替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移的Ⅱ期床临研究
2009-04-21
目标：替莫唑胺是一种耐受性好的口服烷基化治疗肿瘤药物，通过对没有接受直接放疗的黑色素瘤（MM）脑转移患者的Ⅱ期床临研究来对替莫唑胺的安全性和有效性进行评价。
临床资料和方法：符合条件的病人是被确诊黑色素瘤脑转移且前期没有接受过放射线治疗。前期没接受过治疗的病人服用替莫唑胺200mg/m2/d×5天；前期接受过治疗的病人服用替莫唑胺150mg/m2/d×5天，每28天一个周期。治疗时间一年或到缓解或不能接受毒性为止。
结果：151名恶性黑色素瘤脑转移患者人选，117人前期没有接受过系统化疗，34人前期接受过化疗。在先前没治疗过的病例中，25％的患者有超过4个以上的脑病灶，8例有效（一例完全7例部分），有效率7％，34例病情稳定，控制率29％。中位生存期3.5个月。在前期治疗过的病例中，21％的患者有超过4个以上的脑病灶，一例部分有效，六例病情稳定，控制率18％。中位生存期2.2个月。用药期间耐受性良好，4例（3％）由于不良反应严重停止治疗。不良反应包括血小板减少（3％），嗜中性白血球减少（2％），白血球减少（1％），头痛（9％）和呕吐（8％）。
结论：替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移证明有效且耐受性良好，应进一步评价替莫唑胺联合治疗效果。
前言
转移性恶性黑色素瘤预诊性差，缺乏有效治疗手段。病者患病后在第四阶段的中位生存期仅6到9个月，五年生存率仅10％-20％。一旦肿瘤转移到脑部，只能采取保守治疗。外科手术和放疗虽然能起到一定疗效，但经常会引起其他病变。放疗是目前治疗多种脑转移瘤的常用手段，可以起到缓解作用但并不能使病灶消失。化学药物治疗也被应用到脑转移瘤的治疗，但疗效欠佳且中位生存期短。
常用的化学药物与生物药物由于不能有效的突破血脑屏障而使治疗脑转移瘤的疗效降低。替莫唑胺是一种新型的口服烷基化药物，可透过血脑屏障，对治疗复发的脑胶质瘤和转移性黑色素瘤效果显著。美国癌症联合会曾将替莫唑胺与另一个药物氮烯唑胺（DTIC）做对比治疗四期恶性黑色素瘤，服用替莫唑胺可有效的提高生命质量。但是这次并没有评价替莫唑胺透过血脑屏障的效果。替莫唑胺治疗从肺癌和其他癌转移到脑癌效果显著，在治疗恶性黑色素瘤过程中替莫唑胺比基于DTTC治疗的效果要好，接下来的19个月复发可能性也比DTTC 低。而且替莫唑胺耐受性好，服用方便，不需要控制饮食，提高了病人的生活质量。
为了进一步研究替莫唑胺的安全性和有效性，美国和欧洲进行了大范围世界性的研究。
临床资料和方法
临床病例
经Gd-MRI确诊为恶性黑色素瘤脑转移病例，并没有接受放疗减轻病症。符合条件的病例：年龄≥18周岁，WHO performance status 评分0～1级，生命期望12周或更长，良好肝功能（血清胆红素<1.5×ULN，血清ALT和AST≤3×ULN），肾功能（血清肌氨酸酐<1.5×ULN）,血液值（ANC≥1500cells/μL，血色素≥10g/dL，血小板数≥100000cells/μL）。登记前至少7天类固醇稳定。病例允许经过前期治疗（药物或免疫疗法），并按照治疗方法分类。
经过放射线疗法，空隙放疗或立体放疗的病例，及四周内已经接受过替莫唑胺药物治疗，免疫疗法，生物疗法或其他药物疗法不在此次临床研究范围。所有急毒反应已经消失。脑膜炎癌变，呕吐或其他可能影响口服药物疗效的医学情况被排除。
研究方案和治疗
Ⅱ期临床病例被分为两组，前期没接受过治疗的病人服用替莫唑胺200mg/m2/d×5天；前期接受过治疗的病人服用替莫唑胺150mg/m2/d×5天，每28天一个周期。治疗时间一年或到疾病级数或不能接受毒性为止。止呕吐药根据医师判断是否需要服用。
初级终点为脑转移瘤响应和毒性，两组分开评价。二级终点为无进展生存时间和总生存时间。
毒性和疗效评价
毒性评价采用国家癌症研究所普通毒性评价标准。病例在每一个治疗周期的第一天监测毒性，包括神经检查，重大征兆，实验室评估（包括CBCs和血清检验）和验尿，另外CBC在每个治疗周期的22天进行。
Gd-MRI和CT检查来确定治疗脑转移瘤和颅外病变的疗效。对于有疗效的病例，放射检查4周后才可确定。
剂量更改
在血液学或非血液学不良反应前需要进行剂量更改。如果ANC小于1500Cells/μL(≥grade 2)或血小板数小于100000cells/μL（≥grade 1），停止服用替莫唑胺3周直至ANC≥1500cells/μL和血小板数≥100000cells/μL。一旦出现ANC最小值1000Cells/μL或血小板数小于50000cells/μL情况，减小25％服用剂量。服用剂量小于100mg/m2/d则停止临床试验。如果三周后患者ANC依
旧小于1500Cells/μL或血小板数小于100000cells/μL，则停止临床试验。如果患者出现非血液学2，3，4级毒性，停止服用直至级数小于2，再继续服用相同剂量或减少剂量。
统计学方法
临床研究中采用二阶设计法得到真实效果。统计人数、康复率和不良反应率，生存率采用Kaplan-Meier方法评估。
结果
病例
总共155名患者在1996年9月至1999年3月间接受试验。4例患者没有签署协议和接受药物治疗研究，不在统计结果之内。剩余151例进行了疗效和安全研究。结果见下表1。在117例没有接受过化疗的病例中，23例（20％）接受过前期免疫疗法。在34例接受过前期化疗的病例中，21例（62％）也接受过前期免疫疗法。中位时间从诊断出恶性黑色素瘤到发展成脑转移瘤为2年。两组中中位脑病灶数为3个。大约40％病例小于两个脑病灶数。
临床效果
脑转移瘤治疗效果见表2。在117例没接受过前期化疗的患者中，1例（1％）完全康复，7例（6％）部分康复，34例（29％）病情稳定。病情稳定中期为2周期（范围1～8周期）。因此在没接受过化疗的病例中，41例（36％）达到了临床效果。在34例接受过前期化疗的患者中，1例完全康复，6例（18％）病情稳定，病情稳定中期为1周期（范围1～3周期）。
每组的无进展生存时间Kaplan-Meier测定结果见图1。没接受过前期化疗的病例和接受过前期化疗的病例的中位无进展生存时间分别为1.2月（范围0～10.9月）和1.0个月（范围0～6.1月）。完全生存时间Kaplan-Meier测定结果见图2。没接受过前期化疗的病例和接受过前期化疗的病例的完全生存时间分别为3.5月（范围0～22.9月）和2.2个月（范围0～41.8月）。151例符合条件的病例中中位生存时间为3.2个月（范围0～41.8月）。
安全性评价
治疗当中经常出现的比较严重的不良反应情况总结见表3。在前期未接受过化疗病例中最频繁出现的不良反应为头痛（50％），恶心（39％）和呕吐（39％）；在前期接受过化疗病例中最频繁出现的不良反应为头痛（32％），恶心（32％），衰弱（29％）和疼痛（29％）。在151例治疗病例中，71例（47％）不良反应为3/4级，最常见的是头痛（9％）和呕吐（8％）。血液级数3/4很少见，包括4例（3％）血小板数减少和3例（2％）嗜中性白血球减少。
血液学最低点病例数及其分别中期恢复时间总结见表4。最低点的定义如下：血色素，10g/dL；ANC，1500cells/μL；血小板数，100000/μL；WBC数，3000 cells/μL。血色素最低点是最经常发生的血液不良反应，记48例（32％），另外血色素最低点需要最长的中位恢复时间（22天）。血小板，WBC，和微分嗜中性粒细胞最低点的发生率为15％～25％，中位恢复时间也较短（7～9天）。在研究过程中，8例（5％）服用剂量减少，7例（5％）推迟服用，主要原因是由于血液学毒性。
治疗停止的主要原因是病情无进展（占病例的74％），只有4例因为不良反应严重停止治疗。其中一例是由于腹痛达到3级，认为与临床用药有关；一例是血小板减少症状达到4级，认为与临床用药有关；一例是疼痛达到3级，一例是头痛和脑水肿达到3级，这两例认为与临床用药无关。在2例报道的死亡病例中，一例死于浓血症，一例死于脑出血，被认为可能与临床用药有关。
讨论
患有恶性黑色素瘤脑转移的患者治疗方法有限且预后性差。生存率依靠头部发病的范围和程度。全脑放疗是目前标准治疗各类脑转移瘤的方法，化学药物治疗效果有限且经常被用于当全脑放疗失败后的治疗方法。然而对于恶性黑色素瘤脑转移来说化学药物治疗并不十分有效。
替莫唑胺易透过血脑屏障，对治疗恶性黑色素瘤效果明显，近年来被用于治疗各类脑转移癌，但用于治疗恶性黑色素瘤脑转移的例子较为少见。Christodoulou等人研究了替莫唑胺对治疗28例重复发脑转移癌的安全性和有效性。24例病例中1例完全缓解（4％），4例（17％）病情稳定。然而只有两例是患有恶性黑色素瘤，一例病情稳定另一例部分缓解。据现有资料显示此次临床试验是最大的利用替莫唑胺治疗脑转移瘤的临床试验。
此次临床试验的目的是不接受前期放疗，利用单药治疗脑转移瘤，结果显示替莫唑胺有很好的疗效，对于前期没有经过化疗的病例临床疗效很好，7％达到了临床疗效，29％病情稳定。一例前期服用过DTIC药物的病例完全缓解，18％病情稳定。说明替莫唑胺治疗因恶性黑色素瘤脑转移导致中枢神经系统复发病人有疗效（包括其他化学药物治疗DTIC）。值得关注的是单一用药DTIC或替莫唑胺有效率为10％～15％，但都是非内脏部位。内脏部位小于10％，事实上，内脏转移的有效率为6％。
在此次临床试验中替莫唑胺的疗效体现在两方面：结合放疗或其他药物治疗脑转移瘤，阻止其他病变从而引起脑瘤的复发。近期Atkins等人报道采用替莫唑胺来代替cisplatin，长春碱，interleukin-2，和interferon alfa－2b等药物。47例病例中，有47％的有效率，重要的是，只有2例发展成单独中枢神经系统复发。
此外，结合替莫唑胺和放疗证明在治疗脑转移癌上是有希望的。31例病例患有恶性黑色素瘤脑转移服用替莫唑胺（75mg/m2/d六周，每十周重复）结合全脑放疗，3例（10％）得到有效缓解，包括一例部分缓解持续4.5个月，2例完全缓解分别持续2个月和7个月。Antonadou等人研究报道了结合替莫唑胺和放疗治疗肺癌和乳腺癌脑转移的安全性和有效性。患者单独进行放射治疗4周或结合口服替莫唑胺（75mg/m2/d）4周，然后持续服用替莫唑胺（200mg/m2/d 5天×28天，6周期）。结果显示结合替莫唑胺的治疗比单纯放疗的疗效明显增强（96％比67％，p=0.017）。结合替莫唑胺的完全缓解率为9例（38％），部分缓解率为14例（67％），二单独放疗的完全缓解率为7例（33％），部分缓解率为7例（33％）。此外服用替莫唑胺神经改善显著，结合放疗安全且耐受性良好。
两个临床研究都应用了持续服用替莫唑胺低剂量进度，比标准剂量进度更能有效改善中枢神经系统耐药性。正在进行的试验结合放疗或其他药物治疗来开发替莫唑胺服用剂量进度以得到替莫唑胺的最大有效性。例如Hwu等人在治疗恶性黑色素瘤脑转移过程中，结合替莫唑胺和酞咪哌啶酮及放疗证明耐受性良好，且有效率高。最近的一个Ⅱ期临床研究显示这种综合疗法有效，11例病例中2例完全缓解1例部分缓解。基于以上研究，Cytokine Working Group正在进行不经过放疗服用替莫唑胺加酞咪哌啶酮的研究来治疗恶性黑色素瘤脑转移。
总之，在这次大范围的Ⅱ期临床研究中，替莫唑胺在治疗恶性黑色素瘤脑转移和多重脑病变中表现出很好的耐受性和抗癌活性。服用剂量的减少和结合其他手段治疗脑转移瘤是有可能实现的。正在进行的研究包括改进替莫唑胺的服用量和如何阻止恶性黑色素瘤脑转移及复发。
参考文献略
替莫唑胺联合全脑放疗治疗肺癌脑转移的效果及生存分析 发表时间：2018-09-25T11:41:54.267Z 来源：《兰大学报（医学版）》2018年5期作者：王波[导读] 结论：替莫唑胺联合全脑放疗治疗肺癌脑转移能够显著提高患治疗的近期疗效，延长患者生存时间。 益阳康雅医院湖南省 413000 【摘要】目的：研究替莫唑胺联合全脑放疗治疗肺癌脑转移的效果。方法：对我院2012-2014年肺癌脑转移患者进行研究，根据是否口服替莫唑胺将患者分为药物组和对照组，药物组使用替莫唑胺并进行全脑放疗，而对照组仅使用全脑放疗治疗。记录两组患者的一般情况以及生存时间，通过MRI对两组患者的近期疗效进行比较。结果：药物组患者中部分缓解的患者显著高于对照组（P＜0.05），药物组患 者总体有效率也显著高于对照组（P＜0.05）。药物组患者生存时间显著长于对照组（P＜0.05）。结论：替莫唑胺联合全脑放疗治疗肺癌脑转移能够显著提高患治疗的近期疗效，延长患者生存时间。 【关键词】替莫唑胺；全脑放疗；肺癌；脑转移 脑转移是肺癌的常见并发症，也是影响肺癌患者生存率的重要原因。替莫唑胺是一种较为有效的抗肿瘤药物，其特点是可以穿透血脑屏障，到达肿瘤部位[1]。本研究通过研究替莫唑胺联合全脑放疗治疗肺癌脑转移的疗效，分析替莫唑胺对肺癌脑转移的治疗效果。 1.资料与方法 1.1 一般资料 对我院2012-2014年肺癌脑转移患者进行研究，纳入标准如下：1.经病理诊断确诊为原发性肺癌；2.增强CT或MRI检测颅内存在转移性肿瘤，且病灶可测量；3.Karnofsky评分60分以上，预计生存时间大于3个月；4.无放化疗禁忌证。所有患者均采用全脑放射治疗，根据是否口服替莫唑胺将患者分为药物组和对照组。共51位患者纳入研究，其中药物组30例，对照组21例，药物组患者中男20例，女10例，对照组患者中男13例，女8例。药物组患者年龄平均年龄为56.5±9.1岁，对照组患者平均年龄为53.6±11.5岁。药物组患者体重指数为22.4±4.5，对照组患者体重指数为23.1±4.4。药物组患者Karnofsky评分为83±12.3，对照组患者Karnofsky评分为79±10.6。药物组患者单发14例，多发16例，对照组患者单发9例，多发12例。两组患者的年龄、体重指数、性别分布和Karnofsky评分均无显著差异，可以进行统计学比较。 1.2 治疗方法 接受放疗患者的放疗剂量为每周5天，每天3 Gy，共治疗2周，总放疗剂量为30 Gy。药物组在放疗期间每天服用替莫唑胺75 mg/m2，放疗结束后停药4周，4周后继续服药21天，再次停药4周后服药21天，持续6个周期。对照组在治疗期间不使用化疗药物。 1.3 评价指标 所有患者每周复查血常规，放疗结束时进行颅内MRI检查，放疗结束后每2月复查MRI，根据美国肿瘤放疗损伤分级标准，对MRI结果进行动态评估，将结果分为完全缓解（肿瘤完全消失，4周以上无心法病灶）、部分缓解（肿瘤最大直径之和减少50%以上）、稳定（肿瘤缩小50%以下或增大25%以下）和进展（肿瘤增大大于25%）四类。有效率为完全缓解和部分缓解数量之和与总患者例数的比值百分比。记录两组患者生存时间。 1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0对采集的数据进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，用独立样本t检验进行比较，计数资料采用卡方检验进行比较。以P＜0.05表示两组之间存在统计学差异。 2.结果 2.1 近期疗效 根据治疗后定期MRI检查比较，分析两组患者近期疗效，结果如表1所示，药物组患者中部分缓解的患者比例显著高于对照组（P＜0.05），药物组患者总体有效率也显著高于对照组（P＜0.05）。 表1 药物组和对照组患者近期疗效的比较 2.2 生存时间 药物组患者中位生存时间为19个月，平均生存时间为18.23±4.83个月，对照组患者中位生存时间为14个月，平均生存时间为15.42±5.21个月，药物组患者生存时间显著长于对照组（P＜0.05）。 3.讨论 肺癌是容易发生转移的癌症，脑是肺癌转移最常见的器官，肺癌脑转移会造成严重的中枢神经系统病变，产生头痛、呕吐、视觉障碍等症状，严重影响患者的生存质量和生存时间，约30%-40%的肺癌患者存在脑转移，严重影响患者生存质量，肺癌脑转移患者在未经治疗的情况下平均生存时间为3-6个月[2]。肺癌的主要治疗方法有手术切除、放疗以及化疗，然而目前肺癌脑转移仍缺乏有效的治疗方法[3]。全脑放疗是治疗脑转移癌的标准方法，但单独使用全脑放疗对肺癌脑转移的治疗仍难以取得令人满意的效果。 由于血脑屏障的存在，很多化疗药物无法到达脑部转移的肿瘤周围，因此无法产生有效的治疗作用。替莫唑胺属于第二代口服烷化剂咪唑四嗪类衍生物，由于其分子量小、脂溶性高的特点，近年来得到广泛关注，它可以迅速穿透血脑屏障并在脑脊液内形成有效浓度，产生治疗效果[4]。
恶性黑色素瘤 一、 流行病学恶性黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤。该病起病隐袭、高度恶性、预后很差，临床上也比较少见，约占皮肤恶性肿瘤的1%左右。恶性黑色素瘤可见于任何年龄，较多见于中年和老年，女性稍多于男性。该病多发生于白色人种，尤其是有日晒史的人群，美国的年发病率约为10-15/10万，澳大利亚的昆士兰邦的年发病率高达16／10万，而我国的发病率较低，约为0.4-0.5/10万。但是近年来，不论国内或国外，恶性黑色素瘤的发病率均在不断上升。同样，死亡率也在不断增加，澳大利亚、新西兰的恶性黑色素瘤死亡率最高（5－6/10万），中国和日本较低（约0.2/10万）。 二、 临床表现 （一）发生部位 恶性黑色素瘤可发生于身体的任何部位，最常见于女性的四肢和男性的躯干，多发生于皮肤和邻近皮肤的粘膜，故而也常称皮肤恶性黑色素瘤。亦可见于眼球的色素膜、脑膜的脉络膜丛、以及消化道粘膜等皮肤以外的部位。皮肤黑色素瘤起源于与黑色素细胞有关的皮损，起初通常为棕色或蓝黑色小点，呈浸润性生长，生长迅速，质韧无毛，大小不等，迅速破溃，沿淋巴管可见细线状色素沉着，围绕原发灶可出现多发的隆起型卫星结节。 （二）皮肤恶性黑色素瘤分型： 1．表浅播散型黑色素瘤（SSM）：占所有皮肤恶性黑色素瘤的70%，早期为扁平状，至垂直生长期时皮损进一步增大，周边呈锯齿状。 2．结节型黑色素瘤（NM）：占所有皮肤恶性黑色素瘤的15-30%，侵袭性较强，颜色较深，多为蓝黑色，类似血泡或血管瘤，也有红色、灰色、紫色，甚至无色。 3．雀斑型黑色素瘤（LMM）：较少见，约占所有皮肤恶性黑色素瘤的4-10%，几乎均局限于头颈部，多为棕黄色皮损，周边纤细迂曲，呈锯齿状，较少出现转移。 4．肢端雀斑型黑色素瘤（ALM）：仅占所有皮肤恶性黑色素瘤的2-8%，病变特征性出现于手掌、足底或甲床下，呈棕黄色或褐色，可突然出现颜色改变。多发生于老年人，发病较快，侵袭性强，容易出现转移。除了皮肤以外，约有10%的恶性黑色素瘤发生于皮肤以外的部位，其中常见的部位包括眼球的色素膜、脑膜的脉络膜丛、以及消化道粘膜等。其中色素膜黑色素瘤是眼内最常见的恶性肿瘤，根据发生的部位可以分为虹膜、睫状体和脉络膜黑色素瘤，一般生长缓慢、恶性程度较低、预后优于皮肤黑色素瘤。消化道粘膜黑色素瘤发生率不高，主要发生于肛门区，临床无特异性症状，淋巴结常受累，预后较差，还可发生于口腔粘膜或食管粘膜。淋巴结是恶性黑色素瘤最常见的转移部位，主要表现为区域淋巴结转移，远处转移常见的部位包括皮肤及软组织、肺、肝脏等。 三、诊断与鉴别诊断 皮肤黑色素瘤可发生于皮肤的任何部位，多见于白皙或光亮的皮肤，尤其有日光暴露史的人群。与含色素的皮损密切相关，当皮损出现以下变化时，常提示早期皮肤恶性黑色素瘤的可能：①颜色改变，尤其以蓝黑色、灰色、棕色和杂色最为重要；②表面不规则隆起、粗糙、脱屑和渗液等；③周边参差不齐，呈锯齿状；④皮损迅速增大、持续瘙痒、结痂或出现卫星
黑色素瘤在生活中是随时有可能发生的疾病，黑色素瘤容易恶变，而后演变为了恶性黑色素瘤。黑色素瘤恶性程度高，发展快，临床上很多患者就诊时已是晚期，此时很容易出现其他部位的扩散转移，有的患者甚至会出现全身转移，引起一系列的并发症，同时也使治疗变得非常棘手，预后较差，那黑色素瘤晚期扩散到全身还有必要治疗吗? 黑色素瘤晚期扩散到全身治疗起来会变得非常棘手，但是这并不代表不能治疗，患者通过合理有效的治疗，还是能够达到控制病情发展，缓解不适症状，改善生活质量，延长生存时间的目的。黑色素瘤扩散到全身，手术和放疗作为局部治疗已经失去治疗的意义，化疗和中医作为全身性治疗成了众多患者的选择。 化疗在一定程度上可以抑杀癌细胞，缩小瘤体，但是化疗会杀伤人体正常细胞，产生严重的副作用，黑色素瘤患者扩散到全身会引发一系列的并发症，导致身体机能变弱，此时多半不能耐受化疗的副作用，因此化疗期间要及时配合中医治疗，以减轻化疗的副作用，提高患者的敏感性，缓解不适症状，提高免疫功能，使治疗安全、顺利的完成。 化疗并不适合每个患者，身体弱、年龄大的患者不宜进行化疗，此时可以采用纯中药的治疗。中医副作用小，注重对患者整体的治疗和调理，在抑杀瘤细胞，控制病情的同时，还有助于调理人体的阴阳气血，使脏腑机能平衡，提高患者的免疫力和抗病能力，帮助患者提高生活质量，延长生存时间，甚至实现长期的带瘤生存。 中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福从事中医治疗肿瘤近40年，多年专注中医，推广中医肿瘤科诊疗理念，传播中医优秀文化，创立了一家以“救死扶伤，关爱生命”为宗旨，以“愿天下苍生无癌痛”为理想，以“厚德、有道、自助、自强”为院训，以“让中医抗癌造福全人类”为使命的中医肿瘤专科医院-郑州希福中医肿瘤医院，该院自建院以来，始终专注于中医，坚持“专科专病专方”，充分发挥中医肿瘤科特色及优势，以院长袁希福提出的三联平衡理论为指导，帮助患者减轻痛苦，延长生命，甚至一些患者实现了临床康复或长期带瘤生存，成为肿瘤患者和家属口中的“康复家园”，被授予“消费者信得过医院”、“老百姓信赖的医疗机构”、“临床安全合理用药示范基地”、“建国70周年中医药科技创新突出贡献单位”等荣誉称号。 黑色素瘤扩散到全身治疗难度较大，患者要结合自身情况选择合适的方法，对症治疗，以尽可能的控制病情，减轻痛苦。提示：黑色素瘤如今仍属医学难题，目前中医治疗也主要以“减轻痛苦、延长生命”为主。由于患者病情、体质差异，疗效会因人而异，患者及家属需理性看待，切勿盲目选择就医。 Tag：黑色素瘤扩散怎么办|恶黑色素瘤扩散症状|黑色素瘤多久会扩散|黑色素瘤晚期全身扩散|黑色素瘤扩散能活多久|黑色素瘤怎么治疗好|黑色素瘤转移感觉|治疗黑色素瘤的医院|中医治疗黑色素瘤
替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的疗效 摘要目的观察替莫唑胺联合全脑放疗在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移瘤临床治疗方面的疗效及安全性。方法80例NSCLC脑转移瘤患者，随机分为观察组和对照组，各40例。对照组给予全脑放疗治疗，观察组在对照组基础上加用替莫唑胺治疗。观察两组近期疗效、远期疗效、毒副作用发生情况及生存质量。结果观察组总有效率为82.5%，高于对照组的62.5%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组复发时间（7.12±0.50）个月、生存时间为（11.27±0.40）个月；对照组复发时间为（4.65±0.30）个月，生存时间为（6.36±0.50）个月，观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后卡氏（KPS）评分均高于治疗前，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。结论替莫唑胺联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移瘤的临床疗效显著，可帮助延长患者复发时间，提高患者生存质量，值得临床推广应用。 关键词替莫唑胺；全脑放疗；非小细胞肺癌；脑转移瘤 NSCLC是临床常见的恶性肿瘤之一，发病率及病死率较高，且预后较差。脑部是NSCLC常见转移部位之一，脑转移发生率约30%左右，是NSCLC高死亡率的重要原因之一[1]。临床上治疗NSCLC脑转移的主要方法为全脑放疗，近年来，替莫唑胺联合全脑放疗的治疗方法也逐渐应用于临床，并取得了较好的疗效。本次研究通过对照实验将替莫唑胺联合全脑放疗与单一全脑放疗的疗效、患者复发与生存时间等进行了对比分析，现报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选取2013年1月～2015年1月本院收治的80例NSCLC脑转移瘤患者，其中男48例，女32例；平均年龄（54.3±4.6）岁；鳞癌48例，腺癌22例，腺鳞癌10例。将患者随机分为观察组和对照组，各40例。 1. 2 方法对照组给予全脑放疗治疗，6MVX线照射，左右全脑对穿照射， 2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，总照射剂量为40 Gy。观察组在对照组治疗基础上，给予口服替莫唑胺，放疗第1天药量为75 mg/（m2·d），2次/d，28 d 为1个疗程，连续服用1个疗程休息4周后，调整为150 mg/（m2·d），连续服用5 d，停药23 d后重复给药，1个疗程后根据患者耐受程度调整药量，耐受良好可调整至200 mg/（m2·d），治疗最多6个疗程。观察两组近期疗效、远期疗效、毒副作用发生情况及生存质量。 1. 3 评定标准WHO实体瘤疗效标准[2]：完全缓解（CR）：肿瘤完全消失4周以上新病灶出现；部分缓解（PR）：肿瘤消退>50%且4周以上无新病灶出现；稳定（SD）：肿瘤消退25%；进展（PD）：肿瘤增大>25%或有新病灶出现；总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。远期临床疗效判定根据Kaplan-Meier计算法比较两组患者治疗后20个月的复发时间和生存时间。生活质量评定标准根据KPS 评分变化；不良反应根据NCI标准判定。
黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。特别是发展到了晚期出现脑转移，危及患者的生命安全，很多患者和家属想了解一下黑色素瘤出现脑转移会有哪些症状，下面一起来看一下。 黑色素瘤的早期特征包括：现有皮肤色素痣的形态或颜色改变、皮肤表面出现隆起物、色素痣瘙痒、局部出现破溃出血、指（趾）甲开裂等。早期皮肤黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移和移行转移。晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。而脑转移是晚期黑色素瘤常见的转移部位，下面一起来看一下黑色素瘤脑转移的典型症状有哪些。 1、颅内压增高症状表现为头痛，呈进行性加重，伴恶心、呕吐。 2、蛛网膜下腔出血或肿瘤卒中症状当肿瘤侵及血管时，可发生肿瘤内脑实质内或蛛网膜下腔出血。临床上可出现突发性意识障碍、呕吐，甚至发生脑疝。 3、神经系统损害定位症状肿瘤发生于脑实质内或侵入脑室内可发生偏瘫、失语、偏盲、癫痫、精神症状等。发生于脊髓可出现相应脊髓节段感觉、运动障碍。 4、其他肿瘤位于颅底可侵及多组脑神经，出现多组脑神经损害。肿瘤代谢产物对软脑膜或蛛网膜的刺激可产生蛛网膜炎或脑膜炎症状。蛛网膜炎性反应及肿瘤细胞在蛛网膜下腔扩散、聚集可引起脑积水，继而出现颅内压增高症状。 另外，由于颅内黑色素瘤生长快、病程短，常易误诊为蛛网膜炎、脑血管病、颅内胶质瘤及癫痫等。临床上凡病程短，颅内压增高症状发展快，CT及MRI检查明显占位效应，体表或内脏有黑色素瘤手术史，应想到颅内黑色素瘤的可能性。术中发现肿瘤区域的硬脑膜、脑组织或肿瘤呈黑色病变，为诊断颅内黑色素瘤的可靠依据。但术前很难达到定性诊断。 袁希福院长介绍，黑色素瘤由于病情发展较快，当出现早期症状的时候一定要注意，同时生活中也要养成良好的习惯，积极段炼身体，减少疾病的发生。
黑色素瘤是目前比较难治的几种恶性肿瘤之一，其恶性程度极高，如果治疗不当或者未能及时发现，病情会持续恶化，进入晚期。黑色素瘤晚期患者病情较重，身体消耗大，手术的意义不大，需要寻求一种风险较低的方法，比如化疗，化疗是化学治疗药物杀灭癌细胞，对身体的创伤较小，一般需要多次进行，那么黑色素瘤晚期需要进行几次化疗呢？ 化疗以一个疗程为标准，一般需要4-6个疗程，每个疗程要进行5-6次，黑色素瘤晚期患者在化疗时的具体方案还要根据患者的实际情况来制定，进行的次数少了不会有太大的效果，次数太多又会给患者造成太大的伤害。黑色素瘤晚期患者的身体条件在长期的病情折磨下大多都比较差，因此在化疗时还应注意患者的身体反应，当患者产生严重的毒副反应，无法耐受化疗的副作用时，要及时调整化疗的方案，减少化疗的次数或停止治疗。 黑色素瘤晚期患者进行化疗面临着一定的风险，尤其是化疗的副作用，对于黑色素瘤晚期患者来说是一个沉重的负担，患者在化疗期间需要注意很多事情，做好各方面的准备工作，才能够减轻对身体的伤害，使治疗顺利的进行。 黑色素瘤晚期化疗的注意事项 1、病情护理。黑色素瘤患者在化疗期间常会出现一些不良反应，比如恶心、呕吐、腹泻、发热等，患者家属要密切观察患者的病情，帮助患者及时减轻不适，当患者的反应比较大时，可咨询医生服用药
物进行缓解，如果患者出现严重的不良症状，则需及时向医生反馈，调整化疗方案。 2、合理饮食。饮食是黑色素瘤患者疗养的重要一部分，黑色素瘤患者在化疗期间常出现消化系统功能紊乱，使患者产生食欲不振、消化不良、呕吐等症状，患者进食量少，因此更应该选择一些高热量、高蛋白质、高维生素的食物来补充营养和体力，增强免疫力。患者在饮食上尽量做到少食多餐、平衡膳食，选择一些清淡、易吸收、助消化、开胃的食物，能够缓解患者的症状。 3、注意休息。黑色素瘤患者在化疗期间常感到疲惫乏力，没有精神，患者要注意多多休息，不要过于疲惫，养成早睡的习惯，不熬夜，减少活动量，白天感到累时也要及时休息。 4、中医治疗。由于化疗具有很大的副作用，会损伤患者的身体，且降低患者的免疫力，使患者的生活质量大大下降，并会影响到化疗的顺利进行以及治疗的效果，因此很多黑色素瘤患者在化疗时会同时配合使用中医治疗，能够起到增效减毒的作用。 中医治疗与阴阳、五行相结合，注重调节患者全身机制的平衡，能够改善患者的身体内环境，中医治疗使用比较广泛的“三联平衡疗法”是我国中医肿瘤专家袁希福教授在传统中医理论及袁氏阴阳平衡疗法的基础上，结合30多年临床抗癌实践经验，把传统中医药理论与当代免疫理论、细胞分化增殖周期理论及基因理论等最新医学理论有机嫁接，融会贯通而创立中医治疗肿瘤的方法。
替莫唑胺治疗脑转移瘤研究进展 孙 爽,李鸿彬 [关键词] 替莫唑胺;脑转移瘤;疗效 [中国图书分类号] R739141 [文献标识码] A [文章编号] 100029736(2011)0320235202 替莫唑胺(蒂清)是我国自行研制开发的新一代惟一口服抗癌新药,自2004年研制成功以来,以其针对性强、特异性高及可透过血脑屏障等优点,已成为治疗脑胶质瘤、特别是多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的一线用药。现就替莫唑胺治疗脑转移瘤研究进展综述如下。 1 脑转移瘤诊断及治疗方法 近年来,肿瘤发病率呈不断增高趋势,脑转移瘤的发生率也在增高。据统计[1],癌症脑转移的发生率成年人为10%～30%,儿童为6%～10%。据美国国家癌症研究所(NCI)2000年的资料显示,癌症患者中有20%～40%最终会发生脑转移。脑转移瘤中,以肺癌和乳腺癌转移最多见,其次为恶性黑色素瘤、消化道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤等,还有相当部分为原发灶不明的肿瘤。另外,据一项以MRI为检查手段的研究表明,多发性脑转移瘤检出率为66%～75%,高于单发病灶。肿瘤患者发生脑转移,提示疾病病程已进入晚期,绝大多数患者在短时间内出现脑水肿,继之出现颅内高压症状,其中部分患者病情发展迅速,常因脑疝而死亡。脑转移瘤临床预后差,若不治疗,患者多在1个月左右死亡,能生存1年的病例不超过10%。目前,脑转移瘤的治疗多以手术、放疗和化疗等综合治疗为主。 2 目前治疗脑转移瘤的药物 业内一般认为,由于血脑屏障的存在,限制了许多对癌症有效的化疗药进入中枢神经系统,多数化疗药在中枢神经系统仅能达到相对低的浓度。同时,一些学者研究证实,癌症脑转移后会破坏血脑屏障的完整性。近年来,几种可透过血脑屏障的新抗癌药研发成功,目前用于临床的有紫杉醇[2]、吉西他滨、长春瑞滨[3]、吉非替尼[4]和替莫唑胺等。 作者单位:300410 天津,天士力集团有限公司研究院药政事务管理中心(孙 爽,李鸿彬)3 替莫唑胺治疗脑转移瘤的情况 311 药理作用 替莫唑胺是一种小分子、具有脂溶性的烷化剂,其单药治疗小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSC LC)脑转移均显示了一定活性。动物实验显示,静脉用药结束后015h血浆中药物浓度达到峰值,为(10410±310)nmol/L,脑脊液中药物浓度在用药结束后215h达到峰值,为(2610±410)nmol/L,脑脊液/血浆浓度比为(0133±0106)nmol/L,提示替莫唑胺对血脑屏障的穿透性很好,其中枢浓度大约是血浆浓度的30%。口服替莫唑胺具有100%的生物利用度,并且进入中枢后能自发转换为活性代谢物,这些药理特性使其成为治疗脑转移瘤的理想药物[5]。 312 Ⅱ期临床研究 (1)一项Ⅱ期临床研究[6]报道,采用替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移151例,其中既往接受过黑色素瘤化疗117例,超过4个以上脑病灶占25%,有效率7%、疾病控制率36%,中位生存期315个月;未接受过黑色素瘤化疗34例,超过4个以上脑病灶占21%,部分缓解1例,病情稳定6例,中位生存期212个月。另外,在替莫唑胺治疗各种复治脑转移瘤Ⅱ期临床研究[7]中,均显示其具有较好的安全性、耐受性及临床抗癌活性。(2)有学者[8]采用替莫唑胺联合沙利度胺(酞咪哌啶酮)治疗恶性黑色素瘤脑转移26例,其中接受过全脑放疗8例,接受过立体放疗4例,接受过开颅手术8例,完成至少1个周期治疗15例,病情完全缓解3例,轻微缓解或病情稳定7例,显示替莫唑胺加沙利度胺是一种有效的口服治疗方案。(3)有学者[9]对放疗加替莫唑胺化疗组和单纯放疗组进行Ⅱ期临床研究,结果显示,在大部分初治的脑转移和肺转移患者中,加用替莫唑胺的完全缓解率更高(38%∶33%,P< 0105),部分缓解率也有提高,提示替莫唑胺与放疗同时应用具有增敏作用。(4)还有学者将实体瘤脑转移52例随机分为口服替莫唑胺与放疗联合组和单独放疗组,进行Ⅱ期临床研究,结果显示,两组有效率分别为96%和66%,替莫唑胺与放疗联合组显著优于单独放疗组(P< 0105)。上述Ⅱ期临床研究结果提示,替莫唑胺与其他疗
替莫唑胺口服同步适形放疗治疗脑转移瘤52例临床分析 发表时间：2015-04-09T16:32:06.267Z 来源：《医药前沿》2014年第33期供稿作者：王昕昕1 满迎春1（通讯作者）张炜炜 [导读] 随访情况所有患者均按计划完成治疗，截至2015年01月，随访率100％，随访时间5～20个月，中位随访期11个月。 王昕昕1 满迎春1（通讯作者）张炜炜2 （1黑龙江省农垦总局总医院肿瘤科黑龙江哈尔滨 150088） （2烟台毓璜顶医院肿瘤内科山东烟台 264000） 【摘要】目的研究替莫唑胺口服同步三维适形放疗治疗脑转移瘤的疗效和不良反应。方法选取 52例脑转移瘤患者，随机分为治疗组和对照组，每组26例。治疗组替莫唑胺口服同步适形放疗，对照组单纯适形放疗，通过观察肿瘤消退情况、生存时间、卡氏评分变化等指标评价临床疗效和毒副反应发生情况。结果治疗组总有效率为73.07％，对照组总有效率为46.15％，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组与对照组的毒副反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论替莫唑胺口服同步适形放疗治疗脑转移瘤疗效优于单纯适形放疗，且毒副反应小，值得推广。 【关键词】替莫唑胺适形放疗脑转移瘤 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）33-0227-02 前言 脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，恶性肿瘤脑转移的发生率在20-40﹪。有25﹪的肿瘤患者死因与脑转移相关，而传统抗肿瘤药及常规手术治疗脑转移瘤的疗效却不理想，因此寻找合适的脑转移瘤治疗方案迫在眉睫。替莫唑胺（蒂清）是我国自行研制开发的新一代口服抗癌新药，可在中枢神经系统达到有效的药物浓度，针对性强、特异性高［1］。本研究采用替莫唑胺同步三维适形放疗治疗脑转移瘤，取得较好疗效，现做如下报道。 1.材料与方法 1.1基本资料 研究对象为我们医院2013年1月至2013年12月间收治的52例脑转移瘤患者。入组患者符合以下条件：1）经病理确诊为消化道肿瘤或卵巢癌、肺癌、乳腺癌；2）头MRI 增强扫描诊断有脑转移；3）至少有一个可评价或可测量的病灶；4）16岁<年龄<80岁，KPS≥70分，预计生存期大于3个月；5）外周血白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L；6）无严重的心、肝、肺及肾功能障碍，未合并其他严重的内科疾病；7）签定知情同意书。随机分为治疗组（替莫唑胺口服同步三维适形放疗）和对照组（单纯适形放疗）。 1.2治疗方法 治疗组采用三维适型放疗，放疗剂量全脑30 Gy(3Gy/10f)后局部病灶加量15Gy(3Gy/5f），放疗第1天开始用替莫唑胺，100 mg/m2，口服，1日1次，连续5天，4周1次，放疗结束后再继续口服替莫唑胺2疗程。对照组仅单纯放疗，方法同治疗组。治疗期间记录不良反应：血象、肝肾功能的变化，有颅内高压症状者，可给予甘露醇减轻水肿。 1.3疗效和不良反应评定标准放疗4周、结束后3个月复查头MR。根据最新的实体瘤疗效评价标准［2］，分为进展、稳定、部分缓解、完全缓解。不良反应根据放射损伤分级标准（美国放射肿瘤治疗协作组制定）评定。 1.4统计学处理所有数据均经SPSS13.0软件进行统计学分析。组间用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。 2.结果 2.1随访情况所有患者均按计划完成治疗，截至2015年01月，随访率100％，随访时间5～20个月，中位随访期11个月。 2.2临床疗效治疗组总有效率为7 3.07％。对照组总有效率为46.15％，两组间总有效率的差异具有统计学意义（P<0.05），治疗组局部控制率较高，疗效好。 2.3不良反应治疗组有3例（1 3.6％）出现恶心、呕吐或头痛，给予脱水后好转；对照组有7例（31.8％）出现上述症状，经脱水治疗后均好转。近期毒副反应包括乏力、骨髓抑制、胃肠道反应等，两组间的差异无统计学意义（P>0.05），未观察到心、肝、肾等不良反应。 3.讨论 放射治疗是脑转移瘤的必不可少的治疗手段，既往多用全脑放疗，虽可有效杀伤肿瘤，但需要较高剂量，并且全脑均在照射野内，往往会出现严重的神经症状，而脑转移病灶对低剂量照射并不敏感［3］。本研究采用三维适形放疗，则即可保证了转移部位的高剂量，也可减轻正常脑组织的放射损伤。替莫唑胺是一种口服的新型二代烷化剂，抗瘤谱广，口服后吸收迅速，易通过血脑屏障，具有细胞毒性及放疗增敏性，早期可用于治疗脑胶质瘤，目前已广泛用于治疗实体瘤的脑转移。 鉴于以上各点，本研究选取替莫唑胺同步三维适形放疗治疗脑转移瘤。结果表明治疗组（替莫唑胺同步三维适形放疗）总有效率明显高于对照组（单纯放疗），与近年来国内外的研究结果相一致。本研究中患者治疗均顺利完成，未出现严重并发症，但由于病例总数较少，此结论还有待于进一步的研究确认。 综上所述，替莫唑胺同步三维适形放疗治疗脑转移瘤疗效确切，耐受性良好，值得研究和推广。由于本组研究病例数较少，存在一定的偏倚性，有待多中心的前瞻性研究证实。 参考文献 [1] Sengupta S，Marrinan J，Frishman C，et al. Impact of te-mozolomide on immune response during malignant glioma chemotherapy[J].Clin Dev Immunol，2012，2012: 831090. [2] Lukas RV，Nicholas MK，Villaflor V，et al.Temozolomide and/or erlotinib in the treatment of lung cancer patients with progressive central nervous system metastases[J].J Neurol Res，2012，2(1):1-9. [3] Tanguy R，Métellus P，Mornex F，et al. Stereotactic ra-diosurgery and radiotherapy for brain metastases[J].Bull du cancer，2013，100(1): 75-81.
2015年NCCN脑转移瘤诊断治疗指南 脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，发生率约为颅内原发肿瘤的10倍。8%-10%的恶性肿瘤患者会发生颅内转移。尸检报道的结果甚至比这个概率更高。随着诊断和治疗技术的进步，很多病人得到了合适的治疗，最终并非死于脑转移。 尽管文献报道恶性黑色素瘤脑转移的概率最高，但是肺癌仍是最常见的颅内转移来源，约占颅内转移瘤的50%。乳腺癌患者因治疗手段的进步，患者诊断中枢神经系统受侵犯的发生率越来越高。80%的脑转移瘤发生在大脑半球，15%发生在小脑，5%发生在脑干。大脑皮髓质交界处分支血管较窄，所以转移瘤好发于此处。 MRI检查显示脑转移以多发为主，脑转移瘤的临床症状与体征与其他颅内占位性病变相似，主要包括颅内压增高如头痛、恶心、呕吐以及神经系统定位体征等。 治疗概述 1.外科治疗 随着外科手术技术的进步，手术的死亡率已经从1988-1990年的4.6%下降到1997-2000的2.3%，手术切除+全脑放疗（WBRT）是目前颅内单发脑转移瘤的标准治疗之一。但是手术的效果和医院的规模以及手术医生的技术熟练程度相关。
Patchel将95例单发脑转移瘤患者随机分为手术组和手术 +WBRT组。结果术后行WBRT明显减少了局部复发率（18%比70%， p<0.001）及神经相关死亡率(14%比44%，p=0.003)，两组总生存期无显著性差异。 对于多发脑转移瘤来说，外科的作用仅限于获取病理或者减轻占位效应及颅高压症状。然而也有证据显示对一些预后较好的1-3个转移瘤患者手术切除可以延长生存期。 2.立体定向放射外科（SRS） 和外科手术相比，SRS微创，无手术相关死亡，水肿及放射性坏死等晚期并发症少见。越来越多的证据显示总的肿瘤体积比转移灶个数更能预测脑转移瘤患者SRS治疗后的生存期。 1项对205例行SRS的脑多发转移（4个或更多）患者的多重回归分析显示总体积是最重要的预后因素，而转移灶个数对预后无明显影响。同一个研究另外一项分析提示总体积小于7cc且转移灶小于7个的患者亚群预后更好，这些患者生存期明显延长（13个月比6个月，p<0.0005）。 另一项随机对照研究提示脑转移瘤总的治疗体积<5cc或者 5-10cc的患者生存期明显长于大于10cc的患者，单发与多发脑转移患者生存期无明显差异。
黑色素瘤是对人体皮肤伤害相当严重的一大恶性肿瘤疾病，且黑色素瘤大多是发生在高龄人群中，这一恶性肿瘤不仅转移几率比较高，这就导致患者病情更加严重，因此一旦发现黑色素瘤一定要及时治疗。在治疗黑色素瘤上，中医药治疗黑色素瘤也是比较常见的，下面一起来看一下。 中医作为我国传统的治疗方法，在我国已有数千年的发展历史，不仅治疗理念丰富先进，治疗效果也得到了实践的检验。中医具有很强的整体观念，辩证论治，适合于治疗黑色素瘤的各个阶段。 对于早期黑色素瘤的患者来说，手术虽然能快速切除病灶，控制病情，但是术后的巩固治疗也是不能少的，中医药辅助手术效果效果1+1>2，有效的清除手术及其放化疗后残余的癌细胞及剩余的病灶，预防肿瘤的复发和转移。辅助放化疗治疗能起到增效减毒的作用，帮助患者更好的治疗疾病，提高整体治愈率。单独作用于晚期患者也能起到延长生命，减少患者痛苦的作用。 总之，中医治疗黑色素瘤不仅可以杀伤机体内癌细胞，控制病情恶化，提高患者治愈率。而且中医治疗能够有选择的杀伤癌细胞，副作用非常小，反而还会在治疗过程中调理患者机体，增强机体的免疫力和抵抗力，实现标本兼治的治疗功效，促进患者早日实现康复或长期带瘤生存。 中医治疗黑色素瘤的真实案例： 周某，恶性黑色素瘤，女，河南省濮阳市人。2014年9月份，周某因视力下降在濮阳市油田总医院确诊为黑色素瘤。经过多方打听，慕名来到郑州希福中医肿瘤医院接受袁希福院长的中医治疗。来诊时，患者连手机上的字都看不清，而且怕冷，脚趾疼，时不时就会流血水，脖子上还有一大圈“刺猴”。袁希福根据患者病情，以“三联平衡疗法”为原则为患者开具中药。服药20天后，再次来院时患者向袁希福教授反应：脖子上的刺猴少了3分之2，脚流血流水少了，身上发冷也轻了，现在不碰着不出血!吐痰也轻了，以前疙瘩跟煤炭一样黑!这个疙瘩还可高，现在变薄了不少。看到患者用药情况这么好，袁希福教授嘱咐患者一定要坚持服药。 而以上提到的中医三联平衡疗法是著名的中医肿瘤专家袁希福在传统中医理论及袁氏“阴阳平衡疗法”的基础上，结合30多年临床抗癌实践经验，把传统中医药理论与当代免疫理论、细胞分化增殖周期理论及基因理论等最新医学理
2015 年NCCN 脑转移瘤诊断治疗指南- 丁香园 脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，发生率约为颅内原发肿瘤的10 倍。8%-10% 的恶性肿瘤患者会发生颅内转移。尸检报道的结果甚至比这个概率更高。随着诊断和治疗技术的进步，很多病人得到了合适的治疗，最终并非死于脑转移。尽管文献报道恶性黑色素瘤脑转移的概率最高，但是肺癌仍是最常见的颅内转移来源，约占颅内转移瘤的50%。乳腺癌患者因治疗手段的进步，患者诊断中枢神经系统受侵犯的发生率越来越高。80% 的脑转移瘤发生在大脑半球，15% 发生在小脑，5% 发生在脑干。大脑皮髓质交界处分支血管较窄，所以转移瘤好发于此处。MRI 检查显示脑转移以多发为主，脑转移瘤的临床症状和体征和其他颅内占位性病变相似，主要包括颅内压增高如头痛、恶心、呕吐以及神经系统定位体征等。治疗概述1. 外科治疗 随着外科手术技术的进步，手术的死亡率已经从1988-1990 年的4.6% 下降到1997-2000 的2.3%，手术切除全脑放疗（WBRT）是目前颅内单发脑转移瘤的标准治疗之一。但是手术的效果和医院的规模以及手术医生的技术熟练程度相关。Patchel 将95 例单发脑转移瘤患者随机分为手术组和手术WBRT 组。结果术后行WBRT 明显减少了局部复发率（18% 比70%，p<0.001）及神经相关死亡率(14% 比44%，p=0.003)，两组总生存期无显著性差异。对于多发脑转移瘤
来说，外科的作用仅限于获取病理或者减轻占位效应及颅高压症状。然而也有证据显示对一些预后较好的1-3 个转移瘤患者手术切除可以延长生存期。2. 立体定向放射外科（SRS）和外科手术相比，SRS 微创，无手术相关死亡，水肿及放射性坏死等晚期并发症少见。越来越多的证据显示总的肿瘤体积比转移灶个数更能预测脑转移瘤患者SRS 治疗后的生存期。1 项对205 例行SRS 的脑多发转移（4 个或更多）患者的多重回归分析显示总体积是最重要的预后因素，而转移灶个数对预后无明显影响。同一个研究另外一项分析提示总体积小于7cc 且转移灶小于7 个的患者亚群预后更好，这些患者生存期明显延长（13 个月比6 个月，p<0.0005）。另一项随机对照研究提示脑转移瘤总的治疗体积<5cc 或者5-10cc 的患者生存期明显长于大于10cc 的患者，单发和多发脑转移患者生存期无明显差异。Chang 等根据转移灶个数将患者分组，发现各组间生存期及局部控制率都无明显差别。然而15 个病灶以上的患者更容易出现新的转移灶及远处肿瘤进展。总的来说，总的肿瘤体积较小的多发脑转移瘤患者适合行SRS。另外，预后好的病理类型（如乳腺癌）以及原发肿瘤得到控制的患者不论转移灶的多少更能从SRS 治疗中获益。对一些放疗抗拒的病理类型如恶性黑色素瘤及肾癌，SRS 也取得了较好的局部控制。其他SRS 的预后因素包括年龄、PS 评分以及原发肿瘤控制情况
中国黑色素瘤诊断治疗共识 （2008年第一版） 目录 一、概述 二、流行病学与病因学 三、病理 四、临床病理分期 五、治疗流程及原则 六、辅助治疗 七、手术治疗 八、放疗 九、全身治疗 十、随访 1
一、概述 恶性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)是皮肤肿瘤的一种，与鳞癌和基底细胞癌不同。后两种起源于表皮的角质细胞，预后较好。皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。恶性黑色素瘤90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。 早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。因此早期发现与早期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）和远处转移1。常见的远处转移部位包括远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，有文献报道仅发生肺转移的预后好于其它远处转移2。 恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关3。通常来说女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期越早预后越好，LDH 越高预后越差。淋巴结有1个转移的5年生存率为75%，有3个转移的为15%；浸润深度<1mm的10年生存率>90%，浸润深度>4.5mm的10年生存率为30%；2008年ASCO会上报道LDH<0.8正常值的患者较LDH高的患者总生存明显延长4。 二、流行病学与病因学：恶性黑色素瘤是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率约3-5%5。英国近5年来MM男性发病率增加了28%，女性增加了12%。据报道美国2007年估计MM 新发病例59940人，死亡约8110人。澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为40/10万，30/10万6。白种人发病率高于其他肤色人种。中国和日本等亚洲国家发病率低，但是增长迅猛。北京市八城区统计资料显示2000年恶性黑色素瘤发病率为0.2/10万7，2004年其发病例率已达1/10万。MM平均发病年龄为45岁，50岁以后随年龄 2
替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移的Ⅱ期床临研究 2009-04-21 目标：替莫唑胺是一种耐受性好的口服烷基化治疗肿瘤药物，通过对没有接受直接放疗的黑色素瘤（MM）脑转移患者的Ⅱ期床临研究来对替莫唑胺的安全性和有效性进行评价。 临床资料和方法：符合条件的病人是被确诊黑色素瘤脑转移且前期没有接受过放射线治疗。前期没接受过治疗的病人服用替莫唑胺200mg/m2/d×5天；前期接受过治疗的病人服用替莫唑胺150mg/m2/d×5天，每28天一个周期。治疗时间一年或到缓解或不能接受毒性为止。 结果：151名恶性黑色素瘤脑转移患者人选，117人前期没有接受过系统化疗，34人前期接受过化疗。在先前没治疗过的病例中，25％的患者有超过4个以上的脑病灶，8例有效（一例完全7例部分），有效率7％，34例病情稳定，控制率29％。中位生存期3.5个月。在前期治疗过的病例中，21％的患者有超过4个以上的脑病灶，一例部分有效，六例病情稳定，控制率18％。中位生存期2.2个月。用药期间耐受性良好，4例（3％）由于不良反应严重停止治疗。不良反应包括血小板减少（3％），嗜中性白血球减少（2％），白血球减少（1％），头痛（9％）和呕吐（8％）。 结论：替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移证明有效且耐受性良好，应进一步评价替莫唑胺联合治疗效果。 前言 转移性恶性黑色素瘤预诊性差，缺乏有效治疗手段。病者患病后在第四阶段的中位生存期仅6到9个月，五年生存率仅10％-20％。一旦肿瘤转移到脑部，只能采取保守治疗。外科手术和放疗虽然能起到一定疗效，但经常会引起其他病变。放疗是目前治疗多种脑转移瘤的常用手段，可以起到缓解作用但并不能使病灶消失。化学药物治疗也被应用到脑转移瘤的治疗，但疗效欠佳且中位生存期短。 常用的化学药物与生物药物由于不能有效的突破血脑屏障而使治疗脑转移瘤的疗效降低。替莫唑胺是一种新型的口服烷基化药物，可透过血脑屏障，对治疗复发的脑胶质瘤和转移性黑色素瘤效果显著。美国癌症联合会曾将替莫唑胺与另一个药物氮烯唑胺（DTIC）做对比治疗四期恶性黑色素瘤，服用替莫唑胺可有效的提高生命质量。但是这次并没有评价替莫唑胺透过血脑屏障的效果。替莫唑胺治疗从肺癌和其他癌转移到脑癌效果显著，在治疗恶性黑色素瘤过程中替莫唑胺比基于DTTC治疗的效果要好，接下来的19个月复发可能性也比DTTC 低。而且替莫唑胺耐受性好，服用方便，不需要控制饮食，提高了病人的生活质量。
恶性黑色素瘤诊治体会 目前治疗恶性黑色素瘤最好的办法是手术切除，包括大块肿瘤切除，4～6周后区域淋巴结清扫，在足趾或者指端者应做截肢术，对放射治疗不敏感，化学药物治疗有一定效果，药物包括环磷酰胺、长春新碱等。对较晚期或者估计切除难以达到根治者，可以进行免疫治疗或者冷冻治疗，争取局部控制后再手术治疗，有彻底根治的期望。恶性黑色素瘤占所有癌症患者的1%～3%，是指有恶性变化的色素斑痣，但并非所有黑色素瘤一定由斑痣恶变而来，亦可自然发生，在恶性黑色素瘤病人中，约有20%的黑色素瘤无色素出现，故色素多少与恶性程度无关。创伤、局部长期**和不恰当的治疗对斑痣（交界痣及混合痣）转变为恶性黑色素瘤有显著的关系。 恶性黑色素瘤的诊断主要依据色素变化及临床表现，色素变化主要表现为不对称，边界不规则，色彩多样化，直径大于6mm，临床表现包括痣逐渐增大，血管扩张，四周有炎症反应，表示有恶变可能。如果出现出血、瘙痒、压痛、应引起注意，出现溃疡和皮损隆起、进展多表示已经晚期。但有时仍存在一定困难，往往临床上诊断为恶性变的斑痣，切除后病理检查却无恶性变化。鉴别诊断包括雀斑，这是一种黄褐色斑疹，容易发于面部及其他暴露部位，仅在基底层有色素过度沉着，但无痣细胞，不致转为恶性；另外还有色素斑，多位于腰骶部，仅为色素堆积，可有黄色、蓝灰色或者淡褐色。
目前治疗恶性黑色素瘤最好的办法是手术切除，包括大块肿瘤切除，4～6周后区域淋巴结清扫，在足趾或者指端者应做截肢术，对放射治疗不敏感，化学药物治疗有一定效果，药物包括环磷酰胺、长春新碱等。对较晚期或者估计切除难以达到根治者，可以进行免疫治疗或者冷冻治疗，争取局部控制后再手术治疗，有彻底根治的期望。可以采用的免疫方法，包括卡介苗、白介素、干扰素治疗。 恶性黑色素瘤在年轻患者一般表现为瘙痒、皮损的颜色变化和界限扩大，老年患者一般表现为溃疡，通常提示预后不良。临床观察中，恶性黑色素瘤的诊断不能机械化、程序化，仅仅依靠痣的某一种表现既认为有恶变容易导致误诊，因此，对于斑痣恶变问题，要从实际出发，避免引起严重的后果。恶性黑色素瘤大部分病例经淋巴管转移至区域淋巴结，小部分血液循环丰富的肿瘤可由血液转移至肺、肝、骨、脑等器官，躯干中位的病变，淋巴转移可以多个方向，不易觉察，应引起注意。手术切除应将整个病变做楔形切除，不应该切取部分组织送检，更不能穿刺抽吸病理检查。经过多例临床观察，认为恶性黑色素瘤绝对不能做激光类手术切除，一方面导致切除不净，局部残留，另一方面反而会**肿瘤生长，发生没有任何临床表现的远处转移，曾经有踝部恶性黑色素瘤未引起注意，激光手术，一年后出现直肠转移症状，失去治疗机会的惨痛教训；由于妊娠会导致恶性黑色素瘤生长加快，所以对具有斑痣疾患的拟妊娠妇女，加强宣教，让患者充分认识恶性黑色素瘤的严重性，有恶变倾向或者高度怀疑患者妊娠前完整手术切除。