、β一环糊精分子胶襄以及玉脂聚糖球等。第4类与药剂学有密切关，本章作重点讨论。 （二）在设计新型药物载体制剂时应考虑以下要求： 1．具有药理活性的专一性，使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制细胞的繁殖。 2．对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物毒副作用，如减轻对胃肠道的剌激性、骨髓抑制作用及变态反应等。 3．增加药物的表面积和溶解度，加快溶出速度，以改善药物在内的转运过程（吸收、分布、代谢及排泄过程）。 4．增加药物对淋巴系统定向性、靶组织的滞留性、对组织和细胞膜的渗透性，使动物在靶组织中维持较高的浓度，以提高抗癌药疗效的作用。
中国药物应用与监测 2014年4月第11卷第2期Chinese Journal of Drug Application and Monitoring, V ol.11, No.2, April 2014 对于很多皮肤外用药来说，皮肤组织深层、表皮和真皮都是其发挥作用的靶组织，然而由于角质层阻碍药物的传输，使局部用药很难达到作用深度。实验表明，亲脂性的小分子可直接透过角质层，而有治疗作用的大分子聚合物则需要促渗剂才能到达皮肤深层[1-2]。目前，大多采用物理或化学的方法促进药物吸收，但化学促渗剂会干扰皮肤细胞的结构，且对大分子药物无显著作用，而物理方法的缺点在于其高成本和皮肤伤害性[3]。因此，临床更需要安全、有效的载体协助药物达到最佳渗透效果。醇质体[1]是一种新型的脂质体，本文主要对其特点、经皮吸收以及研究应用等方面进行综述。 1 醇质体的特点 1.1 形态观察及粒径大小 用2%磷脂酰胆碱、30%乙醇和水制成的醇质体采用动态光散射、透射电子显微镜、扫描电子显微镜等方法进行观察，结果表明醇质体为单层或多层脂质囊泡结构，其直径大小及结构可随环境转变，粒径范围从30 nm到几微米[4-7]。实验[8]发现，乙醇浓度对醇质体粒径的影响显著，一般随乙醇含量的增大而减小，且乙醇含量高时醇质体变形性也大。同时，醇质体浓度增加使药物囊泡粒径分布范围变窄、更均匀。1.2 包封率 醇质体的包封率比普通脂质体更高，由于乙醇的加入，使得囊泡有高度延展性及可变形性，可包封亲脂性、亲水性的小分子和蛋白类大分子药物。亲水性药物盐酸苯海索醇质体和脂质体的包封率分别为（75±8）%和（36±1.6）%[6]。在脂溶性药物他克莫司醇质体与脂质体性质比较中，醇质体包封率为78.7%， 新型药物载体—醇质体的特点及研究进展 林碧雯1，王文娟1，王洪权2，周 勇1，李恒进1（1.解放军总医院皮肤科，北京 100853；2.军事医学科学院5所药学室，北京100071） [摘要] 醇质体作为一种新型脂质体，具有包封率高、变形性好、皮肤刺激性小、透皮效果佳、皮肤滞留量大、可以进行细胞内传递药物等优点，使其在经皮给药过程中更加有效。本文根据国内外文献，对醇质体的特点、透皮吸收性及在抗感染药、激素透皮给药、关节炎用药及大分子药物透皮递送等方面的应用进行综述，结果表明醇质体具有良好的应用前景和开发价值。 [关键词] 醇质体；脂质体；经皮给药 [中图分类号] R944.9 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2014)02 – 0121 – 04 Characteristics and research progress of ethosomes—a new drug delivery carrier LIN Bi-wen1, WANG Wen-juan1, WANG Hong-quan2, ZHOU Yong1, LI Heng-jin1(1. Department of Dermatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China) [ABSTRACT] As a new kind of liposome, ethosomes have some advantages, such as high encapsulation efficiency, good deform ability, low skin irritation, good transdermal permeation, massive skin retention as well as increasing the drug concentration in the skin and providing effective intracellular transmission. Ethosomes have been found to be much more efficient in delivering drug to the skin than other drug delivery system (DDS), and have caught lots of research interest in the transdermal DDS. According to some domestic and overseas literatures, the characteristics, transdermal absorption, transdermal delivery in terms of anti-infection, hormone, arthritis and macromolecular drugs of ethosomes were reviewed. The results indicated that the ethosomes have a good application prospect and development value as drug carrier in transdermal DDS. [KEY WORDS] Ethosomes; Liposomes; Transdermal drug delivery [基金项目] 解放军总医院苗圃基金（13KMM06） [通信作者] 李恒进，男，主任医师，主要从事皮肤病理、皮肤肿 瘤、皮肤美容等治疗工作。E-mail：lhengjin@https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, [作者简介] 林碧雯，女，主治医师，主要从事皮肤真菌病的诊治、 皮肤变态反应性疾病的诊疗等工作。E-mail：linbw.lily@https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, ·药学进展· · 121 ·
中国组织工程研究与临床康复 第15卷 第25期 2011–06–18出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 18, 2011 Vol.15, No.25 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH 4699www.CRTER .org Second Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China Jin Li-xia, Charge pharmacist, Second Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China 84890850@https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, Received: 2011-03-09 Accepted: 2011-04-06 辽宁医学院附属第 二医院，辽宁省锦州市 121000 金丽霞，女，1972年生，汉族，辽宁省锦州市人，2004年吉林大学毕业，主管药师，主要从事临床药学方面的研究。 84890850@ https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:1673-8225 (2011)25-04699-04 收稿日期：2011-03-09 修回日期：2011-04-06 (20110402013/W ?W) 药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用 金丽霞 Drug delivery materials in the field of medicine and its application Jin Li-xia Abstract BACKGROUND: Drug delivery is the physical or chemical method of combining small molecule drug with polymer carrier to release small molecule drug at the appropriate concentration through diffusion and permeation approaches to achieve a therapeutic effect in the body. OBJECTIVE : To study the characteristics and application of drug delivery materials in the field of medicine. METHODS: A computer based search of CNKI and PubMed databases was conducted to retrieve relevant articles published between 1993-01 and 2010-11 using the keywords of “drug delivery, carrier material, biodegradable, chitosan, polylactic acid, sodium alginate” in Chinese and English. Articles about polymer biomaterials and drug delivery carriers were searched. Repetitive articles or Meta analysis were excluded. Finally, 31 papers were included in result analysis. RESULTS AND CONCLUSION: Chitosan and polylactic acid are commonly seen in the drug delivery system, which combines small molecule drug with polymer carrier by physical or chemical methods for sustained release at the appropriate concentrations to achieve a therapeutic effect. They have more significant advantages than single biomaterials, and possess a better biocompatibility and biodegradability. At present, a lot of research is still in experimental stage, and there are some problems to be solved, such as the immature preparation approach, difficulty to control dosage, and high cost. Jin LX.Drug delivery materials in the field of medicine and its application. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(25):4699-4702. [https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, https://www.doczj.com/doc/f41689425.html,] 摘要 背景：药物缓释就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合,在体内通过扩散、渗透等控制方式,将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来,从而达到充分发挥药物功效的目的。 目的：总结药物缓释载体材料特征及其在医药领域中的应用。 方法：以“药物缓释、载体材料、生物降解、壳聚糖、聚乳酸、海藻酸钠”为中文关键词，以“Drug delivery ，carrier material ，biodegradable ，chitosan ，polylactic acid ， sodium alginate ”为英文关键词，采用计算机检索中国期刊全文数据库、PubMed 数据库(1993-01/2010-11)相关文章。纳入高分子生物材料-药物缓释载体等相关的文章，排除重复研究或Meta 分析类文章，共入选31篇文章进入结果分析。 结果与结论：壳聚糖和聚乳酸是当前在药物缓释体系中应用较多的材料，它是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合, 以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的，较单一生物材料具有显著优越性，具有更好的生物相容性和生物可降解性。目前很多研究仍处于实验阶段，还有一些问题有待于解决，如制剂质量方法不成熟，剂量较难控制，成本较高等。 关键词：药物缓释；载体材料；生物降解；壳聚糖；聚乳酸；海藻酸钠 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.25.034 金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(25):4699-4702. [https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, https://www.doczj.com/doc/f41689425.html,] 0 引言 药物缓释就是将小分子药物与高分子载体 以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的。作为药物缓释载体的材料, 是药物缓释体系的重要组成部分，是调节药物释放速度的重要物质，也是影响药效的主要因素。需要具有生物相容性和生物可降解性，也就是能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸 收或排泄，对人体无毒副作用,并且降解过程发生的时机要合适[1] 。其主要优点：能够减少给药次数，增加药物治疗稳定性，延长药物作用时 间。有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻患者多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义。 1 资料和方法 1.1 资料的纳入与排除标准 纳入标准：①药物缓释载体材料在医药领域 中的应用，合成高分子生物材料及天然高分子 万方数据
新型药物载体:脂质微球 Washinton C et al 摘要 脂质微球(L M)在组织分布上与脂质体相似,可以选择性地在肿瘤及炎症部位蓄积,改变了药物的体内生物分布。研究表明,与抗肿瘤药1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(B CNU)溶液剂相比,B CNU-LM制剂体外被肿瘤细胞摄取明显增加,体内抗肿瘤活性显著增强,毒性降低。非甾体抗炎药氟比洛芬易引起胃粘膜损伤等副作用,将氟比洛芬乙酸乙酯前药制成LM制剂,临床试验表明,与药物口服剂型相比,L M制剂起效快,可迅速止痛,不良反应发生率低,该制剂已在日本上市。另外,还讨论了影响L M分散系稳定性的各种因素。 关键词 脂质微球;脂质毫微球;稳定性;靶向给药 1 前言 脂质体、用对肿瘤特异性抗原导向的单克隆抗体包衣的微囊等新型药物输送系统可以对肿瘤细胞或组织定位给药,减少抗肿瘤药的毒性,增强抗癌效果。但这些载体系统制备过程复杂,在安全性及稳定性方面还存在一定的问题,临床使用效果也不理想。将药物溶于脂肪油中经乳磷脂乳化分散于水相后制成脂质乳剂,是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系,其中平均粒径200和50nm 的乳粒分别被称为脂质微球(lipid microspheres, LM)及脂质毫微球(lipid nanospheres,LN)。L M 与L N在组织分布上与脂质体相似,可选择性地在肿瘤及炎症部位蓄积,是新型药物靶向治疗载体。脂质乳剂制备工艺简单,药物包封率高,安全性及稳定性好,给药方便。 2 抗肿瘤药脂质微球及脂质毫微球 亚硝基脲是一类亲脂性药物,可以穿透血脑屏障,对神经组织原发性脑肿瘤及恶性淋巴瘤显示较强的抗癌活性。但长期使用该类药物可因药物蓄积导致骨髓抑制、肾毒性及肺毒性等毒副作用。1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(B CNU)是临床使用的亲脂性最强的亚硝基脲类药物,作者将BCNU制成B CNU-LM及B CNU-LN,对其组织分布及抗肿瘤活性进行了研究。 2.1 L M体外被肿瘤细胞摄取实验 用磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸或卵磷脂为乳化剂制备LM,其平均粒径为200nm。将〔14C〕三油酸甘油酯标记的L M与L1210等肿瘤细胞在37℃培育4h后,测定肿瘤细胞的放射性来估算肿瘤细胞摄取LM的数量。同游离〔14 C〕三油酸甘油酯相比,〔14C〕三油酸甘油酯标记的L M被L1210细胞的摄取增加3倍以上, LM被其他肿瘤细胞的摄取也高于游离的〔14C〕三油酸甘油酯。但这一摄取过程与L M粒径有关,当LM粒径减小至140nm时,其被肿瘤细胞的摄取仅为较大粒径LM的1/10。 2.2 BCNU-L M的稳定性 在4℃放置3个月,BC NU-LM混悬液药物残留率为80%,而B CNU生理盐水溶液药物4周后仅剩余38.9%。在室温下,B CNU-LM放置5d后剩余80%的药物,而BC NU水溶液3d后药物仅剩余3.5%。在37℃放置时,BC NU-LM 及BC NU溶液的药物含量均快速下降;在人血清中37℃浸泡5min,BC NU-L M分散系即被破坏,油水相分离,LM可释放90%的药物。 2.3 LM体内分布实验 将1×106MM46肿瘤细胞在C3H/He小鼠胁腹皮下接种后,用〔14C〕三油酸甘油酯标记的LM经尾静脉给药,定时采集血浆,杀死小鼠后取出肿瘤及其他组织,加入1mL组织增溶剂和异丙醇溶解后,测定组织溶解液的放射性。结 · 305 · 国外医学药学分册 1997年10月 第24卷第5期DOI:10.13220/https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, ki.j ipr.1997.05.012
脂质体药物载体的研究进展 摘要 当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，称为脂质体。脂质体的直径为25-1000nm不等，因为其与细胞膜有良好的融合性，所以可以利用脂质体将药物送入细胞内。脂质体作为药物载体已有很长时间，本文首先描述了脂质体作为药物载体研究的最新进展，如免疫脂质体、长循环脂质体、长循环免疫脂质体；然后本文对脂质体作为药物载体的靶向作用进行了介绍，有抗体介导靶向，叶酸介导靶向，转铁蛋白介导靶向等；最后总结了各种有药物控释作用的脂质体，主要有pH敏感型，温度敏感型，光敏感型和磁敏感型。 关键词：脂质体，靶向，控释，免疫，长循环。
1 脂质体给药的最新进展 过去30多年脂质体作为药物载体引起了人们的极大关注1。最近，脂质体作为药物载体又有了新的发展。脂质体作为药物载体存在的严重缺点是脂质体很容易被淋巴和网状内皮系统从血液中清除，致使能达到病灶的药物很少。针对这个缺点，科学家们研发了几种新的脂质体。 1．1 免疫脂质体 在偶联剂的作用下，将天然或修饰的抗体分子偶联到含有适当功能基因的脂质体上，可形成免疫脂质体。免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点2。免疫脂质体的发展经历了三个阶段，如图1。第一代免疫脂质体，是指连有单克隆抗体的脂质体。通过单克隆抗体与靶细胞的特异结合，将脂质体包载的药物导向靶组织，赋予脂质体主动靶向性，但由于巨噬细胞的吞噬会很快被血液清除。第二代免疫脂质体，此技术包括PEG含有的长循环脂质体，但PEG长链对单抗的屏蔽使抗体与靶细胞的结合能力降低。第三代免疫脂质体，为了增加长效脂质体的靶向性，将抗体或其它配体连接于长效脂质体表面上的聚合物（如PEG)链的末端上，从而避免了PEG链对靶位识别的干扰，得到一种新型脂质体。免疫脂质体具有制备工艺简便，无毒、无免疫原性及可被生物膜利用的特点，它携带、保护及释放药物的能力高于Mab（单克隆抗体），是现阶段抗体靶向治疗的研究热点。 图1 三代免疫脂质体 根据靶向特异性细胞和器官的原理可将免疫脂质体分为抗体介导和受体介导两类3。抗体介导的免疫脂质体是利用抗原-抗体特异性结合反应，将单抗与脂质体偶联。Audrey Roth4等研究了抗体介导的免疫脂质体anti-CD166 scFv（H3）在前列腺癌细胞的药物输送，用anti-CD166 scFv包覆topotecan, vinorelbine和doxorubicin三种抗癌药物作用于三种前列腺癌细胞Du-145, PC3, LNCaP。结果显示脂质体包覆的药物的细胞毒性远大于未包覆的药物，如图2。受体介导的脂质体是利用受体与配体结合的专一性，针对体内某些组织和器官中存在的特殊受体能选择性识别配体，将脂质体与配体共价结合3。张小文5等人研究了整合素受体
中国医药生物技术 2010年8月第5卷第4期Chin Med Biotechnol, August 2010, V ol. 5, No. 4 297 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.04.013 · 综述·以适体作为药物“靶向载体”的研究进展 杨传旭，葛志强 药物的靶向给药已成为近年来药物输送系统领域研究的热点。药物的靶向可分为被动靶向和主动靶向，被动靶向是指依靠药物自身的设计或所制备的药物载体的粒径、形状等因素减少与非靶细胞、组织及器官的非特异性相互作用来增加靶部位/非靶部位的药物水平比率。而主动靶向是指利用抗原-抗体结合或配体-配基结合等生物特异性相互作用来实现药物的靶向传递，目前可作为主动靶向的配体或“靶向载体”的主要是抗体、多肽、叶酸、多糖。而近几年国外以核酸适体（aptamer）（包括 DNA 或 RNA）作药物主动靶向给药载体的研究日益受到研究人员的关注，已成为主动靶向给药系统研究领域的新课题。核酸适体是一段寡聚的单链 DNA 或 RNA，一般由20 ~ 80 个碱基构成，分子量介于 6 ~ 25 kD，能折叠成特殊的三维结构，特异性地识别并结合蛋白质、糖类、核苷酸等分子[1]。大量研究结果表明，通过设计核酸适体与药物的结合体，能够实现药物或药物载体的靶向传递，提高药物疗效并减轻不良反应，为主动靶向给药系统的开发提供了新的方向。本文就以适体作为药物靶向载体的研究进展做一简要综述。 1 核酸适体作为“靶向载体”的优势 选择一种具有高特异性与亲和性的“靶向载体”一直是制约主动靶向给药系统研究的瓶颈。虽然抗体、多肽和叶酸等分子已有作为药物靶向载体研究成功的报道，但这些化合物应用均存在着目前难以克服的缺陷。例如，单克隆抗体由于潜在的免疫原性（immunogenicity）和制备的困难大大限制了其临床的应用和产业化的进程[2]；叶酸等虽然易于制备，但要求病变组织细胞具有足够多的叶酸受体，而且由于正常组织细胞也存在叶酸受体，导致其靶向作用并不理想[3-4]，而核酸适体却具有以下优点： ⑴核酸适体与靶细胞结合的特异性和单克隆受体相似，甚至更高。核酸适体识别并结合靶点的机制在于其折叠为特定三维结构，暴露出活性位点与受体发生特异性作用。特别是通过近期发展起来的全细胞配体系统进化的指数富集（systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX）筛选技术[5]、细胞表面靶点 SELEX 技术[6]和单株SELEX 筛选技术[7]得到的适体对受体具有高度的特异结合能力。 ⑵核酸适体没有明显的免疫原性[8]。适体介导的靶向药物注入人体内不会引发免疫反应，因此，在医药应用领域比单克隆抗体更加安全可靠。 ⑶核酸适体分子体积较小，比单克隆抗体更易穿透组织和器官。同时，当核酸适体连接到药物载体表面时，系统的体积不会有很大地增加，使药物载体体积更容易控制。 ⑷核酸适体容易进行各种化学修饰扩展其应用范围，例如通过放射性标记、荧光素、生物素的修饰用于监测和识别肿瘤细胞[9]。 ⑸核酸适体的制备方便，且比单克隆抗体有更高的稳定性，可以在许多缓冲溶液中保存，所以在生产、储存和运输当中有很大的优势[10]。 ⑹核酸适体结构的多样性导致其具有广泛的受体范围，从小分子到蛋白质，甚至到细胞[11-13]。正由于其受体广泛的特性，适体可以作为多种疾病的寻靶“引导子”。 2 核酸适体在靶向制剂中的应用 2.1 适体-药物结合体 药物的靶向性和活性的保持，是靶向药物成功设计和制备必须考虑的因素。现行的设计方案多是将药物与配体通过共价键或非共价键相连接成为复合体。为使两者能连接，通常要先对药物或配体进行适当的化学修饰，而修饰的结果往往会影响药物的安全性和有效性。所以，理想的方法是提出一种可以不需要对两者进行化学修饰的制备策略。 适体是单链的 DNA 或者 RNA，可以特异地并高亲和性地与小分子、肽段、蛋白质、寡聚核苷酸相结合，因此可不经过化学修饰与药物分子稳定结合，在保持药物活性的同时对受体蛋白具有特定靶向作用。Bagalkot 等[13]将多柔比星扁平的芳香环与核酸适体 A10 三维构象中的短链结构通过非共价作用连接，成功制备了适体-多柔比星结合物，此结合物的解离常数K d = 600 nM，具有很高的稳定性。该试验采用的适体 A10 能特异性靶向结合前列腺癌变细胞表面抗原（PSMA）。荧光光谱法测试表明，该适体-多柔比星结合物对 LNCaP（PSMA+）细胞具有高度的特异靶向作用。同样，核酸适体也可在蛋白药物的靶向输送上起到较好的作用。如分子量为 2.8 × 104 的细胞毒蛋白 gelonin 可通过破坏 rRNA 的糖苷键阻断蛋白质的合成，从而有效杀死肿瘤细胞。但 gelonin 本身缺少介导其转移的肽区，所以不能有效进入细胞中，因此阻碍了其应用开发。Chu 等[14]将gelonin 与 anti-PSMA 适体连接，发现其对 PSMA 阳性的LNCaP 细胞的毒性比 PSMA 阴性的 PC3 细胞大 600 多倍，且适体-gelonin 结合体的细胞毒性是单用 gelonin 的 作者单位：300072 天津大学化工学院制药工程系系统生物工程教育部重点实验室 通讯作者：葛志强，Email：gezhiq@https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, 收稿日期：2010-04-14
纳米药物载体技术 用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的, 这是由于小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于50nm 的粒子就能穿过肝脏皮或通过淋巴传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织。另外纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位, 如透过血脑屏障( BBB) 把药物送到脑部, 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。具有生物活性的大分子药物( 如多肽、蛋白类药物) 很难越过生物屏障, 用纳米粒子作为载体可克服这一困难, 并提高其在体输送过程中的稳定性。用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输送基因药物的有效途径。 药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: ( 1) 单体聚合形成聚合物纳米粒子; ( 2) 聚合物后分散形成纳米粒子; ( 3) 结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。 1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子 聚氰基丙烯酸烷基酯( PACA) 在人体极易生物降解, 且对许多组织具有生物相容性。制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法, 通常以OH-为引发剂, 反应一般在酸性水介质中进行, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸酯等, 具体制备过程见图1。当反应介质pH 值偏高时, OH-浓度大, 反应速度快, 形成的PACA 分子量低, 以此作为给药载体材料进入人体后, 降解速度太快, 不利于药物缓释。因此聚合反应介质的pH 值通常控制在1.0~ 3.5 围。
囊泡作为药物载体的研究进展 赵 静，王仲妮* （山东师范大学化学化工与材料科学学院，山东 济南 250014） 摘 要： 囊泡有较强的增溶能力，其双层膜具有较好的牢固性和稳定性，作为药物载体给药途径较广，载药稳定性、药物增溶量以及药物生物利用度较高。本文介绍了囊泡作为药物载体的研究现状，包括囊泡形成，膜结构选择和应用，以及囊泡在口服给药、局部给药和体内给药的应用。关键词：囊泡；表面活性剂；药物载体 中图分类号：R944.5 文献标识码：A 文章编号：1672-979X(2010)03-0129-04 收稿日期：2009-12-24 基金项目：山东省自然科学基金（Y2006B29），贵州省教育厅自然科学研究项目[黔教科（2007）016号]作者介绍：赵静（1985-），女，硕士研究生，从事胶体与界面化学研究 * 通讯作者：王仲妮，女，硕士生导师 E-mail: zhongniw@https://www.doczj.com/doc/f41689425.html, Progress on V esicle as Drug Carrier ZHAO Jing, W ANG Zhong-ni (College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Shandong Normal University, Jinan 250014， China ) [4] Gould F A. Mitigation of surfactant erythrocyte toxicity by egg phosphatidylcholine[J]. J Pharm Pharmacol , 2008, 52: 1203-1209. [5] Buggins T R, Dickinson P A , Taylor G. The effects of pharmaceutical excipients on drug disposition[J]. Adv Drug Deliv Rev , 2007, 59(15): 1482-1503. [6] Filardo G, Blasi M D, Galia A, et al . Peracetylated β-cyclodextrin as solubilizer of arylphosphines in supercritical carbon dioxide[J]. J Supercrit Fluid , 2006, 36(3): 173-181. [7] Górnicki A. The hemolysis kinetics of psoriatic red blood cells[J]. Blood Cell Mol Dis , 2008, 41(2): 154-157. [8] Pierigè F, Sera fi ni S, Rossi L, et al . Cell-based drug delivery[J]. Adv Drug Deliv Rev , 2008, 60: 286-295. [9] Savi ? S, Weber C, Savi ? M M, et al . Natural surfactant-based topical vehicles for two model drugs: Influence of different lipophilic excipients on in vitro/in vivo skin performance[J]. Int J Pharm , 2009, 381(2): 220-230. [10] Bandyopadhyay P, Neeta N S. Evidence for vesicle formation from 1:1 nonionic surfactant span 60 and fatty alcohol mixtures in aqueous ethanol: Potential delivery vehicle composition[J]. Colloid Surf B: Biointerface , 2007, 58(2): 305-308. [11] Ohnishi M, Sagitani H. The effect of nonionic surfactant structure on hemolysis[J]. J Am Oil Chem Soc , 1993, 70(7): 679-684.[12] Prete P S C, Gomes K, Malheiros S V P. Solubilization of human erythrocyte membranes by non-ionic surfactants of the polyoxyethylene alkyl ethers series[J]. Biophys Chem , 2002, 97: 45-54. [13] Galembeck E, Meirelles N C. Effects of polyoxyethylene chain length on erythrocyte hemolysis induced by poly[oxyethylene (n ) nonylphenol] non-ionic surfactants[J]. Chem-Biol Interact , 1998, 113: 91-103. [14] 孙岩, 陈怡，等. 烷基糖苷与生物膜的相互作用及其溶血活性 [J]. 表面活性剂工业,1998, 2: 3-6. [15] Sanchez L, Vinardell M P. Potential irritation of lysine derivative surfactants by hemolysis and HaCaT cell viability[J]. Toxicol Lett , 2006, 161: 53-60. [16] Vives M A, Vinardell M P. Erythrocyte hemolysis and shape changes induced by new lysine-derivate surfactants[J]. Chem-Biol Interact , 1999, 118: 1-18. [17] Vinardell M P. Characteristics of interaction between amphiphiles and membranes[J]. Trends Comp Biochem Physiol , 1996, 2: 73-82. [18] Groot R D, Rabone K L, et al . Mesoscopic simulation of cell membrane damage, morphology change and rupture by nonionic surfactants[J]. Biophys J , 2001, 81: 725-736. [19] Shalel S, Streichman S, Marmur A. The mechanism of hemolysis by surfactants:effect of solution composition[J]. J Colloid Inter Sci , 2002, 252: 66-76. [20] Lichtenberg D, Opatowski E, Koslov M, et al . Phase boundaries in mixtures of membrane-forming amphiphiles and micelle-forming amphiphiles[J]. BBA-Biomembranes , 2000, 1508: 1-19.[21] Sánchez L, Martínez V, Infante M R, et al . Hemolysis and antihemolysis induced by amino acid-based surfactants[J]. Toxicol Lett , 2007, 169(2): 177-184.