HIV核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展
章达药升3班12331171
摘要：艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒I型(HIV一1)感染引起的严重疾病。HIV 属于RNA逆转录病毒。因此，逆转录酶抑制剂成为重要的治疗艾滋病的药物核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸结构衍生物，通过竞争性地抑制天然核苷与HIV-1逆转录酶的结合，阻碍前病毒DNA的合成。本文综述了核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂的几种代表性药物的作用原理。
关键词：艾滋病；逆转录酶抑制剂；药物治疗
HIV Research progress of nucleoside reverse transcriptase inhibitors Summary :HIV/AIDS (AIDS) Is determined by the human immune-deficiency virus I (HIV 1) Serious diseases caused by infection. HIV belongs to RNA retrovirus. Therefore, reverse transcriptase inhibitors have become important drugs for treatment of HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors are derivatives of nucleoside or nucleotide structure, through competitive inhibition of natural nucleosides and HIV-1 combination of the reverse transcriptase enzyme, preventing viruses before DNA synthesis. Nucleotide class this article provides an overview of HIV reverse transcriptase inhibitor of several representative drugs works.
Key words: AIDS, the reverse transcriptase inhibitor; treatment
引言：艾滋病病毒(HIV)是一种RNA病毒。该病毒的表面是双脂膜。膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质[1]。核苷酸类HIV 逆转录酶抑制剂作用于逆转录酶与其天然底物核苷结合的活性部位。该类药物是天然核苷的类药物，进人体内后经过多步磷酰化反应，代谢为真正的活性分子三磷酸化核苷(NRTI—PPP)，它们与内源性的dNTP竞争性地作用于酶的底物活性部位[2]。由于NRTI．PPP的结构极为相似于dNTP底物，酶会将这类药物误认为是底物并将其嵌人正在延长的DNA链中一旦这些药物进人了DNA链，由于药物分子的结构中没有可与下一个dNTP进行3’—5’相连的3’—羟基。因而阻断了病毒DNA链的延长，也就抑制了HIV的复制[3]。
下面介绍几种核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂：
1齐多夫定：齐多夫定通过抑制病毒DNA的合成抑制病毒复制，可使CD4细胞计数升高，亦可减少病毒的垂直传播。但不良反应较多且严重，长期应用，特别是单剂治疗，可引起骨髓抑制(贫血和中性粒细胞减少)。齐多夫定亦可因为病毒基因突变而引起耐药性。
其合成路线：
2.司他夫定：司他夫定(Stavudine又名Zerit)结构和作用机理与齐多夫定相似。在细胞内司他夫定和齐多夫定都能整合人病毒的DNA，但司他夫定的速率较慢[4]。体外试验，本品对HIV．1和HIV-2有同等抑制作用，有效浓度为0．01 g／ml，对齐多夫定产生耐药性的HIV．1病毒株，本品也有抑制作用，但对乙型肝炎病毒和病原性杆菌无抑制作用。临床上适用于对齐多夫定、去羟肌苷等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。其合成路线：
3.拉米夫定：拉米夫定(Lamivudine，商品名Epivir)是一种半合成二脱氧核苷酸类似物，可抑制HIV逆转录酶[5]。在体外，本品对分离的HIV一1、HIV-2和齐多夫定耐药毒株具有活性。与齐多夫定连用时有协同作用。临床上与其他抗病毒剂联用治疗进展性HIV疾病。
其合成路线：
4. 阿巴卡韦：阿巴卡韦(Abacavir，商品名Ziagen)是由多种碳环核苷类衍生物中挑选出来的人类免疫缺陷病毒(HIV )逆转录酶抑制剂[6]。具有体外抗HIV活性强、生物利用度佳、易渗人中枢神经系统等特点[7]。阿巴卡韦抑制临床分离的HIV一1的效价与齐多夫定相当，比去羟肌苷作用强，但弱于扎西他滨。在MT4细胞中，阿巴卡韦与齐多夫定、奈韦拉平(nevi．rap ine)和安泼那韦(amp renavir)有很强的协同抗HIV一1作用[8]。与去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定(1ain ivudine)联合应用时有相加和(或)协同作用。阿巴卡韦对细胞毒性低。体外阿巴卡韦耐药产生不是很快，已在HIV-21逆转录酶编码区确定4个突变位点，至少需2～3个突变位点同时存在时，才表现明显耐药性。阿巴卡韦与司他夫定、齐多夫定无交叉耐药，可能与去羟肌苷、扎西他滨或拉米夫定有些交叉耐药。在体外阿巴卡韦抗HIV-2的作用与抗HIV-1作用相似，在浓度≤100 mo L／L时对乙型肝炎病毒有抑制作用，但对单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘带状疱疹病毒或甲型流感病毒则无抑制活性[9]。临床上与其他抗病
毒药物联用用来治疗HIV感染。其合成路线：
抗HIV-1药物发展前景：目前Hlv-1患者使用的药物大多数都是逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂，经过多年的使用治疗，病人对这些药的耐药性逐年增加，而许多新型抗HIV-1药物目前己经进入临床阶段，比如说整合酶抑制剂以及融合抑制剂等，药效仍有待检验。随着研究的进步，我们对HIV-1复制整合调控机理越来越了解，这为我们寻找新的靶向病毒转录复制调控中关键的基因位点的药物提供依据，特别是Tat介导的反式转录激活过程已经成为热门研究方向，由于其起到的关键作用，现在很多研究都在寻找能够抑制Tat-TAR的化合物[11]。随着科研的深入，抗艾滋病药物的研究必将会取得突破性进展。
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含N芳杂环类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及埃博拉病毒侵入 抑制剂的研究 艾滋病,又称为“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS),是一种广为人知的严重威胁着人类生命健康的传染性疾病。自1981年被首次报道以来,已造成3500多万人的死亡。 最新的权威数据显示,近年来艾滋病在全球范围内仍属高发态势,其防控形势依然严峻。人类免疫缺陷病毒HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)是造成人类艾滋病感染的罪魁祸首。 它的感染破坏人体免疫系统功能,继而并发机会性感染和恶性肿瘤,最终导致感染者死亡。HIV属于逆转录病毒,具有两个亚型,其中,HIV-1是全球范围内导致艾滋病感染的主要类型。 HIV-1病毒的复制周期非常复杂,主要包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译、装配、出芽和释放等一系列过程。这些环节也为我们对HIV病毒的复制进行药物干扰提供了机会。 其中,逆转录酶(Reversetranscriptase,RT)由于在病毒生命周期中极为重要的作用,成为一个非常成熟的抗HIV药物作用靶点。针对逆转录酶的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)因其高活低毒、选择性强等优点,在临床治疗中广泛应用。 二芳基嘧啶类(DAPYs)化合物是NNRTIs的经典代表,已经有两个化合物依曲韦林(ETR)和利匹韦林(RPV)作为新一代药物上市。但相继出现的耐药病毒株、药代动力学性质不佳以及毒副作用等问题严重限制了其应用。 因此,研发对靶点结合作用更强、理化性质更优的新型的HIV-1NNRTIs,以提
2010年第30卷 有 机 化 学 V ol. 30, 2010 * E-mail: hliu@https://www.doczj.com/doc/f43726533.html, Received April 16, 2009; revised August 6, 2009; accepted September 7, 2009. 国家高技术研究发展计划(“863”计划)(No. Grant 2006AA020602)资助项目. ·综述与进展· HIV 整合酶抑制剂的研究进展 郭涤亮a ,b 刘冠男a 周 宇a 李 建a 徐进宜b 蒋华良a 陈凯先a 柳 红*,a ,b (a 中国科学院上海药物研究所 新药研究国家重点实验室药物设计和发现中心 上海 201203) (b 中国药科大学药学院 南京210009) 摘要 HIV 整合酶是病毒DNA 复制所必需的3个基本酶之一, 是新批准上市的抗艾滋病药物Raltegravir (MK-0518, Isentress)的分子靶标. HIV 整合酶抑制剂已经成为新一类治疗获得性免疫缺陷综合症的药物. 对HIV 整合酶抑制剂的研究进展进行了综述, 为研究新型人类免疫缺陷病毒整合酶抑制剂提供参考. 关键词 人类免疫缺陷病毒; 整合酶抑制剂; 二酮酸类; Raltegravir Research Progress in HIV Integrase Inhibitors Guo, Diliang a ,b Liu, Guannan a Zhou, Yu a Li, Jian a Xu, Jinyi b Jiang, Hualiang a Chen, Kaixian a Liu, Hong *,a ,b (a Drug Discovery and Design Centre , State Key Laboratory of Drug Research , Shanghai Institute of Materia Medica , Chinese Academy of Sciences , Shanghai 201203) (b School of Pharmacy , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009) Abstract HIV integrase is one of the three essential enzymes for viral DNA replication and the molecular target of the newly approved anti-AIDS drug raltegravir (MK-0518, Isentress). HIV integrase inhibitors have emerged as a new class of drugs for the treatment of AIDS. In this article, the recent progress of HIV inte-grase inhibitors is reviewed to provide some useful information for the further research and development of HIV integrase inhibitors. Keywords HIV; integrase inhibitor; diketoacid; Raltegravir 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的艾滋病(AIDS)是目前人类所经历的最严重的疾病之一, 截止2004年底, 全球已有4000万艾滋病毒携带者和艾滋病患者, 已有310万人死于艾滋病, 新感染艾滋病病毒的人数约为490万, 艾滋病在全球范围内的传播速度惊人. 鉴于此, 研究和开发抗艾滋病的新药显得日益紧迫和重要. 随着人类对HIV 病毒及其感染过程的研究不断深入, 以及各国药物研发人员的不断努力, 抗HIV 药物有了突飞猛进的发展, 尤其是全新作用机制的HIV 进入抑制剂和HIV 整合酶抑制剂的出现, 为抗HIV 药物的研制带来了新的 发展方向, 也为艾滋病治疗带来了新的希望. 1 抗艾滋病药物的作用机制和分类 抗艾滋病药物的作用机制是通过影响HIV 复制周期的某个环节, 从而抑制病毒的复制和感染. 根据HIV-1的生命周期, 目前抗艾滋病药物主要针对病毒复制过程的8个重要环节, 即HIV 对宿主细胞的依附(viral attachment)-进入抑制剂(entry inhibitor); 辅受体相互作用(coreceptor interaction)-进入抑制剂; HIV 与
二芳基嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的结构优化及构 效关系研究 人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是引起艾滋病(AIDS)的主要病原体。以HIV-1逆转录酶(HIV-1 RT)为靶点,设计高效低毒RT抑制剂已成为抗艾滋病药物研究领域的热点。 其中,二芳基嘧啶类(DAP Ys)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)更是被业界广泛关注。目前有五种NNRTIs被FDA批准用于AIDS临床治疗,其中依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)都属于DAPYs。 本课题组前期对DAP Ys左翼芳环与嘧啶母核的连接基进行了系统的结构修饰,得到一批高活性且具有强抗耐药性抗HIV化合物。本论文结合DAP Ys已有的构效关系,利用计算机辅助药物设计手段,对DAP Ys左翼连接基进行进一步结构修饰,设计合成了三大系列DAP Y类化合物。 (1)在CH(OH)连接基上引入疏水性烃基,合成得到一系列CR(OH)-DAP Ys目标化合物FDUla-r,活性测试结果表明,大部分化合物对野生型HIV-1展示中等程度的抑制活性(EC5o=7.21～0.067μM),其中化合物FDUld抗HIV活性最强且具有较高的选择指数(EC50=0.067 μM, SI=592),是参考药物地拉韦啶的12倍,奈韦拉平的1.5倍。然而,所有目标物对双变异病毒株K103N+Y181C均未展示明显的抑制活性。 (2)在CH2连接基上引入一个卤原子(氯、溴),合成得到一系列CHX-DAPYs 目标化合物FDU2a-s,活性测试结果表明,所有化合物对野生型HIV-1显示良好的抑制活性(EC50=7.88～0.005μM)。化合物FDU2f和FDU2g抗HIV活性低达纳摩尔级别且具有很高的选择指数,EC5o值分别为0.005μM、0.009μM。
蛋白酶抑制剂的研究进展 郭川 微生物专业，200326031 摘要：自然界共发现四大类蛋白酶抑制剂:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和酸性蛋白酶抑制剂，本文就各大类蛋白酶抑制剂的结构特点，活性部位的研究概况及其在各领域应用的原理及进展。 关键词：蛋白酶抑制剂；结构；应用 天然的蛋白酶抑制剂(ＰＩ)是对蛋白水解酶有抑制活性的一种小分子蛋白质,由于其分子量较小,所以在生物中普遍存在。它能与蛋白酶的活性部位和变构部位结合,抑制酶的催化活性或阻止酶原转化有活性的酶。在一系列重要的生理、病理过程中:如凝血、纤溶、补体活化、感染、细胞迁移等，PI发挥着关键性的调控作用,是生物体内免疫系统的重要组成部分。从Ｋｕｎｉｔｚ等最早分离纯化出一种ＰＩ至今,已有多种ＰＩ被发现,根据其作用的蛋白酶主要分以下几类:抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等的丝氨酸蛋白酶抑制剂,抑制木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶等的巯基蛋白酶抑制剂,抑制胃蛋白酶、组织蛋白酶Ｄ等的羧基蛋白酶抑制剂、抑制胶原酶、氨肽酶等的金属蛋白酶抑制剂等。而根据作用于酶的活性基团不同及其氨基酸序列的同源性,可将自然界发现的PI分为四大类:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂(半胱氨酸蛋白酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂和酸性蛋白酶抑制剂[1]。 1 结构与功能 1.1丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serine Protease Inhibitor,Serpin） 丝氨酸蛋白酶抑制剂是一族由古代抑制剂趋异进化5亿年演变而来的结构序列同源的蛋白酶抑制剂。Sepin为单一肽链蛋白质。各种serpin大约有30％的同源序列，疏水区同源性高达70％。血浆中的serpin多被糖基化，糖链经天东酰胺的酰胺基与主链相连。位于抑制性serpin表面、距C端30～40个氨基酸处的环状结构区RSL（reactive site loop）中，存在能被靶酶的底物识别位点识别的氨基酸P1[2]；近C端与P1相邻的氨基酸为P1’，依此类推，即肽链结构表示为N端-P15～P9～P1-P1’～P9’～P15’-C端。在对靶酶的抑制中。Serpin 以RSL中的类底物反应活性位点与靶酶形成紧密的不易解离的酶-抑制剂复合物，同时P1-P1’间的反应活性位点断裂。几种perpin氨基酸序列比较发现，serpins各成员的抑制专一性是由P1决定的，且被抑制的酶特异性切点一致。如抗凝血酶，抑制以Arg羧基端为敏感部位的丝氨酸蛋白酶，其中P1为Arg[2]。 1.2巯基蛋白酶抑制剂（Cytsteine Proteinase Inhiitor，CPI） 对于丝氨酸蛋白酶抑制剂(SPI)已有大量研究,巯基蛋白酶抑制剂(CPI)的研究则相对要晚一些。而动物和微生物来源的CPI已有一些研究,发现它们在结构上具有同源性,Barrett等将CPI统称为胱蛋白超家族,并按分子内二硫键的有无与数量,分子量大小等将此家族分为3个成员(F1、F2、F3)。在3个家族中,大多数F1和F3的CPI中都有Glu53-Val54-Val55-Ala56-Gly57保守序列,其同源序列在其它CPI中也被发现,如Ｆ2中的Gln-Ｘ-Val-Ｙ-Gly和CHα-ras基因产物中的Gln-Val-Val肽段。人工合成的Glu-Val-Val-Ala-Gly 短肽也显示对木瓜蛋白酶有抑制活性,因此可以认为这一保守区段在抑制活性中起着全部或部分的关键作用[3]。对植物来源的ＣＰＩ研究的不多,已有报道的有水稻、鳄梨和大豆。水稻巯基蛋白酶抑制剂(Oryzacystatin,OC) 具有102个氨基酸残基,有典型的Glu-Val-Val-Ala-Gly保守序列,应与动物CPI同源进化而来。从OCI没有二硫键来看,它应归为F1成员,但从序列比较看,则更接近F3。对OCIGlu---Gly保守序列进行点突变试验表明,突变使其抑制活性大幅度下降,其中当Glu被Pro替代时则活性全无,由此说明,这一段保守序列在OCI的抑制活性中,同动物CPI一样必不可少。除Glu---Gly保守区域外,OCI序列中其
产品名: Lersivirine 修订日期: 6/30/2016产品说明书 化学性质 产品名: Lersivirine Cas No.: 473921-12-9 分子量: 310.35 分子式: C17H18N4O2 别名: UK-453061;UK453061;UK 453061 化学名: 5-[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]oxybenzene-1,3-dicarb onitrile SMILES: CCC1=C(C(=NN1CCO)CC)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)C#N 溶解性: Soluble in DMSO 储存条件: Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months. 运输条件: Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request 生物活性 靶点 : Microbiology & Virology 信号通路: Reverse Transcriptase 产品描述: Lersivirine （UK-453061）是全新的人体免疫缺陷病毒（HIV ）逆转录酶非核苷类抑制剂（NNRTI ），IC50值为119 nM[1]。 HIV 是一种逆转录病毒，导致艾滋病毒感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS ）。它可以感染人的免疫系统中重要的细胞，如辅助性T 细胞和树突状细胞。在感染过程中， 艾滋病毒的逆
上海应用技术学院 研究生课程（论文类）试卷 2 014 / 2 015学年第二学期 课程名称：新药研发与申报 课程代码：NX0702016 论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展 学生姓名：王震 专业﹑学号：化工1班，146061114 学院：化学与环境工程学院 课程（论文）成绩： 课程（论文）评分依据（必填）： 1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅， 版面整洁美观。得分为90-100分。 2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为 80-89分。 3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为 70-79分。 4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。 5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。 任课教师签字： 日期：年月日
神经氨酸酶抑制剂的研究进展 摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。 关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成
The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors. Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis
提 要：Sortase A 酶是一种介导革兰氏阳性细菌细胞壁与表面蛋白共价结合的蛋白酶。近年来研究表明Sortase A 酶在变形链球菌黏附于牙面的过程中起到关键作用，而口腔变形链球菌是主要致龋菌之一，通过对Sortase A 酶的研究有望开辟新型抗菌药物的筛选途径和新的治疗方法。目前，有关用Sortase A 酶作为靶蛋白的研究主要集中在抑制剂的方面，尤其集中在对天然产物及其来源衍生物的研究，本文就该方面作一综述。 关键词：SrtA ；抑制剂；变形链球菌；天然产物；综述文献 中图分类号：R 780.2 文献标识码：A 文章编号：1005-4057(2012)02-0208-03DOI: 10.3969/j.issn.1005-4057.2012.02..037 Sortase A 酶抑制剂的研究进展 王敬雯（综述），陈 坤、姜 颖（审校） （广东医学院附属医院口腔科，广东湛江 524001） 基金项目：广东省自然科学基金博士启动项目 (No.9452402301002065) 收稿日期：2012-01-16；修订日期：2010-03-23作者简介：王敬雯(1985－)，女，在读硕士研究生。 变形链球菌(Streptococcus mutans, S. mutans)是人类龋病肽，C 末端信号肽部分被称之为细胞壁锚定信号(cell wall 的主要致病菌之一，其在牙面黏附定植是致龋的首要条件。sorting signal, cwss)，由35个氨基酸残基组成，包括一个保守在变形链球菌中，作为细菌黏结素的表面蛋白通过转肽酶的SrtA 酶识别序列，通常称为LPXTGX 基因序列区，为一段[1] Sortase A 酶(SrtA) 的羧基末端共价结合于细胞表面，因此疏水氨基酸区域和一个带正电荷的尾部。SrtA 酶催化的表[3]SrtA 酶在变形链球菌黏附、致龋中起重要作用。目前研究发面蛋白的锚定是通过以下几个步骤完成的：第一步，表面现，除分支杆菌属外所有革兰氏阳性细菌均有一个保守的转蛋白前体通过其氨基末端的信号肽进入细菌的分泌系统，肽酶SrtA 酶，SrtA 酶的编码基因srtA 基因的突变常常产生多C 末端的疏水区域和正电荷尾部使蛋白保留在胞膜内，这就种影响，包括细菌表面连接蛋白变化和细菌毒力改变。近年使得膜内的SrtA 酶可识别蛋白前体的LPXTG 结构域。第二来，关于用SrtA 酶作为靶蛋白的研究主要集中在天然产物中步：SrtA 酶催化LPXTG 区的苏氨酸和甘氨酸残基之间发生蛋抑制剂的研究，本文就这方面做一综述。白水解反应，释放C 末端的疏水区域和正电荷尾部，同时，SrtA 酶中保守的半胱氨酸与LPXT 基序的苏氨酸形成硫醚连1 SrtA 酶与变形链球菌的关系及致龋的作用机制 接。第三步苏氨酸的羟基端与细胞壁前体(脂质Ⅱ)交联桥结[1] 口腔变形链球菌是龋病重要的致病菌之一，Igarashi 等 构上的甘氨酸基团形成酰胺连接。第四步：脂质Ⅱ与蛋白前首先发现变形链球菌中的SrtA 酶并对其编码基因srtA 的序列体连接后，经过转糖基反应和转肽反应形成成熟的肽聚糖，进行测定。在这项研究中，确定srtA 基因存在于变形链球菌细胞壁达到成熟，表面蛋白即被共价连接到细胞壁上。 细胞壁中，同时完成了其完整的核苷酸序列测序。结果发SrtA 酶在变形链球菌致龋作用中起重要作用。近年研究现，变形链球菌的srtA 基因由741 bp 组成，该基因编码分子表明，无论是在有无唾液与蔗糖的环境下，SrtA 酶在牙面生[4] [5]量为27 489，由246个氨基酸组成的转肽酶蛋白，即SrtA 酶，物膜的形成中均起到关键性的作用。Lee 等通过动物实验它可以介导细菌表面蛋白的锚定。SrtA 酶的三维结构显示其发现，变形链球菌SrtA 酶的基因突变株的致龋性要明显低于由8条β-折叠、1条α-螺旋卷曲形成，其中有2条带有3个转亲代株，这提示srtA 基因与变形链球菌的致龋性密切相关。角的螺旋连接到β-折叠上，Cys184、Arg197和His120为2 以SrtA 酶作为靶点的抑制剂研究 SrtA 酶活性中心。此后，他们发现SrtA 中含有一种Cbz-近年来随着抗生素的大量滥用，细菌越来越易产生耐药LPAT 的氨基酸序列，其中Cbz 是一种苄氧羰基的保护组，性，传统的微生物来源的抗生素或其衍生物逐渐失效，而植T 部分是一种苏氨酸衍生物，可以替换羰基群-CH2-SH ，该物来源以及天然产物来源的抗生素越来越被医药界所接受，酶通过T 部分形成一种双硫键连接于活性位点Cys184的硫醇因此天然产物药物将成为抗菌药物的重要来源。由于SrtA 酶基，形成一种共价的SrtA ΔN59-LPAT 复合物，即苏氨酸介导[2] 在革兰氏阳性菌感染中有着至关重要的作用，因此对以产生催化作用的结构模型。 SrtA 酶作为靶点的抑制剂研究也被广泛关注。 变形链球菌表面蛋白A 的N 末端和C 末端都含有特征信号[6] 汉城国立大学的Kim 等最先在80种植物中筛选出SrtA 酶的抑制剂。SrtA 酶在pH 7.5条件下活性最强，在20～45℃时活性最稳定。在此pH 值与温度下测试80种植物对SrtA 酶裂解抑制活性，其中木防己、漆树、阔叶麦冬和黄花贝母，尤其是这些植物的根茎提取物乙酸乙酯，显示出较好的抑制活 208 第 30 卷第 2 期2012 年 4 月广东医学院学报 JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE V ol. 30 No. 2Apr. 2012
具有抗炎、抗过敏活性磷脂酶 抑制剂的研究进展* 王寅朱再明 (辽宁师范大学化学系大连116029) 刘彦 (大连医科大学生化教研室大连116027) 摘要磷脂酶参与细胞跨膜信息传递，磷脂酶A2还是机体炎症、过敏介质产生的关键酶。因此，磷脂酶抑制剂的合成研究对研究细胞表达某种功能的信息传递机制及与磷脂酶A2激活相关的疾病治疗机制和药物研究具有重要意义。本文主要综述了近期有关磷脂酶A2抑制剂的合成、结构、抑效性能、构效关系及应用前景等,对磷脂酶C和磷脂酶D的抑制剂作了简要介绍。 关键词磷脂酶A2磷脂酶C磷脂酶D磷脂酶抑制剂 Recent Advances in Phospholipase Inhibitors Wang Yin Zhu Zaiming (Department of Chemistry, Liaoning Normal University, Dalian 116029, China) Liu Yan （Department of Biochemistry，Dalian Medical University, Dalian 116027, China) Abstract Phospholipase A2,C,D are involved in the pathways of cell transmembrane signal transduction,and phospholipase A2（PLA2）is also a critical enzyme which catalyzes the specific hydrolysis of membrane phospholipids and causes the release of inflammatory and allergic mediators.The studies on phospholipase inhibitors are of significance in investigating the mechanism of the signal transduction of cell functional expression and the mechanism of some diseases related with PLA2 activation,and also in the development of some antiinflammatory and antiallergic drugs.A brief review on phospholipase inhibitors including their structures,properties, structure-effect relationship and application prospects is given. Key words phospholipase A2; phospholipase C; phospholipase D; phospholipase inhibitors 磷脂酶(phospholipase)是指水解甘油磷脂的酶，依水解甘油磷脂的位点不同，将磷脂酶分为磷脂酶A1（PLA1）、磷脂酶A2（PLA2）、磷脂酶C(PLC)和磷脂酶D(PLD)，如下图所示。甘油磷脂是构成细胞膜的主要成分，也称膜磷脂。近年来发现其一项重要功能是作为细胞应答外界
丝氨酸蛋白酶抑制剂的研究进展 梁化亮 （生物与食品工程学院，江苏常熟 215500） Progress on antimicrobial peptide [摘要]蛋白酶抑制剂（PIs）是一类能抑制蛋白酶水解酶的催化活性的蛋白或多肽，广泛存在于生物体内，在许多生命活动过程中发挥必不可少的作用。根据活性位点氨基酸种类不同可将蛋白酶抑制剂分为四大类型:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂。其中尤以丝氨酸蛋白酶及其抑制剂在体内一些重要生理活动中起关键性的调控作用。其能对蛋白酶活性进行精确调控，包括分子间蛋白降解，转录，细胞周期，细胞侵入，血液凝固，细胞凋亡，纤维蛋白溶解作用，补体激活中所起的作用。 [关键词]丝氨酸蛋白酶抑制剂分类临床应用防御
1 丝氨酸蛋白酶抑制剂 免疫系统是由组织，细胞，效应分子构成，并逐渐进化形成用于阻挠病原微生物的侵入攻击，限制它们扩散进入宿主内环境。这其中起到主要作用的是宿主产生的蛋白酶抑制剂，广泛存在于生物体内的蛋白酶抑制剂在机体内与相应的蛋白酶形成一个动态的系统，在生物体系以及一系列的生理过程中起着调控作用[1]，是生物体内免疫系统的重要组成部分。它不仅能使侵入体内的蛋白酶失活并且能将其清除，使附着在宿主表面的病原细菌无法附着生存。其中丝氨酸蛋白酶及其抑制剂在体内一些重要生理活动中起关键性的调控作用[2]。 丝氨酸蛋白酶抑制剂（serine protease inhibitor）泛指具有抑制丝氨酸蛋白酶水解活性的一类物质，广泛存在于动物、植物、微生物体中[3]。在动物体中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是维持体内环境稳定的重要因素，一旦平衡失调即导致多种疾病，任何影响其活性的因素也会造成严重的病理性疾病。它们最基本的功能是防止不必要的蛋白水解，调节丝氨酸蛋白酶的水解平衡。作为调控物，丝氨酸蛋白酶抑制剂参与机体免疫反应，对生物体内的血液凝固、补体形成、纤溶、蛋白质折叠、细胞迁移、细胞分化、细胞基质重建、激素形成、激素转运、细胞内蛋白水解、血压调节、肿瘤抑制以及病毒或寄生虫致病性的形成等许多重要的生化反应和生理功能有重要的影响[4]。鉴于其重要的生理功能，丝氨酸蛋白酶抑制剂一直倍受研究者的关注，目前已分离得到多种天然丝氨酸蛋白酶抑制剂，同时如何将其更好地应用于食品、医药领域也成为近来研究热点。 1.1 丝氨酸蛋白酶抑制剂分类 目前，典型的丝氨酸蛋白酶抑制剂基于其序列、拓扑结构及功能的相似性，至少可分为18个家族[5]，如表1－1所示。不同家族抑制剂的空间结构也不同。通常这类抑制剂是β片层或混合了α螺旋和β片层的蛋白质，也可能是α螺旋或富含二硫键的不规则蛋白质。但它们都拥有规范的反应活性位点环的构象，从而使这些非相关的蛋白质具有相似的生物学功能[6]。因此典型的丝氨酸蛋白酶抑制剂最明确最广泛地代表了蛋白质的趋同进化。 1.2 Serpins Serpins是一类分子量较大的丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，氨基酸残基数为
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂—— 二芳烃取代苯并咪唑类衍生物的设计、合成和活性评价 秦炳杰1, 周婷1, 陆虹2, 姜世勃2, 谢蓝1* (1. 军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 100850; 2. 美国纽约血液中心, 纽约 10065) 摘要: 为寻找新型抗HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂先导物, 靶向设计、合成和评价了苯并咪唑类系列化合物的抗HIV活性。在27个目标化合物中发现了3个苯并咪唑类化合物(A6、B3、B6) 具有良好的抗HIV活性, EC50值分别为15.33、9.81和1.37 μmol·L?1; 并获知该系列化合物的初步构效关系。抗HIV的二芳烃取代苯并咪唑类活性化合物, 可作为进一步结构优化、发现高活性新结构抗HIV新先导物的新起点。 关键词: HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂; 二芳烃取代苯并咪唑衍生物; 合成 中图分类号: R916.1 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 11-1233-11 Design, synthesis and biologic evaluation of diarylbenzimidazole derivatives as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors QIN Bing-jie1, ZHOU Ting1, LU Hong2, JIANG Shi-bo2, XIE Lan1* (1. Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China; 2. Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, New York 10065, USA) Abstract: Twenty seven new diarylbenzimidazole derivatives (A1?A21, B1?B6) were designed, synthesized, and evaluated in MT-2 cell line as potential HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) agents with a new skeleton based on molecular modeling technique and hit 1,2-diarylbenzimidazole A1 (EC50 69.9 μmol·L?1). Hence, 1,2-diarylbenzimidazoles A6 and B3, and 1,6-diarylbenzimidazole B6 showed obvious potency against HIV-1 replication in MT-2 cell line with EC50 values of 15.33, 9.81 and 1.37 μmol·L?1 respectively. All target compounds were synthesized commonly from substituted 2-nitroanilines by 1?3 steps under mild reaction conditions. Current studies provided preliminary SAR, thus indicating that 1,6-diaryl substitution on the benzimidazole ring would be a right direction for further modification. Furthermore, the docking studies demonstrated that B6 could fit well into the HIV-1 NNRTI binding pocket with a similar binding orientation and conformation to that of TMC278, a promising NNRTI candidate in clinical trial III, Therefore, active compound B6 could serve as a new starting point to develop a series of 1,6-diarylbenzimidazole derivatives as HIV-1 NNRTI agents with a novel skeleton. Key words: HIV-1 NNRTIs; diarylbenzimidazole derivative; synthesis 随着新一代NNRTI类抗HIV-1药物Etravirine (TMC125) 研制成功, 非核苷类逆转录酶抑制剂又成为近年来抗HIV-1病毒新药研究领域的一个亮点。该 收稿日期: 2009-05-13. 基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (20472114); 北京市自然科学基金资助项目 (7052057). *通讯作者Tel / Fax: 86-10-66931690, E-mail: lanxieshi@https://www.doczj.com/doc/f43726533.html, 类抗HIV-1药物具有结构多样、高效、低毒的特点, 且可与其他药物有协同作用。上世纪90年代该类药物有3个相继问世: 奈韦拉平 (nevirapine)、依非维仑(efavirenz) 和地拉韦定 (delavirdine) (图1)。但不久发现它们易产生耐药性, 给临床应用带来了一定限制。于是, 耐药性问题成为新一代NNRTIs药物研究的重点。不同结构类型的NNRTIs类化合物相继报道
浅谈β-内酰胺酶及其抑制剂 摘要：随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。抗生素耐 药的主要机制为产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异 可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子 为活性位点的金属酶类。随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运 而生。在治疗微生物感染时，常将抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果 显著。本文将对β-内酰胺酶及其抑制剂进行简要的介绍。 关键词：β-内酰胺酶β-内酰胺酶抑制剂细菌耐药 On the β-lactamase and its inhibitors Abstract ：With the increasing popularity of the use of antibiotic, the situation of antibiotic resistance becomes worsening. The main mechanism of antibiotic resistance is due to the producing of β-lactamase. β-lactamase can be divided into two categories based on its amino acid sequence in molecular structure. The class of A, C, and D is of Ser active site while the class of B has metal ions in its active site. Some β-lactamase inhibitor come into being because of the spreading of β-lactamase. In the treatment of microbial infection, a number of commonly used antibiotics and β -lactamase inhibitor were combined with favored results. In this article, I will have a brief introduction of β-lactamase and its inhibitor. Keywords :β-lactamase β-lactamase inhibitor antibiotic resistance 1 抗生素耐药性及其耐药机制 抗生素（antibiotic）是生物在其生命活动过程中产生的（以及用化学、生物、 生物化学方法衍生的），能在低微浓度下有选择性抑制或影响它种生物功能的有 机化合物。细菌耐药性（antibiotic resistance）是指细菌对抗生素不敏感的现象， 又可分为固有耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）。固有 耐药是由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的。如链球菌对氨基糖苷类 抗生素天然耐药。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，通过改变自身的代谢 途径，使其不被抗生素杀灭。如本文将重点讨论的细菌对β-内酰胺酶的耐药性。 抗生素的作用机制如下表所示： 表一抗生素的作用机制 作用机制代表抗生素 干扰细菌细胞壁的合成，使其不能生长繁殖β-内酰胺类、万古霉素、环丝霉素 损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用多粘菌素B、两性霉素B、制霉菌素等影响细菌蛋白质合成，四环素、氯霉素、大环内酯类等 抑制核酸合成或作用，影响核酸代谢，利福霉素类、喹诺酮类、甲硝唑等 抑制细菌代谢磺胺药、甲氧苄氨嘧啶 抑制结核环脂酸的合成异烟肼
[15]王庆利,尚雪原,纪建波,等.低分子肝素的抗过敏作用[J ].中 国药学杂志,2000,35(2):95-98. [16]Ho well AL ,Taylor TH ,M iller J D ,et al .Inhibition of HIV -1infectivity by l ow molecular weight heparin .Res ults of in vitr o studies and a pilot clinical trial in patients with advanced AID S [J ].Int J Clin Lab R es ,1996,26(2):124-131. [17]Barz u T ,Level M ,Petitou M ,et al .Preparation and anti -HIV activity of O -acylated heparin and dermatan s ulfate derivatives with l ow antico -agul ant effect [J ].J M ed Chem ,1993,36:3546-3555. [18]Saivin S ,Peritou M ,Lormeau JC ,et al .Pharmacological properties of unfractionated heparin but yryl derivative with long las ting effect [J ].J Lab Clin Med ,1992,119:189-196. [19]崔慧斐,姬胜利,王凤山,等.高度硫酸化的低分子肝素的制备 及其降血脂作用研究[A ].2000年中国药学会学术年会论文集(下册)[C ].北京:中国药学会,2000.905-906. [20]Gl usa E ,Barthel W ,Schenk J ,et al .Effects of a supers ulfated lo w molecular weight heparin (IK -SSH )on different hemos tatic parameters [J ].Haemos tasis ,1998,28(1):45-56. [21]Masahiro G ,Tomoko M ,Shinya K ,et al .Terminally alkylated heparin . 2.Potent antiproliferative agent for vascular smooth muscle cell s [J ].Biomacromolecules ,2001,2(4):1178-118 3.[22] Youngro B ,Lee Y K .Oral delivery of macromolecules [P ].U S :6245753,2002. [23]Sanders on RD ,Pumphrey CY .Neogl ycan anticancer agents and us es thereof [P ].US :479139,2002. 核苷类抗病毒药物研究进展 汤雁波,李卓荣 (中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050) 摘 要:核苷类药物在病毒类疾病的治疗中占据重要位置。此文综述了核苷类抗病毒药物的研究开发状况、作用特点及新型核苷类抗病毒药物的研究策略等。 关键词:核苷类药物;抗病毒;人类免疫缺陷病毒;乙型肝炎病毒;前药 中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2004)01-0044-04 The development of nucleoside and nucleotide analogues for antiviral TANG Yan -bo ,LI Zhou -rong (Institute of M edic inal Biote chnology ,Chinese Ac adem y of Medical Sciences /Peking Union Medical College , Be ijing 100050,China ) 收稿日期:2003-03-19;修回日期:2003-10-18 作者简介:汤雁波(1977-),男,安徽合肥人,在读硕士研究生,主要从事药物合成方面的研究。 核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药,近年来受到了广泛关注,特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功,为广大患者带来了福音。然而,临床上使用的抗病毒药物仍然存在毒副作用大、耐药性等问题,另外,诸多病毒类疾病如肝炎、艾滋病等仍缺乏有效的防治手段,这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。本文从核苷类抗病毒药物的分类、现状以及研究方法入手,简述该类药物的研究进展。 1 核苷类抗病毒药物的分类及研究现状 至2002年底,临床用于治疗病毒类疾病的核苷类药物有以下19种:齐多夫定(AZT )、司他夫定(d4T )、扎西他宾(ddC )、拉米夫定(3TC )、阿巴卡韦(ABC )、地丹诺辛(ddI )、泰 诺夫韦DF [bis (POC )PMPA ]、碘苷(IDU )、阿昔洛韦(ACV )、泛昔洛韦(VACV )、喷昔洛韦(PCV )、伐昔洛韦(FCV )、更昔洛韦(GCV )、三氟胸苷(TFT )、溴乙烯去氧尿苷(BVDU )、西多福韦(CDV )、阿糖腺苷(Ara -A )、单磷酸阿糖腺苷(Ara -Amp )、Valgan -ciclovir 。按其临床适应证的不同分为如下几类[1,2],见表1。 表1 核苷类抗病毒药物的分类类 别 药 物 抗逆转录酶病毒药物 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、 拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦DF 抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷抗疱疹类病毒药物 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷(IDU )、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷 抗巨细胞病毒药物 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir