附件5-4
儿童ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规范
（2019年版）
一、概述
间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是T细胞来源的恶性淋巴瘤，肿瘤细胞具有丰富的、多形性的胞浆和马蹄形的细胞核，表达CD30抗原。本病很大一部分患者与t（2;5）（p23，q35）相关，易位导致的ALK 基因异常表达与肿瘤的发生、生物学特性以及患者的预后有明确的相关性。因此2008年的WHO分类，进一步根据是否存在ALK基因的异常表达，将ALCL分为两个不同的疾病：ALK+ ALCL和ALK–ALCL。
ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，儿童淋巴瘤的10%～15%，并以男性占多数（男：女=1.5：1）。在儿童和青
少年患者中超过90%的患者为ALK+ALCL，而成人患者中仅40%～50%为ALK+ALCL。
二、适用范围
经病理、免疫组化、基因检测确诊为ALK阳性系统性间变性大细胞淋巴瘤的患者。不包括ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤和皮肤型间变性大细胞淋巴瘤。
三、诊断
（一）临床表现
常有发热等B组症状，侵犯淋巴结，极易发生淋巴结外侵犯，使临床表现多种多样。
1.一般症状：患者经常伴随B组症状，特别是高热。大部分患者（70%）在确诊时已达Ⅲ～Ⅳ期。
2.淋巴结侵犯：巴结肿大约在90%的患者中出现，外周淋巴结最常受累，其次是腹膜后淋巴结和纵隔肿物，淋巴结播散的方式既可为连续的，也可不连续，侵犯的淋巴结可为无痛性肿大，也可伴有红肿热痛。
3.结外侵犯：ALK+ALCL患者较其他亚型的NHL患者更多（60％患者）更早地出现包括皮肤、骨、软组织、肺在内的结外侵犯。结外侵犯的临床表现多种多样。
（1）软组织和皮肤：是最常出现的结外受累部位，可为多个或单个瘤灶，表现为皮下结节、大的溃疡、多发或弥漫的丘疹样红黄色皮损等。
（2）骨：骨侵犯也很常见，从小的溶骨性损害到骨瘤样的大瘤灶均可见。
（3）肺：肺部病变可为结节样或浸润样，其中约20%的患者伴有恶性渗出。
（4）骨髓：骨髓侵犯的患者不足15%，骨髓活检比骨髓穿刺阳性率更高。用PCR的方法检测NPM-ALK可以在50%患者的骨髓中检测到肿瘤的微小播散。
（5）中枢神经系统：患者在诊断时很少出现中枢神经系统（CNS）侵犯，多见于晚期患者。CNS疾病可以表现为脑膜
侵犯（通过在脑脊液中找到ALCL细胞确诊）和（或）出现颅内肿物。
（6）其它部位：睾丸受累在ALCL极为罕见，胰腺，肾脏，肝脏，肠道的侵犯也较少见。
4.高细胞因子血症：本病比其他类型的淋巴瘤更易出现高细胞因子血症（hypercytokinemia），甚至引发炎性因子风暴和噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）。
（二）实验室检查
1.病理
（1）病理特点和分型：本病为肿瘤细胞强表达CD30，在窦内生长的大细胞肿瘤。这些肿瘤细胞大且具有多形性，通常有丰富的胞浆，有偏心的、马蹄型或肾型细胞核，核旁经常可见嗜酸性区域，这些肿瘤细胞被称为标志性细胞（hallmark cells），出现于所有ALCL的形态学亚型中。尽管典型的标志性细胞为大细胞，但也可见到形态相似的小细胞。ALK+ALCL具有广泛的形态谱，各亚型均伴有程度不同的炎性背景。2008年WHO分类中描述了五个主要的形态学亚型：
①普通型（common pattern）：约占60%。由前述具有标志性细胞特点的多形性大肿瘤细胞为主组成。当淋巴结结构没有完全破坏时，肿瘤特征性地在窦内生长，也可侵犯付皮质区。类似癌样的粘附样生长方式很像转移瘤。
②淋巴组织细胞型（lymphohistiocytic pattern，LH）-ALCL：约占10%。其特点是肿瘤细胞经常比普通型的小，丛
集于血管周围。肿瘤细胞中混有大量反应性的组织细胞，特点为有细颗粒的嗜酸性胞浆，和小、圆、形态一致的细胞核。伴有数量不等的浆细胞。组织细胞可以遮盖肿瘤细胞，还可见到组织细胞吞噬红细胞的现象，故易误诊为反应性组织细胞病。诊断的关键是免疫组化染色使用CD30和ALK抗体，可以凸显散在于组织细胞中的、易集中于血管周围的肿瘤细胞。
③小细胞型（small cell pattern，SC）-ALCL：约占5%～10%。小到中等大小的肿瘤细胞占绝大多数，有不规则的细胞核和丰富的胞浆。标志性肿瘤细胞散在其中很难检测到。但血管周围分布的标志性细胞有助于诊断。小的肿瘤细胞CD30染色可仅为弱阳性，ALK染色常仅限于肿瘤细胞的细胞核阳性。这组病人易与外周T细胞淋巴瘤（非特指）混淆。
④霍奇金样型（Hodgkin-like pattern，HL）-ALCL：约占3%。其形态特点很象结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤。CD15的表达非常罕见，但有PAX5异常表达时对HL-ALCL的诊断是个挑战。
⑤混合型（composite pattern）：约占15%。在单一淋巴结中可见到不只一种形态类型。
注：能够识别变异的病理亚型非常重要，否则有误诊的可能。复发患者的形态学特征也可以与原发时不同。
（2）免疫表型:肿瘤细胞的细胞膜和高尔基体区域CD30染色阳性，大的肿瘤细胞染色最强，小的细胞可为弱阳
性。肿瘤细胞表达一个或多个T细胞抗原，还有部分患者由于丢失了T细胞抗原而成为“裸细胞（null cell）”表型，但在基因水平可以找到其来源于T细胞系的依据。由于T细胞表型与裸细胞表型相比临床特征无明显差别，故将两者视为同一疾病。CD3在超过75%的病例中为阴性，CD2，CD5，CD4在70%的患者中为阳性，CD8常为阴性，2/3患者CD43阳性。肿瘤细胞不同程度地表达CD45和CD45RO，并强烈表达CD25。大部分ALK+ALCL患者表达上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）和细胞毒颗粒相关蛋白（TIA-1）,颗粒酶B（granzyme B），穿孔素（perforin）。EBV编码核糖核酸（EBV encoded RNA，EBER）和潜伏膜蛋白1（latent membrane protein1，LMP1）阴性。
多数有t（2；5）/NPM-ALK易位的患者，ALK的免疫组化染色特征性地出现在胞浆、细胞核和核仁中。这是由于NPM 不停地穿梭于核仁与胞浆之间，作为载体将新合成的蛋白质运转至核仁。NPM带有寡聚功能的结构域，正常情况下会发生自身的寡聚，也可以与NPM-ALK形成异聚体，从而导致NPM-ALK蛋白在核内的聚集。ALK还可以与其它伙伴基因易位，目前报道的包括染色体1，2，3，9，17，19，22，均可导致ALK的异常表达，ALK免疫组化染色可分布在胞浆、胞核或包膜等不同区域。较为常见的有t（1；2）（q25；p23)，表达TPM3-ALK蛋白，ALK染色局限在肿瘤细胞的胞浆，并且
细胞膜的染色更强。较为罕见的t（2；17）（p23；p23），表达CLTCL-ALK蛋白，由于融合蛋白中的网格蛋白重链蛋白参与了囊泡表面网格蛋白衣的构建，显示出独特的颗粒状胞浆染色模式。位于Xq11-12的MSN基因被证实为一个新的ALK
融合基因，特点是ALK染色局限于细胞膜。而其它的易位，ALK染色在胞浆，包括由t（2;3）（p23;q11），inv（2）（p23q35），t（2;19）（p23;p13），t（2;17）（p23;q25），t（2;22）（p23;q11_2）and t（2;9）（p23;q33）导致的TFG-ALK，ATIC-ALK，TPM4-ALK，ALO17-ALK，MYH9-ALK，TRAF1-ALK。（见附表1）
2.血常规
ALCL患者白细胞增高、血小板增高、CRP增高均较为常见。部分患者，特别是病理为小细胞亚型的患者，侵袭性强，可侵犯骨髓和外周血，出现白血病的表现。
3.骨髓常规
ALCL骨髓侵犯的患者不足15%，通过骨髓活检和进行免疫组化染色，可获得比骨髓穿刺更高的阳性率。少数小细胞亚型的患者侵犯骨髓达到白血病阶段，可进行流式细胞术检查。还有少数患者可在骨髓中见到噬血现象。
4.流式细胞检查
有研究者对19名ALK+ALCL的肿瘤组织进行流式细胞分析，特点为：肿瘤细胞常较大，CD45bright，在CD45/SSC 点图中，有许多细胞甚至多数细胞落入单核细胞的区域。所
有患者CD30和CD45阳性。T细胞抗原表达的阳性率分别为：CD2，67%；CD7，60%；CD3，45%；CD4，33%；CD5，14%；CD8，14%。因此，流式细胞术可以用于本病的免疫核型检测，但需要注意肿瘤细胞有可能落到淋巴细胞门以外，以免漏诊。此外，有的病例还表达CD13，CD56等，因此需要注意与其它类型的白血病相鉴别。
5.影像学检查
患者进行治疗前需进行全身影像学检查以明确受累部位，完成分期。颈部、胸部、腹部、盆腔CT作为分期的依据应常规检查。对有骨受累表现的患者（如骨痛，肿胀等）可做骨扫描检查。如患者有CNS受累的症状或表现，应进行头颅MRI 或CT扫描。近年来，PET/CT已逐渐成为本病分期和再评估的重要工具。
6.微小播散和微小残留病检测
有报道，ALK+ALCL患者治疗前骨髓及外周血中微小肿瘤播散（MDD）和治疗后仍有微小肿瘤播散（MRD），均与不良预后明显相关。由于儿童90%的患者均为NPM-ALK基因融合所致，只有少部分患者是ALK基因与其它伙伴基因异位融合所致，故通常采取RT-PCR的方法检测患者骨髓和（或）外周血中NPM-ALK融合基因的表达，来检测和监测患者的MDD和MRD。但在决定使用此方法前，需先观察患者病理ALK的染色分布，如果ALK的阳性染色不是核浆分布，提示ALK的伙伴基因不是NPM，那么监测NPM-ALK融合基因就失去了意义。需先采
CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展 关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30 CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL 及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。 1.形态学特征及分类： ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。 1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。 1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。 1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。 2.遗传学特征： 1994年Morris等[4]首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。约60％的CD30+ALCL患者有涉及ALK 的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。ALK阳性ALCL预后相对较ALK 阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。 2.1 NPM(Nucleophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。Okuda等[5]发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-ALK蛋白的活化。 2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶[6]。ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化区。NPM-ALK蛋白中与NPM融合的仅是ALK分子的胞浆部分。ALK的细胞外区与白细胞酪氨酸激酶（LTK）的细胞外部分非常类似，故被归入胰岛素受体亚家族。ALK是一个在进化上保守的酪氨酸激酶，经Northern 杂交检测到其在鼠的大脑和脊髓中表达，并经免疫杂交发现在新生鼠的大脑中高表达，而成
附件5-4 儿童ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规范 （2019年版） 一、概述 间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是T细胞来源的恶性淋巴瘤，肿瘤细胞具有丰富的、多形性的胞浆和马蹄形的细胞核，表达CD30抗原。本病很大一部分患者与t（2;5）（p23，q35）相关，易位导致的ALK 基因异常表达与肿瘤的发生、生物学特性以及患者的预后有明确的相关性。因此2008年的WHO分类，进一步根据是否存在ALK基因的异常表达，将ALCL分为两个不同的疾病：ALK+ ALCL和ALK–ALCL。 ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，儿童淋巴瘤的10%～15%，并以男性占多数（男：女=1.5：1）。在儿童和青 少年患者中超过90%的患者为ALK+ALCL，而成人患者中仅40%～50%为ALK+ALCL。 二、适用范围 经病理、免疫组化、基因检测确诊为ALK阳性系统性间变性大细胞淋巴瘤的患者。不包括ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤和皮肤型间变性大细胞淋巴瘤。 三、诊断 （一）临床表现
常有发热等B组症状，侵犯淋巴结，极易发生淋巴结外侵犯，使临床表现多种多样。 1.一般症状：患者经常伴随B组症状，特别是高热。大部分患者（70%）在确诊时已达Ⅲ～Ⅳ期。 2.淋巴结侵犯：巴结肿大约在90%的患者中出现，外周淋巴结最常受累，其次是腹膜后淋巴结和纵隔肿物，淋巴结播散的方式既可为连续的，也可不连续，侵犯的淋巴结可为无痛性肿大，也可伴有红肿热痛。 3.结外侵犯：ALK+ALCL患者较其他亚型的NHL患者更多（60％患者）更早地出现包括皮肤、骨、软组织、肺在内的结外侵犯。结外侵犯的临床表现多种多样。 （1）软组织和皮肤：是最常出现的结外受累部位，可为多个或单个瘤灶，表现为皮下结节、大的溃疡、多发或弥漫的丘疹样红黄色皮损等。 （2）骨：骨侵犯也很常见，从小的溶骨性损害到骨瘤样的大瘤灶均可见。 （3）肺：肺部病变可为结节样或浸润样，其中约20%的患者伴有恶性渗出。 （4）骨髓：骨髓侵犯的患者不足15%，骨髓活检比骨髓穿刺阳性率更高。用PCR的方法检测NPM-ALK可以在50%患者的骨髓中检测到肿瘤的微小播散。 （5）中枢神经系统：患者在诊断时很少出现中枢神经系统（CNS）侵犯，多见于晚期患者。CNS疾病可以表现为脑膜
间变性大细胞淋巴瘤并文献复习 发表时间：2013-08-12T08:42:11.433Z 来源：《中外健康文摘》2013年第19期供稿作者：黄伟健[导读] ALCL具有独特的临床病理表现和免疫表型，组织病理形态与免疫表型相结合有助于提高诊断准确性、帮助鉴别诊断和预后的判断。 黄伟健（广西玉林市红十字会医院病理科广西玉林 537000）【摘要】目的探讨间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的临床特征、病理组织学、免疫表型和预后的特点。方法对7例ALCL患者的临床特征、组织学特点、免疫表型进行分析并复习文献。结果 7例ALCL中6例为系统性ALCL，1例为原发皮肤性ALCL（C-ALCL）。ALK+ALCL患者的发病年龄较ALK-ALCL年轻，CD30、ALK共同阳性时EMA的阳性表达率增高。结论 ALCL具有独特的临床病理表现和免疫表型，组织病理形态与免疫表型相结合有助于提高诊断准确性、帮助鉴别诊断和预后的判断。【关键词】间变性大细胞淋巴瘤免疫表型诊断鉴别诊断间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma，ALCL）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤。被认为是一类包括T细胞和裸细胞型的非霍奇金淋巴瘤[1]。现收集我院2010年7月～2012年12月ALCL7例，报道如下。 1. 资料与方法 1.1临床资料本组病例共7例，男3例，女4例，年龄2岁～55岁，平均年龄26.4岁。首发症状为浅表淋巴结肿大5例，其中1例伴有腹腔中部肿物。淋巴结直径约1.5cm～6cm，质硬、活动差，多相互融合，无压痛；皮肤肿物1例，皮肤表面隆起肿物约5×3 cm，周围围绕多个直径1～2cm的小肿物；胃肿物伴腹腔肿物（通过胃镜活检取材）1例。伴随贫血症状者4例，伴随发热者3例。 1.2 方法肿瘤标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、HE常规染色、光镜观察。免疫组化染色采用MaxVision法。第一抗体CD30、ALK、EMA、TIA-1、Pax-5、Galcetin-3、CD3、CD20、CD79、CD43及试剂盒均购自福州迈新公司。 CD30、EMA表达于肿瘤细胞的胞膜和/或胞浆为阳性，ALK、Galcetin-3表达于胞浆和/或胞核为阳性，CD3、CD20、CD79、CD43表达于胞膜为阳性，Pax-5表达于胞核为阳性，TIA-1表达于胞浆为阳性。 2. 结果 2.1 眼观送检淋巴结组织5例，淋巴结直径1.5～ 3.5cm，质硬、包膜不完整，多呈融合状，切面实性、灰白、质地细腻、鱼肉样；皮肤肿物1例为带皮肤组织，大小约1.5×1×1cm，切面灰白、幼嫩有光泽、鱼肉样；胃镜活检组织1例，直径约0.1 cm的细小组织4小点。 2.2 镜检 5例淋巴结组织均见正常淋巴结结构大部分或全部受破坏，瘤细胞沿着淋巴结副皮质区、淋巴窦内扩散，淋巴结被膜下窦消失。其中3例为普通型ALCL，瘤细胞较大，成片或弥漫分布，间变性、异型性明显，核仁明显，出现细胞核大而不规则，呈肾形、马蹄形、花环状的大淋巴样特征性细胞。少部分呈多核、瘤巨细胞甚至R-S样巨细胞；另外2例分别为小细胞型ALCL、淋巴组织细胞型ALCL，小细胞型可见小至中等大小的瘤细胞混合、弥漫浸润，核多呈不规则形，细胞常环绕血管周围。淋巴组织细胞型是在大量组织细胞及数量不等的小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞背景中夹杂少量特征性肿瘤细胞。1例皮肤肿物活检组织镜下见中等偏大异型淋巴样细胞弥漫浸润真皮及皮下组织，可见特征性肿瘤细胞，未见嗜表皮现象。1例胃镜活检组织镜下见瘤细胞较大，间变性、异型性明显，弥漫分布，浸润胃黏膜层、黏膜下层。 2.3 免疫表型 7例ALCL均表达CD30、Galcetin-3，4例（57.%）ALK阳性，5例（71.4%）CD43阳性，3例（42.9%）CD3、TIA-1阳性，2例（28.6%）EMA阳性，CD20、CD79a、Pax-5均阴性。 3. 讨论 间变性大细胞淋巴瘤占到非霍奇金淋巴瘤的7.71%左右[2]。在2008年WHO分类中分为ALK+系统性ALCL（ALK+ALCL）、ALK-系统性ALCL（ALK-ALCL）及原发皮肤性ALCL（C-ALCL）三型[3]。在本组7例ALCL中6例为系统型ALCL（另一例为C-ALCL），其中4例为ALK+ALCL，平均年龄23.5岁，2例为ALK-ALCL，平均年龄32.5岁，提示ALK+ALCL患者发病年龄较ALK-ALCL年轻，多发生于30岁以下。与国内相关文献报道相似[4][5]。7例ALCL中CD30、ALK共同阳性表达的4例，其中2例（50%）EMA阳性表达，2例EMA（—）；CD30（+）、ALK（—）的有3例，且EMA全部阴性。有文献报道当CD30和ALK共同阳性表达时，EMA的阳性表达率非常高，甚至达到100%，而当CD30（+）、ALK（—）时，EMA的阳性率仅为14.3%[6]。另外C-ALCL一般很少表达EMA，如Savage等报道的22例C-ALCL 阳性率只有20%[7]。 目前ALCL的诊断须结合形态学、组织病理学、免疫组化甚至细胞和遗传学技术等多方面的指标方能确诊。组织病理学是病理诊断的基础，大部分病例都具有较多的特征性肿瘤细胞，一些少见亚型如小细胞型、淋巴组织细胞型只要仔细寻找一般都会找到少量特征性肿瘤细胞。对一些疑似病例增加免疫组化检查是必要的，明显有助于ALCL的诊断与鉴别诊断，顾安康等[8]的研究表明，结合CD30的表达，诊断准确性可提高到85%左右，而仅依靠组织病理学其诊断准确性只有40%。虽然在免疫表型上须具备CD30（+）和T细胞/裸细胞标记，但CD30并不是ALCL的特异性抗体。因为CD30还可以见于霍奇金淋巴瘤（CHL）、一些T、B细胞淋巴瘤等肿瘤中。ALK除在个别间变型弥漫大B细胞淋巴瘤表达外，尚未发现其他肿瘤中有ALK表达[9][10]，因此ALK是ALCL特异性最强的标记物。 有时ALCL与CHL、T细胞淋巴瘤难鉴别，尤其是小细胞型ALK-ALCL与CD30+的PTCL-NOS（外周T细胞淋巴瘤，非特指性）更难鉴别，两者都不表达B细胞标记物和ALK。有文献报道[11] Clusterin蛋白在ALK+ALCL、ALK-ALCL、PTCL-NOS、CHL中的阳性率分别为94%、71%、7%、3%，表明Clusterin蛋白在ALK-ALCL中有较高的阳性表达率，有助于与PTCL-NOS、CHL的鉴别。 C-ALCL与系统性ALCL相比预后较好，其10年生存率（OS）约90%[3]，ALK+ALCL的预后又明显好于ALK-ALCL，前者5年生存率（OS）大约85.1%～87.5%，后者大约35.2%～46.9%[12][13]。由于三者预后明显不同，严格区分三者对指导临床治疗与预后判断具有积极意义。 参考文献 [1]Stein H, Foss H D, Durkop H, et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a reviem of its histopathologic, genetic, and clinical features[J].Blood, 2000,96(12):3681-95.
2020 CSCO儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南解读| 间变大细胞淋巴瘤 2020年6月21日，“2020中国临床肿瘤学会（CSCO）儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南发布会”以线上直播的形式顺利召开。全国血液肿瘤及儿科领域的专家和学者齐聚线上，交流并分享研究成果，共同关注第一版儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南的发布。会议期间，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心高怡瑾教授对儿童及青少年间变大细胞淋巴瘤诊疗指南进行详细解读，医脉通整理如下。 间变大细胞淋巴瘤（ALCL）是成熟T/NK细胞淋巴瘤，约占儿童非霍奇金淋巴瘤的10-15%。 治疗前评估 ALCL临床特征
?全身症状常见～50%（发烧和体重减轻） ?结外病变常见（皮肤、软组织、骨、肺、胸膜和胃肠病变） ?骨髓（BM）受累～5%；CNS受累少见 ?特殊表现 ①噬血细胞综合征（HLH） ②外周血白血病细胞（表现为严重的呼吸衰竭） ALCL临床分期 目前根据国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统对ALCL患者进行分期：
?传统形态学仍是目前BM、CSF肿瘤残留的评价方法；更为敏感的分子生物学结果作为支持资料，加以记录。 ?MRI/CT是主要的评估手段；PET/CT结果作为支持资料，加以记录。 ?PET的阴性价值＞阳性价值 病理诊断 ?90%可检测到累及ALK（间变淋巴瘤激酶）的易位基因 ?t(2;5)(p23;q35)占85%，致形成NPM/ALK融合蛋白；其余15%病例为累及A LK的其他异位 ?罕见病例可涉及DUSP22、P63等其他基因重排 治疗
?NHL-BFM90方案 NHL-BFM90方案的5年无事件生存率约为76%。用药累积数据如下图： ?ALCL99方案 多中心随机研究数据如下（试验共涉及12个国家的10个国家组或合作组）： 图患者分组
C D30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展
CD30+间变性大细胞淋巴瘤研究进展 关键词：淋巴瘤; 间变大细胞; CD30 CD30+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一个特殊类型，其特征为淋巴结副皮质区和窦状隙内有表达CD30的间变性大淋巴细胞浸润，临床进展较迅速，常伴有B症状和结外病变，尤其多见皮肤和骨的累及。ALCL的免疫表型主要为T细胞型，部分为裸细胞型，少数具有B细胞表型的间变大细胞淋巴瘤在REAL及新的WHO分型中已划入弥漫性大B细胞淋巴瘤。还有部分ALCL在形态学和免疫表型上与霍奇金病有重叠。自1985年Stein等首次提出以来，ALCL在形态学、遗传学、临床特征及治疗等方面均得以较为深入的研究，现将有关进展作一总结。 1.形态学特征及分类： ALCL病理表现主要是淋巴结副皮质区浸润和窦状隙内播散。由于肿瘤细胞形态变化较大并伴有反应性细胞，ALCL在形态学上主要分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、大细胞型、类霍奇金病型及一些少见类型，其中前三种较为常见。 1.1普通型[1]：可见成片的大淋巴细胞，胞核呈马蹄形，染色质较少，可见多个核仁。这类细胞在所有ALCL亚型中均可见到，为ALCL的特征性细胞。 1.2小细胞型[2]：具有大小不等的细胞，其中小、中细胞胞核不规则，而大细胞常分布于小血管的周围。该型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大细胞）并可以转化为普通型。
1.3淋巴组织细胞型[3]：间变性肿瘤细胞被大量的组织细胞所掩盖，但可通过CD30免疫标记区分。组织细胞为反应性细胞，增殖活性低，Ki-67和CD30标记均阴性。由于肿瘤细胞较普通型小，在Kiel分型中被错划为周围T细胞淋巴瘤。 2.遗传学特征： 1994年Morris等[4]首次发现ALCL最常见的染色体异常为t(2;5)(p23;q35)，2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因融合。约60％的 CD30+ALCL患者有涉及ALK的基因重排，在儿童及年轻人中ALK阳性的比例更高。ALK阳性ALCL预后相对较ALK阴性者好可能与前者发病年龄较轻有部分关联。 2.1 NPM(Nucleophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一个金属结合位点、两个氨基酸丛集区、两个核定位信号（NLS）组成。NPM蛋白是一个38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞浆和核仁，将新合成的蛋白运送到核仁内，其发挥功能依赖于N端的寡聚结构域和C端的核定位信号。NPM蛋白在有丝分裂中被高度磷酸化，参与前核糖体颗粒装配的晚期阶段。Okuda等[5]发现在有丝分裂中由CDK2/cyclin E介导的磷酸化作用启动中心体的复制时，NPM充当了CDK2/cyclin E的作用靶点。在淋巴瘤细胞中，普遍存在的NPM启动子能够使NPM-ALK融合基因处于高表达状态，并且由NPM片断介导的寡聚作用导致NPM-ALK蛋白的活化。 2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK基因位于2号染色体p23，编码了一个含1620个氨基酸的受体型酪氨酸激酶[6]。ALK分子具有穿膜RTK的典型结构，包括一个较大的细胞外片断、亲脂性穿膜区以及胞浆内的酪氨酸激酶活化
间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ， ALCL) 亦称 ki-1 淋巴瘤，细胞形态待殊，类似 R-S 细胞，有时可与霍奇金淋巴瘤和恶性组织细胞病混淆。细胞呈 CD30 + ，亦即 Ki-1(+), 常有 t (2 ； 5) 染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为 T 细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞淋巴瘤。 间变性大细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤，即是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，由德国病理学家Stein等于1985年应用Ki-1（CD30）抗体识别，常呈间变性特征，被命名为间变性大细胞淋巴瘤。REAL分类将B细胞表型者归为弥漫性大B 细胞性淋巴瘤。目前，ALCL只包括T表型和Null（非T非B）表型。约60%-85%左右ALCL病例表达间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）融合蛋白，这是由于2号染色体上的ALK基因位点的畸变所致。最常见的是t（2；5）（p23；q35）而形成融合基因NPM-ALK，它是由位于5号染色体上的核仁磷酸蛋白B23（NPM）基因与位于2号染色体的ALK基因相融合形成，表达融合蛋白为NPM-ALK蛋白；最近尚有更多的ALK基因与其他基因通过染色体转位或者是染色体的倒转而形成的融合基因被发现，如t（1；2）（q25；p23）所形成的TPM3-ALK基因，t（2；3）（p23；q21）产生的TFG-ALKs基因，TFG-ALKL基因和TFG-ALKxL基因，inv（2）（p23；q35）所形成的ATIC-ALK基因，t（2；17）（p23；q23）形成的CLTCL-ALK基因及t（X；2）（q11；p23）形成的MSN-ALK基因。 临床特征 在临床上ALCL被分为原发性（系统性和皮肤）及继发性（由其他淋巴瘤转化而来）两种，约占全部NHL的2%-7%。由于越来越多研究表明原发性系统性ALCL中ALK阳性和ALK阴性病例其表现有明显差异，因此将ALK阳性和ALK阴性的原发性系统性ALCL分别介绍。 1．ALK阳性原发性系统性ALCL ALK阳性的原发性系统性ALCL主要发生在30岁之前的病人。Falini 等的研究还表明其性别差异很明显，男女比率为6：1，并且主要发生在20－30年龄段。ALCL通常表现为外周和腹部淋巴结的肿大。约有2/3的病人有发热或者是I II/Ⅳ期。在约60%的病例有结外的累及，约40%有两个或两个以上结外被累及。而皮肤（21％）、骨（17％）和软组织（7％）是最常