附件5-4
儿童ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规范
（2019年版）
一、概述
间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是T细胞来源的恶性淋巴瘤，肿瘤细胞具有丰富的、多形性的胞浆和马蹄形的细胞核，表达CD30抗原。本病很大一部分患者与t（2;5）（p23，q35）相关，易位导致的ALK 基因异常表达与肿瘤的发生、生物学特性以及患者的预后有明确的相关性。因此2008年的WHO分类，进一步根据是否存在ALK基因的异常表达，将ALCL分为两个不同的疾病：ALK+ ALCL和ALK–ALCL。
ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，儿童淋巴瘤的10%～15%，并以男性占多数（男：女=1.5：1）。在儿童和青
少年患者中超过90%的患者为ALK+ALCL，而成人患者中仅40%～50%为ALK+ALCL。
二、适用范围
经病理、免疫组化、基因检测确诊为ALK阳性系统性间变性大细胞淋巴瘤的患者。不包括ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤和皮肤型间变性大细胞淋巴瘤。
三、诊断
（一）临床表现
常有发热等B组症状，侵犯淋巴结，极易发生淋巴结外侵犯，使临床表现多种多样。
1.一般症状：患者经常伴随B组症状，特别是高热。大部分患者（70%）在确诊时已达Ⅲ～Ⅳ期。
2.淋巴结侵犯：巴结肿大约在90%的患者中出现，外周淋巴结最常受累，其次是腹膜后淋巴结和纵隔肿物，淋巴结播散的方式既可为连续的，也可不连续，侵犯的淋巴结可为无痛性肿大，也可伴有红肿热痛。
3.结外侵犯：ALK+ALCL患者较其他亚型的NHL患者更多（60％患者）更早地出现包括皮肤、骨、软组织、肺在内的结外侵犯。结外侵犯的临床表现多种多样。
（1）软组织和皮肤：是最常出现的结外受累部位，可为多个或单个瘤灶，表现为皮下结节、大的溃疡、多发或弥漫的丘疹样红黄色皮损等。
（2）骨：骨侵犯也很常见，从小的溶骨性损害到骨瘤样的大瘤灶均可见。
（3）肺：肺部病变可为结节样或浸润样，其中约20%的患者伴有恶性渗出。
（4）骨髓：骨髓侵犯的患者不足15%，骨髓活检比骨髓穿刺阳性率更高。用PCR的方法检测NPM-ALK可以在50%患者的骨髓中检测到肿瘤的微小播散。
（5）中枢神经系统：患者在诊断时很少出现中枢神经系统（CNS）侵犯，多见于晚期患者。CNS疾病可以表现为脑膜
侵犯（通过在脑脊液中找到ALCL细胞确诊）和（或）出现颅内肿物。
（6）其它部位：睾丸受累在ALCL极为罕见，胰腺，肾脏，肝脏，肠道的侵犯也较少见。
4.高细胞因子血症：本病比其他类型的淋巴瘤更易出现高细胞因子血症（hypercytokinemia），甚至引发炎性因子风暴和噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）。
（二）实验室检查
1.病理
（1）病理特点和分型：本病为肿瘤细胞强表达CD30，在窦内生长的大细胞肿瘤。这些肿瘤细胞大且具有多形性，通常有丰富的胞浆，有偏心的、马蹄型或肾型细胞核，核旁经常可见嗜酸性区域，这些肿瘤细胞被称为标志性细胞（hallmark cells），出现于所有ALCL的形态学亚型中。尽管典型的标志性细胞为大细胞，但也可见到形态相似的小细胞。ALK+ALCL具有广泛的形态谱，各亚型均伴有程度不同的炎性背景。2008年WHO分类中描述了五个主要的形态学亚型：
①普通型（common pattern）：约占60%。由前述具有标志性细胞特点的多形性大肿瘤细胞为主组成。当淋巴结结构没有完全破坏时，肿瘤特征性地在窦内生长，也可侵犯付皮质区。类似癌样的粘附样生长方式很像转移瘤。
②淋巴组织细胞型（lymphohistiocytic pattern，LH）-ALCL：约占10%。其特点是肿瘤细胞经常比普通型的小，丛
集于血管周围。肿瘤细胞中混有大量反应性的组织细胞，特点为有细颗粒的嗜酸性胞浆，和小、圆、形态一致的细胞核。伴有数量不等的浆细胞。组织细胞可以遮盖肿瘤细胞，还可见到组织细胞吞噬红细胞的现象，故易误诊为反应性组织细胞病。诊断的关键是免疫组化染色使用CD30和ALK抗体，可以凸显散在于组织细胞中的、易集中于血管周围的肿瘤细胞。
③小细胞型（small cell pattern，SC）-ALCL：约占5%～10%。小到中等大小的肿瘤细胞占绝大多数，有不规则的细胞核和丰富的胞浆。标志性肿瘤细胞散在其中很难检测到。但血管周围分布的标志性细胞有助于诊断。小的肿瘤细胞CD30染色可仅为弱阳性，ALK染色常仅限于肿瘤细胞的细胞核阳性。这组病人易与外周T细胞淋巴瘤（非特指）混淆。
④霍奇金样型（Hodgkin-like pattern，HL）-ALCL：约占3%。其形态特点很象结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤。CD15的表达非常罕见，但有PAX5异常表达时对HL-ALCL的诊断是个挑战。
⑤混合型（composite pattern）：约占15%。在单一淋巴结中可见到不只一种形态类型。
注：能够识别变异的病理亚型非常重要，否则有误诊的可能。复发患者的形态学特征也可以与原发时不同。
（2）免疫表型:肿瘤细胞的细胞膜和高尔基体区域CD30染色阳性，大的肿瘤细胞染色最强，小的细胞可为弱阳
性。肿瘤细胞表达一个或多个T细胞抗原，还有部分患者由于丢失了T细胞抗原而成为“裸细胞（null cell）”表型，但在基因水平可以找到其来源于T细胞系的依据。由于T细胞表型与裸细胞表型相比临床特征无明显差别，故将两者视为同一疾病。CD3在超过75%的病例中为阴性，CD2，CD5，CD4在70%的患者中为阳性，CD8常为阴性，2/3患者CD43阳性。肿瘤细胞不同程度地表达CD45和CD45RO，并强烈表达CD25。大部分ALK+ALCL患者表达上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）和细胞毒颗粒相关蛋白（TIA-1）,颗粒酶B（granzyme B），穿孔素（perforin）。EBV编码核糖核酸（EBV encoded RNA，EBER）和潜伏膜蛋白1（latent membrane protein1，LMP1）阴性。
多数有t（2；5）/NPM-ALK易位的患者，ALK的免疫组化染色特征性地出现在胞浆、细胞核和核仁中。这是由于NPM 不停地穿梭于核仁与胞浆之间，作为载体将新合成的蛋白质运转至核仁。NPM带有寡聚功能的结构域，正常情况下会发生自身的寡聚，也可以与NPM-ALK形成异聚体，从而导致NPM-ALK蛋白在核内的聚集。ALK还可以与其它伙伴基因易位，目前报道的包括染色体1，2，3，9，17，19，22，均可导致ALK的异常表达，ALK免疫组化染色可分布在胞浆、胞核或包膜等不同区域。较为常见的有t（1；2）（q25；p23)，表达TPM3-ALK蛋白，ALK染色局限在肿瘤细胞的胞浆，并且
细胞膜的染色更强。较为罕见的t（2；17）（p23；p23），表达CLTCL-ALK蛋白，由于融合蛋白中的网格蛋白重链蛋白参与了囊泡表面网格蛋白衣的构建，显示出独特的颗粒状胞浆染色模式。位于Xq11-12的MSN基因被证实为一个新的ALK
融合基因，特点是ALK染色局限于细胞膜。而其它的易位，ALK染色在胞浆，包括由t（2;3）（p23;q11），inv（2）（p23q35），t（2;19）（p23;p13），t（2;17）（p23;q25），t（2;22）（p23;q11_2）and t（2;9）（p23;q33）导致的TFG-ALK，ATIC-ALK，TPM4-ALK，ALO17-ALK，MYH9-ALK，TRAF1-ALK。（见附表1）
2.血常规
ALCL患者白细胞增高、血小板增高、CRP增高均较为常见。部分患者，特别是病理为小细胞亚型的患者，侵袭性强，可侵犯骨髓和外周血，出现白血病的表现。
3.骨髓常规
ALCL骨髓侵犯的患者不足15%，通过骨髓活检和进行免疫组化染色，可获得比骨髓穿刺更高的阳性率。少数小细胞亚型的患者侵犯骨髓达到白血病阶段，可进行流式细胞术检查。还有少数患者可在骨髓中见到噬血现象。
4.流式细胞检查
有研究者对19名ALK+ALCL的肿瘤组织进行流式细胞分析，特点为：肿瘤细胞常较大，CD45bright，在CD45/SSC 点图中，有许多细胞甚至多数细胞落入单核细胞的区域。所
有患者CD30和CD45阳性。T细胞抗原表达的阳性率分别为：CD2，67%；CD7，60%；CD3，45%；CD4，33%；CD5，14%；CD8，14%。因此，流式细胞术可以用于本病的免疫核型检测，但需要注意肿瘤细胞有可能落到淋巴细胞门以外，以免漏诊。此外，有的病例还表达CD13，CD56等，因此需要注意与其它类型的白血病相鉴别。
5.影像学检查
患者进行治疗前需进行全身影像学检查以明确受累部位，完成分期。颈部、胸部、腹部、盆腔CT作为分期的依据应常规检查。对有骨受累表现的患者（如骨痛，肿胀等）可做骨扫描检查。如患者有CNS受累的症状或表现，应进行头颅MRI 或CT扫描。近年来，PET/CT已逐渐成为本病分期和再评估的重要工具。
6.微小播散和微小残留病检测
有报道，ALK+ALCL患者治疗前骨髓及外周血中微小肿瘤播散（MDD）和治疗后仍有微小肿瘤播散（MRD），均与不良预后明显相关。由于儿童90%的患者均为NPM-ALK基因融合所致，只有少部分患者是ALK基因与其它伙伴基因异位融合所致，故通常采取RT-PCR的方法检测患者骨髓和（或）外周血中NPM-ALK融合基因的表达，来检测和监测患者的MDD和MRD。但在决定使用此方法前，需先观察患者病理ALK的染色分布，如果ALK的阳性染色不是核浆分布，提示ALK的伙伴基因不是NPM，那么监测NPM-ALK融合基因就失去了意义。需先采
用二代测序等方法明确ALK的伙伴基因，再通过二代测序或RT-PCR的方法来监测MDD和MRD。
（三）儿童ALK+ALCL的诊断标准
1.病理
组织病理学和免疫表型仍是重要的确诊依据。首先需要获得足够大的活检样本以完成淋巴瘤的全面分析，包括染色体分析，FISH和分子基因学研究。这些检查对于ALCL与反应性或其它良性淋巴增生性疾病，以及非淋巴起源的恶性疾病的鉴别具有重要的价值。
https://www.doczj.com/doc/6518853418.html,S侵犯的诊断标准
符合以下任何一条可诊断中枢神经系统侵犯:
（1）脑脊液白细胞计数＞5个/μL，并以肿瘤细胞为主，同时红细胞:白细胞≤100:1；或者脑脊液白细胞计数＞5个/μL，其中肿瘤细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比；
（2）颅神经麻痹，即使脑脊液中无肿瘤细胞、颅脑MRI/CT未发现占位性病变；
（3）CT/MRI可见脑、脊髓或脑、脊膜病变;
（4）脊柱骨破坏或椎旁侵犯引起排尿异常、肢体活动障碍等神经系统症状。
3.肿瘤缓解诊断标准
（1）完全缓解（CR）：通过查体和影像学检查证实所有瘤灶全部消失。CT显示原肿大的淋巴结和肿块已缩小至正常范围（最大径线＜1.5cm），各器官影像学可见到的所有瘤灶均
已消失。PET扫描已无阳性发现。骨髓涂片/活检正常。
（2）部分缓解（PR）：瘤灶最大径线缩小≥50%，没有新发瘤灶。
（3）无反应(疾病稳定)（NR）：评估显示没有达到PR，但也没有新发瘤灶。
（4）疾病进展（PD）：任何瘤灶增大≥25%或出现新发瘤灶或骨髓复发。
（5）无法确定的完全缓解：虽然病灶最大径＞1.5cm，但总体上病灶缩小＞75%（相互垂直两条最大横径）。从影像学上无法确定是否为残留的肿瘤性病灶，应行病理活检确定，而有的病灶又可能不适于手术活检确定。
（6）分子生物学缓解（MCR）：通过RT-PCR方法监测骨髓或外周血融合基因ALK从阳性转为阴性。
（7）分子生物学复发（或阴转阳）：治疗后转为阴性的ALK基因再次检测为阳性。
（四）鉴别诊断
1.间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性：本病为另一种CD30阳性的T细胞淋巴瘤，形态学很难与ALK阳性的ALCL鉴别，多数表达T细胞相关的免疫标记，但ALK阴性。本病多见于成人（40～65岁）。
2.ALK阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤：本病非常罕见,主要侵犯淋巴结或表现为纵隔肿物，鼻咽、骨、软组织、胃等结外侵犯也有报道。本病也有ALK融合蛋白表达，多为局限于
胞浆的颗粒状染色模式，提示为CLTC-ALK蛋白；少数为NPM-ALK蛋白。强表达EMA和浆细胞标记CD138和VS38。CD45弱阳或阴性。白细胞系抗原CD3，CD20，CD79a，Pax-5阴性。CD30阴性。本病侵袭性强，化疗效果不佳，预后差。
3.原发皮肤的间变性大细胞淋巴瘤：在儿童非常罕见，多为个例报道。病理形态学与ALK+ALCL相似，但以限局性皮肤损害为主。肿瘤细胞有激活的CD4+T细胞核型，不同程度地丢失CD2，CD5和（或）CD3，经常表达细胞毒蛋白。5%患者为CD8+T细胞核型。75%以上的肿瘤细胞表达CD30。与系统ALCL不同，多数C-ALCL表达皮肤淋巴细胞抗原（CLA），但不表达EMA；ALK阴性多见。本病进展缓慢，预后较好。
4.结节硬化型霍奇金淋巴瘤：部分ALCL可存在硬化现象，也为CD30阳性，易误诊为霍奇金淋巴瘤。但由于ALCL是一个T细胞来源的肿瘤，而霍奇金淋巴瘤是B细胞来源的肿瘤，通过做CD15、pan-B、pan-T抗原、EMA、PAX-5/BSAP、ALK 蛋白，抗原受体基因重排，二者较易区别。
5.感染性疾病：由于本病多有发热，瘤灶部位可伴有红肿热痛，血常规可表现为白细胞升高，CRP升高，且早期即可出现肺、骨等结外侵犯，故易与感染性疾病混淆。确诊前往往先被诊为淋巴结炎、蜂窝织炎、肺炎、结核、骨髓炎等。故需加强对本病的认识，对于抗感染效果不佳，或有多器官受累的患者积极行组织活检明确诊断。
四、临床危险度分层
由于ALCL发病率低，虽经国内外多家协作组研究，目前尚无明确统一的预后不良相关因素。
对于儿童患者，报道的与治疗失败相关的因素主要包括：①临床因素，如出现纵隔侵犯，内脏（肺，肝，脾）侵犯，皮肤侵犯；②病理亚型中的淋巴组织细胞亚型和小细胞亚型；
③诊断时用PCR方法检测外周血和（或）骨髓NPM-ALK作为微小播散疾病（minimal disseminated disease，MDD）指标为阳性；④一疗程化疗后用PCR检测血/骨髓NPM-ALK作为微小残留病（minimal residual disease，MRD）指标仍为阳性。
五、治疗
（一）系统化疗
1.化疗原则
目前国际上儿童ALCL的治疗原则并不统一，本建议提供的治疗方案参考EICNHL-ALCL99。由于有报道，在骨髓移植后复发的患者，仅长春花碱（VBL）6mg/（m2·w）治疗仍得到长期的持续缓解，其作用不仅是直接杀伤肿瘤细胞，还可以诱导树突状细胞的成熟，恢复机体抗肿瘤的免疫反应和抗血管等功能。因此，我们推荐的方案增加了长春花碱的维持治疗。
各医院根据各自情况选择应用。允许对所采用的方案进行微调，区域中心或大的医疗中心可在原则不变的基础上提出合理修改。因长春新碱、长春地辛无法替代长春花碱的作用，并不建议替换。
2.化疗前准备
（1）确诊检查：尽可能在最容易取材的部位取得标本寻找肿瘤细胞，包括：骨髓、胸腹水、浅表淋巴瘤、皮肤可疑瘤灶、深部淋巴结穿刺或活检、瘤灶手术取活检。然后完善肿瘤细胞的MICM分型。完成中心病理会诊（至少2家三甲医院病理专家会诊）。
（2）建议胸骨及髂骨两个部位骨髓穿刺或活检：应行骨髓细胞形态学、流式细胞免疫表型分析、细胞遗传学和基因检查。
（3）常规检查：包括全血细胞分析、白细胞分类、肝肾功能、血清乳酸脱氢酶、胸腹水及其他体液的细胞学检查等。
（4）脑脊液检查：细胞离心法找瘤细胞、流式方法检测微量细胞。
（5）影像学检查进行分期：行可疑淋巴结及腹部B超、可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像学检查以便了解病变范围。怀疑中枢神经系统病变时可行脑及脊髓MRI检查。有条件的行PET/CT检查。
（6）骨髓及外周血查NPM-ALK融合基因（如果病理显示ALK染色不是核浆分布，不做此检测）。
（7）化疗前检查：了解脏器功能、免疫状况、病毒感染、传染病等状况。
3.按危险度分组
A组：完全切除的I期。
B组：预后好的一组。
-没有皮肤侵润
-没有纵隔受累
-病理没有淋巴组织细胞变异的证据，非小细胞变异亚型-骨髓没有噬血现象，不合并噬血细胞综合征
-非ALCL白血病阶段
-骨髓和外周血NPM-ALK（-）
C组：预后差的一组，包括以下特点的病人
-皮肤活检证实有皮肤损害（不是I期）
-有纵隔和（或）肺脏受累
-病理有淋巴组织细胞变异，或为小细胞变异亚型
-骨髓可见噬血现象，或合并噬血细胞综合征
-ALCL白血病阶段
-骨髓或外周血NPM-ALK（+）
D组：有CNS受累的病人。
4.化疗方案
（1）方案流程
A组：按照Course P、Course AV1、Course BV1、Course AV2方案顺序进行。
B组：按照Course P、AV1、BV1、AV2、BV2、AV3、BV3方案顺序进行。于Course P治疗第5天评估治疗反应。AV2方案化疗后评估缓解情况。BV3方案化疗后再评估，若持续完全缓解，维持方案应用长春花碱，每周1次，共12月；若
有残留病灶，更换方案。
C组：按照Course P、AV1、BV1、AV2、BV2、AV3、BV3方案顺序进行。于Course P治疗第5天评估治疗反应。AV2方案化疗后评估缓解情况。BV3方案化疗后再评估，若持续完全缓解，维持方案应用长春花碱，每周1次，共24月；若有残留病灶，更换方案。
D组：有CNS受累的病人可参阅成熟B细胞淋巴瘤C组有CNS受累的方案化疗。化疗结束后用长春花碱每周1次维持24月。
（2）具体方案
①Course P方案
地塞米松（Dex）5mg/（m2·d），1天1次，静脉滴注或者口服，d1～d2；
Dex10mg/（m2·d），1天2次，静脉滴注或者口服，d3～d5；
环磷酰胺（CTX）200mg/（m2·d），15分钟静脉滴注，d1～d2。
鞘注（三联）d1（具体见附表2）。
注：化疗同时水化、碱化，并可口服别嘌醇降低尿酸水平，第五天做瘤灶评估。
②Course AV1/AV2/AV3
第一疗程开始于化疗的第6天，若ANC＞0.5×109/L，PLT ＞50×109/L，随后的疗程开始于前1个疗程的第21天。
Dex10mg/（m2·d），1天2次，静脉滴注或口服d1～d5；
甲氨喋呤（MTX）3g/m2静脉滴注3小时，d1；
亚叶酸钙（CF）15mg/m2静脉滴注，用MTX后24小时开始，48小时测MTX血浓度每6小时解救一次，直至MTX浓度＜0.15μmol/L，则不再解救。
鞘注（三联）d2；用MTX后24小时。
异环磷酰胺（IFO）800mg/m2，静脉滴注1小时，d1～d5；第一天给药于MTX前静脉滴注，同时予美司钠（Mesna）330mg/（m2·次），用异环磷酰胺的0h、4h、8h静脉滴注；
阿糖胞苷（Ara-C）150mg/（m2·次），静脉滴注1小时，Q12h，d4～d5；
依托泊苷（VP16）100mg/m2，静脉滴注2小时，d4～d5 (在Ara-c后给予)，VP16最高稀释倍数为0.4mg/mL NS:VP16=2.5mL:1mg；
长春花碱（VBL）6mg/m2（最大量不超过10mg），静脉滴注，d1。
注：MTX、CTX应用时要水化、碱化。AV1方案激素需5天减停。
③Course BV1/BV2/BV3
若ANC＞0.5×109/L，PLT＞50×109/L，随后疗程开始于前1疗程的第21天。
Dex10mg/（m2·d），一天两次，口服或静脉滴注，d1～
d5；
MTX3g/m2静脉滴注3小时，d1
CF15mg/m2静脉滴注，用MTX后24小时开始，每6小时解救一次，48小时测MTX血浓度，直至MTX浓度＜0.15μmol/L，则不再解救。
鞘注（三联）d2，用MTX后24小时；
环磷酰胺（CTX）200mg/m2，静脉滴注60分钟，d1～d5，第一天给药于MTX前；
柔红霉素（DNR）25mg/m2，静脉滴注6小时入，d4～d5；
VBL6mg/m2（最大量不超过10mg）静推，d1。
注：MTX，CTX应用时要水化、碱化。
④VBL维持治疗
VBL6mg/m2（最大量不超过10mg）静推，每周1次，B 组维持12月；C组维持24月。中期评估或维持前评估仍有残留病灶和（或）中期评估及以后NPM-ALK为（+），VBL维持至少至2年。
注：第1次维持用药与Course BV3间隔21天。
应用VBL时，注意神经系统症状及血常规，应保证ANC ＞0.5×109/L，PLT＞50×109/L。用药过程中如出现骨髓抑制（中性粒细胞小于0.5×109/L），可适当减低VBL剂量1/3～1/2，合并感染可暂时停用VBL。感染控制、血象恢复后尽早恢复用药。
⑤患者维持期间CNS转移预防
虽然本病CNS发病率较低，但仍有在VBL维持期间发生脑转移的报道，因此对于下述类型患者在VBL维持期间建议每3个月给予三联鞘注1次：ALCL在初次治疗中进展；初次治疗后3个月内早期复发；虽非早期复发，但有CNS复发，或初治伴有CNS侵犯的患者；PCR方法检测外周血或骨髓NPM-ALK持续阳性。
5.疗效评估
（1）临床观察指标
①化验指标：血常规+CRP、生化全项、凝血功能、铁蛋白、sCD25、细胞因子、骨髓噬血现象（如骨髓中有肿瘤细胞或噬血现象需复查至消失）、外周血和骨髓NPM-ALK、脑脊液。
②影像学指标：瘤灶影像学评估，需行瘤灶经线测量，与前面对比。
③PET/CT：如果家长条件允许，可以在化疗前、中期评估及放疗前进行。
（2）疗效评估
①D5评估：主要做检测之瘤灶的B超和（或）CT，测量
瘤灶大小，计算缩小的%。
评估标准：瘤灶缩小≧75%，为极其敏感，
瘤灶缩小＞25%，＜75%为敏感，
瘤灶缩小≦25%，为不敏感
瘤灶缩小≤25%，A组、B组患者需升级至C组。
②中期评估：第4疗程后评估，包括
全身瘤灶的筛查：根据病初的瘤灶情况决定检查内容，主要看有无残留病灶，中枢侵犯必须行头颅或脊髓MRI，尽可能做PET/CT。
相关血清学检查：肝肾功能、心肌酶检测、肿瘤DNA、LDH、尿酸、CRP、铁蛋白；骨髓及外周血NPM-ALK。
骨髓和脑脊液的形态及残留病检查（不管是否有骨髓和CNS侵犯的病人）。
评估标准：如能达到部分缓解，可以继原方案治疗，同时密切观察。如治疗无效或进展，需换用其它治疗方案。
③后期评估：BV3后，与中期检查类似，中期评估有问题的项目重点查。有任何残留病灶者，可做二次活检或PET ／CT明确。如能达到部分缓解，可以进入维持治疗，同时密切观察。如治疗无效或进展，需换用其它治疗方案。
④停药前检查：包括脏器功能、瘤灶及传染病源的检查。
生化检测：肝肾功能、LDH
病毒筛查：甲乙丙丁戊肝抗体、CMV、梅毒、艾滋病等
心脏：心电图、心脏彩超
腹部：肝肾功、淀粉酶、腹部B超
CNS：头颅MRI，脊髓占位应做相应部位MRI
眼睛：视力、眼底
免疫功能：CD系列、Ig系列
骨髓常规：
脑脊液检查：常规、涂片、流式细胞检查
瘤灶评估：相关部位B超、CT检查、MRI检查
骨髓及外周血NPM-ALK（如病理ALK染色不是核浆分布，不用做此检测）
如评估结果达到肿瘤完全缓解和分子生物学完全缓解，可停药。
（3）随访：随访至5年
①停药第一、二年：每3个月一次简单评估，每次做瘤灶的影像（B超为主或CT平扫）、肝功、LDH，骨髓或外周血NPM-ALK。每6个月一次大评估，每次做瘤灶的影像（B超、增强CT检查或MR）、免疫功能、肝功和LDH、骨穿（如果有骨髓侵犯），骨髓或外周血NPM-ALK等。停药3个月首次检查：瘤灶检查最好做PET/CT。
②第三年以后：每半年评估一次，主要做瘤灶的影像（B 超和CT平扫）及肝功和LDH。视情况加做内分泌激素及智商等检查。
（二）造血干细胞移植
ALCL复发的患者多数对抢救性治疗反应良好，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）均有成功治疗难治复发ALCL的报道。但治疗中进展、或停药后三个月内复发、或诊断时病理免疫组化CD3染色阳性的患者，allo-HSCT的治疗效果优于auto-HSCT。
（三）分子靶向药物治疗
除了常规化疗以外，靶向药物也取得了很大进展。几种
对于ALCL疗效肯定的新药有可能为本病的治疗带来深远的影响。
Brentuxima bvedotin（BV）是一种抗CD30抗体，连接了一种抗微管的药物单甲基阿司他丁（MMAE），抗体可以与CD30阳性的肿瘤细胞结合，特异性地把MMAE送进表达CD30的细胞，发挥细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。二期临床研究显示，ALCL对本药有高反应性。基于这些结果，BV已被批准在美国和欧洲用于难治复发的成人ALCL患者。本药的主要副作用是外周神经病，发生于40%的患者。
ALK抑制剂也有非常可靠的疗效。克唑替尼（crizotinib）在儿童ALCL的临床试验中显示了非常高的反应率，目前多用于难治复发的ALK+ALCL，二期临床试验的推荐剂量为280mg/（m2·次），一天两次。有条件的医院可以根据血药浓度或血常规等调整用药剂量。目前欧洲有一项临床试验，使用克唑替尼和VBL联合治疗复发患者。克唑替尼的剂量固定为150 mg/m2，同时调整VBL的剂量，以确定VBL的推荐剂量，目前实验结果尚未公布。患者总体对克唑替尼耐受性良好，主要的副作用包括骨髓抑制、肝功异常和视觉障碍。但还无法证明其可治愈本病，有可能需要终身服药。许多患者通过克唑替尼诱导缓解后进行了HSCT。需注意克唑替尼无法在CNS达到有效的药物浓度。此外，还有色瑞替尼、艾乐替尼、劳拉替尼等二代、三代ALK抑制剂，覆盖不同的耐药基因，能够在CNS达到有效的药物浓度。
CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展 关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30 CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL 及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。 1.形态学特征及分类： ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。 1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。 1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。 1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。 2.遗传学特征： 1994年Morris等[4]首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。约60％的CD30+ALCL患者有涉及ALK 的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。ALK阳性ALCL预后相对较ALK 阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。 2.1 NPM(Nucleophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。Okuda等[5]发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-ALK蛋白的活化。 2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶[6]。ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化区。NPM-ALK蛋白中与NPM融合的仅是ALK分子的胞浆部分。ALK的细胞外区与白细胞酪氨酸激酶（LTK）的细胞外部分非常类似，故被归入胰岛素受体亚家族。ALK是一个在进化上保守的酪氨酸激酶，经Northern 杂交检测到其在鼠的大脑和脊髓中表达，并经免疫杂交发现在新生鼠的大脑中高表达，而成
间变性大细胞淋巴瘤并文献复习 发表时间：2013-08-12T08:42:11.433Z 来源：《中外健康文摘》2013年第19期供稿作者：黄伟健[导读] ALCL具有独特的临床病理表现和免疫表型，组织病理形态与免疫表型相结合有助于提高诊断准确性、帮助鉴别诊断和预后的判断。 黄伟健（广西玉林市红十字会医院病理科广西玉林 537000）【摘要】目的探讨间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的临床特征、病理组织学、免疫表型和预后的特点。方法对7例ALCL患者的临床特征、组织学特点、免疫表型进行分析并复习文献。结果 7例ALCL中6例为系统性ALCL，1例为原发皮肤性ALCL（C-ALCL）。ALK+ALCL患者的发病年龄较ALK-ALCL年轻，CD30、ALK共同阳性时EMA的阳性表达率增高。结论 ALCL具有独特的临床病理表现和免疫表型，组织病理形态与免疫表型相结合有助于提高诊断准确性、帮助鉴别诊断和预后的判断。【关键词】间变性大细胞淋巴瘤免疫表型诊断鉴别诊断间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma，ALCL）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤。被认为是一类包括T细胞和裸细胞型的非霍奇金淋巴瘤[1]。现收集我院2010年7月～2012年12月ALCL7例，报道如下。 1. 资料与方法 1.1临床资料本组病例共7例，男3例，女4例，年龄2岁～55岁，平均年龄26.4岁。首发症状为浅表淋巴结肿大5例，其中1例伴有腹腔中部肿物。淋巴结直径约1.5cm～6cm，质硬、活动差，多相互融合，无压痛；皮肤肿物1例，皮肤表面隆起肿物约5×3 cm，周围围绕多个直径1～2cm的小肿物；胃肿物伴腹腔肿物（通过胃镜活检取材）1例。伴随贫血症状者4例，伴随发热者3例。 1.2 方法肿瘤标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、HE常规染色、光镜观察。免疫组化染色采用MaxVision法。第一抗体CD30、ALK、EMA、TIA-1、Pax-5、Galcetin-3、CD3、CD20、CD79、CD43及试剂盒均购自福州迈新公司。 CD30、EMA表达于肿瘤细胞的胞膜和/或胞浆为阳性，ALK、Galcetin-3表达于胞浆和/或胞核为阳性，CD3、CD20、CD79、CD43表达于胞膜为阳性，Pax-5表达于胞核为阳性，TIA-1表达于胞浆为阳性。 2. 结果 2.1 眼观送检淋巴结组织5例，淋巴结直径1.5～ 3.5cm，质硬、包膜不完整，多呈融合状，切面实性、灰白、质地细腻、鱼肉样；皮肤肿物1例为带皮肤组织，大小约1.5×1×1cm，切面灰白、幼嫩有光泽、鱼肉样；胃镜活检组织1例，直径约0.1 cm的细小组织4小点。 2.2 镜检 5例淋巴结组织均见正常淋巴结结构大部分或全部受破坏，瘤细胞沿着淋巴结副皮质区、淋巴窦内扩散，淋巴结被膜下窦消失。其中3例为普通型ALCL，瘤细胞较大，成片或弥漫分布，间变性、异型性明显，核仁明显，出现细胞核大而不规则，呈肾形、马蹄形、花环状的大淋巴样特征性细胞。少部分呈多核、瘤巨细胞甚至R-S样巨细胞；另外2例分别为小细胞型ALCL、淋巴组织细胞型ALCL，小细胞型可见小至中等大小的瘤细胞混合、弥漫浸润，核多呈不规则形，细胞常环绕血管周围。淋巴组织细胞型是在大量组织细胞及数量不等的小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞背景中夹杂少量特征性肿瘤细胞。1例皮肤肿物活检组织镜下见中等偏大异型淋巴样细胞弥漫浸润真皮及皮下组织，可见特征性肿瘤细胞，未见嗜表皮现象。1例胃镜活检组织镜下见瘤细胞较大，间变性、异型性明显，弥漫分布，浸润胃黏膜层、黏膜下层。 2.3 免疫表型 7例ALCL均表达CD30、Galcetin-3，4例（57.%）ALK阳性，5例（71.4%）CD43阳性，3例（42.9%）CD3、TIA-1阳性，2例（28.6%）EMA阳性，CD20、CD79a、Pax-5均阴性。 3. 讨论 间变性大细胞淋巴瘤占到非霍奇金淋巴瘤的7.71%左右[2]。在2008年WHO分类中分为ALK+系统性ALCL（ALK+ALCL）、ALK-系统性ALCL（ALK-ALCL）及原发皮肤性ALCL（C-ALCL）三型[3]。在本组7例ALCL中6例为系统型ALCL（另一例为C-ALCL），其中4例为ALK+ALCL，平均年龄23.5岁，2例为ALK-ALCL，平均年龄32.5岁，提示ALK+ALCL患者发病年龄较ALK-ALCL年轻，多发生于30岁以下。与国内相关文献报道相似[4][5]。7例ALCL中CD30、ALK共同阳性表达的4例，其中2例（50%）EMA阳性表达，2例EMA（—）；CD30（+）、ALK（—）的有3例，且EMA全部阴性。有文献报道当CD30和ALK共同阳性表达时，EMA的阳性表达率非常高，甚至达到100%，而当CD30（+）、ALK（—）时，EMA的阳性率仅为14.3%[6]。另外C-ALCL一般很少表达EMA，如Savage等报道的22例C-ALCL 阳性率只有20%[7]。 目前ALCL的诊断须结合形态学、组织病理学、免疫组化甚至细胞和遗传学技术等多方面的指标方能确诊。组织病理学是病理诊断的基础，大部分病例都具有较多的特征性肿瘤细胞，一些少见亚型如小细胞型、淋巴组织细胞型只要仔细寻找一般都会找到少量特征性肿瘤细胞。对一些疑似病例增加免疫组化检查是必要的，明显有助于ALCL的诊断与鉴别诊断，顾安康等[8]的研究表明，结合CD30的表达，诊断准确性可提高到85%左右，而仅依靠组织病理学其诊断准确性只有40%。虽然在免疫表型上须具备CD30（+）和T细胞/裸细胞标记，但CD30并不是ALCL的特异性抗体。因为CD30还可以见于霍奇金淋巴瘤（CHL）、一些T、B细胞淋巴瘤等肿瘤中。ALK除在个别间变型弥漫大B细胞淋巴瘤表达外，尚未发现其他肿瘤中有ALK表达[9][10]，因此ALK是ALCL特异性最强的标记物。 有时ALCL与CHL、T细胞淋巴瘤难鉴别，尤其是小细胞型ALK-ALCL与CD30+的PTCL-NOS（外周T细胞淋巴瘤，非特指性）更难鉴别，两者都不表达B细胞标记物和ALK。有文献报道[11] Clusterin蛋白在ALK+ALCL、ALK-ALCL、PTCL-NOS、CHL中的阳性率分别为94%、71%、7%、3%，表明Clusterin蛋白在ALK-ALCL中有较高的阳性表达率，有助于与PTCL-NOS、CHL的鉴别。 C-ALCL与系统性ALCL相比预后较好，其10年生存率（OS）约90%[3]，ALK+ALCL的预后又明显好于ALK-ALCL，前者5年生存率（OS）大约85.1%～87.5%，后者大约35.2%～46.9%[12][13]。由于三者预后明显不同，严格区分三者对指导临床治疗与预后判断具有积极意义。 参考文献 [1]Stein H, Foss H D, Durkop H, et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a reviem of its histopathologic, genetic, and clinical features[J].Blood, 2000,96(12):3681-95.
附件5-4 儿童ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规范 （2019年版） 一、概述 间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是T细胞来源的恶性淋巴瘤，肿瘤细胞具有丰富的、多形性的胞浆和马蹄形的细胞核，表达CD30抗原。本病很大一部分患者与t（2;5）（p23，q35）相关，易位导致的ALK 基因异常表达与肿瘤的发生、生物学特性以及患者的预后有明确的相关性。因此2008年的WHO分类，进一步根据是否存在ALK基因的异常表达，将ALCL分为两个不同的疾病：ALK+ ALCL和ALK–ALCL。 ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，儿童淋巴瘤的10%～15%，并以男性占多数（男：女=1.5：1）。在儿童和青 少年患者中超过90%的患者为ALK+ALCL，而成人患者中仅40%～50%为ALK+ALCL。 二、适用范围 经病理、免疫组化、基因检测确诊为ALK阳性系统性间变性大细胞淋巴瘤的患者。不包括ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤和皮肤型间变性大细胞淋巴瘤。 三、诊断 （一）临床表现
常有发热等B组症状，侵犯淋巴结，极易发生淋巴结外侵犯，使临床表现多种多样。 1.一般症状：患者经常伴随B组症状，特别是高热。大部分患者（70%）在确诊时已达Ⅲ～Ⅳ期。 2.淋巴结侵犯：巴结肿大约在90%的患者中出现，外周淋巴结最常受累，其次是腹膜后淋巴结和纵隔肿物，淋巴结播散的方式既可为连续的，也可不连续，侵犯的淋巴结可为无痛性肿大，也可伴有红肿热痛。 3.结外侵犯：ALK+ALCL患者较其他亚型的NHL患者更多（60％患者）更早地出现包括皮肤、骨、软组织、肺在内的结外侵犯。结外侵犯的临床表现多种多样。 （1）软组织和皮肤：是最常出现的结外受累部位，可为多个或单个瘤灶，表现为皮下结节、大的溃疡、多发或弥漫的丘疹样红黄色皮损等。 （2）骨：骨侵犯也很常见，从小的溶骨性损害到骨瘤样的大瘤灶均可见。 （3）肺：肺部病变可为结节样或浸润样，其中约20%的患者伴有恶性渗出。 （4）骨髓：骨髓侵犯的患者不足15%，骨髓活检比骨髓穿刺阳性率更高。用PCR的方法检测NPM-ALK可以在50%患者的骨髓中检测到肿瘤的微小播散。 （5）中枢神经系统：患者在诊断时很少出现中枢神经系统（CNS）侵犯，多见于晚期患者。CNS疾病可以表现为脑膜
2016年第35卷第12期 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·3985· 化工进展 间变性淋巴瘤激酶抑制剂的研究进展 陈雅琳1，2，3，李巍1，2，3，汪天洋1，2，3，周雪琴1，2，3，刘东志1，2，3 （1天津大学化工学院，天津 300072；2天津化学化工协同创新中心，天津 300072；3天津市功能精细化学品 技术工程中心，天津 300072） 摘要：研究发现非小细胞肺癌的形成与多种致癌突变密切相关，其中间变性淋巴瘤激酶重排备受关注，针对棘皮动物微管相关蛋白质4-间变性淋巴瘤激酶融合基因的抑制剂克唑替尼对于治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者是有效的，2011年获得美国食品药品监督管理局批准上市，但出现了耐药性，第二代间变性淋巴瘤激酶抑制剂的出现，克服了耐药机制，并显示出治疗非小细胞肺癌患者的活性。本论文按化学结构的不同介绍了克唑替尼、Ceritinib、Alectinib 、Brigatinib、RXDX-101、PF-06463922、ASP3026、X-396、CEP-37440等间变性淋巴瘤激酶抑制剂及临床研究等，为非小细胞肺癌的靶向治疗药物的开发提供了参考。 关键词：非小细胞肺癌；EML4-ALK基因重排；克唑替尼 中图分类号：TN 41 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2016）12–3985–06 DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.12.035 Advances in research on anaplastic lympgoma kinase inhibitors CHEN Yalin1，2，3，LI Wei1，2，3，WANG Tianyang1，2，3，ZHOU Xueqin1，2，3，LIU Dongzhi1，2，3 （1School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China；2Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering，Tianjin 300072，China；3Tianjin Engineering Research Center of Functional Fine Chemicals，Tianjin 300072，China） Abstract：Researchers have found that multiple oncogenic driver multations are closely related with the progression and prognosis of NSCLC.In the era of molecular targeted treatment，rearrangements in anaplastic lymphoma kinase（ALK）gene and echinoderm microtubule-associated protein-like 4（EML4）gene were applied in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Crizotinib，an ALK inhibitor，is effective in treating advanced ALK-positive NSCLC，and the US Food and Drug Administration（FDA）approved it for treating ALK-positive NSCLC. Several mechanisms of acquired resistance to crizotinib have recently been reported. Second-generation ALK inhibitors were developed to overcome these resistance mechanisms and showed activity again st ALK positive NSCLC. The latest development of crizotinib，ceritinib，alectinib etc. were reviewed. Key words：non small cell lung cancer；echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase rearrangement；crizotinib 肺癌是恶性肿瘤中致死率最高的肿瘤，每年约有130万人死于肺癌[1]。其中，最常见的是非小细胞肺癌（NSCLC），其患者比例高达85%[2-3]。分子靶向治疗以特异性高、副反应少的优势成为目前非小细胞肺癌的首选治疗方案。这种有的放矢的治疗方法为NSCLC的治疗指明了方向。目前NSCLC最主要的靶点是表皮生长因子受体（EGFR），科研人员针对此靶点研究开发了表皮生长因子受体酪氨酸激 收稿日期：2016-05-10；修改稿日期：2016-05-24。 基金项目：天津市科技创新平台计划（14TXGCCX00017）项目。第一作者：陈雅琳（1990—），女，硕士研究生。联系人：刘东志，教授，博士生导师，研究方向为精细化工产品，E-mail dzliu@https://www.doczj.com/doc/6518853418.html,。 万方数据
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关于淋巴瘤病理分类的一些新认识 作者：李小秋 作者单位：200032,复旦大学附属肿瘤医院病理科复旦大学上海医学院肿瘤学系 刊名： 中华病理学杂志 英文刊名：Chinese Journal of Pathology 年，卷(期)：2013,42(9) 参考文献(10条) 1.Mamessier E.Song JY.Eberle FE In situ follicular lymphoma:a genetic viewpoint 2013(Suppl 1) 2.Roulland S.Sungalee S.Morgado E Interative germinal centre re-entries of memory B cells with t (14;18) translocation and early steps of follicular lymphoma progression 2013(Suppl 1) 3.Gibson SE.Swerdlow SH.Ferry JA Reassessment of small lymphocytic lymphoma in the era of monoclonal B-cell lymphocytosis 2011(08) 4.Petrella T.Maubec E.Cornillet-Lefebvre P Indolent CD8positive lymphoid proliferation of the ear:a distinct primary cutaneous T-cell lymphoma 2007(12) 5.Takeuchi K.Yokoyama M.Ishizawa S Lymphomatoid gastropathy:a distinct clinicopathologic entity of self-limited pseudomalignant NK-cell proliferation 2010(25) 6.Mansoor A.Pittaluga S.Beck PL NK-cell enteropathy:a benign NK-cell lymphoproliferative disease mimicking intestinal lymphoma:clinicopathologic features and follow-up in a unique case series 2011(05) 7.Hu S.Xu-Monette ZY.Tzankov A MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates highrisk gene expression signatures:a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study 2013(20) 8.Eberle FC.Rodriguez-Canales J.Wei L Methylation profiling of mediastinal gray zone lymphoma reveals a distinctive signature with elements shared by classical Hodgkin's lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma 2011(04) 9.Fernàndez V.Salamero O.Espinet B Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma 2010(04) 10.Cairns RA.Iqbal J.Lemonnier F IDH2 mutations are frequent in angioimmunoblastic T-cell lymphoma 2012(08) 本文链接：https://www.doczj.com/doc/6518853418.html,/Periodical_zhblx201309001.aspx
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３?３７６６．２０１５．１０．０１８ 基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）（２０１１ＡＡ０２Ａ１１０）；国家重大新药创制科技重大专项（２０１２ＺＸ０９３０３０１２二２０１３ＺＸ０９１０１００２?００１?００１二２０１４ＺＸ０９３０４００３?００３?００２）；卫生部卫生公益性行业科研专项（２００９０２００２?１）；抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室２０１２年度阶梯计划项目（Ｚ１２１１０２００９２１２０５５）；中央保健专项资金（Ｗ２０１３ＢＪ４０）；北京市科技计划肺癌早期发现和规范化治疗关键技术研究项目（Ｄ１４１１０００００２１４００３二Ｄ１４１１０００００２１４００５）；国家科技支撑计划（２０１４ＢＡＩ０９Ｂ０１） 通信作者：石远凯，Ｅｍａｉｌ：ｓｙｕａｎｋａｉ＠ｃｉｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ四指南与规范四 中国表皮生长因子受体基因敏感性突变 和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞 肺癌诊断治疗指南（２０１５版） 中国医师协会肿瘤医师分会中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 ?主题词?一癌，非小细胞肺；一表皮生长因子受体；一间变淋巴瘤激酶；一诊断；一治疗 ?Ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ?一Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｎｏｎ?ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ；一Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ；一Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ；一Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；一Ｔｈｅｒａｐｙ 一一肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第１位［１］，其中非小细胞肺癌（ｎｏｎ?ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）约占８５％三大多数ＮＳＣＬＣ患者确诊时即为晚期，治疗以化疗等全身性治疗为主三近年来，随着一系列肿瘤驱动基因的发现，ＮＳＣＬＣ的分型由过去单纯的病理组织学分型，进一步细分为含不同驱动基因的分子亚型三而针对驱动基因的个体化分子靶向治疗因其显著的疗效和良好的安全性，已成为晚期ＮＳＣＬＣ的标准治疗三特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＥＧＦＲ?ＴＫＩ）和间变淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＬＫ?ＴＫＩ）的发现，在ＮＳＣＬＣ个体化分子靶向治疗的发展历程中具有里程碑式的意义［２?３］三 ＥＧＦＲ是一种跨膜受体，与细胞增殖二转移二凋亡等多种信号传导通路有关三ＥＧＦＲ突变主要包括４种类型：１９外显子缺失突变二２１外显子点突变二１８外显子点突变和２０外显子插入突变［４］三最常见的ＥＧＦＲ突变为１９外显子缺失和２１外显子Ｌ８５８Ｒ突变，二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化，且均为ＥＧＦＲ?ＴＫＩ的敏感性突变，１８外显子Ｇ７１９Ｘ二２０外显子Ｓ７６８Ｉ和２１外显子Ｌ８６１Ｑ突变亦均为敏感性突变，２０外显子的Ｔ７９０Ｍ突变与ＥＧＦＲ?ＴＫＩ获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确［５?６］三肺腺癌患者ＥＧＦＲ基因敏感性突变阳性率在高加索人群约为１０％，在亚裔人群和我国均为５０％左右［７］三 ＡＬＫ最早在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现，并因此得名三继２００７年Ｓｏｄａ等［８］首次报道了在ＮＳＣＬＣ中发现染色体２ｐ的易位，造成棘皮动物微管相关类蛋白４（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ?ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ?ｌｉｋｅ４，ＥＭＬ４）的Ｎ?端与ＡＬＫ的激酶区融合产生一个融合基因之后，一系列研究显示，ＥＭＬ４?ＡＬＫ易位有多种变异，且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达，而动物实验证实该激酶具有致癌性三ＥＭＬ４?ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者已经被定义为ＮＳＣＬＣ的一种特殊亚型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者三ＡＬＫ也与其他基因融合而实现活化，如与ＰＴＰＮ３二ＴＦＧ二ＫＩＦ５Ｂ二ＫＬＣ１二ＳＴＲＮ二ＴＰＲ及ＨＩＰ１基因等三西方ＮＳＣＬＣ患者ＡＬＫ融合基因阳性率约为３％ ７％，中国ＮＳＣＬＣ患者阳性率约为３％ １１％［９］，而在ＥＧＦＲ二Ｋ?ｒａｓ二人表皮生长因子受体２或ＴＰ５３等基因无突变的ＮＳＣＬＣ患者中，ＡＬＫ融合基因阳性率达２５％；我国ＥＧＦＲ和Ｋ?ｒａｓ均为野生型的腺癌患者，ＡＬＫ融合基因的阳性率高达３０％ ４２％［１０?１１］三已有多项临床研究证明，ＥＧＦＲ?ＴＫＩ和ＡＬＫ?ＴＫＩ能分别使ＥＧＦＲ基因敏感性突变和ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者显著获益［１２?１８］三ＥＧＦＲ?ＴＫＩ
间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ， ALCL) 亦称 ki-1 淋巴瘤，细胞形态待殊，类似 R-S 细胞，有时可与霍奇金淋巴瘤和恶性组织细胞病混淆。细胞呈 CD30 + ，亦即 Ki-1(+), 常有 t (2 ； 5) 染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为 T 细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞淋巴瘤。 间变性大细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤，即是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，由德国病理学家Stein等于1985年应用Ki-1（CD30）抗体识别，常呈间变性特征，被命名为间变性大细胞淋巴瘤。REAL分类将B细胞表型者归为弥漫性大B 细胞性淋巴瘤。目前，ALCL只包括T表型和Null（非T非B）表型。约60%-85%左右ALCL病例表达间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）融合蛋白，这是由于2号染色体上的ALK基因位点的畸变所致。最常见的是t（2；5）（p23；q35）而形成融合基因NPM-ALK，它是由位于5号染色体上的核仁磷酸蛋白B23（NPM）基因与位于2号染色体的ALK基因相融合形成，表达融合蛋白为NPM-ALK蛋白；最近尚有更多的ALK基因与其他基因通过染色体转位或者是染色体的倒转而形成的融合基因被发现，如t（1；2）（q25；p23）所形成的TPM3-ALK基因，t（2；3）（p23；q21）产生的TFG-ALKs基因，TFG-ALKL基因和TFG-ALKxL基因，inv（2）（p23；q35）所形成的ATIC-ALK基因，t（2；17）（p23；q23）形成的CLTCL-ALK基因及t（X；2）（q11；p23）形成的MSN-ALK基因。 临床特征 在临床上ALCL被分为原发性（系统性和皮肤）及继发性（由其他淋巴瘤转化而来）两种，约占全部NHL的2%-7%。由于越来越多研究表明原发性系统性ALCL中ALK阳性和ALK阴性病例其表现有明显差异，因此将ALK阳性和ALK阴性的原发性系统性ALCL分别介绍。 1．ALK阳性原发性系统性ALCL ALK阳性的原发性系统性ALCL主要发生在30岁之前的病人。Falini 等的研究还表明其性别差异很明显，男女比率为6：1，并且主要发生在20－30年龄段。ALCL通常表现为外周和腹部淋巴结的肿大。约有2/3的病人有发热或者是I II/Ⅳ期。在约60%的病例有结外的累及，约40%有两个或两个以上结外被累及。而皮肤（21％）、骨（17％）和软组织（7％）是最常
2020 CSCO儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南解读| 间变大细胞淋巴瘤 2020年6月21日，“2020中国临床肿瘤学会（CSCO）儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南发布会”以线上直播的形式顺利召开。全国血液肿瘤及儿科领域的专家和学者齐聚线上，交流并分享研究成果，共同关注第一版儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南的发布。会议期间，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心高怡瑾教授对儿童及青少年间变大细胞淋巴瘤诊疗指南进行详细解读，医脉通整理如下。 间变大细胞淋巴瘤（ALCL）是成熟T/NK细胞淋巴瘤，约占儿童非霍奇金淋巴瘤的10-15%。 治疗前评估 ALCL临床特征
?全身症状常见～50%（发烧和体重减轻） ?结外病变常见（皮肤、软组织、骨、肺、胸膜和胃肠病变） ?骨髓（BM）受累～5%；CNS受累少见 ?特殊表现 ①噬血细胞综合征（HLH） ②外周血白血病细胞（表现为严重的呼吸衰竭） ALCL临床分期 目前根据国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统对ALCL患者进行分期：
?传统形态学仍是目前BM、CSF肿瘤残留的评价方法；更为敏感的分子生物学结果作为支持资料，加以记录。 ?MRI/CT是主要的评估手段；PET/CT结果作为支持资料，加以记录。 ?PET的阴性价值＞阳性价值 病理诊断 ?90%可检测到累及ALK（间变淋巴瘤激酶）的易位基因 ?t(2;5)(p23;q35)占85%，致形成NPM/ALK融合蛋白；其余15%病例为累及A LK的其他异位 ?罕见病例可涉及DUSP22、P63等其他基因重排 治疗
?NHL-BFM90方案 NHL-BFM90方案的5年无事件生存率约为76%。用药累积数据如下图： ?ALCL99方案 多中心随机研究数据如下（试验共涉及12个国家的10个国家组或合作组）： 图患者分组
间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。 ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。 一、ALK融合突变的检测 图1：非小细胞肺癌中ALK的重排形式 据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。
表1：ALK基因检测的方法 需要注意，临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR，三种方法FISH 的灵敏度最低。因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候，一定要换一个检测方法去验证，也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。
C D30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展
CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展 关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30 CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。 1.形态学特征及分类： ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。 1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。 1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。
1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。 2.遗传学特征： 1994年Morris等[4]首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。约60％的 CD30+ALCL患者有涉及ALK的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。ALK阳性ALCL预后相对较ALK阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。 2.1 NPM(Nucleophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。Okuda等[5]发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-ALK蛋白的活化。 2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶[6]。ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化