二芳基嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的结构优化及构
效关系研究
人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是引起艾滋病(AIDS)的主要病原体。以HIV-1逆转录酶(HIV-1 RT)为靶点,设计高效低毒RT抑制剂已成为抗艾滋病药物研究领域的热点。
其中,二芳基嘧啶类(DAP Ys)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)更是被业界广泛关注。目前有五种NNRTIs被FDA批准用于AIDS临床治疗,其中依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)都属于DAPYs。
本课题组前期对DAP Ys左翼芳环与嘧啶母核的连接基进行了系统的结构修饰,得到一批高活性且具有强抗耐药性抗HIV化合物。本论文结合DAP Ys已有的构效关系,利用计算机辅助药物设计手段,对DAP Ys左翼连接基进行进一步结构修饰,设计合成了三大系列DAP Y类化合物。
(1)在CH(OH)连接基上引入疏水性烃基,合成得到一系列CR(OH)-DAP Ys目标化合物FDUla-r,活性测试结果表明,大部分化合物对野生型HIV-1展示中等程度的抑制活性(EC5o=7.21～0.067μM),其中化合物FDUld抗HIV活性最强且具有较高的选择指数(EC50=0.067 μM, SI=592),是参考药物地拉韦啶的12倍,奈韦拉平的1.5倍。然而,所有目标物对双变异病毒株K103N+Y181C均未展示明显的抑制活性。
(2)在CH2连接基上引入一个卤原子(氯、溴),合成得到一系列CHX-DAPYs 目标化合物FDU2a-s,活性测试结果表明,所有化合物对野生型HIV-1显示良好的抑制活性(EC50=7.88～0.005μM)。化合物FDU2f和FDU2g抗HIV活性低达纳摩尔级别且具有很高的选择指数,EC5o值分别为0.005μM、0.009μM。
S1分别为5162、3106；明显优于参考药物地拉韦啶、奈韦拉平和拉米夫定,并与齐夫多定、依非韦仑相当。其中FDU2g对K103N+Y181C还展示中等强度的抑制活性(EC5o=8.2μM),具有进一步深入研究开发的价值。
(3)在CH2连接基上引入缩氨基脲结构,合成得到一系列
C(=NNHCONH2)-DAPYs目标化合物FDU3a-w,活性测试结果表明,大部分化合物对野生型HIV-1抑制活性较差(EC50=>54.11～0.002 μM)。然而,令人惊喜的是化合物FDU3k却展现极强的抗野生型HIV-1活性(EC50=0.002μM, SI=800),与参考药物依曲韦林活性相当,该化合物对HIV-1 RT(WT)酶显示出很强的抑制作用(IC50=0.030 μM).所有目标物对双变异病毒株K103N+Y181C均未展示明显的抑制作用。
本论文对CHX-DAP Ys目标化合物FDU2a-s进行了三维定量构效关系研究,包括比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),建立了具有较高预测能力的3D-QSAR模型,为进一步合理设计和开发高效HIV-1 RT 抑制剂提供了可靠的理论依据。
非核苷类反转录酶抑制剂依非韦伦的不良反应 发表时间：2013-10-12T14:19:33.827Z 来源：《医药前沿》2013年第27期供稿作者：霍秀明张炳镰刘丽慈赵颖朵辰黄宗平[导读] 一天一次的方便使用方法,在成人和大于3岁的儿童中均无需剂量调节和饮食限制等特点,使其广泛地使用于临床。霍秀明张炳镰刘丽慈赵颖朵辰黄宗平（佛山市妇幼保健院 528000） 【关键词】依非韦伦不良反应 【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）27-0365-01 依非韦伦是一种新型的HIV反转录酶抑制剂，该药与核苷类反转录酶抑制剂（D4T）或蛋白酶抑制剂（Nelfinavir）联合用于艾滋病治疗。根据试验结果证明,经过6个月的治疗之后,使用施多宁作为其治疗方案组成的92%患者的病毒载量降到可检测的水平之下(<500拷贝/毫升),而采用另一种非核普逆转录酶抑制剂(Nevirapine)的该项比例为83.1%,采用蛋白抑制剂(根据KaplanMeier评估数据)的该项比例为79.1%。在与NRTIS或蛋白酶抑制剂(Pls)联合使用时,依非韦伦是一个强有力的治疗伙伴,对于曾经治疗或未经过治疗的众多患者,包括儿童,上述联合治疗都能产生持续的治疗效果(抑制血浆Hlv一RNA和增加c氏细胞计数)。无论是否合用NRTIs,依非韦伦和茚地那韦的联合治疗都被证明是有效的。依非韦伦因其较少的副作用和药物相互作用;一天一次的方便使用方法,在成人和大于3岁的儿童中均无需剂量调节和饮食限制等特点,使其广泛地使用于临床。 依非韦伦是人类免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的选择性非核甘类逆转录酶抑制剂，其适用于HIV-1感染的成人，青少年和儿童的抗病毒联合用药，临床上使用依非韦伦通常有良好的耐受性[1]，少数人出现皮疹，头晕，恶心，头痛，失眠，异梦等，极少数人出现幻觉，思维异常，精神障碍等，临床使用中出现的不良反应如下：⑴短暂性精神障碍。据报道某医院在抗病毒治疗中，有患者因服用依非韦伦发生精神异常。2005年5月～2011年1月在某院进行高效抗逆转录治疗人数2371例，其中服用依非韦伦1076例，发生精神障碍8例。本组8例患者既往无精神病史，无家族史。请专科会诊诊断为精神障碍，患者的年龄为24～46岁，发现精神异常后立即停止服用依非韦伦，静脉补液以促进药物从尿液中排泄降低血液中的药物浓度，并遵嘱给予使用短期的抗精神病药，本组8例患者经及时停用依非韦伦，短期小剂量使用抗精神病药后，患者的精神症状很快就消失，未遗留精神后遗症，更改治疗方案后随访半年，精神症状无复发。这说明依非韦伦能引起精神障碍，虽然此不良反应较少见停药后无后遗作用，但也应引起医务人员的注意，密切观察其行为表现，进行对症治疗，有针对的实施护理措施[2]。 ⑵剥脱性皮炎型药疹。患者接受司他夫定、拉米夫定、依非韦伦联合方案抗逆转录病毒治疗后22天出现全身剥脱性皮炎型药疹，后改用替诺福韦、拉米夫定、克力芝未再出现变态反应。故可确定导致患者出现全身剥脱性皮炎型药疹的药物为司他夫定及依非韦伦。司他夫定主要的不良反应为骨髓抑制、周围神经损害、乳酸酸中毒、胰腺炎，未见有严重过敏报道；而依非韦伦常见的不良反应为神经系统症状如失眠、多梦、幻觉，但可有20%患者出现变态反应[3]，而且可引起依非韦伦相关杂原允综合征[4]。因此可以断定导致本例剥脱性皮炎的药物为依非韦伦。根据症状使用抗过敏药和抗菌药物后，患者全身红色皮疹逐渐变淡，表皮脱落，双足部皮肤呈袜套样剥离，病情逐步好转，后改用替诺福韦、拉米夫定、克力芝联合抗逆转录病毒治疗，随访至今患者无皮疹出现，病情稳定[5]。 依非韦伦是国家提供的免费艾滋病治疗用药之一，适用于HIV-1感染的成人、青少年和儿童的抗病毒联合用药，临床使用依非韦伦有良好的耐受性，现作为艾滋病合并结核感染的患者或合并肝功能损害的患者首选组合用药之一，在越来越多患者使用依非韦伦治疗艾滋病的同时，亦应该重视其不良反应。 参考文献 [1] 李秋，王珊.抗病毒药物的研究进展[J].医药导报，2011，30（6）：732 ～ 735. [2] 黄翠英.8例依非韦伦致短暂性精神障碍护理体会[J].医药前沿，2013，2，242～243 [3] Ananworanich J,Moor Z,Siangphoe U,et al,Incidennce and risk factors for rash in Thai patients ratients randomized toregimens with nevirapine,efavirenz or both drugs[J].AIDS,2005,19(2):185-192 [4] Colebunders R,Vanwolleghem T,Meurrens P,et al.Efavirenz-Associated Stevens-Johnson Syndrome[J].Infection,2004,32:306-307 [5] 方鹏.依非韦伦致剥脱性皮炎型药疹1例[J].现代中西医结合杂志，2012,21，2020
含N芳杂环类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及埃博拉病毒侵入 抑制剂的研究 艾滋病,又称为“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS),是一种广为人知的严重威胁着人类生命健康的传染性疾病。自1981年被首次报道以来,已造成3500多万人的死亡。 最新的权威数据显示,近年来艾滋病在全球范围内仍属高发态势,其防控形势依然严峻。人类免疫缺陷病毒HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)是造成人类艾滋病感染的罪魁祸首。 它的感染破坏人体免疫系统功能,继而并发机会性感染和恶性肿瘤,最终导致感染者死亡。HIV属于逆转录病毒,具有两个亚型,其中,HIV-1是全球范围内导致艾滋病感染的主要类型。 HIV-1病毒的复制周期非常复杂,主要包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译、装配、出芽和释放等一系列过程。这些环节也为我们对HIV病毒的复制进行药物干扰提供了机会。 其中,逆转录酶(Reversetranscriptase,RT)由于在病毒生命周期中极为重要的作用,成为一个非常成熟的抗HIV药物作用靶点。针对逆转录酶的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)因其高活低毒、选择性强等优点,在临床治疗中广泛应用。 二芳基嘧啶类(DAPYs)化合物是NNRTIs的经典代表,已经有两个化合物依曲韦林(ETR)和利匹韦林(RPV)作为新一代药物上市。但相继出现的耐药病毒株、药代动力学性质不佳以及毒副作用等问题严重限制了其应用。 因此,研发对靶点结合作用更强、理化性质更优的新型的HIV-1NNRTIs,以提
二芳基嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的结构优化及构 效关系研究 人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是引起艾滋病(AIDS)的主要病原体。以HIV-1逆转录酶(HIV-1 RT)为靶点,设计高效低毒RT抑制剂已成为抗艾滋病药物研究领域的热点。 其中,二芳基嘧啶类(DAP Ys)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)更是被业界广泛关注。目前有五种NNRTIs被FDA批准用于AIDS临床治疗,其中依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)都属于DAPYs。 本课题组前期对DAP Ys左翼芳环与嘧啶母核的连接基进行了系统的结构修饰,得到一批高活性且具有强抗耐药性抗HIV化合物。本论文结合DAP Ys已有的构效关系,利用计算机辅助药物设计手段,对DAP Ys左翼连接基进行进一步结构修饰,设计合成了三大系列DAP Y类化合物。 (1)在CH(OH)连接基上引入疏水性烃基,合成得到一系列CR(OH)-DAP Ys目标化合物FDUla-r,活性测试结果表明,大部分化合物对野生型HIV-1展示中等程度的抑制活性(EC5o=7.21～0.067μM),其中化合物FDUld抗HIV活性最强且具有较高的选择指数(EC50=0.067 μM, SI=592),是参考药物地拉韦啶的12倍,奈韦拉平的1.5倍。然而,所有目标物对双变异病毒株K103N+Y181C均未展示明显的抑制活性。 (2)在CH2连接基上引入一个卤原子(氯、溴),合成得到一系列CHX-DAPYs 目标化合物FDU2a-s,活性测试结果表明,所有化合物对野生型HIV-1显示良好的抑制活性(EC50=7.88～0.005μM)。化合物FDU2f和FDU2g抗HIV活性低达纳摩尔级别且具有很高的选择指数,EC5o值分别为0.005μM、0.009μM。
产品名: Lersivirine 修订日期: 6/30/2016产品说明书 化学性质 产品名: Lersivirine Cas No.: 473921-12-9 分子量: 310.35 分子式: C17H18N4O2 别名: UK-453061;UK453061;UK 453061 化学名: 5-[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]oxybenzene-1,3-dicarb onitrile SMILES: CCC1=C(C(=NN1CCO)CC)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)C#N 溶解性: Soluble in DMSO 储存条件: Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months. 运输条件: Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request 生物活性 靶点 : Microbiology & Virology 信号通路: Reverse Transcriptase 产品描述: Lersivirine （UK-453061）是全新的人体免疫缺陷病毒（HIV ）逆转录酶非核苷类抑制剂（NNRTI ），IC50值为119 nM[1]。 HIV 是一种逆转录病毒，导致艾滋病毒感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS ）。它可以感染人的免疫系统中重要的细胞，如辅助性T 细胞和树突状细胞。在感染过程中， 艾滋病毒的逆
HIV核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展 摘要核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸结构衍生物，通过竞争性地抑制天然核苷与HIV-1逆转录酶的结合，阻碍前病毒DNA的合成。本文综述了核苷酸类HIV 逆转录酶抑制剂的几种代表性药物的作用原理。 关键词：艾滋病；逆转录酶抑制剂；药物治疗 1 引言 艾滋病病毒(HIV)是一种RNA病毒。该病毒的表面是双脂膜。膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质(p24，p17，p7等)。 核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂作用于逆转录酶与其天然底物核苷结合的活性部位。该类药物是天然核苷的类药物，进人体内后经过多步磷酰化反应，代谢为真正的活性分子三磷酸化核苷(NRTI—PPP)，它们与内源性的dNTP竞争性地作用于酶的底物活性部位。由于NRTI．PPP的结构极为相似于dNTP底物，酶会将这类药物误认为是底物并将其嵌人正在延长的DNA链中一旦这些药物进人了DNA链，由于药物分子的结构中没有可与下一个dNTP进行3’—5’相连的3’—羟基。因而阻断了病毒DNA链的延长，也就抑制了HIV的复制。 2 几种核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂 2.1 齐多夫定 齐多夫定通过抑制病毒DNA的合成抑制病毒复制，可使CD4细胞计数升高，亦可减少病毒的垂直传播 J。但不良反应较多且严重，长期应用，特别是单剂治疗，可引起骨髓抑制(贫血和中性粒细胞减少)。齐多夫定亦可因为病毒基因突变而引起耐药性。 2.2 地丹诺辛 地丹诺辛(Didanocine，又名去羟肌苷，DDI)通过细胞酶作用转化成有抗病毒活性的化合物双脱氧三磷酸腺苷(ddATP)，干扰逆转录酶而阻止病毒的复制而使艾滋病患者的CD4细胞数目增多，从而延长患者的生存时间并减少致病菌感染发生率。 2.3 扎西他宾 扎西他宾(Za／citabine又名Hivid)能在细胞内磷酸化成有活性的三磷酸代谢物而抑制表现为HIV的细胞病。一些体外的测定方法显示，它是目前临床应用中有效的核苷类似物，在0．5~mol／L浓度时就能完全抑制人体T淋巴细胞内HIV 的复制。与齐多夫定合用时，除有协同作用外尚有加成作用。 2.4 司他夫定 司他夫定(Stavudine又名Zerit)结构和作用机理与齐多夫定相似。在细胞内司他夫定和齐多夫定都能整合人病毒的DNA，但司他夫定的速率较慢。体外试验，本品对HIV．1和HIV-2有同等抑制作用，有效浓度为0．01 g／ml，对齐多夫定产生耐药性的HIV．1病毒株，本品也有抑制作用，但对乙型肝炎病毒和病原性杆菌无抑制作用。临床上适用于对齐多夫定、去羟肌苷等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。 2.5 拉米夫定 拉米夫定(Lamivudine，商品名Epivir)是一种半合成二脱氧核苷酸类似物，可抑制HIV逆转录酶。在体外，本品对分离的HIV一1、HIV-2和齐多夫定耐药毒株具有活性。与齐多夫定连用时有协同作用["。临床上与其他抗病毒剂联用治疗进
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂—— 二芳烃取代苯并咪唑类衍生物的设计、合成和活性评价 秦炳杰1, 周婷1, 陆虹2, 姜世勃2, 谢蓝1* (1. 军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 100850; 2. 美国纽约血液中心, 纽约 10065) 摘要: 为寻找新型抗HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂先导物, 靶向设计、合成和评价了苯并咪唑类系列化合物的抗HIV活性。在27个目标化合物中发现了3个苯并咪唑类化合物(A6、B3、B6) 具有良好的抗HIV活性, EC50值分别为15.33、9.81和1.37 μmol·L?1; 并获知该系列化合物的初步构效关系。抗HIV的二芳烃取代苯并咪唑类活性化合物, 可作为进一步结构优化、发现高活性新结构抗HIV新先导物的新起点。 关键词: HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂; 二芳烃取代苯并咪唑衍生物; 合成 中图分类号: R916.1 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 11-1233-11 Design, synthesis and biologic evaluation of diarylbenzimidazole derivatives as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors QIN Bing-jie1, ZHOU Ting1, LU Hong2, JIANG Shi-bo2, XIE Lan1* (1. Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China; 2. Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, New York 10065, USA) Abstract: Twenty seven new diarylbenzimidazole derivatives (A1?A21, B1?B6) were designed, synthesized, and evaluated in MT-2 cell line as potential HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) agents with a new skeleton based on molecular modeling technique and hit 1,2-diarylbenzimidazole A1 (EC50 69.9 μmol·L?1). Hence, 1,2-diarylbenzimidazoles A6 and B3, and 1,6-diarylbenzimidazole B6 showed obvious potency against HIV-1 replication in MT-2 cell line with EC50 values of 15.33, 9.81 and 1.37 μmol·L?1 respectively. All target compounds were synthesized commonly from substituted 2-nitroanilines by 1?3 steps under mild reaction conditions. Current studies provided preliminary SAR, thus indicating that 1,6-diaryl substitution on the benzimidazole ring would be a right direction for further modification. Furthermore, the docking studies demonstrated that B6 could fit well into the HIV-1 NNRTI binding pocket with a similar binding orientation and conformation to that of TMC278, a promising NNRTI candidate in clinical trial III, Therefore, active compound B6 could serve as a new starting point to develop a series of 1,6-diarylbenzimidazole derivatives as HIV-1 NNRTI agents with a novel skeleton. Key words: HIV-1 NNRTIs; diarylbenzimidazole derivative; synthesis 随着新一代NNRTI类抗HIV-1药物Etravirine (TMC125) 研制成功, 非核苷类逆转录酶抑制剂又成为近年来抗HIV-1病毒新药研究领域的一个亮点。该 收稿日期: 2009-05-13. 基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (20472114); 北京市自然科学基金资助项目 (7052057). *通讯作者Tel / Fax: 86-10-66931690, E-mail: lanxieshi@https://www.doczj.com/doc/4216352254.html, 类抗HIV-1药物具有结构多样、高效、低毒的特点, 且可与其他药物有协同作用。上世纪90年代该类药物有3个相继问世: 奈韦拉平 (nevirapine)、依非维仑(efavirenz) 和地拉韦定 (delavirdine) (图1)。但不久发现它们易产生耐药性, 给临床应用带来了一定限制。于是, 耐药性问题成为新一代NNRTIs药物研究的重点。不同结构类型的NNRTIs类化合物相继报道
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HIV核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展 章达药升3班12331171 摘要：艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒I型(HIV一1)感染引起的严重疾病。HIV 属于RNA逆转录病毒。因此，逆转录酶抑制剂成为重要的治疗艾滋病的药物核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸结构衍生物，通过竞争性地抑制天然核苷与HIV-1逆转录酶的结合，阻碍前病毒DNA的合成。本文综述了核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂的几种代表性药物的作用原理。 关键词：艾滋病；逆转录酶抑制剂；药物治疗 HIV Research progress of nucleoside reverse transcriptase inhibitors Summary :HIV/AIDS (AIDS) Is determined by the human immune-deficiency virus I (HIV 1) Serious diseases caused by infection. HIV belongs to RNA retrovirus. Therefore, reverse transcriptase inhibitors have become important drugs for treatment of HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors are derivatives of nucleoside or nucleotide structure, through competitive inhibition of natural nucleosides and HIV-1 combination of the reverse transcriptase enzyme, preventing viruses before DNA synthesis. Nucleotide class this article provides an overview of HIV reverse transcriptase inhibitor of several representative drugs works. Key words: AIDS, the reverse transcriptase inhibitor; treatment 引言：艾滋病病毒(HIV)是一种RNA病毒。该病毒的表面是双脂膜。膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质[1]。核苷酸类HIV 逆转录酶抑制剂作用于逆转录酶与其天然底物核苷结合的活性部位。该类药物是天然核苷的类药物，进人体内后经过多步磷酰化反应，代谢为真正的活性分子三磷酸化核苷(NRTI—PPP)，它们与内源性的dNTP竞争性地作用于酶的底物活性部位[2]。由于NRTI．PPP的结构极为相似于dNTP底物，酶会将这类药物误认为是底物并将其嵌人正在延长的DNA链中一旦这些药物进人了DNA链，由于药物分子的结构中没有可与下一个dNTP进行3’—5’相连的3’—羟基。因而阻断了病毒DNA链的延长，也就抑制了HIV的复制[3]。 下面介绍几种核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂： 1齐多夫定：齐多夫定通过抑制病毒DNA的合成抑制病毒复制，可使CD4细胞计数升高，亦可减少病毒的垂直传播。但不良反应较多且严重，长期应用，特别是单剂治疗，可引起骨髓抑制(贫血和中性粒细胞减少)。齐多夫定亦可因为病毒基因突变而引起耐药性。 其合成路线： 2.司他夫定：司他夫定(Stavudine又名Zerit)结构和作用机理与齐多夫定相似。在细胞内司他夫定和齐多夫定都能整合人病毒的DNA，但司他夫定的速率较慢[4]。体外试验，本品对HIV．1和HIV-2有同等抑制作用，有效浓度为0．01 g／ml，对齐多夫定产生耐药性的HIV．1病毒株，本品也有抑制作用，但对乙型肝炎病毒和病原性杆菌无抑制作用。临床上适用于对齐多夫定、去羟肌苷等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。其合成路线：
整合酶抑制剂临床应用专家共识（最全版） 抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)的出现和应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以彻底治愈的慢性疾病。ART是治疗艾滋病最重要的措施，目前共有7大类超过50种抗反转录病毒药物(antiretroviral drug，ARV)获得美国食品及药物管理局(food and drug administration，FDA)批准用于艾滋病临床治疗[1]。随着ART在临床的广泛应用，HIV的耐药问题已经成为影响疗效的重要原因。奈韦拉平(nevirapine，NVP)和依非韦伦(efavirenz，EFV)等非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI)曾是应用广泛的一线治疗药物，但近年来HIV对NNRTI的耐药率明显升高，部分地区甚至出现较高的传播性耐药，使得基于NNRTI的一线治疗方案受到巨大挑战[2]。此外，不良反应也是影响ART疗效的重要因素。因此，优化ART方案是近年来人们关注的焦点。 全新作用靶点的整合酶抑制剂(integrase inhibitors，INI)因其高效低毒，自上市后引起人们的广泛关注，其在临床广泛应用后表现出了良好的疗效和安全性，已成为国际艾滋病治疗诸多指南中的首选推荐[3,4,5,6]。INI目前尚未纳入我国免费抗病毒治疗药物目录，但临床上使用INI的患者越来越多，为规范其在临床上的应用，中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组和中华医学会感染病学分会艾滋病学组共同制订了《整合酶抑制剂临床应用专家共识》(以下简称共识)。本共识为临床应用INI提供参考，在具体的临床实践中，临床医师应结合患者具体情况合理选用，且
抗真菌药物 根据化学结构分类。1、抗生素类抗真菌药：两性霉素B、制霉素、灰黄霉素；2、唑类：分为咪唑类（酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑）和三唑类（伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑）；3、丙烯胺类：特比奈芬；4、嘧啶类：氟胞嘧啶。 1、两性霉素B：广谱抗真菌药，与真菌细胞膜的麦角固醇结合，在膜上形成孔道，从而增加膜的通透性。细菌不含固醇类物质，对细菌、立克次体、病毒无效，人体细胞含固醇类，因此对人毒性大而严重。主要用于治疗全身深部真菌感染（首选药）。滴注前需给患者服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻反应。不能与氨基糖苷类药物合用，以防肾毒性。 2、氟胞嘧啶：在体内转化为5-FU，抑制真菌DNA合成而不抑制哺乳动物细胞合成核酸，故不良反应少。主要与两性霉素B合用治疗深部真菌感染，可产生协同作用。 3、咪唑类和三唑类抗真菌药：广谱抗真菌药，可抑制真菌细胞膜中麦角固醇合成，抑制真菌生长。 4、特比萘芬; 抑制细胞膜麦角固醇的合成。 5、卡泊芬净：能有效抑制β（1，3）-D-葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。 6、咪康唑及克霉唑：局部应用。 抗病毒药物 根据药物的作用机制，抗病毒药物可分为以下几类。 （1）穿入和脱壳抑制剂：金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗。 （2）DNA多聚酶抑制剂：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛
昔洛韦、膦甲酸钠。 （3）反转录酶抑制剂：①核苷类：拉米夫定、齐多夫定、恩曲 他滨、替诺福韦、阿德福韦酯；②非核苷类：依法韦伦、奈韦拉平、地拉韦定。 （4）蛋白酶抑制剂：沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非地 韦和安普那韦等。 （5）神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦、扎那米韦。 （6）广谱抗病毒药：利巴韦林、干扰素。 （7）阻碍病毒生物合成：碘苷抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阿糖 胞苷干扰DNA聚合酶 1、阿昔洛韦：对单纯疱疹病毒（HSV）作用强。更昔洛韦：对巨细 胞病毒（CMV）的抑制作用强于阿昔洛韦（100倍）。 2、反转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂抗HIV药。 3、金刚烷胺：特异性地抑制甲型流感病毒，用于预防和治疗甲型流感，对乙型流感无效。 4、鸡尾酒疗法——艾滋病治疗联合用药疗法，3联：齐多夫定+拉 米夫定+阿巴卡韦。 5、拉米夫定既可抑制HIV、又可抑制乙肝病毒（HBV）。 抗结核药 1、异烟肼（H）：抑制分枝菌酸（结核分枝杆菌壁特有成分）的合成，从而使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。不良反应有 神经毒性，异烟肼的化学结构与维生素B6相似，维生素B6在体内 参与神经递质的合成，异烟肼能竞争性抑制维生素B6的生物作用， 并促进维生素B6的排泄，从而产生神经毒性，表现为周围神经炎。 肝毒性。为肝药酶抑制剂。
整合酶抑制剂临床应用专家共识（完整版） 抗反转录病毒治疗(Antiretroviral therapy，ART)的出现和应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以彻底治愈的慢性疾病。ART是治疗艾滋病最重要的措施，目前共有7大类>50种抗反转录病毒药物(Antiretroviral drug，ARV)获得美国食品药品监督管理局(Food and drug administration，FDA)批准用于艾滋病临床治疗[1]。随着ART在临床的广泛应用，HIV的耐药问题已成为影响疗效的重要原因。奈韦拉平(NVP)和依非韦伦(EFV)等非核苷类反转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)曾是应用广泛的一线治疗药物，但近年来HIV对NNRTIs类药物的耐药率明显升高，部分地区甚至出现较高的传播性耐药，这使得基于NNRTIs的一线治疗方案受到巨大挑战[2]。此外，不良反应也是影响ART疗效的重要因素。因此，优化ART方案是近年来人们关注的焦点。 全新作用靶点的整合酶抑制剂(Integrase inhibitors，INIs)因其高效低毒，自上市后引起人们的广泛关注，其在临床广泛应用后表现出了良好的疗效和安全性，已成为国际艾滋病治疗指南中的首选推荐[3,4,5,6]。INIs类药物已成为目前抗病毒治疗的核心药物，越来越多的INIs不断上市，为临床医师提供了更多选择。目前，INIs尚未纳入我国免费抗病毒治疗药物目录，但临床上使用INIs的患者越来越多，为规范其在临床上的应用，中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组和中华医学会感染病学分会艾滋病学组共同制订了"整合酶抑制剂临床应用专家共识"。本共识为临床应用
文章编号:1004-1656(2002)01-0015-06 核苷类抗病毒药物的研究进展 李子成1 ,陈淑华 1＊ ,蒋 宁2,吕 丁 2 (1.四川大学化学学院,四川成都 610064;2.四川抗菌素工业研究所,四川成都 610051) 摘要:本文综述了近年来核苷类抗病毒药物的最新研究进展。介绍了核苷类抗病毒药物的种类,着重介绍了核苷化合物的改造方式。从目前临床应用的及有应用前景的各类核苷类似物出发归纳了核苷类抗病毒剂的改造原则。 关键词:抗病毒药物;核苷类似物;抗病毒化疗剂;核苷改造 中图分类号:O629.74 文献标识码:A 自从第一个核苷药物碘苷(IDU )被用于治疗疱疹性角膜炎获得成功以来,抗病毒化学疗法取得了相当大的进展,然而许多病毒性疾病如肝炎、爱滋病等仍然缺乏有效的防治手段,严重地威胁着人类的生命。同时目前存在的几十种核苷药物亦存在许多缺陷,如生物利用度低,溶解度小并在体内迅速失效及潜在致畸等副作用均应改进,因此抗病毒药物的研究已是当务之急。 近年来,核苷类抗病毒药物的研究相当活跃,特别是阿昔洛韦的研制成功引起了人们的广泛关 注,核苷类抗病毒药物的研究报道大量涌现,相继推出了一系列高效低毒的药物。本文将以此为重点,简述核苷类抗病毒药物的研究进展。 1 核苷类抗病毒药物的分类 根据目前抗病毒药物抗病毒种类及它们结构的不同,可将它们分为如表1和表2所示的几种类型。从表中可以看出,核苷类药物占了一半以上 [1] 。 表1 按抗病毒药物的作用分类 Table 1 Types of antiviral agents classified by their actions 药物作用 例 子 抗逆转录酶病毒药物地丹诺辛,扎西他宾,司他夫定,齐多夫定,拉米夫定,地拉韦定,奈非拉平,吲哚那韦,沙奎那韦,利托那韦,安普纳韦抗巨细胞病毒药物更昔洛韦,膦甲酸钠 抗肝炎病毒药物单磷酸阿糖腺苷,拉米夫定,干扰素,甘草甜素抗HPV 药物米喹莫特,西多福韦 抗疱疹类药物 阿昔洛韦,泛昔洛韦,伐昔洛韦,阿糖腺苷,喷昔洛韦,膦甲酸钠 抗流感A 及呼吸道病毒药物 反义寡核苷酸类,利巴韦林,金刚烷胺,金刚乙胺,GS4701,GS4104,zana mivir 表2 按抗病毒药物的结构分类 Table 2 Types of antiviral agents classified by their structures 药物结构例 子 核苷类药物阿昔洛韦,泛昔洛韦,地丹诺辛,扎西他宾,伐昔洛韦,拉米夫定,喷昔洛韦,更昔洛韦,利巴韦林,司他夫定,阿糖腺苷,环胞苷,单磷酸阿糖腺苷,齐多夫定,西多福韦三环胺类金刚烷胺,金刚乙胺焦磷酸类 膦甲酸钠 神经氨酸酶抑制剂GS4701,GS4104,zana mivir 蛋白酶抑制剂沙喹那韦,利托那韦,吲哚那韦,奈非那韦 其它 地拉韦定,奈韦拉平,干扰素,甘草甜素,反义寡核苷酸 第14卷第1期2002年2月 化学研究与应用Chemical Research and Application Vol .14,No .1Feb .,2002 通讯联系人 收稿日期:2000-12-08;修回日期:2001-03-12